КАПОНКО

Состав

Действующее вещество : капецитабин;

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит капецитабина 500 мг;

Другие составляющие: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармелоза, гипромелоза, магния стеарат, Опадри розовый 04F540005 (гипромелоза, титана диоксид (Е 171), макрогол, тальк, оксид железа 2 .

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: двояковыпуклые продолговатые таблетки персикового цвета, покрытые пленочной оболочкой, с гладкой поверхностью.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Антиметаболиты.

Код ATX L01B С06.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Капецитабин – производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, который активируется в ткани опухоли и оказывает на нее селективное цитотоксическое действие. Сам капецитабин не оказывает цитотоксического действия, однако превращается в цитотоксическое соединение – 5-фторурацил (5-ФУ). Образование 5-ФУ происходит в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора тимидинфосфорилазы, что таким образом сводит к минимуму системное влияние 5-ФУ на здоровые ткани организма.

Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ образует в клетках опухоли концентрации выше, чем в близлежащих здоровых тканях. После перорального приема капецитабина больным раком толстой кишки концентрация 5-ФУ в ткани опухоли выше, чем в здоровых тканях, в 3,2 раза. Отношение концентраций 5-ФУ в ткани опухоли и плазме – 21,4, отношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме – 8,9. Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли в 4 раза выше, чем в близлежащих здоровых тканях.

В опухолевых клетках у больных раком молочной железы, желудка, толстой кишки, шейки матки и яичников содержится больше тимидинфосфорилазы, которая способна превращать 5'-ДФУР (5'-дезокси-5-фторуридин) в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.

Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки путем двух разных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N ⁵ " ¹⁰ -метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой (ТС) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Эта связь угнетает образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником со своей стороны, очень важен для синтеза ДНК, так как недостаточность этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. процессинг РНК и синтез белка

Фармакокинетика

Всасывание

После перорального приема капецитабин быстро и полностью всасывается, после чего биотрансформация проходит в метаболиты 5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) и 5'-ДФУР. Употребление пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако не оказывает значительного влияния на величину площади под кривой «концентрация – время» (AUC) 5'-ДФУР и последующего метаболита 5-ФУ. При назначении препарата после еды в дозе 1250 мг/м ² на 14-й день максимальная концентрация (Сmax) капецитабина, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ (альфа-фтор-бета-аланина) составляла соответственно 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации (Тmах) равно 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 и 3,34 часа, а AUC – 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 и 36, 3 мкг х час/мл соответственно.

Связь с белками

Для капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ связь с белками (в основном с альбумином) составляет соответственно 54%, 10%, 62% и 10%.

Метаболизм

Метаболизируется в печени под действием карбоксилестеразы к метаболиту 5'-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, в основном, в печени и опухолевых тканях. Концентрации 5-ФУ и его активных фосфорилированных анаболитов в опухоли значительно превышают уровни в здоровых тканях, за счет чего обеспечивается относительная селективность цитотоксического эффекта.

AUC для 5-ФУ в 6-22 раза меньше, чем после внутривенного струйного введения 5-ФУ в дозе 600 мг/м ² . Метаболиты капецитабина становятся цитотоксическими только после превращения в 5-ФУ и анаболиты 5-ФУ.

Затем 5-ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов – дигидро-5-фторурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и альфа-фтор-бета-аланина (ФБАЛ); этот процесс проходит под влиянием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.

Выведение:Период полувыведения (Т1/2) капецитабина, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23 часа. Фармакокинетика капецитабина изучалась для диапазона доз 502-3514 мг/м ² /сут. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5'-ДФЦТ и 5'-ДФУР на 1-й и 14-й день одинаковы. AUC 5-ФУ увеличивается к 14-му дню на 30-35% и больше не повышается (22-й день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ, носят дозозависимый характер.

После перорального приема метаболиты капецитабина в основном выводятся с мочой. Экскреция с мочой – 95,5%, с калом – 2,6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, который составляет 57% принятой дозы. Приблизительно 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном состоянии.

Показания

Рак ободочной кишки, колоректальный рак:

- рак ободочной кишки, в адъювантной терапии после хирургического лечения рака ІІІ стадии (стадия С за Дьюком);

– метастатический колоректальный рак.

Рак желудка:

- препарат для первой линии лечения распространенного рака желудка в комбинации с препаратами на основе платины.

Рак молочной железы:

- местный распространённый или метастатический рак молочной железы в сочетании с доцетакселом после неэффективной химиотерапии, включающий препараты антрациклинового ряда;

- местный распространенный или метастатический рак молочной железы, как монотерапия после неэффективной химиотерапии, включающей таксаны и препараты антрациклинового ряда или при наличии противопоказания к терапии антрациклинами.

Противопоказания

Тяжелые, в том числе неожиданные, реакции на лечение фторпиримидином в анамнезе. Гиперчувствительность к капецитабину или к компонентам препарата, или к фторурацилу. Известно полное отсутствие активности дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) (см. раздел «Особенности применения»).

Беременность и кормление грудью.

Тяжелая лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Тяжелые нарушения функции печени.

Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина

Недавнее или сопутствующее лечение бривудином (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения» по поводу взаимодействия с другими лекарственными средствами).

Противопоказания к применению любого лекарственного средства, применяемого в комбинации.

Особые меры безопасности

Утилизация неиспользованного препарата и с просроченным сроком годности . Попадание препарата во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую систему сбора отходов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Бривудин

Описано клинически значимое взаимодействие между бривудином и фторпиримидинами (например, капецитабином, 5-фторурацилом, тегафуром) в результате угнетения дигидропиримидин-дегидрогеназы бривудином. Это взаимодействие, вызывающее повышение токсичности фторпиримидина, потенциально может привести к летальному исходу. Таким образом, бривудин противопоказан применение одновременно с капецитабином (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Должен быть период ожидания не менее 4 нед между окончанием лечения бривудином и началом терапии капецитабином. Лечение бривудином можно начать через 24 ч после приема последней дозы капецитабина.

Антикоагулянты кумаринового ряда

Капецитабин усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов (варфарин и фенпрокумон), что может привести к нарушению показателей свертывания и возникновению кровотечений через несколько дней или месяцев после начала терапии капецитабином, а в отдельных случаях – в течение одного месяца после окончания лечения. В клиническом исследовании после однократного введения S-варфарина в дозе 20 мг лечение капецитабином приводило к увеличению AUC варфарина на 57% и MHO – на 91%. Поскольку метаболизм R-варфарина не нарушался, указанное свидетельствует, что капецитабин ингибирует изофермент 2С9 и не влияет на изоферменты 1А2 и 3А4. У больных, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты – производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови (международное нормализованное отношение (МНВ) или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.

Субстраты цитохрома Р450 2С9

Исследования по взаимодействию капецитабина и других препаратов, метаболизирующихся изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, не проводились. Необходимо с осторожностью назначать капецитабин с препаратами.

Фенитоин

При одновременном применении капецитабина и фенитоина наблюдались частные случаи повышения концентрации фенитоина в плазме крови, сопровождавшиеся возникновением симптомов интоксикации фенитоином. У больных, принимающих капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови. Исследования по взаимодействию капецитабина и фенитоина не проводились, однако допускается, что в его основе лежит подавление изофермента CYP2C9 под влиянием капецитабина.

Лейковорин (фолиновая кислота)

Лейковорин не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов. Однако лейковорин влияет на фармакодинамику капецитабина, что может привести к увеличению его токсичности: максимальная рекомендованная доза капецитабина в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг/м ² в сутки, а при комбинированном применении с лейковорином (20 мг перорально). – всего 2000 мг/м ² в сутки.

Антациды

Влияние антацидов, содержащих алюминия и гидроксид магния, на фармакокинетику капецитабина изучалось у пациентов с опухолями. Антациды, содержащие алюминия и гидроксид магния, незначительно повышают концентрации капецитабина и одного метаболита (5'-ДФЦР) в плазме; на три основных метаболита (5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБА) капецитабина они не влияют.

Алопуринол

Наблюдалось взаимодействие между аллопуринолом и 5-ФУ с возможным снижением эффективности 5-ФУ. В этой связи следует избегать одновременного применения капецитабина и аллопуринола.

Интерферон альфа

Максимальная рекомендованная доза капецитабина составляет 2000 мг/м ² в сутки при комбинированном применении с интерфероном альфа-2а (3 млн МЕ/м ² в сутки) по сравнению с 3000 мг/м ² в сутки при применении Капонко в режиме монотерапии.

Лучевая терапия

Максимальная переносимая доза Капонко в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозировки составляет 3000 мг/м ² в сутки, при комбинированном применении с лучевой терапией рака прямой кишки – 2000 мг/м ² в сутки при непрерывном курсе лучевой терапии. в период с понедельника по пятницу.

Оксалиплатин

При комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина с бевацизумабом или без отмечено клинически значимой разницы в экспозиции капецитабина или его метаболитов, свободной платины и суммарной платины.

Бевацизумаб

Не отмечено клинически значимого действия бевацизумаба на фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов.

Взаимодействие с едой

В клинических исследованиях пациенты были проинструктированы о приеме Капонко в течение 30 мин после еды. Поскольку данные по безопасности и эффективности базируются на применении Капонко с пищей, рекомендуется принимать препарат с пищей. Прием Капонко с пищей приводит к замедлению скорости всасывания капецитабина.

Особенности применения

Терапию капецитабином проводят под внимательным контролем врача. Нельзя проводить лечение Капонко в комбинации с другим лекарственным средством, если такое противопоказано.

Токсическое действие, которое зависит от дозы: диарея, боль в животе, тошнота, стоматит, ладонно-подошвенный синдром (синонимы – ладонно-подошвенная эритродизестезия или периферическая эритема, вызванная химиотерапией). Большинство нежелательных эффектов обратимы и не нуждаются в полной отмене препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.

Диарея . Капонко может вызвать диарею, иногда тяжелую. За больными с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, проводя им регидратацию и восстановление потери электролитов при дегидратации. По показанию как можно раньше рекомендуется назначать стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид). Диарея II степени по критериям Национального онкологического института Канады (NCIC СТС, версия 2) определяется как увеличение количества дефекаций до 4-6 раз в сутки или дефекации ночью; диарея III степени – как увеличение количества дефекаций до 7-9 раз в сутки или недержание кала и мальабсорбция. Диарея IV степени определяется как увеличение количества дефекаций ≥ 10/сут или массивная диарея с примесями крови, или необходимость назначения парентеральных вливаний. При необходимости дозу следует уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дегидратация. Необходимо предупреждать развитие дегидратации и коррекцию дегидратации в случае ее возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей. При появлении дегидратации ІІ степени (или выше) лечение Капонко необходимо немедленно прекратить и провести коррекцию дегидратации. Восстановление лечения возможно при адекватной коррекции дегидратации и коррекции/контроле причин преципитации (см. «Способ применения и дозы»). Коррекция дозы при возникновении преципитирующих побочных явлений производится по необходимости.

Ладонно-подошвенный синдром (синонимы – ладонно-подошвенная эритродизестезия или периферическая эритема, вызванная химиотерапией). Проявлением кожной токсичности является развитие ладонно-подошвенного синдрома I-III степеней токсичности. Время до появления синдрома при монотерапии составляет от 11 до 360 дней, в среднем – 79 дней.

Ладонно-подошвенный синдром I степени не нарушает ежедневной активности больного и проявляется онемением, парестезиями, дизестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом.

Ладонно-подошвенный синдром ІІ степени проявляется болезненным покраснением и отеками кисти рук и/или подошв, вызванный этими проявлениями дискомфорт нарушает ежедневную активность больного. Ладонно-подошвенный синдром ІІІ степени определяется как влажная десквамация, образование язв, появление волдырей и острая боль ладоней и/или подошв и/или тяжелый дискомфорт, что не позволяет пациентам передвигаться.

В случаях появления ладонно-подошвенного синдрома II или III степени прием капецитабина следует прекратить до исчезновения симптомов или их уменьшения до I степени; при последующем появлении синдрома ІІІ степени дозу капецитабина следует уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»). Больным, одновременно получающим Капонко и цисплатин, применение витамина B6 (пиридоксин) с целью симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома не рекомендуется, поскольку это может привести к снижению эффективности цисплатина. Некоторые данные свидетельствуют о том, что декспантенол эффективен для профилактики ладонно-подошвенного синдрома у пациентов, получавших капецитабин.

Кардиотоксичность. Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при применении других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, кардиогенный шок, внезапную смерть, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения ЭКГ (включая очень редкие случаи удлинения). Эти побочные эффекты чаще характерны для больных ишемической болезнью сердца. При применении Капонко наблюдаются случаи сердечных аритмий (включая фибрилляцию желудочков, пируэтную желудочковую тахикардию, брадикардию), стенокардии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, кардиомиопатии. При назначении Капонко пациентам с клинически значимым заболеванием сердца, аритмиями и стенокардией необходимо проявлять осторожность.

Гипо- или гиперкальциемия. Во время лечения капецитабином сообщалось о гипо- или гиперкальциемии.

Заболевание центральной или периферической нервной системы . При назначении Капонко пациентам с заболеванием центральной или периферической нервной системы, например метастазами в мозг или невропатией, необходимо проявлять осторожность.

Сахарный диабет или нарушение уровня электролитов. При назначении Капонко пациентам с сахарным диабетом или нарушением уровня электролитов следует проявлять осторожность, поскольку применение капецитабина может приводить к ухудшению их течения.

Антикоагулянты – производные кумарина . В исследовании взаимодействия наблюдалось существенное увеличение средней величины AUC S-варфарина (на 57%), что свидетельствует о наличии взаимодействия, вероятно, вследствие угнетения капецитабином цитохрома Р450 2С9 изофермента. У больных, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты – производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови (МНО или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.

Бривудин. Бривудин противопоказан применять одновременно с капецитабином. После такого врачебного взаимодействия сообщалось о летальных случаях. Должен быть период ожидания не менее 4 нед между окончанием лечения бривудином и началом терапии капецитабином. Лечение бривудином можно начать через 24 ч после приема последней дозы капецитабина (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В случае случайного приема бривудина пациентами, получающими лечение капецитабином, следует принять эффективные меры с целью уменьшения токсичности капецитабина. Рекомендуется немедленная госпитализация. Следует начать все необходимые меры для предупреждения системных инфекций и дегидратации.

Нарушение функции печени. В связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности для больных с нарушениями функции печени при применении препарата Капонко пациентам с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести необходимо контролировать состояние пациентов независимо от наличия или отсутствия метастазов в печени. Если в результате лечения капецитабином наблюдается гипербилирубинемия, превышающая верхний предел нормы (ВМН) более чем в 3 раза или повышающаяся активность печеночных аминотрансфераз (АЛТ, ACT) более чем в 2,5 раза по сравнению с ВМН, применение капецитабина следует остановить. Лечение капецитабином можно восстановить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных пределов.

Нарушение функции почек. Частота возникновения побочных реакций III и IV степени у больных с нарушениями функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина – 30-50 мл/мин) повышена по сравнению с общей группой пациентов.

Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). Иногда вследствие дефицита активности ДПД наблюдалась неожиданная тяжелая токсичность (например, стоматит, диарея, воспаление слизистых, нейтропения и нейротоксичность), связанная с 5-ФУ.

У пациентов с низкой активностью ДПД или отсутствием активности ДПД, фермента, участвующего в расщеплении фторурацила, существует повышенный риск возникновения тяжелых, опасных для жизни или летальных побочных реакций, вызванных фторурацилом. Хотя дефицит ДПД невозможно точно установить, известно, что у пациентов с определенными гомозиготными или некоторыми комбинированными гетерозиготными мутациями в генетическом локусе DPYD (например, DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T и c.1236G>A вариации), которые могут повлечь за собой полное или почти полное отсутствие ферментной активности ДПД (по определению лабораторных анализов), наблюдается наивысший риск опасной для жизни или летальной токсичности, и таких пациентов не следует лечить капецитабином (см. раздел «Противопоказания»). Для пациентов с отсутствием активности ДПД нет дозы с доказанной безопасностью.

Было продемонстрировано, что пациенты с известными гетерозиготными DPYD вариациями (в частности DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3 вариации) имеют повышенный риск развития тяжелой токсичности в случае лечения с применением капец.

Частота гетерозиготного гена DPYD*2A в гене DPYD у пациентов европеоидной расы составляет примерно 1%, 1,1% для c.2846A>T, 2,6–6,3% – для c.1236G>A/HapB3 вариаций и 0, 07–0,1 % – для c.1679T>G. Рекомендуется проведение генотипирования данных аллелей с целью выявления пациентов с повышенным риском возникновения тяжелой токсичности. Данные по частоте данных DPYD вариаций в разных популяциях европеоидной расы ограничены. Не следует исключать, что другие редкие вариации также могут быть связаны с повышенным риском возникновения тяжелой токсичности.

Пациентам с частичным дефицитом ДПД (в частности с гетерозиготной мутацией гена DPYD), и если считают, что польза применения капецитабина преобладает риски (учитывая целесообразность назначения альтернативных режимов химиотерапии не на основе фторпиримидина), следует лечить с чрезвычайной осторожностью и осторожностью. от токсичности. Следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы для таких пациентов во избежание возникновения серьезной токсичности. Существует недостаточно данных, чтобы рекомендовать дозу пациентам с частичной активностью ДПД по результатам проведения специфического теста. Сообщалось, что DPYD*2A, c.1679T>G вариации приводят к большему снижению ферментной активности с более высоким риском развития побочных реакций, чем другие виды вариаций. Влияние уменьшения дозы на эффективность на данный момент не определено. Таким образом, в случае отсутствия серьезной токсичности доза препарата может быть повышена при тщательном контроле состояния пациента.

Однако пациенты, которые имели отрицательный результат теста на аллеле, указанные выше, все еще могут иметь риск возникновения тяжелых побочных реакций.

У пациентов с нераспознанным дефицитом ДПД, которых лечили капецитабином, а также у пациентов с отрицательным результатом теста на наличие специфических DPYD вариаций могут наблюдаться проявления угрожающей жизни токсичности, подобные острой передозировке (см. раздел «Передозировка»). При острой токсичности II-IV степени лечения следует немедленно отменить. Следует рассмотреть вопрос об окончательном отмене лечения, основываясь на клинической оценке возникновения, длительности и тяжести наблюдаемой токсичности.

Офтальмологические осложнения. Состояние пациентов следует тщательно контролировать по поводу офтальмологических осложнений, таких как кератит или нарушения со стороны роговой оболочки, особенно при наличии нарушений со стороны органов зрения в анамнезе. При клинической необходимости следует приступить к лечению нарушений зрения.

Тяжелые кожные реакции. Лечение капецитабином может вызвать тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Следует окончательно прекратить применение капецитабина пациентам, у которых развились тяжелые кожные реакции при применении препарата.

Поскольку препарат содержит лактозу в качестве вспомогательного вещества, пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа, нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять Капонко.

Таблетки Капонко не следует измельчать или разламывать. При контакте пациента или смотрителя с измельченными или разломанными таблетками Капонко могут возникать побочные реакции (см. раздел «Побочные реакции»).

Применение лицам пожилого возраста .

У больных с метастазирующим колоректальным раком в возрасте 60-79 лет, получавших капецитабин в режиме монотерапии, частота возникновения желудочно-кишечной токсичности была подобной таковой в группе пациентов в целом. У больных от 80 лет явления желудочно-кишечной токсичности (диарея, тошнота и рвота) III и IV степеней развивались чаще, чем у младших пациентов. При применении капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами у больных пожилого возраста (возрастом от 65 лет) отмечалась большая частота нежелательных эффектов III и IV степеней токсичности, которые привели к отмене лечения по сравнению с больными более молодого возраста. При лечении капецитабином в комбинации с доцетакселом у больных от 60 лет отмечалось увеличение частоты нежелательных эффектов III и IV степеней токсичности, серьезных побочных явлений, связанных с лечением, и ранней отмены лечения в связи с побочными явлениями по сравнению с больными 60 лет.

Больные пожилого возраста с нарушением функции почек.

За больными с нарушениями функции почек, которым назначен капецитабин, следует тщательно наблюдать. Частота побочных явлений III и IV степени тяжести, связанных с применением 5-ФУ, была выше у больных с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина – 30-50 мл/мин).

Больные пожилого возраста с нарушением функции печени.

За больными с нарушениями функции печени, которым назначен капецитабин, следует тщательно наблюдать. Влияние нарушения функции печени, не обусловленной метастазами в печень или тяжелым нарушением функции почек, на распределение капецитабина не известно.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам репродуктивного возраста следует посоветовать предотвращать беременность во время лечения капецитабином. При наступлении беременности в течение лечения следует разъяснить пациентке потенциальное негативное влияние на плод. Следует применять эффективные методы контрацепции в течение лечения и 6 месяцев после приема последней дозы капецитабина.

Учитывая результаты исследований генотоксичности, пациентам мужского пола с партнерами репродуктивного возраста следует применять эффективные методы контрацепции в течение лечения и в течение 3 месяцев после приема последней дозы капецитабина.

Беременность

Применение капецитабина беременным не изучалось, однако можно предположить, что применение препарата может оказаться вредным для плода при применении беременным. В исследованиях репродуктивной токсичности у животных капецитабин вызывал эмбриотальность и тератогенность, которые являются ожидаемыми эффектами производных фторпиримидина. В период беременности не следует применять капецитабин.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли капецитабин в грудное молоко человека. Исследования влияния капецитабина на выработку грудного молока или наличия капецитабина в грудном молоке человека не проводились. В грудном молоке лактирующих мышей были обнаружены значительные количества капецитабина и его метаболитов. Поскольку потенциальный вред для грудных детей неизвестен, следует прекратить кормление грудью во время лечения капецитабином и в течение 2 недель после приема последней дозы.

Фертильность

Отсутствуют данные о влиянии капецитабина на фертильность. В базовые исследования применения капецитабина были включены только женщины репродуктивного возраста и мужчины, которые соглашались применять приемлемые методы контроля рождаемости для предотвращения беременности в течение исследования и соответствующий срок спустя. В исследованиях на животных наблюдалось влияние на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Препарат оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами. Капонко может вызвать головокружение, слабость и тошноту.

Способ применения и дозы

Препарат Капонко в таблетках принимают перорально не позднее чем через 30 минут после еды, глотая целиком и запивая водой. Таблетки Капонко не следует измельчать или разламывать.

Особые меры предосторожности при утилизации и другие особенности обращения с препаратом

Следует соблюдать процедуры безопасного обращения с цитотоксическими лекарственными средствами.

Монотерапия

Рак ободочной кишки, колоректальный рак и рак молочной железы: рекомендуемая суточная доза Капонко составляет 2500 мг/м ² поверхности тела и применяется в виде трехнедельных циклов: принимают ежедневно в течение 2 недель, после чего делают недельный перерыв. Суммарную суточную дозировку Капонко распределяют на два приема (по 1250 мг/м ² поверхности тела утром и вечером).

Комбинированная терапия

Рак молочной железы: в комбинации с доцетакселом по 1250 мг/м ² 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом в сочетании с доцетакселом (75 мг/м ² 1 раз в 3 нед). Премедикация проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по применению доцетаксела.

Рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак желудка и пищевода: в режиме комбинированного лечения начальную дозу Капонко необходимо уменьшить до 800-1000 мг/м ² 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом или до ⁶²⁵ мг/м 2 . в сутки при непрерывном применении. Включение биологического препарата в схему комбинированного применения не повлияло на начальную дозу Капонко. Общая рекомендованная продолжительность адъювантной терапии у пациентов с раком ободочной кишки III стадии составляет 6 месяцев.

Препараты и премедикацию для обеспечения адекватной гидратации назначают пациентам, получающим Капонко в комбинации с цисплатином или оксалиплатином перед введением цисплатина в соответствии с инструкцией по применению цисплатина и оксалиплатина.

Дозу Капонко рассчитывают по площади поверхности тела. В таблицах 1, 2 приведены расчеты стандартной и пониженной дозы (см. «Коррекция дозы в процессе лечения») для начальной дозы Капонко 1250 мг/м ² или 1000 мг/м ² .

Таблица 1

Расчет стандартной и пониженной начальной дозы Капонко 1250 мг/м ²

В зависимости от площади поверхности тела

Доза 1250 мг/м 2 (2 раза в день)
Полная доза 1250 мг/м 2	Количество таблеток 150 мг и/или 500 мг на каждый прием (утром и вечером)		Сниженная доза (75%) 950 мг/м 2	Сниженная доза (50%) 625 мг/м 2
Площадь поверхности тела, м 2	Доза на прием, мг	150 мг	500 мг	Доза на прием, мг	Доза на прием, мг
≤1,26	1500	-	3	1150	800
1,27-1,38	1650	1	3	1300	800
1,39-1,52	1800	2	3	1450	950
1,53-1,66	2000	-	4	1500	1000
1,67-1,78	2150	1	4	1650	1000
1,79-1,92	2300	2	4	1800	1150
1,93-2,06	2500	-	5	1950	1300
2,07-2,18	2650	1	5	2000	1300
≥2,19	2800	2	5	2150	1450

Таблица 2

Расчет стандартной и сниженной начальной дозы Капонко 1000 мг/м ²

В зависимости от площади поверхности тела

Доза 1000 мг/м 2 (2 раза в день)
Полная доза 1000 мг/ м2	Количество таблеток 150 мг и/или 500 мг на каждый прием (утром и вечером)		Сниженная доза (75%) 750 мг/м 2	Сниженная доза (50%) 500 мг/ м2
Площадь поверхности тела, м 2	Доза на прием, мг	150 мг	500 мг	Доза на прием, мг	Доза на прием, мг
≤1,26	1150	1	2	800	600
1,27-1,38	1300	2	2	1000	600
1,39-1,52	1450	3	3	1100	750
1,53-1,66	1600	4	4	1200	800
1,67-1,78	1750	5	5	1300	800
1,79-1,92	1800	2	2	1400	900
1,93-2,06	2000	-	-	1500	1000
2,07-2,18	2150	1	1	1600	1050
≥2,19	2300	2	2	1750	1100

Коррекция дозы в процессе лечения

Общие рекомендации

Явления токсичности при лечении Капонко можно устранить симптоматической терапией или изменением дозы Капонко (прервав лечение или уменьшив дозу). Если дозу пришлось снизить, в дальнейшем ее не увеличивают.

При явлениях токсичности, которые, по мнению врача, маловероятно станут серьезными или будут угрожать жизни, применение препарата можно продолжать в той же дозе, не прерывая лечения и не уменьшая дозу.

При токсичности I степени корректировать дозу не требуется. При токсичности II или III степени прием препарата Капонко следует прекратить до исчезновения токсичности или уменьшения симптоматики до I степени. Прием Капонко можно восстановить в полной дозе или с коррекцией в соответствии с нижеследующими рекомендациями (таблица 3). При развитии признаков токсичности IV степени лечения следует прекратить до уменьшения симптоматики (до I степени), после чего применение препарата восстанавливают в дозе 50% от начальной. Пациентам, получающим лечение Капонко, необходимо предупредить, что лечение следует прекратить при развитии умеренных или тяжелых токсических реакций. Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов капецитабина, то пропущенные дозы не нужно применять дополнительно, а просто продолжать запланированные циклы терапии.

Гематологическая токсичность

Больным с исходным уровнем нейтрофилов 9/л и/или тромбоцитов 9/л нельзя назначать терапию капецитабином. Терапию следует приостановить при возникновении гематологической токсичности ІІІ и ІV степени тяжести.

Ниже приводятся рекомендации по изменению дозы в случае токсических явлений в соответствии с критериями часто встречающихся в клинике признаков токсичности. Критерии разработаны Национальным онкологическим институтом Канады (NCIC СТС, версия 1).

Таблица 3

Схема понижения дозы Капонко

Степень токсичности по данным NCIC*	Изменения дозы в течение курса терапии	Корректировка дозы для следующего цикла (% начальной дозы)
Степень I	Дозу не изменяют	Дозу не изменяют
Степень II
– с первым появлением признаков токсичности	прекратить терапию, пока признаки токсичности не уменьшатся до степени 0-1	100%
– со вторым появлением признаков токсичности		75 %
– с третьим появлением признаков токсичности		50%
– с четвертым появлением признаков токсичности	Отменить препарат
Степень III
– с первым появлением признаков токсичности	прекратить терапию, пока признаки токсичности не уменьшатся до степени 0-1	75 %
– со вторым появлением признаков токсичности		50%
– с третьим появлением признаков токсичности	Отменить препарат
Степень IV
– с первым появлением признаков токсичности	Отменить препарат или, если в интересах больного лечение необходимо продолжить, прекратить терапию, пока признаки токсичности не уменьшатся до степени 0-1.	50%
– со вторым появлением признаков токсичности	Отменить препарат

*National Cancer Institute of Canada (Национальный онкологический институт Канады).

Общая комбинированная терапия

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при применении Капонко в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 для капецитабина и в соответствии с инструкциями по медицинскому применению других лекарственных средств.

В начале курса лечения при необходимости отсрочки терапии Капонко или другим лекарственным средством следует отсрочить назначение других препаратов до периода возможности назначения всех компонентов схемы.

При возникновении токсических явлений во время лечения, которые, по мнению врача, не связаны с применением капецитабина, терапию Капонко необходимо продолжать и провести коррекцию дозы других лекарственных средств – компонентов схемы в соответствии с инструкциями по медицинскому применению.

В случае необходимости отмены других лекарственных средств – компонентов схемы лечения Капонко можно продолжить при достижении необходимых условий повторного назначения Капонко.

Эти рекомендации касаются всех показаний для применения и всех групп пациентов.

Коррекция дозы в особых случаях

Больные с нарушениями функции печени, обусловленными метастазами

Для больных с метастазами в печени и легким или умеренным нарушением функции печени изменять начальную дозу не требуется. Однако за такими пациентами следует тщательно наблюдать. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени влияние препарата не изучалось.

Больные с нарушениями функции почек

Для больных с исходной умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) рекомендуется уменьшить начальную дозу до 75% стандартной (1250 мг/м ² ). Пациентам с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина 51-80 мл/мин) коррекция дозы не требуется.

При возникновении побочных явлений ІІ, ІІІ или ІV степени рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациента и немедленная отмена лечения или изменение дозы в соответствии с таблицей 3. При снижении уровня креатинина менее 30 мл/мин лечение Капонко необходимо прекратить. Рекомендации по коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности одинаковы как при монотерапии капецитабином, так и при комбинированной терапии. Рекомендации по расчету дозы приведены в таблицах 1 и 2.

Больные пожилого возраста

Корректировка начальной дозы при монотерапии капецитабином не требуется. Однако у больных старше 80 лет явления III и IV степеней токсичности развивались чаще, чем у младших пациентов.

Рекомендуется тщательный мониторинг состояния больных пожилого возраста. При применении Капонко в сочетании с другими лекарственными средствами у больных пожилого возраста (в возрасте от 65 лет) отмечалась большая частота нежелательных эффектов ІІІ и ІV степеней токсичности, которые привели к отмене лечения по сравнению с больными младшего возраста.

При лечении Капонко в комбинации с доцетакселом у больных от 60 лет отмечалось увеличение частоты нежелательных эффектов ІІІ и ІV степеней токсичности. Пациентам этой возрастной категории при комбинированном лечении Капонко и доцетакселом рекомендуется снизить начальную дозу Капонко до 75% (950 мг/м ² 2 раза в сутки). Расчеты приведены в таблице 2.

При лечении Капонко в комбинации с иринотеканом у больных старше 65 лет рекомендуется уменьшить начальную дозу Капонко до 800 мг/м ² 2 раза в сутки.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Капонко не изучались.

Передозировка

Симптомы острой передозировки: тошнота, рвота, диарея, мукозит, раздражение желудочно-кишечного тракта и кровотечения, а также угнетение костного мозга. Лечение должно включать стандартные терапевтические и поддерживающие меры с целью коррекции клинических проявлений и предотвращения возможных осложнений.

Побочные реакции

Общий профиль безопасности капецитабина базируется на основе данных исследований с участием более 3000 пациентов, получавших лечение капецитабином в режиме монотерапии или в комбинации с разными схемами химиотерапии по разным показаниям. Профиль безопасности монотерапии капецитабином при метастатическом раке молочной железы, метастатическом колоректальном раке и раке ободочной кишки в адъювантной терапии сравним.

Наиболее частыми и/или клинически значимыми побочными реакциями, связанными с лечением, являлись реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота, боль в животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром (донно-подошвенная эритродизестезия), слабость, астения, анорексия, кардиотоксит, прогрессирование нарушения почечной функции у пациентов с почечной недостаточностью, тромбоз/эмболия.

Побочные реакции, которые, по мнению исследователя, рассматривались как возможно наиболее вероятно или отдаленно связанные с применением капецитабина, наблюдались в клинических исследованиях монотерапии капецитабином (в режиме адъювантной терапии рака ободочной кишки, лечения метастазирующего колоректального рака и метастазирующего рака ) и в клинических исследованиях применения капецитабина в комбинации с разными схемами химиотерапии.

Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень частые (≥1/10), частые (от ≥5/100 до

Монотерапия

Профиль безопасности монотерапии капецитабином сравним у больных, получавших адъювантную терапию рака ободочной кишки, и у больных, получавших лечение метастазирующего колоректального рака и метастазирующего рака молочной железы.

Критерии токсичности приведены в соответствии с Национальным онкологическим институтом Канады (NCIC СТG, версия 1).

Инфекции и инвазии: побочные реакции, связанные с угнетением костного мозга, нарушением функции иммунной системы и/или разрывами слизистых, таких как местные и летальные системные инфекции (в том числе бактериальной, вирусной и грибковой этиологии).

Часто – герпес (вирусная инфекция), назофарингит, инфекции нижних дыхательных путей; нечастые – сепсис, инфекции мочевых путей, целлюлит (воспаление подкожной клетчатки), тонзиллит, фарингит, кандидоз полости рта, грипп, гастроэнтерит, грибковая инфекция, инфекция, абсцесс зубов.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования : нечастые – липомы.

Со стороны системы крови и лимфатической системы : частые – анемия, нейропения; нечастые – фебрильная нейтропения, панцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение МНО/удлинение протромбинового времени.

Со стороны иммунной системы: редкие – реакции повышенной чувствительности; редко – ангионевротический отек.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень частые – анорексия (3/4 степени: 1%), частые – дегидратация (3/4 степени: 3%), снижение аппетита (3-4 степени: – сахарный диабет, гипокалиемия, расстройства аппетита, пониженное питание, гипертриглицеридемия.

Психические расстройства: частые – бессонница, депрессия; нечасто – спутанность сознания, острое тревожное состояние с реакцией паники, депрессивное настроение, снижение либидо.

Неврологические расстройства: частые – головные боли, заторможенность, головокружение, парестезии, искажение вкуса; нечастые – афазия, нарушение памяти, атаксия, синкопе, расстройства баланса, чувствительные расстройства, периферическая невропатия; очень редко – токсическая лейкоэнцефалопатия.

Со стороны органов зрения: частые – слезоточивость, конъюнктивит, раздражение глаз; нечастые – снижение остроты зрения, диплопия.

Со стороны органов слуха: нечастые – головокружение, боли в ушах.

Кардиальные нарушения: нечастые – нестабильная стенокардия, стенокардия, ишемия/инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия, синусовая тахикардия, сердцебиение; редко – фибрилляция желудочков, удлинение интервала QT, пируэтная желудочковая тахикардия, брадикардия, вазоспазм. Также регистрировались отеки нижних конечностей, боли в грудной клетке, кардиомиопатия, сердечная недостаточность, внезапная смерть, предсердные аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы.

Сосудистые расстройства: частые – тромбофлибит, тромбоз глубоких вен, артериальная гипертензия, петехия, артериальная гипотензия, периферическое ощущение холода, приливы.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частые – одышка, носовые кровотечения, кашель, ринорея; нечастые – легочная эмболия, пневмоторакс, кровохарканье, астма, одышка при физической нагрузке.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень частые – диарея, рвота, тошнота, стоматит, боль в животе; частые – желудочно-кишечные кровотечения, запоры, боли в верхних отделах живота, диспепсия, метеоризм, сухость во рту; нечастые – кишечная непроходимость, асцит, энтерит, гастрит, дисфагия, боли в нижних отделах живота; эзофагит, абдоминальный дискомфорт, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит, кровь в фекалиях.

Со стороны гепатобилиарной системы: частые – гипербилирубинемия, отклонение уровня функциональных печеночных тестов; нечастые – желтуха; редко – печеночная недостаточность и холестатический гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень частые – синдром ладонно-подошовной эритродизестезии (на основе постмаркетингового опыта, персистирующий или тяжелый синдром ладонно-подошовной эритродизестезии может в конечном итоге привести к потере отпечатков пальцев (см. раздел «Особенности применения»); алопеция, эритема, сухость кожи, зуд, гиперпигментация кожи, макулярная сыпь, шелушение кожи, дерматит, нарушение пигментации, нарушение со стороны ногтей, нечастые – образование волдырей и язв на коже, сыпь, крапивница, реакции фоточувствительности, симметричная невима отек лица, пурпура, обратимый лучевой синдром, редко – кожная красная волчанка, очень редко – тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: частые – боли в конечностях, боли в спине, артралгия; нечастые – отек суставов, боли в костях, боль лица, ригидность опорно-двигательной системы, слабость в мышцах.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто – гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение уровня креатинина.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редкие – вагинальные кровотечения.

Общие нарушения: очень частые – общая слабость, астения; частые – повышение температуры, заторможенность, периферические отеки, недомогание, боли в грудной клетке; нечастые – отеки, озноб, гриппоподобные симптомы, повышение температуры.

Повреждения (травмы, раны), отравления: нечастые – волдыри, передозировка.

В этом контексте в качестве «частых побочных реакций» в подразделе «Монотерапия» указаны тяжелые побочные реакции и/или побочные реакции, угрожающие жизни (III-IV степени) или медицински значимые побочные реакции.

Нижеследующие побочные реакции являются известными токсическими явлениями терапии фторпиримидином и считаются по меньшей мере отдаленно связанными с применением капецитабина у менее 5% больных.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: сухость во рту, вздутие живота, побочные реакции, связанные с воспалением/образованием язв на слизистых мембранах (эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, желудочно-кишечные кровотечения).

Кардиальные нарушения: отеки нижних конечностей, боль в грудной клетке, в том числе стенокардия, кардиомиопатия, ишемия миокарда/инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, тахикардия, предсердные аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолии.

Неврологические расстройства: нарушение вкуса, бессонница, головокружение, энцефалопатия, мозжечковая симптоматика: атаксия, дизартрия, нарушение баланса, нарушение координации.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: анемия, угнетение костного мозга/панцитопения.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: зуд, очаговое шелушение, гиперпигментация кожи, нарушение структуры и обесцвечивание ногтей, реакции фотосенсибилизации, синдром, подобный лучевому дерматиту.

Общие нарушения: астения, боль в конечностях, заторможенность, боль в грудной клетке (некардиальная).

Со стороны органов зрения: раздражение слизистой глаз.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, кашель.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: боли в спине, артралгия, миалгия.

Психические нарушения: депрессия.

В ходе исследования и постмаркетингового применения сообщалось о печеночной недостаточности и холестатическом гепатите. Причинная связь с лечением капецитабином не установлена.

Комбинированная терапия

Ниже приведены побочные реакции, зарегистрированные при применении капецитабина в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению, дополнительно уже зарегистрированных при монотерапии и/или наблюдавшихся с более высокой частотой. Профиль безопасности был сходен при всех показаниях к применению и схемам комбинированного лечения.

Некоторые побочные реакции часто наблюдаются при химиотерапии (например, периферическая чувствительная невропатия при применении доцетаксела или оксалиплатина, повышенной чувствительности при применении бевацизумаба). Однако нельзя исключить усиление указанных побочных явлений при применении капецитабина.

Инфекции и инвазии: частые – опоясывающий лишай, инфекции мочевыводящих путей, кандидоз полости рта, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекции*, герпес полости рта.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень частые – нейтропения*, лейкопения*, фебрильная лихорадка*, тромбоцитопения*, анемия*; частые – угнетение костного мозга, фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы: частые реакции повышенной чувствительности.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень частые – снижение аппетита; частые – гипокалиемия, снижение массы тела, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия.

Психические расстройства: частые – бессонница, беспокойство.

Неврологические расстройства: очень частые нарушения вкуса, парестезии и дизестезии, периферическая нейропатия, периферическая чувствительная нейропатия, искажение вкуса, головная боль, нейропатия; частые – нейротоксичность, тремор, невралгия, реакции повышенной чувствительности, гипестезия.

Со стороны органов зрения : очень частые – слезоточивость; частые – нарушение зрения, сухость в глазах, боль в глазах, нарушение зрения, расплывчатое видение.

Со стороны органов слуха: нечастые – звон в ушах, понижение слуха.

Кардиальные нарушения: частые – фибрилляция предсердий, ишемия/инфаркт миокарда.

Сосудистые расстройства: очень частые – отеки нижних конечностей, артериальная гипертензия, тромбоз/эмболия*; частые – приливы, артериальная гипотензия, гипертензивный криз, гиперемия, флебит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень частые – ангина, дизестезия глотки; частые – икота, фаринго-ларингеальная боль, дисфония, носовое кровотечение, ринорея, одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень частые – запор, диспепсия; очень частые – кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвы слизистой полости рта, гастрит, вздутие живота, гастро-эзофагеальная рефлюксная болезнь, боль во рту, дисфагия, ректальное кровотечение, боль в нижних отделах живота, дизестез, гипестезия полости рта, дискомфорт в животе.

Со стороны гепатобилиарной системы: частые отклонения уровня функциональных печеночных тестов.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень частые – алопеция, нарушение структуры и обесцвечивание ногтей; частые – гипергидроз, эритематозная сыпь, крапивница, ночная повышенная потливость.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень частые – артралгия, миалгия, боли в конечностях; частые – боли в челюстях, боли в спине, мышечные спазмы, тризм, слабость в мышцах.

Со стороны мочевыделительной системы: частые – гематурия, протеинурия, понижение клиренса креатинина почками, дизурия; редко – ОПН вследствие обезвоживания (см. раздел «Особенности применения»).

Общие нарушения: очень частые – повышение температуры тела, общая слабость, заторможенность*, недомогание, астения, чувствительность к повышенной температуре; частые – воспаление слизистых, боль в конечностях, болевой синдром, озноб, боль в грудной клетке, гриппоподобные симптомы, лихорадка*, инфузионные реакции, реакции в месте введения, боль в месте инфузии, боль в месте инъекции.

Телесные повреждения (травмы, раны), отравления: частые – кровоподтеки.

*Частота включает все степени тяжести, за исключением побочных реакций, отмеченных знаком «*», включавших лишь побочные реакции ІІІ-ІV степени.

Реакции повышенной чувствительности (2%) и кардиальной ишемии/инфаркта миокарда (3%) часто сообщались при применении капецитабина в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами менее чем у 5% больных.

Изменение лабораторных показателей : независимо от связи с приемом капецитабина: повышение активности АЛТ/АСТ, повышение активности щелочной фосфатазы, гипокальциемия, гиперкальциемия, гранулоцитопения, снижение уровня гемоглобина, лимфоцитопения, нейтропения, нейтропения, нейтропения/нейтропения/нейтропения/нейтропения гипербилирубинемия, гипергликемия.

Опыт постмаркетингового применения

Очень редко – стеноз слезного пролива.

Очень редко – во время исследования и постмаркетингового применения сообщалось о печеночной недостаточности и холестатическом гепатите. Причинная связь с лечением капецитабином не установлена.

Отдельные побочные реакции

Доллонно-подошвенный синдром

При применении капецитабина в дозе 1250 мг/м ² 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести в исследованиях монотерапии (адъювантной терапии рака ободочной кишки, лечения метастазирующего колоректального рака). регистрировался у 53-60% пациентов и 63% больных с метастазирующим раком молочной железы в группе лечения капецитабином/доцетакселом. При применении капецитабина в дозе 1000 мг/м ² 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести наблюдался у 22-30% больных, получавших комбинированное лечение с капецитабином.

Доллонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести при применении капецитабина в режиме монотерапии или комбинированного лечения с разными схемами химиотерапии при различных показаниях для применения (рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак желудка, рак молочной железы) возникал у 43% больных, в среднем через 239 дней после начала лечения капецитабином. С повышенным риском развития ладонно-подошвенного синдрома статистически достоверно были связаны следующие факторы: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), уменьшение кумулятивной дозы капецитабина, увеличение относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения, увеличение продолжительности лечения (недели), увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женский пол, хорошее начальное общее состояние пациента по шкале ECOG (0 против ≥1).

Диарея

Возникновение диареи при лечении капецитабином наблюдалось у 50% больных. По результатам мета-анализа 14 клинических исследований, с повышенным риском развития диареи статистически достоверно были связаны следующие факторы: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), увеличение продолжительности лечения (недели), увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женская пол. Со снижением риска развития диареи статистически достоверно связаны следующие факторы: рост кумулятивной дозы капецитабина и относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения.

Кардиотоксичность

Кроме указанных кардиальных побочных реакций были зарегистрированы следующие побочные реакции с частотой менее 0,1%: кардиомиопатия, сердечная недостаточность, желудочковые экстрасистолы, внезапная смерть.

Энцефалопатия

Кроме указанных побочных реакций, монотерапия Капонко ассоциировалась с возникновением энцефалопатии с частотой менее 0,1%.

Контакт с измельченными или разломанными таблетками капецитабина

При контакте с измельченными или разломанными таблетками капецитабина сообщалось о таких побочных реакциях: раздражение глаз, отек глаз, сыпь на коже, головные боли, парестезия, диарея, тошнота, раздражение желудка и рвота.

Побочные реакции в особых группах пациентов

Больные пожилого возраста: у пациентов в возрасте от 60 лет, получавших монотерапию капецитабином или комбинированное лечение капецитабином и доцетакселом, наблюдался повышенный риск частоты возникновения побочных реакций III и IV степени и серьезных побочных реакций, связанных с лечением по сравнению с пациентами. лет. У большинства пациентов в возрасте от 60 лет, получавших комбинированное лечение Капонко и доцетакселом, наблюдалось более раннее прекращение лечения в результате побочных реакций по сравнению с пациентами в возрасте до 60 лет.

В исследованиях отмечено, что с возрастом (увеличение возраста на 10 лет) наблюдалось статистически достоверное увеличение риска развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, а также снижение риска развития нейтропении.

Пол

Мета-анализ данных от более чем 4700 пациентов, участников 14 клинических исследований, при объединении данных всех исследований продемонстрировал, что женский пол статистически достоверно связан с повышенным риском развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, а также сниженным риском развития нейтропении.

Больные с нарушениями функции почек

У больных с нарушениями функции почек до начала лечения, получавших монотерапию Капонко (по поводу колоректального рака), наблюдалось повышение частоты побочных реакций ІІІ и ІV степени, связанных с лечением по сравнению с больными с нормальной функцией почек (36% – у больных без нарушения функции почек (N=268), 41% – у больных с почечной недостаточностью легкой степени (N=257) и 54% – у больных с умеренной почечной недостаточностью (N=59). У больных с умеренной почечной недостаточностью чаще возникала необходимость в снижении дозы (44%) по сравнению с 33% и 32% больных без почечной недостаточности и почечной недостаточностью легкой степени соответственно, а также чаще наблюдалась преждевременная отмена лечения (у 21% больных во время первых двух). по сравнению с 5% и 8% у больных с отсутствием нарушения функции почек и почечной недостаточностью легкой степени.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере. По 1 блистеру в картонной коробке.

По 10 таблеток в блистере. По 1 блистеру в картонной коробке. По 10 картонных коробок упакованы в одну общую картонную коробку.

По 10 таблеток в блистере. По 1 блистеру в картонной коробке. По 12 картонных коробок упакованы в одну общую картонную коробку.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Релайенс Лайф Сайнсес Пвт. Лтд./ Reliance Life Sciences Pvt. Ltd.

Адрес

Завод 6, Дхирубхаи Амбани Лайф Сайнс Сентр (ДАЛС), Тхане Белапур Роуд, Рабале, Нави Мумбаи, ИН-400701, Индия.

Plant 6, Джирубхай Ambani Life Science Centre (DALC), Тане Белапур-Роад, Рабале, Нави Мумбай, IN-400701, Индия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины