ИРИНОТЕКАН АККОРД

Состав

Действующее вещество: иринотекана гидрохлорида тригидрат;

1 мл концентрата содержит иринотекану гидрохлорида тригидрата 20 мг;

Другие составляющие: сорбит (Е 420), кислота молочная, кислота хлористоводородная разведенная, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: бледно-желтый прозрачный раствор. При исследовании при соответствующих условиях визуального наблюдения раствор должен быть свободен от видимых механических частиц.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Код АТХ L01С Е02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Иринотекан является полусинтетическим производным камптотецина. Это противоопухолевый препарат, который действует как специфический ингибитор ДНК-топоизомеразы I. Под действием карбоксилестеразы в большинстве тканей препарат метаболизируется к соединению SN-38, которое является более активным в отношении очищенной топоизомеразы I и более цитотоксическим по сравнению с иринотеканом относительно нескольких линий опухолевых клеток. Угнетение ДНК-топоизомеразы I иринотеканом или SN-38 приводит к повреждению одноцепочечной ДНК, которая блокирует репликационную вилку и оказывает цитотоксическое действие. Установлено, что такая цитотоксическая активность зависит от времени и специфична к S-фазе клеточного цикла.

Доказано, что in vitro иринотекан и SN-38 не распознаются в значительной степени Р-гликопротеином мультирезистентным белком и оказывают цитотоксическое действие на клеточные линии, резистентные к влиянию доксорубицина и винбластина.

Также иринотекан в условиях in vivo имеет широкий спектр противоопухолевой активности против моделей опухолей у мышей (аденокарцинома протока поджелудочной железы Р03, аденокарцинома молочной железы МА16/С, аденокарциномы толстой кишки С38 и С51) и ксенотрансплантатов пухлин. молочной железы Мх-1, аденокарциномы желудка (ST-15 и ST-16). Иринотекан также эффективен против опухолей, экспрессирующих мультирезистентный белок Р-гликопротеин (резистентный к винкристину и доксорубицин при лейкемии Р 388).

Кроме противоопухолевой активности препарата наиболее значимым фармакологическим эффектом иринотекана является угнетение активности ацетилхолинэстеразы.

Данные клинических исследований

Комбинированная терапия первой линии метастатической колоректальной карциномы.

· В комбинированной терапии с фолиниевой кислотой (ФК) и 5-фторурацилом (5-ФУ).

Исследование ІІІ фазы было проведено с участием 385 пациентов, ранее не получавших лечение в связи с колоректальным раком. Препарат вводили каждые две недели (см. «Способ применения и дозы») или 1 раз в неделю. При введении каждые две недели в день 1 после применения иринотекана в дозе 180 мг/м ² площади поверхности тела осуществляли инфузию фолиниевой кислоты (200 мг/м ² площади поверхности тела в течение двух часов) и 5-фторурацила (400 мг/м ² площади поверхности тела внутривенно болюсны с последующей 22-часовой внутривенной инфузией). В день 2 фолиниевую кислоту и 5-фторурацил вводили такой же дозой и в таком же режиме. При введении 1 раз в неделю в течение 6 недель после инфузии иринотекана в дозе 80 мг/м ² площади поверхности тела вводили инфузионно фолиниевую кислоту (500 мг/м ² площади поверхности тела в течение двух часов) и 5-фторурацил (2300 мг/м ² площади) поверхности тела в течение 24 часов).

В исследовании результатов комбинированной терапии с применением двух описанных выше режимов лечения эффективность иринотекана оценивалась у 198 пациентов.

Таблица 1

Режимы комбинированной терапии (n=198)		Введение 1 раз в неделю (n=50)		Введение 1 раз в Две недели (n=148)
Иринотекан + 5-ФУ/ФК	5-ФУ/ФК	Иринотекан + 5-ФУ/ФК	5-ФУ/ФК	Иринотекан + 5-ФУ/ФК	5-ФУ/ФК
						Частота ответа (%)	40,8*	23,1*	51,2*	28,6*	37,5*	21,6*
Значение р	p		p=0,045		p=0,005
Медиана к прогрессированию (месяцев)	6,7	4,4	7,2	6,5	6,5	3,7
							Значение р	p		NS		p=0,001
Медиана длительности ответа (месяцев)	9,3	8,8	8,9	6,7	9,3	9,5
							Значение р	NS		p=0,043		NS
Медиана длительности ответа и стабилизации (месяцев)	8,6	6,2	8,3	6,7	8,5	5,6
							Значение р	p		NS		p=0,003
							Медиана неэффективности лечения (месяцев)	5,3	3,8	5,4	5,0	5,1	3,0
Значение р	p=0,0014		NS		p
Медиана выживания (месяцев)	16,8	14,0	19,2	14,1	15,6	13,0
							Значение р	p=0,028		NS		p=0,041

NS – незначительный;

* — в соответствии с протоколом популяционного анализа.

При введении 1 раз в неделю частота развития диареи тяжелой степени составляла 44,4% у пациентов, получавших иринотекан с 5ФУ/ФК, и 25,6% у пациентов, получавших только 5-ФУ/ФК. Частота развития нейтропении тяжелой степени (количество нейтрофилов 3) составила 5,8% у пациентов, получавших иринотекан с 5ФУ/ФК, и 2,4% у пациентов, получавших только 5-ФУ/ФК. Кроме того, медиана до существенного ухудшения состояния здоровья в группе комбинированных режимов с применением иринотекана была значительно больше, чем в группе лечения только 5-ФУ/ФК (р = 0,046).

Качество жизни в этом исследовании ІІІ фазы оценивали с помощью опросника EORTC QLQ-C30. Существенное ухудшение состояния здоровья пациентов в группе применения иринотекана стабильно происходило позже. Постепенные изменения показателя Глобального состояния здоровья/качества жизни в группе комбинированной терапии с применением иринотекана были несколько лучше (хотя не значимо), что свидетельствует о возможности эффективного лечения иринотеканом в составе комбинированной терапии без ухудшения качества жизни.

· в комбинированной терапии с бевацизумабом.

Оценка применения бевацизумаба в комбинации с иринотеканом/5-ФУ/ФК в качестве терапии первой линии метастатической карциномы толстой или прямой кишки была проведена в рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании фазы III с активным контролем (исследование AVF2107g). Добавление бевацизумаба в комбинацию иринотекан/5-ФУ/ФК обеспечило статистически значимое повышение общей выживаемости. Клиническая польза, оцениваемая по показателю общей выживаемости, была очевидна во всех предварительно определенных подгруппах пациентов, в том числе и в группах, выбранных по возрасту, полу, состоянию здоровья, локализацией первичной опухоли, количеству пораженных органов и длительности метастатического процесса. Результаты оценки эффективности в исследовании AVF2107g представлены в таблице 2.

Таблица 2

Группа 1 Иринотекан/5-ФУ/ФК + плацебо	Группа 2 Иринотекан/5-ФУ/ФК + бевацизумаб а
		Количество пациентов	411	402
Общая выживаемость
- медиана продолжительности (месяцев)	15,6	20,3
- 95% ДИ	14,29–16,99	18,46–24,18
- коэффициент риска б	0,660
- значение р	0,00004
Выживание без прогрессирования
- медиана продолжительности (месяцев)	6,2	10,6
- коэффициент риска б	0,54
- значение р
Общая частота ответа
- частота (%)	34,8	44,8
- 95% ДИ	30,2–39,6	39,9–49,8
- значение р	0,0036
Продолжительность сохранения ответа
- медиана продолжительности (месяцев)	7,1	10,4
- 25 ‒75 процентиль (месяцев)	4,7–11,8	6,7–15,0

^а - 5 мг/кг каждые две недели;

^Б – по сравнению с контрольной группой;

ДИ – доверительный интервал.

· в режиме комбинированной терапии с цетуксимабом.

Рандомизированное исследование EMR 62 202-013 с участием 599 пациентов с метастатическим колоректальным раком, ранее не получавших лечение, было проведено с целью сравнения комбинации цетуксимаба и иринотекана с или без добавления инфузий 5-ФУ/ФК (599 пациентов). В группе пациентов, оцениваемых по состоянию гена KRAS, пациенты с опухолями, характеризовавшимися диким типом этого гена, составляли 64%. Показатели эффективности, полученные в настоящем исследовании, приведены в таблице 3.

Таблица 3

Переменные/ Статистические данные	Общее количество пациентов		Группа пациентов с геном KRAS дикого типа
	Цетуксимаб + иринотекан + 5-ФУ/ФК (n=599)	Иринотекан + 5-ФУ/ФК (n=559)	Цетуксимаб + иринотекан + 5-ФУ/ФК (n=172)	Иринотекан + 5-ФУ/ФК (n=176)
Частота объективного ответа (пациенты с полным или частичным ответом)
- % (95 % ДИ)	46,9 (42,9; 51,0)	38,7 (34,8; 42,8)	59,3 (51,6; 66,7)	43,2 (35,8; 50,9)
- значение р	0,0038		0,0025
Время выживания без прогрессирования заболевания
- Коэффициент рисков (95% ДИ)	0,85 (0,726; 0,998)		0,68 (0,501; 0,934)
- значение р	0,0479		0,0167

· в комбинированной терапии с капецитабином.

Результаты рандомизированного контролируемого исследования ІІІ фазы (CAIRO) подтверждают целесообразность применения капецитабина в начальной дозе 1000 мг/м ² площади поверхности тела (в течение каждые две недели из трех) в комбинации с иринотеканом в качестве терапии первой линии для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком. 820 пациентов было рандомизировано в группе последовательного лечения (n=410) или комбинированной терапии (n=410). Последовательное лечение состояло из терапии первой линии (капецитабин в дозировке 1250 мг/м ² площади поверхности тела 2 раза в сутки в течение 14 дней), терапии второй линии (иринотекан 350 мг/м ² площади поверхности тела в день 1) и комбинированной терапии третьей линии (капецитабин 1000 мг/м ² площади поверхности тела 2 раза в сутки в течение 14 дней и оксалиплатин 130 мг/м ² площади поверхности тела в день 1). Комбинированная терапия состояла из терапии первой линии (капецитабин в дозировке 1000 мг/м ² площади поверхности тела 2 раза в сутки в течение 14 дней) в сочетании с иринотеканом (250 мг/м ² площади поверхности тела 1 день) (XELIRI) и терапии второй линии (капецитабин 1000 мг/м ² площади поверхности тела 2 раза в сутки в течение 14 дней и оксалиплатин 130 мг/м ² площади поверхности тела в день 1). Все циклы лечения проводились с интервалом в три недели. Во время терапии первой линии медиана выживаемость без прогрессирования заболевания в группе пациентов, которые начали получать лечение, составляла 5,8 месяца (95% ДИ: 5,1–6,2 месяца) в случае применения капецитабина в качестве монотерапии и 7,8 месяца (95% ДИ: 7,0–8,3 месяца для XELIRI (р = 0,0002).

Результаты промежуточного анализа многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования фазы II (AIO KRK 0604) подтверждают целесообразность применения капецитабина в начальной дозе 800 мг/м ² площади поверхности тела (в течение каждых двух недель из трех) в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом в качестве пациентов. с метастатическим колоректальным раком. 115 пациентов были рандомизированы для лечения комбинацией капецитабина и иринотекана (XELIRI) и бевацизумабом: капецитабин (800 мг/м ² площади поверхности тела 2 раза в сутки в течение двух недель с последующим 7-дневным перерывом), иринотекан (200 мг/м ² ) тела в виде инфузии продолжительностью 30 минут в 1-й день каждого цикла продолжительностью три недели и бевацизумаб (7,5 мг/кг в виде инфузии продолжительностью 30-90 минут в 1-й день каждого цикла продолжительностью три недели). В общей сложности 118 пациентов было рандомизировано в группу лечения капецитабином в комбинации с оксалиплатином и бевацизумабом: ^{капецитабин} (1000 мг/м ² площади поверхности тела 2 раза в сутки в течение двух недель с последующим 7-дневным перерывом), оксалиплатин (130 мг/м 2 ) тела в виде 2-часовой инфузии в 1-й день каждого цикла продолжительностью три недели и бевацизумаб (7,5 мг/кг в виде инфузии продолжительностью 30-90 минут в 1-й день каждого цикла продолжительностью три недели). Выживаемость без прогрессирования заболевания через 6 месяцев в группе пациентов, которые начали получать лечение, составила 80% в группе лечения XELIRI и бевацизумабом и 74% в группе лечения XELOX и бевацизумабом. Общая частота ответа (полный и частичный ответ) составила 45% в группе лечения XELOX и бевацизумаб и 47% – в группе лечения XELIRI и бевацизумаб.

· монотерапия как терапия второй линии метастатической колоректальной карциномы.

Были проведены клинические исследования ІІ/ІІІ фазы с включением более 980 пациентов с метастатическим колоректальным раком и использованием схемы дозирования 1 раз в три недели, у которых предыдущий курс лечения 5-ФУ оказался неэффективным. Эффективность иринотекана оценивалась у 765 пациентов, которые на момент включения в исследование имели документально подтвержденное прогрессирование заболевания при применении 5-ФУ.

Таблица 4

ІІІ фаза
Иринотекан по сравнению с поддерживающим лечением			Иринотекан по сравнению с 5-ФУ
Иринотекан (n=183)	Поддерживающее лечение (n=90)	Значение р	Ириноте-кан (n=127)	5-ФУ (n=129)	Значение р
Выживание без прогрессирования заболевания через 6 месяцев (%)	ЧП	ЧП	33,5*	26,7	p=0,03
Выживание через 12 месяцев (%)	36,2*	13,8	p=0,0001	44,8*	32,4	p=0,0351
Медиана выживания (месяцев)	9,2*	6,5	p=0,0001	10,8*	8,5	p=0,0351

НЗ – не применимо;

* – статистически значимая разница.

В исследованиях ІІ фазы, проведенных с участием 455 пациентов с использованием схемы дозирования 1 раз в три недели выживаемость без прогрессирования заболевания через 6 месяцев составила 30%, а медиана выживания составила 9 месяцев. Медиана до прогрессирования заболевания составила 18 недель.

Также были проведены исследования II фазы без сравнения с участием 304 пациентов, которым вводили иринотекан в дозе 125 мг/м ² площади поверхности тела в виде внутривенных инфузий продолжительностью 90 минут еженедельно в течение 4 недель с последующим периодом отдыха продолжительностью 2 недели. В этих исследованиях медиана периода до прогрессирования заболевания составляла 17 недель, а медиана выживаемости составляла 10 месяцев. Профиль безопасности, наблюдавшийся у 193 пациентов, которым проводили лечение по еженедельной схеме в начальной дозе 125 мг/м ² площади поверхности тела, был сходен с показателями, полученными в исследованиях схемы введения иринотекана 1 раз в три недели. Медиана периода до развития первого эпизода жидких стула составляла 11 дней.

· в комбинированной терапии с цетуксимабом после неэффективности цитотоксической терапии с применением иринотекана.

Эффективность применения комбинации цетуксимаба и иринотекана исследована в двух клинических исследованиях. В общей сложности комбинированную терапию получили 356 пациентов с метастатическим колоректальным раком, экспрессировавшим рецепторы к эпидермальному фактору роста: пациенты, для которых цитотоксическая терапия с применением иринотекана оказалась неэффективной. Минимальный индекс состояния здоровья по Карновскому составил 60 баллов, но у большинства пациентов – 80 баллов.

В рандомизированном исследовании EMR 62 202-007 сравнивали использование комбинированной терапии цетуксимабом и иринотеканом (218 пациентов) с монотерапией цетуксимабом (111 пациентов).

В открытом исследовании IMCL CP02-9923 с одной группой лечения исследовали комбинированную терапию (138 пациентов).

Результаты оценки эффективности, полученные в данных исследованиях, приведены в таблице 5.

Таблица 5

исследование	N	Частота объективного ответа		Частота контроля болезни		Выживание без прогрессирования заболевания, месяцы		Продолжительность общей выживаемости, месяцы
		n(%)	95 % ДИ	n(%)	95 % ДИ	Медиана	95 % ДИ	Медиана	95 % ДИ
Цетуксимаб + иринотекан
EMR 62 202-007	218	50 (22,9)	17,5; 29,1	121 (55,5)	48,6; 62,2	4,1	2,8; 4,3	8,6	7,6; 9,6
IMCLCP02-9923	138	21 (15,2)	9,7; 22,3	84 (60,9)	52,2; 69,1	2,9	2,6; 4,1	8,4	7,2; 10,3
Цетуксимаб
EMR 62 202-007	111	12 (10,8)	5,7; 18,1	36 (32,4)	23,9; 42,0	1,5	1,4; 2,0	6,9	5,6; 9,1

¹ – частота контроля болезни (пациенты с полным ответом, частичным ответом или стабильным течением заболевания в течение не менее 6 месяцев);

² – частота объективного ответа (пациенты с полным или частичным ответом).

По показателям частоты объективного ответа, частоты контроля болезни и выживаемости без прогрессирования комбинация цетуксимаба и иринотекана является более эффективной, чем монотерапия цетуксимабом. В рандомизированном исследовании не было продемонстрировано влияние на общую выживаемость (коэффициент рисков 0,91; р = 0,48).

· пациенты с пониженной активностью UGT1A1.

Уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераза 1А1 (UGT1A1) принимает участие в метаболической инактивации SN-38, активного метаболита иринотекана, с образованием неактивного SN-38-глюкуронида (SN-38G). Ген UGT1A1 характеризуется высоким полиморфизмом, обеспечивающим наличие различных вариантов интенсивности метаболизма в группе. Первый особый вариант гена UGT1A1 содержит полиморфный участок в области промотора, этот вариант носит название UGT1A1*28. Такой вариант, а также другие наследственные нарушения экспрессии UGT1A1 (синдром Жильбера или синдром Криглера-Найяра) ассоциированы с пониженной активностью этого фермента. Результаты метаанализа свидетельствуют, что пациенты с синдромом Криглера-Найяра (тип 1 и 2) или гомозиготы по аллелю UGT1A1*28 (синдром Жильбера) входят в группу повышенного риска возникновения гематологической токсичности (III и IV степеней) после введения средних или высоких доз ириноте. > 150 мг/м ² ). Взаимосвязь между генотипом UGT1A1 и возникновением диареи вследствие действия иринотекана не установлена.

Пациентам, известным гомозиготам по аллелю UGT1A1*28, следует применять обычную начальную дозу иринотекана. В то же время за такими пациентами следует наблюдать проявления гематологической токсичности. Для пациентов, у которых во время предыдущих курсов лечения возникали проявления гематологической токсичности, следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы иринотекана. Точный объем понижения начальной дозы в этой группе пациентов не устанавливали. Любые дальнейшие изменения дозирования следует проводить исходя из того, как пациент переносит лечение (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

До сих пор недостаточно клинических данных для вывода о целесообразности генотипирования пациентов по аллелям UGT1A1.

Фармакокинетика

Абсорбция

На этапе завершения инфузии рекомендуемой дозой 350 мг/м ² средняя максимальная концентрация в плазме крови иринотекана и SN-38 составляла 7,7 мкг/мл и 56 нг/мл соответственно, а средние значения площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (A ) составляли 34 мкг*ч/мл и 351 мкг*ч/мл соответственно. Для SN-38 обычно характерны выраженные индивидуальные изменения фармакокинетических характеристик.

Распределение

В исследовании I фазы с участием 60 пациентов, получавших иринотекан в дозах от 100 до 750 мг/м ² площади поверхности тела в виде 30-минутной внутривенной инфузии каждые три недели объем распределения в стационарном состоянии (Vss) составлял 157 л м ² площади поверхности тела.

Связывание с белками плазмы in vitro составило примерно 65% для иринотекана и примерно 95% для SN-38.

Метаболизм

Исследование баланса массы и метаболизма с применением иринотекана, меченного изотопом ¹⁴ С, продемонстрировали, что более 50% введенной внутривенно дозы иринотекана выводится в неизмененном виде, причем 33% дозы выводится с калом (преимущественно с помощью желчи) и 22%.

Каждый из следующих двух путей метаболизма обеспечивает превращение минимум 12% дозы:

Гидролиз под действием карбоксилестеразы с образованием активного метаболита SN-38, выводимого из организма преимущественно за счет глюкуронизации с последующим выведением глюкуронового конъюганта с помощью печени и почек (менее 0,5% дозы иринотекана). Считается, что SN-38-глюкуронид в дальнейшем подвергается гидролизу в кишечнике;

· окисление с помощью цитохромов P450 3A приводит к разрыву внешнего пиперидинового кольца с образованием производного аминопентановой кислоты и производного первичного амина (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Неизмененный иринотекан составляет основную фракцию препарата в плазме крови, далее – в порядке снижения количества: производное аминопентановой кислоты, SN-38-глюкуронид и SN-38. Только SN‑38 проявляет значимую цитотоксическую активность.

Вывод

В исследовании I фазы с участием 60 пациентов, получавших иринотекан в дозах от 100 до 750 мг/м ² площади поверхности тела в виде 30-минутной внутривенной инфузии каждые три недели, иринотекан обнаруживал двухфазный или трехфазный профиль выведения. Средний клиренс иринотекана из плазмы крови составлял 15 л/ч/ ^м2 . Средний период полувыведения из плазмы I фазы трехфазной модели составлял 12 минут, II фазы – 2,5 часа, а конечный период полувыведения – 14,2 часа. SN-38 показал двухфазный профиль элиминации со средним сроком полувыведения 13,8 часа.

У пациентов с уровнем билирубина выше верхнего предела нормы в 1,5–3 раза клиренс иринотекана снижается на 40%. У пациентов этой группы введение 200 мг/м ² площади поверхности тела иринотекана приводит к такой же экспозиции препарата в плазме крови, как и при введении 350 мг/м ² площади поверхности тела иринотекана пациентам с нормальными показателями функции печени.

Линейность/нелинейность

Анализ популяционной фармакокинетики иринотекана был проведен в выборке 148 пациентов с метастатическим колоректальным раком, применявших иринотекан в различных дозах и по разным схемам дозирования в исследованиях II фазы. Фармакокинетические параметры, установленные с помощью трехкамерной модели, были подобны параметрам, полученным во время исследований I фазы. Результаты всех исследований свидетельствуют о том, что экспозиция иринотекана (СРТ-11) и SN-38 возрастает пропорционально дозе СРТ-11. Фармакокинетика этих соединений зависит от количества предыдущих циклов лечения и схемы дозирования.

Фармакокинетические/фармакодинамические отношения

Интенсивность наиболее выраженных токсических эффектов иринотекана (например, лейконейтропения и диарея) связана с воздействием (AUC) исходного лекарственного средства и его метаболита SN-38. Существенная взаимосвязь наблюдалась между гематологической токсичностью (уменьшение количества лейкоцитов и нейтрофилов до минимума) или интенсивностью диареи и величинами AUC иринотекана и его метаболита SN-38 при монотерапии.

Доклинические данные по безопасности

Доказано, что иринотекан и SN-38 проявляют мутагенную активность в условиях in vitro на клетках CHO в тесте на хромосомную аберрацию, а также в условиях in vivo на мышах в тесте на микроядерность.

Однако в тесте Эймса было показано, что они лишены какого-либо мутагенного потенциала.

У крыс, которым вводили 1 раз в неделю в течение 13 недель максимальную дозу 150 мг/м ² (что меньше половины рекомендуемой дозы человека), через 91 неделю после окончания лечения не было сообщено об опухолях, связанных с лечением.

Исследования токсичности при однократном и многократном введении дозы иринотекана были проведены на мышах, крысах и собаках. Основными токсическими явлениями были нарушения со стороны кроветворения и лимфатической системы. У собак сообщали об отложенной диарее, связанной с атрофией и фокальным некрозом слизистой кишечника. Наблюдалась также алопеция. Тяжесть этих эффектов была зависимой от дозы и обратима.

Репродуктивные функции

Иринотекан оказывал тератогенный эффект у крыс и кроликов в дозах, меньших терапевтической дозы человека. У крыс с внешними отклонениями, родившимися от крыс, которым вводили иринотекан, обнаружено снижение фертильности. Это не было замечено у потомства, рожденного без морфологических пороков. У беременных самок крыс, которым вводили иринотекан, наблюдалось уменьшение веса плаценты, а у их потомства – снижение жизнеспособности плода и увеличение случаев нарушения поведения.

Показания

Лечение пациентов с распространенным колоректальным раком:

· в комбинации с 5-фторурацилом и фолиниевой кислотой в терапии пациентов, не получавших предварительной химиотерапии распространенного колоректального рака;

· как монотерапия у пациентов, для которых cхема лечения с применением 5-фторурацила оказалась неэффективной.

В комбинированной терапии с применением иринотекана гидрохлорида с цетуксимабом, для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком с геном KRAS дикого типа, экспрессирующим рецепторы эпидермального фактора роста (РЕФР), которые ранее не получали лечение метастатического рака или для которых цитотоксическая терапия из применения неэффективной (см. раздел «Фармакодинамика»).

В комбинированной терапии с применением гидрохлорида иринотекана с 5-фторурацилом, фолиниевой кислотой и бевацизумабом в качестве терапии первой линии для лечения пациентов с метастатической карциномой толстой или прямой кишки.

В комбинированной терапии с применением гидрохлорида иринотекана с капецитабином и бевацизумабом или без него для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком.

Противопоказания

· Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или непроходимость кишечника (см. раздел «Особенности применения»).

· реакции гиперчувствительности к действующему (-ых) веществу (-ин) или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства.

· период кормления грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

· уровень билирубина в крови выше верхнего предела нормы более чем в 3 раза (см. раздел «Особенности применения»).

· Тяжелая недостаточность костного мозга.

· общее состояние здоровья > 2 (по классификации ВОЗ).

· Сопутствующее применение препаратов зверобоя (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

· Иммунизация живыми аттенированными вакцинами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Информация о дополнительных противопоказаниях при комбинированном применении с цетуксимабом, бевацизумабом или капецитабином приведена в инструкциях по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Особые меры безопасности

Как и с другими противоопухолевыми средствами, препарат нужно готовить и обращаться с ним осторожно. Необходимо использовать очки, маску и перчатки.

Если раствор лекарственного средства или раствор для инфузий попадает на кожу, следует немедленно промыть водой и вымыть водой с мылом. Если раствор лекарственного средства или раствор для инфузий попадает на слизистые, их следует немедленно промыть водой.

Подготовка к внутривенному введению инфузии

Как и любые другие лекарственные средства для инъекций, раствор лекарственного средства следует готовить в асептических условиях (см. Срок годности).

При обнаружении осадка во флаконе или после разведения препарат следует утилизировать с соблюдением стандартной процедуры, предусмотренной для утилизации цитотоксических средств.

С соблюдением асептических условий отобрать необходимое количество лекарственного средства из флакона калиброванным шприцем и ввести в 250 мл инфузионный пакет или флакон, содержащий 0,9% раствор хлорида натрия или 5% раствор глюкозы. Полученный раствор следует тщательно перемешать, поворачивая руками инфузионный пакет или флакон.

Утилизация

Исключительно для одноразового применения. Все материалы, которые использовались для разведения, остатки лекарственного средства или отходы, следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Противопоказано одновременное применение лекарственных средств (см. раздел «Противопоказания»)

Зверобой

Снижение уровня активного метаболита иринотекана, SN-38 в плазме крови. В фармакокинетическом исследовании с малым количеством участников (n = 5), в котором иринотекан в дозе 350 мг/м ² площади поверхности тела вводили в комбинации с препаратом зверобоя (Hypericum perforatum ) в дозе 900 мг, наблюдалось снижение концентрации SN-38, активного метаболита иринотекана, в плазме крови на 42%. Поэтому не следует применять зверобой одновременно с иринотеканом.

Живые аттенуированные вакцины (например, вакцина против желтой лихорадки)

Риск развития системных заболеваний с возможным летальным исходом. Одновременное применение живых аттенуированных вакцин противопоказано во время лечения иринотеканом и в течение 6 месяцев после окончания химиотерапии. Возможно применение инактивированных вакцин, однако ответ на такие вакцины может быть снижен.

Не рекомендовано одновременное применение лекарственных средств (см. раздел «Особенности применения»)

Одновременное применение иринотекана с сильными индукторами/ингибиторами изоферментов системы цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) может изменить метаболизм иринотекана, поэтому таких комбинаций следует избегать (см. раздел «Особенности применения»).

Сильные индукторы CYP3A4 и/или UGT1A1 (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин или апалутамид):

Риск снижения эффективности иринотекана, SN-38, глюкуронида SN-38 и уменьшения фармакодинамического эффекта. В нескольких исследованиях было продемонстрировано, что при одновременном применении противосудорожных лекарственных средств – индукторов CYP3A4 снижается эффективность иринотекана, SN-38, глюкуронида SN-38 и уменьшается фармакодинамический эффект. Воздействие препаратов противосудорожного действия заключается в снижении AUC для SN-38 и SN-38-глюкуронида на 50% и более. Кроме индукции ферментов CYP3A4, уменьшение эффективности иринотекана и его метаболитов может быть обусловлено усиленной глюкуронизацией и более интенсивным выведением из желчи. Также при применении с фенитоином существует риск обострения судорог, возникающий вследствие снижения всасывания фенитоина в желудочно-кишечном тракте под влиянием цитотоксических лекарственных средств.

Сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итроконазол, вориконазол, внеконазол, ингибиторы протеазы, кларитромицин, эритромицин, телитромицин):

В исследовании было продемонстрировано, что одновременное применение с кетоконазолом приводило к снижению AUC метаболита APC на 87% и увеличению AUC метаболита SN-38 на 109% по сравнению с применением иринотекана в качестве монотерапии.

Ингибиторы UGT1A1 (например, атазанавир, кетоконазол, регорафениб)

Риск увеличения системной экспозиции SN-38, активного метаболита иринотекана. Врачам следует учитывать это, если комбинированного применения избежать невозможно.

Другие ингибиторы CYP3A4 (например, кризотиниб, иделализиб)

Риск увеличения токсичности иринотекана вследствие снижения его метаболизма при одновременном применении с кризотинибом или иделализибом.

Применять с осторожностью

Антагонисты витамина K: возрастает риск кровотечений и тромботических явлений при опухолевых заболеваниях. Если показаны антагонисты витамина K, нужно почаще контролировать показатель интернационального нормализованного дела.

Одновременное применение, требующее внимания

Иммунодепрессанты (например циклоспорин, такролимус): чрезмерное угнетение иммунной системы с риском пролиферации лимфоцитов.

Нейромускульные блокирующие агенты: невозможно исключить взаимодействие между иринотеканом и блокаторами нервно-мышечной системы. Поскольку иринотекан оказывает антихолинэстеразное действие, другие лекарственные средства с антихолинэстеразной активностью могут продлевать блокирующее действие нервно-мышечной системы, вызванной суксаметонией, и нейтрализовать блокаду нервно-мышечной системы, вызванной недеполяризующими лекарственными средствами.

Другие комбинации

5-фторурацил/фолиниевая кислота: одновременное применение 5-ФУ/ФК в составе комбинированной терапии не изменяет фармакокинетику иринотекана.

Бевацизумаб:Результаты специализированного исследования взаимодействия не продемонстрировали значительное влияние бевацизумаба на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита SN-38. Однако это не исключает какого-либо повышения токсичности в результате их фармакологических свойств.

Цетуксимаб:Информация о влиянии цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или об аналогичном влиянии иринотекана на цетуксимаб отсутствует.

Антинеопластические средства (включая флуцитозин как пролекарство 5-фторурацила): побочные реакции иринотекана, такие как подавление костного мозга, могут усиливаться другими противоопухолевыми лекарственными средствами, имеющими подобный профиль побочных реакций.

Особенности применения

Применять данное лекарственное средство необходимо исключительно в отделении, специализирующемся на проведении цитотоксической химиотерапии. Вводить препарат следует под контролем врача с опытом проведения противоракового химиотерапевтического лечения.

Учитывая характер и частоту развития побочных реакций, лекарственное средство необходимо применять только после оценки соотношения ожидаемой пользы и возможных рисков лечения в следующих случаях:

· для лечения пациентов с факторами риска, в частности пациентов с показателем общего состояния по индексу ВОЗ > 2;

· в отдельных редких случаях, когда считается, что пациенты вряд ли будут соблюдать рекомендации по лечению побочных реакций (необходимость немедленного и длительного лечения диареи в сочетании с употреблением большого количества жидкости в начале отсроченной диареи). Таким пациентам рекомендуется тщательное наблюдение в условиях стационара.

При применении иринотекана в качестве монотерапии обычно его назначают по схеме 1 раз в три недели. Однако пациентам, которым может понадобиться более тщательное наблюдение или угрожающим особой опасностью нейтропении, можно использовать схему дозирования 1 раз в неделю (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Отсроченная диарея

Следует предупредить пациентов о возможном риске развития отсроченной диареи, возникающей более чем через 24 ч после применения иринотекана и в любой момент до начала следующего цикла лечения. При монотерапии медиана времени до развития первого эпизода жидких стула составляла 5 дней с момента введения иринотекана. Пациенты должны, не мешкая, сообщить врачу о развитии диареи и немедленно начать соответствующую терапию. К группе повышенного риска развития диареи относятся пациенты, ранее получавшие лучевую терапию в области брюшной полости или таза, пациенты, у которых на начальном уровне имеет место гиперлейкоцитоз, пациенты с индексом состояния здоровья ≥2 и женщины. В случае отсутствия должного лечения диарея может представлять угрозу жизни, особенно если она сопровождается нейтропенией.

После первого эпизода жидких стула пациенту следует немедленно начать прием большого количества жидкости, содержащей электролиты, и проводить надлежащее лечение диареи. Проводить лечение диареи следует в отделении, где пациенту вводили иринотекан. После выписки из больницы пациенту следует получить назначенные препараты, чтобы начать лечение диареи сразу после ее возникновения. Кроме того, пациенты должны сообщить о возникновении диареи своему врачу или отделению, в котором данным пациентам вводили иринотекан.

Рекомендуемое лечение диареи заключается в применении высоких доз лоперамида (4 мг на первое применение и по 2 мг через каждые 2 часа). Лечение следует продолжать в течение 12 часов после последнего эпизода жидких стула. Схема лечения не подлежит модификациям. Лоперамид в таких дозах ни в коем случае не следует применять дольше 48 часов из-за риска развития паралитической кишечной непроходимости; одновременно лечение не должно длиться менее 12 часов.

В случаях, когда диарея сопровождается тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов 3), дополнительно к противодиарейному лечению следует с профилактической целью применять антибиотики широкого спектра действия.

Дополнительно к применению антибиотиков для лечения диареи рекомендуется госпитализировать пациентов в следующих случаях:

· диарея, сопровождающаяся лихорадкой;

· диарея тяжелой степени (пациенту необходимо проводить регидратацию внутривенным путем);

Диарея, сохраняющаяся в течение 48 часов после начала лечения высокими дозами лоперамида.

Лоперамид не следует применять в профилактических целях даже пациентам, у которых в течение предыдущих циклов лечения развивалась отсроченная диарея.

Пациентам с диареей тяжелой степени рекомендуется уменьшить дозу в таких циклах лечения (см. «Способ применения и дозы»).

Воздействие на систему крови

В клинических исследованиях частота нейтропении III–IV степени в соответствии с Шкалой оценки общих критериев токсичности Национального института рака (NCI CTC) была значительно выше у пациентов, которым ранее проводили облучение органов малого таза/брюшной полости по сравнению с пациентами, которые такого облучения не получали. Пациенты с начальным уровнем общего сывороточного билирубина 1,0 мг/дл или выше также имели значительно более высокую вероятность возникновения нейтропении III–IV степени во время первого цикла терапии по сравнению с пациентами, у которых уровень билирубина был ниже 1,0 мг/дл.

В течение лечения иринотеканом рекомендуется еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови. Пациентов следует предупреждать о риске развития нейтропении и о значимости лихорадки. Необходимо немедленно приступить к лечению фебрильной нейтропении (температура > 38 °C и количество нейтрофилов ≤ 1000 клеток/мм ³ ) в условиях стационара с внутривенным введением антибиотиков широкого спектра действия.

Пациентам с осложнениями тяжелой степени со стороны системы крови рекомендуется снизить дозу в таких циклах лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов с диареей тяжелой степени повышается риск развития инфекций и проявлений гематологической токсичности. Таким пациентам необходимо проводить клинический анализ крови.

Со стороны печени

До начала терапии и перед каждым циклом следует проводить функциональные пробы печени.

Пациентам с уровнем билирубина выше верхнего предела нормы в 1,5–3 раза следует еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови в связи с снижением клиренса иринотекана (см. раздел «Фармакокинетика») и повышенным риском гематотоксичности. Пациентам с уровнем билирубина выше верхнего предела нормы более чем в 3 раза следует ознакомиться с разделом «Противопоказания».

Тошнота и рвота

Перед началом каждого курса лечения рекомендуется с профилактической целью применять противорвочные средства. При применении иринотекана часто сообщалось о возникновении тошноты и рвоты. Пациенты с рвотой, сопровождающиеся отсроченной диареей, нуждаются в госпитализации в кратчайшие сроки для проведения надлежащего лечения.

Острый холинергический синдром

В случае развития острого холинергического синдрома (определен как ранняя диарея в комбинации с различными другими признаками и симптомами — повышенная потливость, спазмы в животе, миоз и повышенное слюноотделение), следует вводить атропина сульфат (0,25 мг подкожно) при отсутствии клинических противопоказаний (см. раздел «Побочные реакции»).

Появление этих симптомов, которые могут наблюдаться в течение или сразу после инфузии иринотекана, связывают с антихолистеразной активностью исходного соединения иринотекана. Предполагается, что при применении более высоких доз иринотекана частота их возникновения будет расти.

Лечить пациентов с астмой следует с осторожностью. Пациентам с острым холинергическим синдромом тяжелой степени перед применением последующих доз иринотекана рекомендуется проводить профилактическое введение атропина сульфата.

Расстройства дыхания

Во время лечения иринотеканом возможны редкие случаи развития интерстициальной болезни легких, что проявляется в виде образования инфильтратов в легких и может быть летальной. К факторам риска, возможно, связанным с развитием интерстициальной болезни легких, относят применение препаратов, токсичных по отношению к легким, лучевую терапию и применение колониестимулирующих факторов. Пациентам с факторами риска необходим тщательный контроль относительно респираторных симптомов до и во время терапии иринотеканом.

Экстравазация

Хотя иринотекан не относится к препаратам, приводящим к образованию кожных пузырьков, препарат следует вводить с осторожностью и контролировать место введения инфузии по признакам воспаления. При попадании препарата за пределы сосуда рекомендуется промыть участок введения и приложить лед.

Пациенты пожилого возраста

В связи с большей частотой снижения биологических функций, в частности функции печени, пациентам пожилого возраста дозу препарата следует подбирать с осторожностью (см. «Способ применения и дозы»).

Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или обструкция кишечника

Пациентам не следует применять иринотекан для исчезновения обструкции кишечника (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушениями функции почек

Наблюдалось повышение уровня креатинина сыворотки или азота мочевины крови. Были случаи ОПН. Эти явления обычно были связаны с осложнениями инфекционных заболеваний или обезвоживанием организма вследствие тошноты, рвоты или диареи. Кроме того, редко поступали сообщения о случаях нарушения функции почек вследствие синдрома лизиса опухоли.

Лучевая терапия

Пациенты, ранее получавшие облучение тазового участка или брюшной полости, входят в группу повышенного риска развития миелосупрессии после лечения иринотеканом. Врачи должны с осторожностью применять данное лекарственное средство пациентам, которые в прошлом получали экстенсивную лучевую терапию (например, облучение >25% костного мозга в течение 6 недель до начала лечения иринотеканом). Эта группа пациентов может потребовать корректировки дозы препарата (см. «Способ применения и дозы»).

Со стороны сердца

После применения иринотекана наблюдались случаи развития ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с имеющимися заболеваниями сердца, другими известными факторами риска развития заболеваний сердца и у пациентов, ранее получавших цитотоксическую химиотерапию (см. раздел «Побочные реакции»). Соответственно, пациенты с известными факторами риска нуждаются в тщательном наблюдении. Следует принять меры по сведению к минимуму всех факторов риска, поддающихся регулированию (например, курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия).

Со стороны сосудов

У пациентов с множественными факторами риска дополнительно к основному новообразованию применение иринотекана в редких случаях связывалось с возникновением тромбоэмболических осложнений (легочная эмболия, венозный тромбоз и артериальная тромбоэмболия).

Другое

Одновременное применение иринотекана с сильным ингибитором (например, с кетоконазолом) или индуктором (например, с рифампицином, карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином, апалутамидом) CYP3A4 может изменить метаболизм иринотекана, поэтому следует избегать такого лечения. другие виды взаимодействий»).

Нечастые случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или нарушения кровообращения зафиксированы у пациентов, у которых наблюдались эпизоды обезвоживания, связанные с диареей и рвотой или сепсисом.

Контрацепция у женщин детородного возраста и мужчин

Женщинам, которые могут забеременеть, следует применять высокоэффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после последней дозы иринотекана из-за потенциальной генотоксичности иринотекана (см. Применение в период беременности или кормления грудью).

Мужчинам, имеющим партнерок детородного возраста, следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после последней дозы иринотекана из-за потенциальной генотоксичности иринотекана (см. Применение в период беременности или кормления грудью).

Период кормления грудью

Из-за возможности развития побочных реакций у грудных детей кормление грудью следует прекратить на время лечения иринотеканом (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Этот препарат содержит сорбит. Сорбит является источником фруктозы. Пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы не следует применять это лекарство без крайней необходимости.

Младенцам и детям до 2 лет еще не может быть поставлен диагноз наследственной непереносимости фруктозы. Препараты, содержащие вводимые внутривенно фруктозу, могут иметь для пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы угрожающие жизни побочные реакции, поэтому их не следует вводить этой группе пациентов, за исключением случаев крайней клинической необходимости и отсутствия альтернатив.

Необходимо собрать подробный анамнез по поводу симптомов наследственной непереносимости фруктозы у каждого пациента перед тем, как назначать это лекарственное средство.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть практически свободно от натрия.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Женщины, которые могут забеременеть/контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам, которые могут забеременеть, следует применять высокоэффективные контрацепционные средства во время лечения и в течение 6 месяцев после последней дозы иринотекана из-за вероятности проявления генотоксичности иринотекана (см. раздел «Особенности применения»).

Пациентам мужского пола, имеющим партнерок детородного возраста, следует использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после применения последней дозы иринотекана из-за вероятности проявления генотоксичности иринотекана (см. раздел «Особенности применения»).

Период беременности

Данных по применению иринотекана беременным женщинам нет. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что иринотекан оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие. Таким образом, учитывая результаты исследований на животных и механизм действия иринотекана, не следует применять иринотекан в период беременности, за исключением случаев абсолютной необходимости.

Женщинам детородного возраста не следует начинать применять иринотекан, пока не будет исключена беременность. Необходимо избегать беременности, если кто-нибудь из партнеров применяет иринотекан.

Период кормления грудью

Имеющиеся данные ограничены, но позволяют предположить, что иринотекан и его метаболит выделяются в грудное молоко. Из-за возможности побочных реакций у детей, кормящих грудью, на время лечения иринотеканом кормление грудью следует прекратить (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Воздействие на репродуктивную функцию

Информация о влиянии иринотекана на репродуктивную функцию человека отсутствует. В исследованиях на животных документально зарегистрировано нежелательное влияние иринотекана на фертильность потомства (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Перед началом применения иринотекана следует рассмотреть вопрос о необходимости сохранения гамет.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Лекарственное средство оказывает умеренное влияние на способность управлять автотранспортом и другими механизмами. Пациентам следует предупредить о возможности головокружения или расстройства зрения, которые могут возникнуть в течение 24 часов после применения иринотекана, и рекомендовать отказаться от управления автотранспортом и работы с механизмами, если такие симптомы появляются.

Способ применения и дозы

Способ применения и дозы

Препарат предназначен для лечения только взрослых пациентов. Раствор для инфузий следует вводить в периферическую или центральную вену.

Рекомендуемые дозы

Монотерапия (для пациентов, ранее получавших лечение)

Рекомендуемая доза составляет 350 мг/м ² площади поверхности тела и вводится путем внутривенной инфузии продолжительностью 30–90 минут через каждые три недели.

Комбинированная терапия (для пациентов, ранее не получавших лечение)

Безопасность и эффективность применения иринотекана в комбинации с 5-ФУ и ФК оценивали в соответствии со схемой (см. раздел «Фармакодинамика»).

· Схема – иринотекан + 5-ФУ/ФК каждые две недели

Рекомендуемая доза составляет 180 мг/м ² площади поверхности тела, вводимой 1 раз в две недели в виде внутривенной инфузии в течение 30–90 минут, с последующей инфузией 5-ФУ и ФК.

Информация о дозировке и способе применения сопутствующего цетуксимаба приведена в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства.

Обычно применяют такую же дозу иринотекана, как и в последние циклы лечения с применением иринотекана. Иринотекан следует вводить не ранее чем через 1 ч после окончания инфузии цетуксимаба.

Информация о дозировке и способе применения бевацизумаба приведена в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства.

Информация о дозировке и способе применения в комбинации с капецитабином приведена в разделе «Фармакодинамика» и в соответствующих разделах инструкции по медицинскому применению капецитабина.

Коррекция дозы

Препарат следует вводить после адекватного исчезновения всех побочных реакций до степени 0 или 1 по шкале NCI-CTC и после полного прекращения диареи, связанной с лечением.

В начале следующего введения путем инфузии дозу препарата и 5-ФУ, если применяется, следует снижать в зависимости от проявлений побочных реакций тяжелой степени, которые наблюдались во время предыдущей инфузии. Следует отложить начало лечения на 1–2 нед для исчезновения связанных с лечением побочных реакций.

При развитии последующих побочных реакций дозу препарата и/или 5-ФУ (при применении) следует снизить на 15–20%:

· гематотоксичность (нейтропения IV степени, фебрильная нейтропения [нейтропения III-IV степени, сопровождающаяся лихорадкой II-IV степени], тромбоцитопения и лейкопения [IV степени]);

· негематологическая токсичность (III-IV степени).

Рекомендации по изменению дозы цетуксимаба при применении в комбинации с иринотеканом приведены в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства.

Рекомендации по изменению дозы бевацизумаба при применении в комбинации с иринотеканом приведены в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства.

Пациентам в возрасте от 65 лет при применении в комбинации с капецитабином рекомендуется снижение дозы капецитабина до 800 мг/м ² площади поверхности тела 2 раза в сутки в соответствии с инструкцией по медицинскому применению капецитабина. Следует также ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению капецитабина.

Продолжительность лечения

Лечение препаратом следует продолжать до объективного прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции печени

При монотерапии: пациентам с индексом общего состояния здоровья ≤2 начальную дозу препарата необходимо определять по уровню билирубина в крови (при повышении уровня билирубина выше верхнего предела нормы не более чем в 3 раза). У таких пациентов с гипербилирубинемией и протромбиновым временем, более 50%, клиренс иринотекана снижается (см. раздел «Фармакокинетика»), вследствие чего возрастает риск развития гепатотоксичности. Поэтому такой категории пациентов следует еженедельно контролировать показатели общего анализа крови.

· Пациентам с уровнем билирубина выше верхнего предела нормы не более чем в 1,5 раза рекомендуемая доза составляет 350 мг/м ² площади поверхности тела.

· Пациентам с уровнем билирубина выше верхнего предела нормы в 1,5–3 раза рекомендуемая доза составляет 200 мг/м ² площади поверхности тела.

· Пациентам с уровнем билирубина выше верхнего предела нормы более чем в 3 раза не следует применять препарат (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Информация о применении иринотекана в комбинации с другими препаратами пациентам с поражениями печени отсутствует.

Пациенты с нарушениями функции почек

Применять иринотекан пациентам с нарушениями функции почек не рекомендуется, поскольку исследования по применению препарата такой категории пациентов не проводили (см. разделы Фармакокинетика и Особенности применения).

Пациенты пожилого возраста

Специальных фармакокинетических исследований с участием пожилых пациентов не проводили. В то же время, пациентам этой группы следует тщательно подбирать дозу, поскольку у таких пациентов гораздо чаще наблюдается снижение биологических функций. Пациенты этой возрастной группы нуждаются в более интенсивном наблюдении (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

Безопасность и эффективность иринотекана у детей не установлены. Нет данных о применении иринотекана детям.

Способ применения и дозы

Меры предосторожности, которые следует принять до начала работы с препаратом или его введения

Иринотекан является цитотоксическим препаратом. Инструкция по разведению лекарственного средства перед применением приведена в разделе «Особые меры предосторожности».

Дети.

Препарат предназначен для лечения взрослых пациентов.

Передозировка

Симптомы

Сообщали о передозировке в дозах, примерно вдвое превышающих рекомендованные терапевтические дозы и могут быть летальными. Наиболее значимыми побочными реакциями, о которых сообщалось, были тяжелая нейтропения и тяжелая диарея.

Мероприятия

Нет известного антидота против иринотекана. Следует начать интенсивную поддерживающую терапию для предотвращения дегидратации вследствие диареи, а также для лечения каких-либо инфекционных осложнений.

Побочные реакции

Клинические исследования

Данные о побочных реакциях были тщательно собраны в процессе исследований метастатического колоректального рака, частота их появления приведена ниже. При применении препарата для других показаний, кроме колоректального рака, ожидается возникновение схожих побочных реакций.

Наиболее распространенными (≥1/10) дозолимитирующими побочными реакциями иринотекана является отсроченная диарея (возникает более чем через 24 ч после введения препарата) и нарушения крови, включая нейтропению, анемию и тромбоцитопению.

Нейтропения является дозолимитирующим токсическим эффектом. Нейтропения имела обратимый характер и не была кумулятивной, во время монотерапии или комбинированной терапии среднее время до достижения минимального уровня нейтрофилов составляло 8 дней.

Очень часто наблюдался острый транзиторный холинергический синдром тяжелой степени. Основными его симптомами были ранняя диарея и различные другие симптомы, такие как боль в животе, повышенная потливость, миоз и повышенное слюноотделение, возникавшие в течение инфузии иринотекана или в течение первых 24 часов после инфузии. Эти симптомы исчезали после применения атропина (см. раздел «Особенности применения»).

Монотерапия

О последующих побочных реакциях, возможно или наверняка связанных с введением иринотекана, сообщалось у 765 пациентов, получавших рекомендованную дозу 350 мг/м ² в качестве монотерапии. Частота побочных реакций классифицирована следующим образом: очень часто (1/10), часто (от 1/100 до

Побочные реакции, о которых сообщали во время монотерапии иринотеканом (по схеме 350 мг/м ² каждые 3 недели):

Инфекции и инвазии

ЧастоИнфекции.

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: нейтропения, анемия.

Часто:Тромбоцитопения, фебрильная нейтропения.

Со стороны пищеварения и метаболизма

Очень часто снижение аппетита.

Со стороны нервной системы

Очень часто: холинергический синдром.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: диарея, рвота, тошнота, боли в животе.

Часто:Запор.

Со стороны кожи и подкожной ткани.

Очень часто: алопеция (обратимая).

Общие расстройства и реакции в месте введения

Очень часто: воспаление слизистых, лихорадка, астения.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований

ЧастоПовышение уровня креатинина в крови, повышение уровня трансаминаз (АЛТ и АСТ), повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови.

Описание отдельных побочных реакций (при монотерапии)

Тяжелая диарея наблюдалась у 20% пациентов, которые придерживались рекомендаций по контролю диареи. В циклах терапии, подлежащих оценке, тяжелая диарея наблюдалась у 14%. Среднее время до появления жидких стула после инфузии иринотекана составляло 5 дней.

Тошнота и рвота имели тяжелое течение примерно у 10% пациентов, получавших противорвотные средства.

ЗапорНаблюдался у менее 10% пациентов.

НейтропенияНаблюдалась у 78,7% пациентов, среди которых тяжелая степень течения (количество нейтрофилов 3) наблюдалась у 22,6% пациентов. В циклах терапии, подлежащих оценке, у 18% количество нейтрофилов было менее 1000 клеток/мм ³ , включая 7,6% с количеством нейтрофилов 3.

Полное восстановление показателей обычно продолжалось до 22 дней.

Фебрильная нейтропения наблюдалась у 6,2% пациентов и 1,7% всех циклов терапии.

ИнфекцииСлучались примерно у 10,3% пациентов (2,5% всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией примерно у 5,3% пациентов (1,1% всех циклов терапии); в двух случаях это осложнение привело к летальному исходу.

АнемияОтмечалась примерно у 58,7% пациентов (8% с уровнем гемоглобина 0,9% с уровнем гемоглобина)

Тромбоцитопения (3.

У многих пациентов восстановление показателей продолжалось до 22 дней.

Острый холинергический синдром , транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 9% пациентов, применявших лекарственное средство в качестве монотерапии.

АстенияИмела тяжелое течение менее 10% пациентов, которые применяли лекарственное средство как монотерапию. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана не была четко установлена.

ЛихорадкаВ случае отсутствия инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении случалась у 12% пациентов, применявших лекарственное средство в качестве монотерапии.

Лабораторные показатели , небольшое или умеренное транзиторное повышение сывороточных уровней трансаминаз, щелочной фосфатазы или билирубина зафиксировано у 9,2%, 8,1% и 1,8% пациентов в соответствии с отсутствием прогрессирующих метастазов в печени.

Небольшое или умеренное транзиторное повышение сывороточного креатинина наблюдалось у 7,3% пациентов.

Комбинированная терапия

Описанные в этом разделе побочные реакции касаются иринотекана.

Нет никаких доказательств того, что цетуксимаб влияет на профиль безопасности иринотекана или наоборот. Во время комбинированной терапии с цетуксимабом поступали сообщения о дополнительных побочных реакциях, ожидаемых при применении цетуксимаба (таких, как угревой дерматит в 88% случаев). Информация о побочных реакциях комбинированного применения иринотекана и цетуксимаба также приведена в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства.

Далее приведены побочные реакции, о которых сообщали у пациентов, применявших капецитабин в комбинации с иринотеканом, дополнительно к реакциям, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или случались с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином.

Очень часто – все степени тяжести побочных реакций: тромбоз/эмболия. Часто – все степени тяжести побочных реакций: реакции повышенной чувствительности, ишемия/инфаркт миокарда. Часто побочные реакции III и IV степеней: фебрильная нейтропения. Полная информация о побочных реакциях капецитабина приведена в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства.

Далее приведены побочные реакции III и IV степеней тяжести, о которых сообщали у пациентов, применявших капецитабин в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом, дополнительно к тем реакциям, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или встречались с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецита III и IV степени тяжести: нейтропения, тромбоз/эмболия, артериальная гипертензия, ишемия/инфаркт миокарда. Полная информация о побочных реакциях капецитабина и бевацизумаба приведена в инструкциях по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Развитие артериальной гипертензии III степени было основным существенным риском, связанным с добавлением бевацизумаба в болюсную дозу препаратов иринотекан/5-ФУ/ФК. Кроме того, при использовании этой схемы лечения наблюдался небольшой рост частоты побочных реакций химиотерапии III/IV степени – диареи и лейкопении по сравнению с пациентами, получавшими только болюсную дозу иринотекан/5-ФУ/ФК. Другая информация о побочных реакциях комбинированной терапии с бевацизумабом приведена в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства.

Были проведены исследования применения иринотекана в комбинации с 5-ФУ и ФК для лечения метастатического колоректального рака.

Данные безопасности побочных реакций, полученные в процессе клинических исследований, показывают, что очень часто наблюдаются побочные реакции III или IV степени по шкале Национального института рака, которые, возможно или наверняка, связаны с применением терапии со стороны таких классов систем органов MedDRA: кроветворная система и лимфатическая система, пищеварительная система, кожа и подкожная ткань.

Далее приведены побочные реакции, возможно, или вероятно, связанные с применением иринотекана и о которых сообщали у 145 пациентов, получавших иринотекан в рекомендованной дозе 180 мг/м ² в комбинированной терапии с 5-ФУ/ФК каждые 2 недели.

Побочные реакции, о которых сообщали при комбинированной терапии с иринотеканом (по схеме 180 мг/м ² каждые 2 недели):

Инфекции и инвазии

ЧастоИнфекции.

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: тромбоцитопения, нейтропения, анемия.

Часто:Фебрильная нейтропения.

Со стороны пищеварения и метаболизма

Очень часто: уменьшение аппетита.

Со стороны нервной системы

Очень часто: холинергический синдром.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто: диарея, рвота, тошнота.

ЧастоБоль в животе, запор.

Со стороны кожи и подкожной ткани.

Очень часто: алопеция (обратимая).

Общие расстройства и реакции в месте введения

Очень часто воспаление слизистых, астения.

Часто:Лихорадка.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований

Очень часто повышение уровня трансаминаз (АЛТ и АСТ), повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови.

Описание отдельных побочных реакций (при комбинированной терапии)

Тяжелая диарея наблюдалась у 13,1% пациентов, которые придерживались рекомендаций по контролю диареи. В циклах терапии, подлежащих оценке, тяжелая диарея наблюдалась у 3,9%.

Тошнота и рвота тяжелой степени наблюдались с более низкой частотой (у 2,1% и 2,8% пациентов соответственно).

ЗапорПри применении иринотекана и/или лоперамида наблюдался у 3,4% пациентов.

НейтропенияНаблюдалась у 82,5% пациентов, среди которых тяжелая степень течения (количество нейтрофилов 3) была у 9,8% пациентов. В циклах терапии, подлежащих оценке, у 67,3% количество нейтрофилов было менее 1000 клеток/мм ³ , включая 2,7% с количеством нейтрофилов 3. Полное восстановление показателей обычно длилось до 7-8 дней.

Фебрильная нейтропения наблюдалась у 3,4% пациентов и 0,9% всех циклов терапии.

ИнфекцииСлучались примерно у 2% пациентов (0,5% всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией примерно у 2,1% пациентов (0,5% всех циклов терапии); в 1 случае это осложнение привело к летальному исходу.

АнемияНаблюдалась у 97,2% пациентов (2,1% с уровнем гемоглобина)

Тромбоцитопения (

Острый холинергический синдром , транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 1,4% пациентов, получавших комбинированную терапию.

АстенияИмела тяжелое течение у 6,2% пациентов, получавших комбинированную терапию. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана не была четко установлена.

Лихорадка в случае отсутствия инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении имела место у 6,2% пациентов, получавших комбинированную терапию.

Лабораторные показатели , транзиторное повышение (I и II степеней тяжести) сывороточных уровней АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось у 15%, 11%, 11% и 10% пациентов в соответствии с отсутствием прогрессирующих метастазов в печени. Транзиторное повышение уровня этих показателей III степени тяжести наблюдалось у 0, 0, 0 и 1% пациентов соответственно. Случаев IV степени тяжести данной побочной реакции не наблюдалось.

Очень редко поступали сообщения о повышении уровня амилазы и/или липазы.

Сообщалось о редких случаях гипокалиемии и гипонатриемии, появление которых было преимущественно связано с диареей и рвотой.

Другие побочные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях применения иринотекана по схеме 1 раз в неделю

В клинических исследованиях применение иринотекана сообщали о таких дополнительных побочных реакциях, связанных с применением препарата: боль, сепсис, расстройства со стороны прямой кишки, кандидомикоз желудочно-кишечного тракта, гипомагниемия, сыпь, симптомы со стороны кожи, нарушение походки, спутанность сознания. головная боль, синкопе, приливы, брадикардия, инфекции мочевыводящих путей, боль в груди, повышение гаммаглутамилтрансферазы, экстравазация, синдром лизиса опухоли, сердечно-сосудистые заболевания (стенокардия, остановка сердца, инфаркт миокарда, ишемия ) и тромбоэмболические явления (артериальный тромбоз, ишемический инсульт, нарушение мозгового кровообращения, тромбоз глубоких вен, эмболия периферических сосудов, легочная эмболия, тромбофлебит, тромбоз и внезапное летальное последствие) (см. раздел «Особый.

Послерегистрационное наблюдение

Частота возникновения побочных реакций в период послерегистрационного наблюдения неизвестна (невозможно установить на основе существующих данных).

Инфекции и инвазии: псевдомембранозный колит, один случай которого был документально подтвержден результатом бактериологического анализа (Clostridium difficile ), сепсис, грибковая инфекция ^А , вирусная инфекция ^Б.

Со стороны крови и лимфатической системы: периферическая тромбоцитопения с антителами к тромбоцитам.

Со стороны пищеварительной системы и метаболизма: обезвоживание (в результате диареи и рвоты), гиповолемия.

Со стороны иммунной системы реакции повышенной чувствительности, анафилактическая реакция.

Со стороны нервной системы: расстройства речи, которые преимущественно имели обратимый характер и в некоторых случаях были связаны с холинергическим синдромом, который наблюдался во время или сразу после инфузии иринотекана, парестезия, самопроизвольные сокращения мышц.

Со стороны сердца: артериальная гипертензия (во время или после инфузии), сердечно-сосудистая ^{недостаточность} .

Со стороны сосудов: артериальная гипотензия ^В.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: интерстициальные заболевания легких, проявляющиеся в виде легочных инфильтратов, во время лечения иринотеканом наблюдаются редко (сообщали о случаях таких ранних эффектов как одышка (см. раздел «Особенности применения»)); икота.

Со стороны пищеварительной системы: - кишечная непроходимость; илеус: также сообщали о случаях илеуса без предварительного возникновения колита; мегаколон; кровотечения желудочно-кишечного тракта; колит, в отдельных случаях колит был осложнен язвами, кровотечением, илеусом или инфекцией; тифлит; ишемический колит; язвенный колит; симптоматическое или бессимптомное повышение уровня ферментов поджелудочной железы; перфорация кишечника.

Гепатобиларные нарушения: стеатогепатит, стеатоз печени.

Со стороны кожи и подкожной ткани: кожные реакции.

Общие расстройства и реакции в месте инъекции: реакции в месте инфузии, боль молочных желез, боль.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований: повышение уровня амилазы в крови, повышение уровня липазы, гипокалиемия, гипонатриемия, преимущественно связанная с диареей и рвотой, очень редко поступали сообщения о случаях повышения сывороточных уровней трансаминаз (АСТ и АЛТ) при отсутствии прогрессирующих метастазов печени. .

Со стороны мышечно-скелетной системы и соединительной ткани: сокращение мышц или судороги.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек и ОПН обычно наблюдались у пациентов с инфицированием и/или гиповолемией, развившейся вследствие тяжелой желудочно-кишечной токсичности ^В , почечная недостаточность ^В .

^АНапример, пневмоцистная пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii , бронхолегочный аспергиллез, системный кандидоз.

^Б Опоясывающий герпес, грипп, реактивация гепатита В, цитомегаловирусный колит.

^ВРедких случаях почечной недостаточности, артериальной гипотензии или сердечно-сосудистой недостаточности наблюдались у пациентов, перенесших обезвоживание вследствие диареи и/или рвоты или сепсиса.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важно. Это позволяет продолжать контроль за соотношением польза/риск применения лекарственного средства. Медицинским работникам следует сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

Срок годности

3 года.

Разведенное лекарственное средство (раствор для инфузий)

Асептически приготовленный раствор лекарственного средства физически и химически устойчив с инфузионными растворами (0,9% раствор натрия хлорида и 5% раствор глюкозы) в течение 28 дней при хранении в контейнерах из ПЭНП или ПВХ при температуре от 5 °C до 30 °C в защищенном. от света месте. При воздействии света физико-химическая устойчивость сохраняется в течение 3 дней.

С микробиологической точки зрения, разведенный препарат следует использовать немедленно. Если препарат не вводится после разведения, потребитель отвечает за время и условия его хранения. Обычно препарат сохраняют не более 24 часов при температуре 2 – 8 °C, если разведение не было осуществлено в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Не следует смешивать с другими препаратами в одном флаконе, за исключением 0,9% раствора хлорида натрия или 0,5% раствора глюкозы.

Упаковка

По 5 мл (100 мг) или по 15 мл (300 мг) во флаконе, по 1 флакону в пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Аккорд Хелскеа Полска Сп. с oo Состав Импортера / Accord Healthcare Polska Sp. z oo Magazyn Importera.

Адрес

Ул. Лутомерская 50, Пабьянице, 95-200, Польша / ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Польша.

Заявитель

Аккорд Хелскеа Полска Сп. з. о. е. / Accord Healthcare Polska Sp. z oo

Местонахождение заявителя.

Тасмова улица, дом 7, Варшава, 02-677, Польша / 7 Tasmowa St., Warsaw, 02-677, Польша.

Дата последнего просмотра.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины