ИМПЛИКОР® 50 МГ/5 МГ

Состав

Действующие вещества: метопролола тартрат/ивабрадин;

1 таблетка содержит метопролола тартрата 50 мг и гидрохлорида ивабрадина 5,39 мг, что соответствует 5 мг ивабрадина, или 1 таблетка содержит 50 мг метопролола тартрата и гидрохлорида ивабрадина 8,085 мг, что соответствует 7,5 мг ивабрадина;

Другие составляющие: крахмал кукурузный прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, мальтодекстрин, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат (Е 470b);

Пленочная оболочка: глицерин (E 422), гипромелоза (E 464), макрогол 6000, стеарат магния (Е 470b), титана диоксид (Е 171).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

^{ИМПЛИКОР} 50 мг/5 мг: белого цвета, круглой формы таблетка, покрытая пленочной оболочкой, с тиснением « » с одной стороны и « » - с другой.

^{ИМПЛИКОР} 50 мг/7,5 мг: белого цвета, продолговатой формы таблетка, покрытая пленочной оболочкой, с тиснением « » с одной стороны и « » - с другой.

Фармакотерапевтическая группа

β-адреноблокаторы, другие комбинации.

Код ATX C07FX05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Ивабрадин. Механизм деяния. Ивабрадин – это вещество, исключительно снижающее частоту сердечных сокращений (ЧСС), действуя на водителя ритма сердца путем селективного и специфического ингибирования If-потока, контролирующего спонтанную диастолическую деполяризацию на уровне синусового узла, регулируя ЧСС. Ивабрадин действует исключительно на синусовый узел и не влияет на внутрипредсердную, атриовентрикулярную и внутрижелудочковую проводимость, сократимость миокарда и реполяризацию желудочков.

Ивабрадин также может взаимодействовать с Ih-потоком сетчатки глаза, который похож по структуре с If-потоком синусового узла сердца. Это лежит в основе развития временного нарушения световосприятия вследствие уменьшения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. При появлении триггерных обстоятельств (внезапное изменение освещения) частичное ингибирование ивабрадином Іh-потока может привести к неожиданному возникновению у пациентов зрительных феноменов. Зрительные феномены (фосфены) описывают как временное повышение яркости на ограниченном участке поля зрения (см. раздел «Побочные реакции»).

Фармакодинамические эффекты. Основным фармакодинамическим свойством ивабрадина является выборочное дозозависимое снижение ЧСС. При применении ивабрадина в рекомендованных терапевтических дозах (5-7,5 мг дважды в сутки) ЧСС снижается примерно на 10 уд/мин в покое и при нагрузке. Это уменьшает работу сердца и потребление кислорода миокардом. Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократимость миокарда (отрицательный инотропный эффект отсутствует) и реполяризацию желудочков:

· в клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не влиял на атриовентрикулярную или интравентрикулярную проводимость или на корректированный интервал QT;

· у пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка [ФВЛЖ] составляет 30 - 45%) ивабрадин не оказывал какого-либо негативного влияния на показатели ФВЛЖ.

Метопролол. Механизм деяния. Метопролол является кардиоселективным β-адреноблокатором; в низких дозах он блокирует β1-адренорецепторы (преимущественно расположенные в сердце), блокирование β2-адренорецепторов, преимущественно в бронхах и периферических сосудах, происходит при применении более высоких доз. Метопролол не обладает внутренней симпатомиметической активностью и мембраностабилизирующими свойствами.

Фармакодинамические эффекты. Метопролол ингибирует или ингибирует эффект катехоламинов на сердце, что приводит к уменьшению ЧСС, сократимости миокарда и объему сердечного выброса. Метопролол оказывает антигипертензивное действие как в положении стоя, так и лежа. Также он снижает повышенное вследствие нагрузки АД.

Фармакокинетика

Скорость и степень абсорбции ивабрадина и метопролола, принятых в фиксированной комбинации ^{Импликор} , существенно не отличаются от таковых для ивабрадина и метопролола, принятых отдельно.

Ивабрадин. В физиологических условиях ивабрадин быстро высвобождается и обладает высокой растворимостью в воде (> 10 мг/мл). Ивабрадин является S-энантиомером, не показавшим биоконверсии in vivo . Основным активным метаболитом ивабрадина является N-десметилированный дериват.

Абсорбция и биодоступность. После приема внутрь ивабрадин быстро и почти полностью всасывается. При применении натощак максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигается через 1 час. Абсолютная биодоступность ивабрадина составляет почти 40%, что обусловлено эффектом первого прохождения через пищеварительный тракт и печень. Прием препарата одновременно с пищей замедляет абсорбцию примерно на 1 ч и повышает концентрацию в плазме крови на 20-30%. Чтобы избежать интраиндивидуальных колебаний концентрации ивабрадина в плазме крови, препарат рекомендуется принимать во время еды (см. «Способ применения и дозы»).

Деление. Приблизительно 70% ивабрадина связывается с протеинами плазмы крови. Объем распределения в стадии стабильного равновесия составляет около 100 л. При длительном применении рекомендуемой начальной дозы 5 мг дважды в сутки Cmax в плазме крови составляет 22 нг/мл (CV = 29%). Средняя концентрация в плазме крови в стадии стабильной концентрации равна 10 нг/мл (CV = 38%).

Биотрансформация . Ивабрадин экстенсивно метаболизируется в печени и кишечнике только путем окисления системой цитохрома P450 3A4 (CYP3A4). Основным активным метаболитом ивабрадина является его N-десметилированный дериват (S18982), концентрация которого составляет 40% концентрации ивабрадина гидрохлорида. Основной активный метаболит также метаболизируется системой цитохрома CYP3A4. Ивабрадин имеет низкое родство с CYP3A4, не демонстрирует клинически значимой его активации или угнетения, а значит, вероятно, не изменит метаболизм CYP3A4 или его концентрацию в плазме крови. Однако сильнодействующие ингибиторы и стимуляторы CYP3A4 могут в значительной степени влиять на концентрацию ивабрадина в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вывод. Основной период полувыведения ивабрадина составляет 2 часа (70-75% показателя площади под кривой на графике зависимости концентрации препарата в крови от времени наблюдения [AUC]), эффективный период полувыведения – 11 часов. Общий клиренс ивабрадина - около 400 мл/мин, а почечный клиренс ивабрадина -70 мл/мин. Экскреция метаболитов происходит в равной степени с мочой и калом. Приблизительно 4% принятой дозы выводятся с мочой в неизмененном виде.

Линейность/нелинейность. Кинетика ивабрадина для доз 0,5 – 24 мг линейна.

Особые группы пациентов. Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше) и очень пожилого возраста (75 лет и старше): фармакокинетические параметры (AUC и Cmax) у больных данной возрастной группы не отличаются от фармакокинетических параметров общей популяции пациентов (см. Способ применения и дозы»).

Почечная недостаточность: влияние почечной недостаточности (клиренс креатинина 15 – 60 мл/мин) на кинетику ивабрадина является минимальным, учитывая небольшую долю почечного клиренса (около 20%) от общего клиренса ивабрадина и его основного метаболита S189. дозы»).

Печеночная недостаточность: у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени несвязанная AUC ивабрадина и основного активного метаболита были на 20% выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Количество данных о фармакокинетике ивабрадина у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью недостаточно; в отношении больных тяжелой печеночной недостаточностью эти данные отсутствуют (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).

Соотношение фармакокинетика/фармакодинамика. Анализ соотношения фармакокинетики и фармакодинамики продемонстрировал линейную зависимость уменьшения ЧСС от увеличения концентрации ивабрадина и его активного метаболита в плазме крови для доз до 15–20 мг дважды в сутки. При применении больших доз снижение ЧСС становится непропорциональным концентрации ивабрадина в плазме и имеет тенденцию достигать плато. Высокая концентрация ивабрадина в плазме может быть обусловлена применением ивабрадина в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4, что может привести к значительному уменьшению ЧСС, однако риск снижается при применении ивабрадина в комбинации с ингибиторами CYP3A4 умеренной силы (см. разделы и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Метопролол. Абсорбция и распределение. После перорального применения метопролол полностью всасывается. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1,5–2 ч после приема. После первого этапа метаболизма метопролола его биодоступность составляет примерно 50% принятой перорально однократной дозы. Одновременное употребление пищи увеличивает биодоступность примерно на 30-40%. Только примерно 5-10% метопролола связывается с белками плазмы.

Биотрансформация . Метопролол метаболизируется путём окисления в печени. Было обнаружено 3 основных метаболита, при этом ни один из них не оказывает никакого клинически значимого β-блокировочного эффекта. Метопролол метаболизируется, главным образом, печеночным ферментом системы цитохрома CYP2D6. Из-за полиморфности гена CYP2D6 скорость метаболизма индивидуальна у каждого пациента. У пациентов с низкой метаболической активностью (около 7–8%) наблюдаются более высокие концентрации метопролола в плазме крови и более медленное его выведение, чем у лиц с нормальной метаболической активностью.

Вывод. Концентрация метопролола в плазме крови является стабильной, несмотря на то, что более 95% принятой дозы выводится с мочой. Приблизительно 5% выводятся в неизмененном виде, в редких случаях этот показатель достигает 30%. Период полувыведения метопролола составляет около 3,5 часов (интервал – 1 – 9 часов). Общий клиренс метопролола – примерно 1 л/мин.

Особые группы пациентов. Пациенты пожилого возраста: Фармакокинетические параметры метопролола у больных этой возрастной группы значительно не отличаются от его фармакокинетических параметров у более молодых пациентов.

Печеночная недостаточность: отмечают увеличение биодоступности и уменьшение общего клиренса.

Показания

^{Импликор}Показан для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии у взрослых пациентов с нормальным синусовым ритмом, которым необходимо лечение метопрололом и ивабрадином в дозах, имеющихся в фиксированной комбинации.

Противопоказания

· гиперчувствительность к действующим веществам или любым вспомогательным веществам и другим β-адреноблокаторам (возможно возникновение перекрестной чувствительности к другим β-адреноблокаторам);

· симптоматическая брадикардия;

· кардиогенный шок;

· синдром слабости синусового узла (включая синоатриальную блокаду);

· атриовентрикулярная блокада II и III степени;

· острый инфаркт миокарда или подозрение на острый инфаркт миокарда, осложненный выраженной брадикардией, блокадой первой степени, систолической гипотензией (

· тяжелая артериальная гипотензия (АД гипотензия;

· нестабильная или острая сердечная недостаточность;

· противопоказаны пациентам, периодически проходящим инотропную терапию агонистами β-рецепторов;

· наличие у пациента искусственного водителя ритма (ЧСС контролируется исключительно с помощью искусственного водителя ритма);

· нестабильная стенокардия;

· тяжелое заболевание периферических сосудов;

· нелеченая феохромоцитома;

· тяжелая печеночная недостаточность;

· метаболический ацидоз;

· комбинация с ингибиторами P450 3A4 сильного действия: противогрибковые препараты – производные азола (кетоконазол, итраконазол), антибиотики класса макролидов (кларитромицин, эритромицин для перорального применения, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЛ-пропропи

· одновременное применение с верапамилом или дилтиаземом, относящимся к ингибиторам CYP3A4 умеренного действия, обладающим свойствами снижать ЧСС;

· противопоказано во время беременности, в период кормления грудью и женщинам детородного возраста, не применяющим надлежащие меры контрацепции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

В исследованиях по взаимодействию, проведенным на здоровых добровольцах, взаимодействия между метопрололом и ивабрадином не выявлено. Информация о взаимодействии с другими лекарственными средствами каждого из действующих веществ приведена далее.

Одновременное применение противопоказано.

Ивабрадин . Одновременное применение с ингибиторами сильного действия P450 3A4, такими как противогрибковые препараты – производные азола (кетоконазол, итраконазол), антибиотики класса макролидов (кларитромицин, эритромицин для перорального применения, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИ противопоказан (см. раздел «Противопоказания»). Такие сильнодействующие ингибиторы CYP3A4 как кетоконазол (200 мг один раз в сутки) и джозамицин (1 г дважды в день) повышают среднюю концентрацию ивабрадина в плазме крови в 7–8 раз.

Ивабрадин и метопролол. Ингибиторы CYP3A4 умеренного действия: исследования показали, что комбинация ивабрадина с препаратами, снижающими ЧСС, такими как дилтиазем и верапамил, приводит к повышению концентрации ивабрадина (в 2-3 раза по показателю AUC) и дополнительному снижению ЧСС на 5 уд/мин. Одновременное применение ивабрадина и этих лекарственных средств противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Блокаторы кальциевых каналов, такие как верапамил или дилтиазем внутривенно, могут усиливать действие блокаторов на снижение АД, ЧСС, сократимость миокарда и атриовентрикулярную проводимость. Может возникать увеличение отрицательного инотропного и хронотропного эффектов, поэтому указанные лекарственные средства не рекомендуется назначать внутривенно пациентам, которые лечатся блокаторами β (см. раздел «Противопоказания»).

Не рекомендуется одновременное применение.

Ивабрадин . Препараты, удлиняющие интервал QT:

• кардиоваскулярные: хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон;

• некардиоваскулярные: пимозид, зипразидон, сертиндол, мефлоквин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин в/в.

Следует избегать одновременного применения ивабрадина и кардиоваскулярных и некардиоваскулярных препаратов, удлиняющих интервал QT, поскольку уменьшение ЧСС может усилить пролонгацию интервала QT. При необходимости такой комбинации следует обеспечить тщательный мониторинг сердечной деятельности.

Грейпфрутовый сок: одновременный прием грейпфрутового сока и ивабрадина вдвое увеличивает концентрацию последнего в плазме крови. Следует избегать употребления грейпфрутового сока.

Метопролол . Необходимо избегать следующих комбинаций с метопрололом:

• Производные барбитуратовой кислоты (имеются данные о пентобарбитале) стимулируют метаболизм метопролола путем индукции ферментов. При одновременном применении с фенобарбиталом наблюдалось снижение концентрации метопролола в плазме крови в сочетании со снижением клинической эффективности (ускоренный метаболизм в печени).

• Антигипертензивные препараты центрального действия (например, клонидин).

• Следует избегать резкого прекращения лечения антигипертензивным средством центрального действия, поскольку может наблюдаться значительное повышение АД. Внезапная отмена, в частности, если она происходит перед отменой β-блокатора, повышает риск возникновения «рикошетной артериальной гипертензии».

• Одновременное применение клонидина с неселективным блокатором β-адренорецепторов и возможно с селективным блокатором β-адренорецепторов повышает риск рикошетной артериальной гипертензии. При одновременном применении клонидина с β-блокатором прием клонидина необходимо продолжать в течение некоторого времени после отмены β-блокатора.

• Антиаритмические препараты I класса (например, хинидин, токаинид, прокаинамид, аймалин, амиодарон, флекаинид и дизопирамид). Прием β-блокаторов может повышать отрицательный инотропный эффект антиаритмических средств и их влияние на время внутрипредсердной проводимости. В частности, у больных с дисфункцией синусового узла одновременное применение амиодарона может вызвать дополнительные электрофизиологические эффекты, включая брадикардию, остановку синусового узла и атриовентрикулярную блокаду. Амиодарон имеет очень длительный период полувыведения (около 50 дней). Это означает, что эффекты взаимодействия могут возникать длительное время после прекращения приема амиодарона. Антиаритмические препараты, такие как хинидин, токаинид, прокаинамид, аймалин, амиодарон, флекаинид и дизопирамид могут потенцировать влияние метопролола на ЧСС и атриовентрикулярную проводимость.

Комбинации, требующие осторожности при применении.

Ивабрадин . Салуретики (тиазидные и петлевые): гипокалиемия повышает риск развития аритмии. Ивабрадин может вызвать брадикардию, сочетание которой с гипокалиемией может спровоцировать аритмию тяжелой степени, особенно у пациентов с синдромом удлиненного интервала QT, как врожденного, так и вызванного лекарственными средствами.

Ингибиторы CYP3A4 умеренного действия (например, флуконазол): одновременное применение с ивабрадином может быть начато с дозы 2,5 мг дважды в день, если ЧСС в покое > 70 уд/мин. Необходимо проводить мониторинг ЧСС.

Стимуляторы CYP3A4 – рифампицин, барбитураты, фенитоин, зверобой (Hypericum perforatum ). Одновременное применение этих препаратов с ивабрадином может привести к уменьшению концентрации последнего и его эффективности, в результате чего потребуется корректировать дозу ивабрадина. Поэтому применение зверобоя необходимо ограничить во время лечения ивабрадином.

Метопролол . Метопролол метаболизируется системой CYP2D6 цитохрома P450.

Индуцирующие или ингибирующие ферменты вещества могут влиять на концентрацию метопролола в плазме крови.

• Рифампицин снижает концентрацию метопролола в плазме крови.

• Циметидин, алкоголь и гидралазин могут повышать концентрацию метопролола в плазме крови.

• Вещества, подавляющие CYP2D6, например селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, такие как пароксетин, флуоксетин и сертралин, а также дифенгидрамин, гидроксихлороквин, целекоксиб, тербинафин, нейролептические средства (например, хлорпромазин, трифлупромазин). плазме крови.

Сообщалось об угнетающем эффекте на CYP2D6 таких антиаритмических средств, как амиодарон и хинидин.

Метопролол может снижать выведение других препаратов, например лидокаина.

У больных при приеме блокаторов β-адренорецепторов применение ингаляционных анестетиков может вызвать усиление брадикардии.

В начале лечения нижеупомянутыми лекарственными средствами может потребоваться снижение дозы метопролола:

• нитраты могут усиливать гипотензивный эффект метопролола;

• наперстянка пурпурная (дигоксин) в комбинации с блокаторами β-адренорецепторов может увеличивать время атриовентрикулярной проводимости и вызывать брадикардию;

• блокаторы β-адренорецепторов (например, глазные капли) или ингибиторы моноаминооксидазы (MAO): необходимо контролировать состояние пациентов, одновременно применяющих их с метопрололом. Одновременное применение с β-адреноблокаторами может вызвать развитие брадикардии и усиление гипотензивного эффекта;

• адреналин: если при определенных условиях адреналин был назначен пациентам, принимающим β-адреноблокаторы, необходимо принять во внимание, что кардиоселективные β-блокаторы в значительной степени влияют на АД при введении адреналина, чем неселективные β-блокаторы;

• парасимпатомиметики: одновременное применение может вызвать длительную брадикардию;

• нестероидные противовоспалительные/противоревматические препараты (НПВП): при одновременном применении с НПВП, такими как индометацин, возможно ослабление антигипертензивного эффекта метопролола;

• инсулин и пероральные противодиабетические средства: метопролол может усиливать гипогликемический эффект и симптомы гипогликемии могут быть замаскированы, поэтому дозу пероральных противодиабетических средств необходимо откорректировать.

Комбинации, которые следует принимать во внимание.

Ивабрадин . Исследования показали отсутствие клинически значимого влияния приведенных ниже лекарственных средств на фармакокинетику и фармакодинамику ивабрадина: ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол), силденафил, ингибиторы ГМГ-КоA-редуктазы (симвастатин), дигидропириды. Исследования также доказали, что ивабрадин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина и варфарина, а также на фармакодинамику аспирина.

Клинические исследования подтвердили безопасность применения ивабрадина с препаратами, применяемыми в общей практике: ингибиторами АПФ, антагонистами ангиотензина II, β-блокаторами, диуретиками, антагонистами альдостерона, нитратами короткого и длительного действия, ингибиторами ГМГ- пероральными противодиабетическими средствами, аспирином и другими антитромботическими препаратами.

Цитохром P450 3A4 (CYP3A4). Ивабрадин метаболизируется только с помощью цитохрома CYP3A4 и является очень слабым ингибитором этого цитохрома. Ивабрадин не влияет на метаболизм и концентрацию в плазме крови других производных CYP3A4 (слабых, умеренных и сильных ингибиторов). Ингибиторы и стимуляторы CYP3A4 могут взаимодействовать с ивабрадином, что оказывает клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетику. Исследования взаимодействия подтвердили, что ингибиторы CYP3A4 повышают концентрацию ивабрадина в плазме крови, в то время как индукторы CYP3A4 снижают ее. Увеличение концентрации ивабрадина в плазме крови может повысить риск развития избыточной брадикардии.

Метопролол .

• С трициклическими антидепрессантами и нейролептическими средствами: усиление антигипертензивного действия и риск развития ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

• С мефлохином: риск развития избыточной брадикардии (аддитивный эффект).

• С дипиридамолом (внутривенно): усиление антигипертензивного действия.

• С -блокаторами, применяемыми в урологической практике (альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин): увеличение гипотензивного эффекта, большой риск развития ортостатической гипотензии.

• С эрготамин: усиление вазоконстрикторного эффекта.

• С миорелаксантами: кураревидные миорелаксанты (за счет усиления блокады нейромышечной передачи).

• С флоктафенином: β-блокаторы могут препятствовать компенсаторным сердечно-сосудистым реакциям, возникающим в ответ на артериальную гипотензию или шок, вызванные флоктафенином.

• С антацидами: наблюдалось увеличение концентрации метопролола в плазме крови при одновременном применении с антацидами.

Особенности применения

Особые оговорки.

Недостаточное благоприятное влияние на клинические последствия заболевания у пациентов с симптоматической хронической стабильной стенокардией. ^{Импликор} показан только для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии, поскольку лечение ивабрадином не продемонстрировало благоприятного влияния на снижение риска развития сердечно-сосудистых событий (таких как инфаркт миокарда или смерть вследствие сердечно-сосудистых событий).

Измерение ЧСС. При определении ЧСС в покое перед началом лечения и в случае необходимости проведения титрования дозы у пациентов, принимающих ивабрадин, следует проводить серийные измерения ЧСС, ЭКГ или круглосуточный амбулаторный мониторинг. Это также касается пациентов с низким уровнем ЧСС, особенно если ЧСС снижается уд/мин, или после уменьшения дозы (см. «Способ применения и дозы»).

Аритмии. ^{Импликор} не рекомендуется применять пациентам с фибрилляцией предсердий и другими видами аритмий, которые влияют на функцию синусового узла.

У пациентов, принимающих ивабрадин, повышается риск развития фибрилляции предсердий. Фибрилляция предсердий возникает чаще у пациентов, одновременно принимающих амиодарон или сильнодействующие антиаритмические лекарственные средства I класса. Во время лечения лекарственным средством Импликор^® рекомендуется клинический мониторинг состояния пациентов с целью своевременной диагностики развития мерцательной аритмии (пароксизмальной или персистирующей) с проведением ЭКГ-мониторинга, если это клинически обосновано (ухудшение симптомов стенокардии, пальпитация, не пальпитация). Пациенты должны знать признаки и симптомы фибрилляции предсердий и о необходимости сообщать врачу в случае их возникновения. Если во время лечения возникает фибрилляция предсердий, следует тщательно учесть целесообразность продолжения терапии ивабрадином с учетом соотношения «польза/риск».

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), нарушениями внутрижелудочковой проводимости (блокада левой ножки пучка Гиса, блокада правой ножки пучка Гиса) и желудочковой десинхронизацией должны находиться под наблюдением.

Пациенты с низкой ЧСС. Не следует назначать ивабрадин пациентам, у которых ЧСС в покое до начала лечения составляет уд/мин. Если во время терапии лекарственным средством ^{Импликор} ЧСС в покое снижается уд/мин или пациент испытывает симптомы брадикардии (головокружение, слабость, артериальная гипотензия), дозу необходимо постепенно уменьшить, применяя отдельные компоненты препарата и обеспечивая пациенту оптимальную дозу метопролола, или см. раздел «Способ применения и дозы»).

Комбинация с блокаторами кальциевых каналов. Применять ^{Импликор} вместе с блокаторами кальциевых каналов, которые уменьшают ЧСС, такими как верапамил или дилтиазем, противопоказано.

Хроническая сердечная недостаточность. Лечение ивабрадином возможно только при условии, если СН стабильна. Больным ХСН IV функционального класса по классификации NYHA Импликор^® следует применять с осторожностью из-за ограниченного количества данных по популяции.

Инсульт. ^{Импликор} не рекомендуется назначать больным сразу же после перенесенного инсульта, так как исследования с ивабрадином не проводились с участием таких пациентов.

Функция зрения. В случае возникновения любого непредсказуемого нарушения визуальной функции лечения препаратом ^{Импликор} необходимо прекратить. С осторожностью следует назначать пациентам с пигментным ретинитом.

Меры предосторожности при применении.

Прекращение лечения. Необходимо избегать резкой отмены лечения β-адреноблокаторами, особенно у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС). Отмена препарата ^{Импликор} должна немедленно сопровождаться переводом пациента на оптимальную дозу метопролола. Прием ивабрадина может быть прекращен. Далее дозировку метопролола следует снижать постепенно, желательно в течение как минимум двух недель, а при необходимости начать заместительную терапию. Если у пациента появляются какие-либо симптомы, необходимо снижать дозу медленнее.

Пациенты с артериальной гипотензией. Пациентам с артериальной гипотензией легкой и умеренной степени ^{Импликор} следует применять с осторожностью. Импликор^® противопоказан пациентам с тяжелой артериальной гипотензией (АД

Фибрилляция предсердий. Кардиоаритмия. Проводить DC-кардиоверсию (неотложную) рекомендуется не ранее чем через 24 часа после последнего приема ивабрадина.

Пациенты, имеющие пролонгированный интервал QT врожденного генеза или принимающие препараты, удлиняющие интервал QT. Таким больным следует избегать применения лекарственного средства ^{Импликор} (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При необходимости назначения вышеупомянутым пациентам рекомендуется проводить тщательный кардиологический мониторинг. Уменьшение ЧСС вследствие применения ивабрадина может усилить удлинение интервала QT, что может вызвать аритмии тяжелой степени, в частности, пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «пируэт».

Пациенты с артериальной гипертензией, которые нуждаются в изменениях в лечении. При применении изменений в терапии пациентов с ХСН при применении ивабрадина АД следует контролировать через определенные промежутки времени.

Бронхиальная астма и хроническое обструктивное заболевание легких (ХОБЛ). Больным бронхиальной астмой и ХОБЛ рекомендуется принимать препарат с осторожностью. В случае необходимости возможно одновременное применение вместе с бронхолитиками, которые селективно стимулируют β2-адренорецепторы, например тербуталином. Если пациент принимает селективный стимулятор β2-адренорецепторов, иногда может потребоваться коррекция дозы.

Тяжелое заболевание периферических артерий. В случае ухудшения состояния больных (болезнь или синдром Рейно, артериит или хронический облитерирующий эндартериит нижних конечностей) лечение препаратом ^{Импликор} следует прекратить и подобрать дозы компонентов отдельно. Предпочтение следует отдавать кардиоселективным β-блокаторам с частичной активностью агониста β-рецепторов и назначать с осторожностью.

Феохромоцитома. При наличии или подозрении на феохромоцитому пациентам следует назначать β-адреноблокаторы всегда в комбинации с α-адреноблокаторами.

Сахарный диабет. С осторожностью рекомендуется назначать ^{Импликор} пациентам с сахарным диабетом, особенно тем, кто принимает инсулин или пероральные сахароснижающие средства. Рекомендуется сообщить пациентам с сахарным диабетом, что β-блокаторы могут маскировать тахикардию, вызванную гипогликемией. Однако другие симптомы гипогликемии, такие как сонливость и потливость, не обязательно будут подавлены, и возможно возникновение повышенного потоотделения.

Стенокардия Принцметала. Применение β-блокаторов может увеличить количество и длительность приступов у больных стенокардией Принцметала. Применение кардиоселективных β1-блокаторов возможно при легких и ассоциированных формах заболевания при одновременном назначении вазодилататора.

Псориаз. Сообщалось об обострении псориаза на фоне приема β-блокаторов. Пациентам с псориазом или его проявлениями в анамнезе следует назначать β-блокаторы только после тщательного определения преимуществ лечения существующих рисков.

Тиреотоксикоз. Прием β-блокаторов может маскировать симптомы тиреотоксикоза.

Общая анестезия. При длительном применении β-блокатора перед хирургическим вмешательством его не следует отменять рутинным способом. Снижение способности сердца отвечать на адренергическую стимуляцию увеличивает риски, связанные с хирургическим вмешательством и общей анестезией. Перед любыми хирургическими вмешательствами, требующими проведения общей анестезии, необходимо сообщить анестезиологу, что пациент принимает β-блокатор. Если перед оперативным вмешательством отмена β-блокатора считается необходимой, ее следует выполнить постепенно и завершить за 48 часов до общей анестезии.

Пациенты пожилого возраста. Во время лечения β-блокаторами необходимо проводить тщательный мониторинг состояния пациентов пожилого возраста по поводу чрезмерного снижения АД или ЧСС, что может вызвать недостаточное кровонаполнение жизненно важных органов.

Аллергические реакции. Препарат рекомендуется с осторожностью назначать пациентам, у которых ранее были реакции гиперчувствительности тяжелой степени, и пациентам, принимающим десенсибилизирующую терапию из-за риска более тяжелых анафилактоидных реакций. Метопролол может повышать чувствительность к аллергенам и тяжесть анафилактоидных реакций. У некоторых пациентов, леченных β-адреноблокаторами, терапия адреналином не всегда вызывает желаемый терапевтический эффект.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Женщины детородного возраста. Во время лечения женщинам детородного возраста следует применять надлежащие меры по контрацепции.

Беременность . Учитывая имеющиеся данные по каждому из компонентов фиксированной комбинации, ^{Импликор} противопоказан в период беременности.

Кормление грудью. ^{Импликор} противопоказан в период кормления грудью.

Фертильность . Клинические данные о влиянии лекарственного средства ^{Импликор} на фертильность отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Согласно имеющимся данным по каждому из компонентов, ^{Импликор} может оказывать влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациентов необходимо предупредить о том, что ивабрадин может вызвать временное возникновение зрительных феноменов, в основном в виде фосфенов (см. «Побочные реакции»). Ивабрадин не оказывает влияния на способность использовать механизмы.

Метопролол: пациентов необходимо предупредить о возможном возникновении головной боли, головокружении или усталости. Эти эффекты могут усиливаться при одновременном приеме алкоголя или переходе на другое лекарственное средство.

Способ применения и дозы

^{Импликор}Назначают взрослым.

^{Импликор}Рекомендуется принимать перорально по одной таблетке дважды в сутки: утром и вечером во время еды. Концентрация метопролола повышается при его приеме во время еды (см. раздел «Фармакокинетика»). Это следует учитывать у пациентов, которые принимали метопролол натощак и переходят на ^{Импликор} .

^{Импликор}Необходимо назначать пациентам, состояние которых контролируется применением стабильных доз отдельных компонентов препарата и когда доза метопролола является оптимальной.

Решение относительно титрования дозировки рекомендовано принимать при наличии результатов серийных измерений ЧСС, ЭКГ или круглосуточного амбулаторного мониторинга, также необходимо выполнить титрование отдельно метопролола и ивабрадина, следя за тем, чтобы дозы метопролола и ивабрадина были оптимальными. Если во время лечения ЧСС снижается уд/мин в покое или пациент ощущает симптомы, которые являются проявлениями брадикардии (головокружение, слабость или артериальная гипотензия), необходимо уменьшить дозу метопролола и ивабрадина отдельно, убедившись, что пациент получает оптимальную дозу метопролола. После снижения дозы следует контролировать ЧСС (см. раздел «Особенности применения»). Прием препарата следует прекратить, если ЧСС остается уд/мин или если симптомы брадикардии продолжаются, несмотря на уменьшение дозы.

Пациенты с почечной недостаточностью. Пациенты с почечной недостаточностью, у которых клиренс креатинина > 15 мл/мин, не нуждаются в коррекции дозы (см. раздел Фармакокинетика). ^{Импликор} следует назначать с осторожностью больным с клиренсом креатинина 15 мл/мин.

Пациенты с печеночной недостаточностью. ^{Импликор} можно назначать пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени. С осторожностью назначают пациентам с умеренной печеночной недостаточностью. Импликор^® противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста. ^{Импликор} можно назначать пациентам пожилого возраста, но с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Импликор^® детям (18 лет) не исследовались. Данные отсутствуют.

Передозировка

Информация о передозировке лекарственного средства ^{Импликор} у людей отсутствует.

Симптомы. Передозировка ивабрадином может привести к тяжелой и продолжительной брадикардии. Интоксикация вследствие передозировки метопрололом может привести к развитию тяжелой гипотензии, синусовой брадикардии, атриовентрикулярной блокады, сердечной недостаточности, кардиогенного шока, остановки сердца, бронхоспазма, нарушения сознания, комы, тошноты, рвоты и цианоза. Симптомы могут ухудшиться при сопутствующем применении алкоголя, лекарственных средств, влияющих на АД, хинидинов или барбитуратов. Первые симптомы обычно проявляются через 20 минут – 2 ч после приема препарата.

Лечение. В дополнение к общим мерам (промывание желудка, которое может быть целесообразно в течение 4 часов после приема, и в случае тяжелой интоксикации, применения активированного угля) пациента необходимо перевести в палату интенсивной терапии, где можно установить контроль жизненно важных функций организма. При тяжелой брадикардии необходима симптоматическая терапия. При наличии брадикардии с низкой гемодинамической толерантностью можно рассмотреть симптоматическое лечение, включая введение препаратов, стимулирующих β-адренорецепторы, таких как изопреналин. При необходимости производят временную электрическую стимуляцию сердца. К потенциальным антидотам метопролола относят: внутривенно орципреналин (0,5 – 1 мг), внутривенно атропин (0,5 – 2 мг) и, в начале, внутривенно глюкагон (1 – 5 мг, максимальная доза – 10 мг). Кроме того, можно рекомендовать использование симпатомиметиков в соответствующих дозах в зависимости от массы тела и необходимого эффекта (например, добутамин, изопреналин, орципреналин и адреналин). Могут потребоваться дозы выше рекомендованных терапевтических. Медленное введение диазепама рекомендовано при наличии припадков.

Побочные реакции

Приведенный ниже профиль безопасности лекарственного средства Импликор^® состоит из имеющихся данных относительно отдельных компонентов препарата.

Во время лечения ивабрадином и метопрололом отдельно наблюдались следующие побочные реакции с такой частотой возникновения: очень часто (³ 1/10); часто (³ 1/100, ³ 1/1000, ³ 1/10000,

Со стороны крови и лимфатической системы. Эозинофилия: ивабрадин – нечасто; тромбоцитопения: метопролол – редко; Лейкопения: метопролол – очень редко.

Со стороны иммунной системы . Обострение псориаза: метопролол – нечасто.

Со стороны метаболизма и обмена веществ. Гиперурикемия: ивабрадин – нечасто; гипогликемия: метопролол – нечасто.

Со стороны психики . _ _ Депрессия: метопролол – нечасто; кошмарные сновидения, необычные сновидения: метопролол – часто; нервозность: метопролол – редко; тревога: метопролол – редко; спутанность сознания: метопролол – нечасто; галлюцинации: метопролол – нечасто; деперсонализация: метопролол – очень редко.

Со стороны нервной системы . Головная боль: ивабрадин – часто; метопролол – часто; амнезия: метопролол – очень редко; снижение бдительности, нарушение сознания: метопролол – нечасто; сонливость: метопролол – часто; бессонница: метопролол – часто; головокружение: ивабрадин – часто; метопролол – часто; обмороки: ивабрадин – нечасто*, метопролол – редко; парестезии: метопролол – нечасто; ступор: метопролол – нечасто.

Со стороны органов зрения . Зрительные феномены (фосфены): ивабрадин – очень часто; размытое зрение: ивабрадин – часто; нарушение зрения: ивабрадин – нечасто*, метопролол – редко; ксерофтальмия: метопролол – очень редко; сухость глаз: метопролол – нечасто; раздражение слизистой глаз: метопролол – нечасто; снижение слезоотделения: метопролол – редко; диплопия: ивабрадин – нечасто*; конъюнктивит: метопролол – редко.

Со стороны органов слуха и лабиринта. Вертиго: ивабрадин – нечасто; звон в ушах: метопролол – редко; нарушение слуха, гипозузия: метопролол – очень редко; глухота: метопролол – очень редко.

Со стороны сердца . Брадикардия: ивабрадин – часто; метопролол – часто; AВ-блокада I степени (на ЭКГ – удлинение интервала РQ): ивабрадин – часто; AВ-блокада I степени: метопролол – нечасто; желудочковая экстрасистолия: ивабрадин – часто; пальпитация: ивабрадин – нечасто, метопролол – часто; наджелудочковая экстрасистолия: ивабрадин – нечасто; фибрилляция предсердий: ивабрадин – часто; AВ-блокада ІІ степени: ивабрадин – очень редко; AВ-блокада ІІІ степени: ивабрадин – очень редко; синдром слабости синусового узла: ивабрадин – очень редко; сердечная недостаточность: метопролол – нечасто; кардиогенный шок: метопролол – нечасто; усиление приступов стенокардии: метопролол – очень редко; аритмии: метопролол – редко; нарушение сердечной проводимости: метопролол – редко; боли в груди: метопролол – нечасто.

Со стороны сосудистой системы . Неконтролируемое АД: ивабрадин – часто; гипотензия (возможно связана с брадикардией): ивабрадин – нечасто*; ортостатическая гипотензия (с обмороком): метопролол – часто; похолодание конечностей: метопролол – часто; болезнь Рейно: метопролол – часто; сухая гангрена (у пациентов с тяжелыми формами нарушения периферического кровообращения): метопролол – очень редко; перемежающаяся хромота: метопролол – нечасто; снижение АД: метопролол – нечасто.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Одышка: ивабрадин – нечасто; бронхоспазм (также у больных без ХОБЛ): метопролол – нечасто; ринит: метопролол – редко; одышка при погрузке: метопролол – часто.

Со стороны пищеварительной системы . Тошнота: ивабрадин – нечасто, метопролол – часто; запор: ивабрадин – нечасто; метопролол – часто; диарея: ивабрадин – нечасто, метопролол – часто; абдоминальная боль: ивабрадин – нечасто*, метопролол – часто; рвота: метопролол – часто; сухость во рту: метопролол – редко; дисгевзия: метопролол – редко; ретроперитонеальный фиброз: метопролол – очень редко.

Со стороны гепатобилиарной системы . Гепатит: метопролол – очень редко; нарушение функциональных печеночных проб: метопролол – редко; нарушение функции печени: метопролол – редко.

Со стороны кожи и ее производных. Ангионевротический отек: ивабрадин – нечасто*; сыпь: ивабрадин – нечасто*, метопролол – нечасто; дистрофия кожи: метопролол – нечасто; эритема: ивабрадин – редко*; зуд: ивабрадин – редко*; крапивница: ивабрадин – редко*, метопролол – нечасто; гипергидроз: метопролол – нечасто; алопеция: метопролол – редко; реакции фотосенсибилизации: метопролол – очень редко; псориаз, псориазиформная сыпь: метопролол – нечасто.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Мышечные спазмы: ивабрадин – нечасто, метопролол – редко; артралгия: метопролол – очень редко; мышечная слабость: метопролол – редко; мышечные судороги: метопролол – нечасто.

Усложнение общего характера. Астения (вероятно, связана с брадикардией): ивабрадин – нечасто*; усталость: ивабрадин – нечасто*, метопролол – очень часто; недомогание (вероятно, связанное с брадикардией): ивабрадин – редко*; отеки: метопролол – нечасто; увеличение веса: метопролол – нечасто.

Исследование. Повышение уровня креатинина в плазме крови: ивабрадин – нечасто; удлинение интервала QT на ЭКГ: ивабрадин – нечасто; повышение уровня трансаминаз: метопролол – редко.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Сексуальная дисфункция/импотенция: метопролол – редко; нарушение либидо: метопролол – часто; болезнь Пейрони: метопролол – очень редко.

* Частота проявлений побочных реакций, выявленных с помощью спонтанных сообщений, рассчитана по данным клинических исследований.

Описание неких побочных реакций.

Зрительные феномены (фосфены) отмечали у 14,5% пациентов в виде временного повышения яркости на ограниченном участке поля зрения. Обычно их возникновение обусловлено внезапным изменением интенсивности света. Фосфены также описывают как ореол, декомпозицию изображения (стробоскопические и калейдоскопические эффекты), яркие цветовые вспышки или многократное изображение (персистенция сетчатки). Фосфены возникают преимущественно в течение первых двух месяцев лечения и могут повторяться позже. Сообщалось в основном о легкой или умеренной интенсивности фосфенов. Все фосфены проходили во время лечения или после его прекращения, большинство (77,5%) – в течение терапии. Менее 1% пациентов нуждались в изменениях обычной деятельности или отмене лечения из-за возникновения фосфенов.

Брадикардия наблюдалась у 3,3% пациентов, особенно в течение первых 2-3 месяцев после начала лечения. Тяжелую форму брадикардии с ЧСС ≤ 40 уд/мин имели 0,5% пациентов.

Срок годности

30 месяцев.

Условия хранения

Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 14 таблеток в блистере из алюминиевой фольги и ПВХ/ПВДХ-пленки; по 4 или 8 блистеров в коробке из картона.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Лаборатории Сервье Индастри/Les Laboratoires Servier Industrie.

Адрес

905 рут де Саран, 45520 Жиди, Франция/905 route de Saran, 45520 Gidy, Франция.

Заявитель

ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЕ/Les Laboratoires Servier.

Местонахождение заявителя.

50, рю Карно, 92284 Сюррен Седекс, Франция/50, rue Carnot, 92284 Suresnes Сedex, France.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины