ГЕМЦИМЕДА

Состав

Действующее вещество: гемцитабин;

1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 40 мг гемцитабина (в форме гидрохлорида гемцитабина);

Другие составляющие: кислота хлористоводородная, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор от бесцветного до слегка желтоватого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина.

Код АТХ L01В С05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Гемцитабин обеспечивает вероятное цитотоксическое воздействие на различные клеточные культуры опухолей мыши и человека. Действие гемцитабина зависит от фазы клеточного цикла. Препарат в первую очередь уничтожает клетки, в которых происходит синтез ДНК (S-фаза), и в определенных условиях блокирует переход из G1-фазы в S-фазу клеточного цикла. Цитотоксический эффект гемцитабина in vitro зависит от его концентрации и длительности воздействия.

Гемцитабин (dFdC), являющийся антиметаболитом пиримидина, подвергается метаболическому превращению на внутриклеточном уровне с участием нуклеозидкиназы с образованием активного нуклеозиддифосфата (dFdCDP) и нуклеозидтрифосфата (dFdCTP). Цитотоксическое влияние гемцитабина обусловлено ингибированием синтеза ДНК в результате двойного механизма действия метаболитов dFdCDP и dFdCTP. Во-первых, dFdCDP ингибирует рибонуклеотидредуктазу, которая является единственным ферментом – катализатором реакции образования дезоксинуклеозидтрифосфатов (dCTP), необходимых для синтеза ДНК. В результате ингибирования этого фермента метаболитом dFdCDP снижается концентрация дезоксинуклеозидов в целом и dCTP в частности. Во-вторых, dFdCTP конкурирует с dCTP при включении в цепь ДНК (самопотенциирование).

Также в небольших количествах гемцитабин может встраиваться в цепь РНК. Таким образом, снижение внутриклеточной концентрации dCTP способствует более активному включению dFdCTP в ДНК. ДНК-полимераза эпсилон не способна к выводу встроенного гемцитабина и репарации растущей цепи ДНК. После встраивания ДНК гемцитабина в растущую цепь ДНК включается еще один нуклеотид. После этого дальнейший синтез ДНК полностью блокируется (маскированный обрыв цепи). После включения в ДНК гемцитабин индуцирует процессы программируемой клеточной смерти, известные как апоптоз.

Фармакокинетика

Фармакокинетические характеристики гемцитабина определялись по данным 353 пациентов, включенных в 7 исследований, а именно 121 женщины и 232 мужчин в возрасте от 29 до 79 лет. Приблизительно 45% из этих пациентов получали терапию в связи с немелкоклеточным раком легких и 35% - в связи с раком поджелудочной железы. При введении гемцитабина дозами от 500 до 2592 мг/м ² поверхности тела путем внутривенных инфузий продолжительностью от 0,4 до 1,2 ч были определены следующие фармакокинетические характеристики.

Максимальная концентрация гемцитабина в плазме крови (достигалась в течение 5 минут после окончания инфузии) составляла от 3,2 до 45,5 мкг/мл. При введении дозой 1000 мг/м ² поверхности тела путем внутривенных 30-минутных инфузий концентрация исходного соединения в плазме крови превышала 5 мкг/мл в течение примерно 30 минут после окончания инфузии и более 0,4 мкг/мл еще в течение часа.

Деление.

Объем распределения гемцитабина в центральном отделе составил 12,4 л/ ^м2 для женщин и 17,5 л/ ^м2 для мужчин (индивидуальное колебание показателей 91,9%). Объем распределения гемцитабина в периферическом отделе составлял 47,4 л/м ² и не зависел от пола.

Связывание гемцитабина с белками плазмы крови незначительно.

Продолжительность периода полувыведения колеблется от 42 до 94 минут в зависимости от возраста и пола пациента. При соблюдении рекомендованного режима дозирования полное полувыведение гемцитабина происходит в течение 5-11 ч после начала инфузии. При введении 1 раз в неделю гемцитабин не скапливается в организме.

Метаболическое превращение.

Гемцитабин подвергается быстрому метаболическому превращению с участием цитидиндезаминазы в печени, почках, крови и других тканях. В результате внутриклеточного метаболического превращения гемцитабина образуется гемцитабина моно-, ди- и трифосфата (dFdCMP, dFdCDP и dFdCTP), из которых активными метаболитами считаются dFdCDP и dFdCTP. Эти внутриклеточные метаболиты гемцитабина не были обнаружены в плазме крови или моче. Главный метаболит гемцитабина, 2'-дезокси-2',2'-дифторуридин (dFdU), не активен и проявляется в плазме крови и моче.

Вывод.

Показатели системного выведения гемцитабина колеблются от 29,2 до 92,2 л/ч/м ² , в зависимости от пола и возраста пациента (индивидуальное колебание показателей составляет 52,2%). Показатели выведения препарата из организма женщин примерно на 25% ниже, чем из организма мужчин. Показатель выведения гемцитабина снижается с возрастом как у женщин, так и у мужчин, хотя вывод остается быстрым. При введении гемцитабина рекомендуемой дозой 1000 мг/м ² поверхности тела путем внутривенных 30-минутных инфузий сниженные показатели выведения препарата как у женщин, так и у мужчин не являются основанием для снижения дозы гемцитабина.

Выведение с мочой: менее 10% введенного препарата выводится с мочой в неизмененном виде.

Показатели почечного клиренса колеблются от 2 до 7 л/ч/ ^м2 .

В течение недели после введения гемцитабина выводится от 92 до 98% введенной дозы, 99% - с мочой, преимущественно в форме dFdU, и 1% введенной дозы выводится с калом.

Кинетика dFdCTP.

Этот метаболит выявляется в мононуклеарных клетках периферической крови, следовательно, приведенная ниже информация касается именно этих клеток. При введении гемцитабина дозами от 35 до 350 мг/м ² поверхности тела путем внутривенных 30-минутных инфузий равновесная внутриклеточная концентрация dFdCTP пропорционально возрастает с 0,4 до 5 мкг/мл. При концентрации гемцитабина в плазме крови более 5 мкг/мл концентрация dFdCTP в мононуклеарных клетках не увеличивается, что свидетельствует о насыщенности этих клеток.

Терминальный период полувыведения dFdCTP составляет 0,7-12 часов.

Кинетика dFdU.

Максимальная концентрация dFdU в плазме крови (достигаемая через 3-15 минут после окончания 30-минутной инфузии дозой 1000 мг/м ² поверхности тела) составляет 28-52 мкг/мл.

Минимальная концентрация dFdU в плазме крови при введении гемцитабина 1 раз в неделю составляет 0,07-1,12 мкг/мл без накопления.

Процесс снижения концентрации dFdU в плазме крови носит трехфазный характер, средняя продолжительность периода полувыведения в терминальной фазе составляет 65 часов (диапазон – 33-84 часа).

Образование dFdU из исходного соединения – 91-98%.

Средний объем распределения dFdU в центральном отделе – 18 л/м ² (диапазон – 11-22 л/м ² ).

Средний объем распределения dFdU при динамическом равновесии (VSS) – 150 л/м ² (диапазон – 96-228 л/м ² ).

Тканевое деление экстенсивное.

Средний клиренс dFdU – 2,5 л/ч/ ^м2 (диапазон 1-4 л/ч/ ^м2 ).

Вывод с мочой полный.

Комбинированная терапия гемцитабином и паклитакселом.

При комбинированном применении гемцитабина и паклитаксела фармакокинетические характеристики обоих препаратов не изменяются.

Комбинированная терапия гемцитабином и карбоплатином.

При комбинированном применении гемцитабина и карбоплатина фармакокинетические характеристики обоих препаратов не изменяются.

Нарушение функции почек.

Почечная недостаточность легкой или умеренной степени (уровень гломерулярной фильтрации от 30 до 80 мл/мин) не оказывает устойчивого влияния на фармакокинетические характеристики гемцитабина.

Показания

Рак желчных протоков . Гемцитабин показан для лечения больных раком желчных протоков.

Рак мочевого пузыря . Гемцитабин в комбинации с цисплатином показан для лечения больных локально рецидивирующим или метастатическим раком мочевого пузыря.

Рак молочной железы . Гемцитабин в комбинации с паклитакселом показан для лечения больных неоперабельным, локально рецидивирующим или метастатическим раком молочной железы после предварительной адъювантной/неоадъювантной химиотерапии. Перед химиотерапией назначается антрациклин, если нет противопоказаний.

Рак легких немелкоклеточный . Гемцитабин в комбинации с цисплатином показан как препарат первой линии для лечения пациентов с локально прогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легких. Гемцитабин как монотерапия показан для лечения пациентов пожилого возраста и пациентов со вторым функциональным статусом.

Рак яичников. Гемцитабин в комбинации с карбоплатином показан для лечения пациентов с локально прогрессирующей или метастатической эпителиальной карциномой яичников. Гемцитабин показан для лечения пациентов с рецидивом эпителиальной карциномы яичников после периода ремиссии, составлявшего не менее 6 месяцев после предварительной терапии первой линии препаратами платины.

Рак поджелудочной железы . Гемцитабин показан для лечения пациентов с локально прогрессирующими или метастатическими аденокарциномами поджелудочной железы.

Противопоказания

· Гиперчувствительность к гемцитабину или другим компонентам препарата.

· период беременности или кормления грудью.

· детский возраст.

Особые меры безопасности

При приготовлении или утилизации раствора для инфузий необходимо соблюдать общие правила безопасности при работе с веществами цитотоксического действия. Готовить раствор для инфузий следует в изолированном боксе или в вытяжном шкафу для работы с препаратами цитостатического действия. При этом необходимо пользоваться защитной одеждой (халатом, перчатками, маской, очками).

При попадании раствора препарата в глаза возможно их серьезное раздражение. В таком случае глаза нужно немедленно тщательно промыть водой. Если раздражение не проходит, следует обратиться за медицинской помощью. При попадании раствора препарата на кожу следует тщательно смыть водой.

Неиспользованные остатки препарата, а также все инструменты и материалы, использованные при приготовлении растворов для инфузий и введения гемцитабина, следует уничтожать с соблюдением требований утвержденной процедуры утилизации цитотоксических отходов, а также требований местного законодательства относительно утилизации опасных отходов.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Специфические исследования взаимодействия гемцитабина не проводились.

Сопутствующая лучевая терапия (интервал между введением гемцитабина и лучевой терапией менее 7 дней). Токсичность такого комбинированного лечения зависит от многих факторов, в частности дозы гемцитабина и частоты его введения, дозы облучения, режима лучевой терапии, вида облучаемой ткани и ее объема. В доклинических и клинических исследованиях было показано, что гемцитабин проявляет радиосенсибилизирующую активность. В одном исследовании, где больные НИКРЛ получали гемцитабин в дозе 1000 мг/м ² поверхности тела в течение 6 недель подряд в сочетании с терапевтическим облучением участка грудной клетки, была отмечена существенная токсичность лечения, проявляющаяся в виде тяжелых мукозитов, которые потенциально угрожали жизни, преимущественно у пациентов, получавших большую дозу облучения (медиана объема облученной ткани 4795 см ³ ). В дальнейших исследованиях было показано, что комбинирование более низких доз гемцитабина и лучевой терапии лучше переносится пациентами и характеризуется предполагаемым профилем токсичности. Оптимальный режим безопасного комбинирования гемцитабина и лучевой терапии не определен для всех типов опухолей.

Последовательная лучевая терапия (интервал между введением гемцитабина и лучевой терапией более 7 дней). Анализ имеющихся данных свидетельствует о том, что введение гемцитабина более чем за 7 дней до начала или после завершения лучевой терапии не сопровождается повышением токсичности лечения, за исключением возвращения симптомов радиационного поражения кожи. Лечение гемцитабином можно начинать после исчезновения острых эффектов лучевой терапии, но не ранее 7 дней после ее окончания.

Как при сопутствующем, так и при последовательном применении гемцитабина и лучевой терапии возможно радиационное повреждение облученных тканей (в том числе развитие эзофагита, колита и пневмонита).

Остальные виды взаимодействия. Не рекомендуется применять вакцины от желтой лихорадки и другие живые ослабленные вакцины при лечении гемцитабином из-за риска развития системного, потенциально летального заболевания, особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом.

Особенности применения

Лечение гемцитабином должно производиться под наблюдением врача-онколога.

При увеличении продолжительности инфузий и частоты введения гемцитабина токсическое действие препарата усиливается.

Гемцимед, концентрат для раствора для инфузий, необходимо разводить перед использованием. Рекомендуется вводить раствор в большие вены, чтобы избежать повреждения кровеносных сосудов и предотвратить подкожные кровоизлияния.

Гематологическая токсичность. Гемцитабин может подавлять функцию костного мозга, что проявляется лейкопенией, тромбоцитопенией и анемией. Перед каждым введением препарата следует контролировать количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов в периферической крови. При развитии медикаментозной миелосупрессии следует останавливать лечение или снижать дозы. Обычно миелосупрессия при лечении гемцитабином непродолжительна и редко требует отмены препарата. Нарастание цитопении может продолжаться и после отмены гемцитабина.

Препарат следует с осторожностью назначать пациентам с нарушением функции костного мозга. Необходимо учитывать риск кумулятивной миелосупрессии при комбинированной химиотерапии гемцитабином и другими цитотоксическими препаратами.

Гепатотоксичность. Применение гемцитабина в терапии пациентов с метастазами в печень или при наличии гепатита в анамнезе, с алкогольной зависимостью или циррозом печени может стать причиной повышения степени тяжести печеночной недостаточности.

У пациентов с повышением уровня АСТ на фоне терапии с применением гемцитабина усиления токсического воздействия не происходит, но для пациентов с повышенным уровнем билирубина (>1,6 мг/дл) риск гепатотоксичности при введении гемцитабина, по идее, повышается. При наличии нарушений функций печени настоятельно рекомендуется введение гемцитабина пониженными дозами.

У пациентов с нарушениями почечных функций при введении гемцитабина наблюдались необычные побочные явления, особенно со стороны кожи, такие как диффузная эритема и шелушение кожи.

Рекомендуется регулярное проведение лабораторных анализов для определения функций почек и печени (включая проведение вирусологических анализов).

Гемцитабин следует применять с осторожностью в терапии пациентов с печеночной недостаточностью или с нарушением функций почек, поскольку информация, полученная по данным клинических исследований, недостаточна для определения четких рекомендаций относительно режима дозирования препарата для указанной группы пациентов.

Сопутствующая радиотерапия. Сопутствующая радиотерапия (при одновременном проведении или с интервалом ≤ 7 дней). Имеются сообщения о явлениях токсического воздействия.

Вакцинация. Вакцинация против желтой лихорадки, введение других ослабленных вакцин пациентам, получающим гемцитабин, не рекомендовано.

Сердечно-сосудистая токсичность. Из-за риска развития сердечных и сосудистых нарушений следует с осторожностью назначать препарат пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе.

Синдром обратной задней энцефалопатии.

Сообщалось о случаях развития синдрома обратной задней энцефалопатии (PRES) с потенциально тяжелыми последствиями у пациентов, получавших гемцитабин в качестве монотерапии или в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами. У большинства пациентов, получавших гемцитабин и у которых сообщалось о синдроме обратной задней энцефалопатии (PRES), наблюдались острая гипертензия и эпилептические приступы, также у пациентов могли быть и другие симптомы, такие как головная боль, летаргия, спутанность сознания и потеря зрения.

Вышеуказанное состояние (синдром) диагностируют с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ). Синдром обратной задней энцефалопатии (PRES) является обратимым состоянием при условии принятия надлежащих мер поддерживающей терапии. Если синдром обратной задней энцефалопатии (PRES) развивается в ходе применения гемцитабина, следует прекратить терапию и провести поддерживающие мероприятия, в частности, контроль артериального давления, противосудорожную терапию.

Синдром повышенной проницаемости капилляров. Сообщалось о развитии синдрома повышенной проницаемости капилляров при применении гемцитабина как в монотерапии, так и в составе комбинированной химиотерапии. Это состояние обычно проходит, если оказывается на начальных стадиях и лечится должным образом, но также сообщалось и о летальных исходах. Это состояние включает систематическую капиллярную гиперпроницаемость, в результате которой жидкость и белки из внутрисосудистого пространства проникают в интерстициальную ткань. Клинические особенности включают общий отек, увеличение массы тела, гипоальбуминемию, тяжелую форму гипотензии, острое нарушение функций почек и отек легких. В случае развития синдрома повышенной проницаемости капилляров при лечении гемцитабином следует прервать лечение и назначить поддерживающую терапию. Синдром повышенной проницаемости капилляров может возникать на более поздних циклах химиотерапии, в публикациях он ассоциировался с острым респираторным дистресс-синдромом взрослых.

Легочная токсичность. Сообщалось о развитии побочных эффектов со стороны дыхательной системы, иногда тяжелых (отек легких, интерстициальный пневмонит и респираторный дистресс-синдром взрослых) во время лечения гемцитабином. Этиология этих эффектов не установлена. При развитии схожих явлений следует разглядеть целесообразность прекращения исцеления гемцитабином. Раннее начало поддерживающей терапии позволяет улучшить состояние пациента.

Нефротоксичность. При лечении гемцитабином следует периодически контролировать функции почек.

Препарат необходимо с осторожностью назначать пациентам с нарушением функций почек.

Сообщалось об частных случаях развития гемолитического уремического синдрома при лечении гемцитабином. При появлении первых признаков микроангиопатической гемолитической анемии (быстрое снижение уровня гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышением уровней билирубина, креатинина, азота мочевины или ЛДГ в сыворотке крови) препарат следует отменить. Нарушение функций почек может быть необратимым после отмены гемцитабина и пациент может нуждаться в гемодиализе.

Воздействие на фертильность. Исследования фертильности показали, что гемцитабин вызывает гипосперматогенез у самцов мыши. Мужчинам рекомендуется предотвращать зачатие в течение 6 месяцев после терапии, а также прибегнуть к криоконсервации спермы до начала лечения, учитывая риск развития бесплодия вследствие терапии препаратом.

Канцерогенез. Длительные исследования на животных не выявили карциногенетического потенциала гемцитабина.

Мутагенез. В биологическом испытании in vivo гемцитабин наносил цитогенетические изменения. При изучении влияния на лимфому мыши (L51778Y) in vitro гемцитабин вызывал прямую мутацию.

Стабильность после вскрытия флакона. С микробиологической точки зрения, препарат следует вводить немедленно. Если препарат не использован немедленно, ответственность за продолжительность и условия хранения возлагается на пользователя; как правило, длительность хранения не должна превышать 24 ч при температуре 2-8 С, если приготовление раствора не было проведено в контролируемых и аттестованных стерильных условиях.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Применение в период беременности

Беременным следует избегать применения препарата из-за потенциальной угрозы для плода, поскольку экспериментальные исследования на животных показали его эмбриотоксическое действие, например развитие врожденных дефектов или другое влияние на развитие эмбриона или плода, течение гестации или пери- и постнатальное развитие.

Адекватные данные по применению гемцитабина беременным женщинам отсутствуют. Пациенткам следует рекомендовать использовать надежные средства контрацепции в период применения гемцитабина и немедленно информировать врача в случаях беременности.

Применение в период кормления грудью

Неизвестно, экскретируется ли гемцитабин в грудное молоко, поэтому нельзя исключить развитие нежелательных эффектов у кормящих грудью детей. Во время лечения гемцитабином кормление грудью необходимо прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Исследования влияния на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами не проводились. Однако есть сообщение о том, что гемцитабин вызывает сонливость от легкой до средней, особенно в комбинации с алкоголем. Пациентов следует предупреждать о необходимости воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами, пока не будет определено, вызывает ли препарат у них сонливость.

Способ применения и дозы

Терапию с применением гемцитабина назначает только врач-онколог, имеющий достаточную квалификацию для проведения противоопухолевой химиотерапии.

Рекомендуемый режим дозировки

Рак желчных протоков.

Монотерапия. Взрослые. Рекомендуемая доза Гемцимеда – 1000 мг/м ² , вводить внутривенно в течение 30 мин. Инфузию проводить 1 раз в неделю 3 недели подряд, затем 1 неделя перерыв. Этот четырехнедельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение одного цикла возможно в зависимости от величины токсичности, которой испытывает пациент.

Комбинированное применение. Взрослые. Гемцимед в комбинации с цисплатином: рекомендуется применять цисплатин 70 мг/м ² в 1-й день цикла путем внутривенной инфузии, далее вводить гемцитабин в дозе 1250 мг/м ² . Гемцимед вводить в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла путем 30-минутной внутривенной инфузии. Этот 3-недельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла возможно в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.

Рак мочевого пузыря.

Комбинированное применение. Взрослые. Рекомендуется доза Гемцимеда 1000 мг/м ² , которую следует вводить путем внутривенной 30-минутной инфузии в первый, восьмой и пятнадцатый день каждого 28-дневного цикла в комбинации с цисплатином. Цисплатин дается рекомендованной дозой 70 мг/м ² в первый день после применения гемцитабина или на второй день каждого 28-дневного цикла. Затем этот 4-недельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла возможно в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.

Рак молочной железы.

Комбинированное применение. Взрослые. Гемцимед в комбинации с паклитакселом рекомендуется вводить в следующем режиме: паклитаксел (175 мг/м ) вводить в первый день в течение 3-часовой внутривенной инфузии, после него вводить гемцитабин (1250 мг/м ² ) в течение 30-минутной внутривенной инфузии. восьмой день каждого 21-дневного цикла. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой испытывает больной. Перед первым введением комбинации гемцитабина и паклитаксела у пациентов должно быть абсолютное количество гранулоцитов не менее 1,500 (х10/л).

Рак легких немелкоклеточный.

Монотерапия. Пациенты пожилого возраста. Рекомендуемая доза гемцитабина составляет 1000 мг/м ² , которую вводят путем 30-минутной инфузии 1 раз в неделю в течение трех недель, после чего необходим однонедельный перерыв. Четырехнедельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение одного цикла возможно в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.

Комбинированное применение. Взрослые. Рекомендуемая доза составляет 1250 мг/м ² поверхности тела, которую вводят путем внутривенной инфузии в течение 30 мин в первый и восьмой день каждого 21-дневного цикла. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой испытывает больной. Цисплатин вводят рекомендуемой дозой 75-100 мг/м ² 1 раз в 3 нед цикла.

Рак яичников.

Комбинированное применение . Взрослые. Гемцимед в комбинации с карбоплатином рекомендуется вводить в дозах: гемцитабин 1000 мг/м путем 30-минутного внутривенного вливания в первый и на восьмой дни 21-дневного цикла; карбоплатин в дозе, обеспечивающей AUC 4 мг/мл*мин, в первый день цикла после применения гемцитабина. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой испытывает больной.

Рак поджелудочной железы.

Рекомендуемая доза Гемцимеда составляет 1000 мг/м ² , которую вводят путем внутривенной инфузии в течение 30 мин 1 раз в неделю в течение 7 недель, после чего требуется недельный перерыв. Следующие циклы состоят из еженедельных инфузий в течение 3 недель подряд с перерывом каждой четвертой недели. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение одного цикла возможно в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.

Контроль токсичности, индивидуальный подбор дозы, методы прекращения лечения.

Модификация дозы связана с негематологической токсичностью.

Для выявления негематологической токсичности необходимо проводить периодическое объективное обследование и проверку функций почек и печени. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение одного цикла возможно в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.

В целом при выявлении негематологической токсичности в значительной степени (степень III или IV), кроме тошноты или рвоты, дозу Гемцимеда следует уменьшить или отложить введение дозы в зависимости от состояния пациента. Пока токсичность не будет скорректирована, следует удержаться от лечения.

Модификация дозы, связанная с гематологической токсичностью

В начале цикла лечения

У пациентов, применяющих Гемцимед, перед каждым введением следует проверять количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. Абсолютное количество гранулоцитов перед началом цикла должно составлять не менее 1500(^х106 /л), а тромбоцитов – 100000(^х106 /л).

В течение цикла лечения

В случае необходимости дозу Гемцимеда можно уменьшать или отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности в соответствии с градацией, представленной в таблицах 1 – 3.

Таблица 1

Модификация дозы гемцитабина в течение цикла лечения по показаниям: рак мочевого пузыря, немелкоклеточный рак легких, рак поджелудочной железы при монотерапии или при комбинированном применении с цисплатином.
Абсолютное количество гранулоцитов (х106 /л)	Количество тромбоцитов (х10 6 /л)	Процент полной дозы
> 1000 500-1000	Да Или Или	> 100000 50000-100000	100 75 Отложить введение дозы*

*От введения дозы в течение цикла следует удержаться, пока абсолютное количество гранулоцитов не достигнет значения не менее 500(х10 ⁶ /л), а тромбоцитов – 50000 (х10 ⁶ /л).

Таблица 2

Модификация дозы гемцитабина в течение цикла лечения по показаниям: рак молочной железы при комбинированном применении с паклитакселом
Абсолютное количество гранулоцитов (х106 /л)	Количество тромбоцитов (х10 6 /л)	Процент полной дозы
> 1200 1000–1200 700-1000	Да Или Да Или	> 75000 50000-75000 ≥ 50000	100 75 50 Отложить введение дозы*

*Введение дозы не будет восстановлено в течение цикла. Лечение будет начато с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1500(^х106 /л), а тромбоцитов – 100000(^х106 /л).

Таблица 3

Модификация дозы гемцитабина в течение цикла лечения по показаниям: рак яичников при комбинированном применении с карбоплатином
Абсолютное количество гранулоцитов (х106 /л)	Количество тромбоцитов (х10 6 /л)	Процент полной дозы
> 1500 1000–1500	Да Или Или	> 100000 75000-100000	100 50 Отложить введение дозы*

*Введение дозы не будет восстановлено в течение цикла. Лечение будет начато с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1500(^х106 /л), а тромбоцитов – 100000(^х106 /л).

Модификация дозы, связанная с гематологической токсичностью в течение последующих циклов, для всех показаний.

Дозу гемцитабина необходимо уменьшить до 75% от полной дозы, вводимой в начале лечения, в случае таких проявлений гематологической токсичности:

· Абсолютное количество гранулоцитов ⁶ /л в течение более 5 суток.

· Абсолютное количество гранулоцитов ⁶ /л в течение более 3 суток.

· Фебрильная нейтропения.

· количество тромбоцитов ⁶ /л.

· отложение цикла в связи с проявлениями токсичности более чем на 1 неделю.

Метод применения.

Гемцитабин хорошо переносится в течение инфузии и его можно вводить при амбулаторном лечении. При возникновении гематомы необходимо немедленно остановить введение и продолжить инфузию в другой сосуд. Необходимо тщательно контролировать состояние пациента после инфузии.

Пациенты пожилого возраста. Препарат назначать без изменения дозы с учетом рекомендаций для всех пациентов.

Пациенты с печеночной и почечной недостаточностью. Препарат с осторожностью назначают пациентам с печеночной и почечной недостаточностью, поскольку в ходе клинических исследований получено недостаточно данных, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов.

Умеренная или почечная недостаточность средней степени (скорость клубочковой фильтрации от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не влияет заметно на фармакокинетику гемцитабина.

Способ применения и дозы

Гемцитабин хорошо переносится пациентами во время инфузии, поэтому для его введения не требуется госпитализация. В случае экстравазации инфузию следует немедленно прервать и завершить введение препарата в другой сосуд. После введения препарата пациенты нуждаются в тщательном мониторинге.

Препарат следует разводить перед применением. Для введения препарата рекомендуется выбирать большие сосуды для предотвращения повреждения сосудов и экстравазации.

Необходимое количество раствора следует поместить в инфузионный мешок или бутылку, соблюдая требования стерильности. Препарат применять в полученной концентрации или после дальнейшего разведения 0,9% раствором хлорида натрия или 5% раствором глюкозы. Раствор тщательно перемешивать, аккуратно покачивая мешок или бутылку.

Дети.

Гемцитабин не рекомендуется назначать детям из-за недостаточной информации о безопасности и эффективности лечения препаратом этой группы пациентов.

Передозировка

Специфический антидот гемцитабина неизвестен. При введении гемцитабина каждые 2 недели в дозах до 5700 мг/м ² поверхности тела путем внутривенных 30-минутных инфузий уровень токсичности лечения оставался клинически допустимым. При подозрении на передозировку гемцитабина необходимо контролировать количество форменных элементов крови и при необходимости назначать поддерживающую терапию.

Побочные реакции

Наиболее распространенными нежелательными реакциями, связанными с лечением гемцитабином, являются тошнота и рвота, повышение активности печеночных трансаминаз (АСТ/АЛТ) и щелочной фосфатазы (приблизительно у 60% пациентов); протеинурия и гематурия (приблизительно у 50% пациентов); удушье (у 10-40% пациентов, чаще всего у больных раком легких); аллергические кожные реакции (приблизительно у 25% пациентов, с зудом – у 10% пациентов).

Частота и тяжесть нежелательных реакций зависит от дозы гемцитабина, скорости инфузии и интервалов между введениями. Дозолимитирующими нежелательными реакциями является понижение количества тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов.

При комбинированной химиотерапии частота и тяжесть побочных эффектов возрастает.

По частоте побочные реакции распределены на следующие категории: очень распространенные (≥1/10), распространенные (≥1/100 –

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень распространены : лейкопения (нейтропения III степени у 19,3% больных; IV степени – у 6% больных). Обычно угнетение функции костного мозга имеет степень легкого до умеренного и преимущественно влияет на количество гранулоцитов. Тромбоцитопения, анемия.

Часто : фебрильная нейтропения.

Единичные : тромбоцитоз.

Со стороны иммунной системы

Единичные : анафилактоидные реакции.

Со стороны метаболизма

Распространены : анорексия.

Со стороны нервной системы

Часто : головная боль, бессонница, сонливость.

Нераспространенные : нарушение мозгового кровообращения.

Редко : синдром обратной задней энцефалопатии.

Со стороны сердечной системы

Нераспространенные:Аритмии (преимущественно суправентрикулярные аритмии), сердечная недостаточность.

Редко : инфаркт миокарда.

Со стороны сосудистой системы

Редко : артериальная гипотензия, отеки, клинические признаки периферических васкулитов и гангрены.

Единичные:Синдром повышенной проницаемости капилляров.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Очень распространены : удушье (в большинстве случаев легкое, быстро проходящее без лечения).

Распространены : кашель, ринит.

Нераспространенные : интерстициальный пневмонит, бронхоспазм (обычно транзиторный и легкой степени, однако в редких случаях может быть необходима парентеральная терапия).

Единичные:Отек легких, острый респираторный дистресс-синдром у взрослых .

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень распространены : рвота, тошнота.

Часто : диарея, стоматит и язвы ротовой полости, запор.

Единичные:Ишемический колит.

Со стороны гепатобилиарной системы

Очень распространены повышение активности печеночных трансаминаз (АСТ и АЛТ) и щелочной фосфатазы.

Часто : повышение уровня билирубина.

Нераспространены:Серьезные явления гепатотоксичности, включая печеночную недостаточность и летальные случаи.

Редко : повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ).

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Очень распространены : аллергические кожные высыпания, часто со зудом, алопеция.

Часто : кожный зуд, усиленное потоотделение.

Редко : тяжелые кожные реакции, включая десквамацию и буллезные высыпания, язвы на коже, образование везикул и поражений кожи, шелушение кожи.

Единичные : токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы и мягких тканей.

Часто : боль в спине, миалгия.

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Очень распространены гематурия, протеинурия легкой степени.

Нераспространенные : почечная недостаточность, гемолитико-уремический синдром.

Введение препарата следует прекратить при появлении первых признаков любого доказательства микроангиопатической гемолитической анемии, например при быстром снижении содержания гемоглобина с сопроводительной тромбоцитопенией, повышении уровня билирубина сыворотки крови, креатинина сыворотки крови, мочевины крови или лактат. Почечная недостаточность может не быть обратимой даже при прекращении терапии, и может появиться потребность в диализе.

Эффекты общего и местные реакции

Очень распространены : гриппоподобные симптомы (чаще наблюдаются повышение температуры тела, головная боль, озноб, миалгия, астения и анорексия; также сообщалось о кашле, рините, недомогании, повышенном потоотделении и нарушении сна); отек/периферический отек, включая отек лица (в большинстве случаев отеки регрессируют после прекращения лечения).

Распространены : повышение температуры тела, астения, озноб.

Редко : реакции в месте введения (преимущественно легкой степени).

Травмы, отравления и усложнение процедур

Редко : возврат токсических эффектов, вызванных лучевой терапией.

Применение в комбинированной терапии при лечении рака молочной железы

Зафиксировано чаще возникновение побочных реакций III-IV степени тяжести, в частности, нейтропении, при применении гемцитабина в комбинации с паклитакселом. Однако повышение частоты этих побочных реакций не ассоциируется с более частыми явлениями инфекций и геморрагических явлений. Усталость и фебрильная нейтропения чаще возникают при применении гемцитабина в комбинации с паклитакселом. Утомление, не связанное с анемией, обычно исчезает после первого цикла терапии.

Таблица 4

Побочные явления III и IV степени при монотерапии паклитакселом по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с паклитакселом
Показатели	Количество пациентов (%)
	Монотерапия паклитакселом (N=259)		Комбинированное применение гемцитабина с паклитакселом (N=262)
	Степень ІІІ	Степень IV	Степень ІІІ	Степень IV
Лабораторные
Анемия	5 (1,9)	1 (0,4)	15 (5,7)	3 (1,1)
Тромбоцитопения	14 (5,3)	1 (0,4)
Нейтропения	11 (4,2)	17 (6,6)*	82 (31,3)	45 (17,2)*
Нелабораторные
Фебрильная нейтропения	3 (1,2)	12 (4,6)	1 (0,4)
Слабость	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
Диарея	5 (1,9)	8 (3,1)
Моторная нейропатия	2 (0,8)	6 (2,3)	1 (0,4)
Сенсорная нейропатия	9 (3,5)	14 (5,3)	1 (0,4)

* Нейтропения IV степени, продолжавшаяся более 7 дней, наблюдалась у 12,6% пациентов при комбинированном применении и у 5% пациентов при применении только паклитаксела.

Использование в комбинированной терапии при лечении рака мочевого пузыря

Побочные реакции III-IV степени тяжести, включая анемию, тромбоцитопению, тошноту и рвоту, возникают чаще при применении комбинации гемцитабина и цисплатина, чем при лечении по МВДЦ (метотрексат, винбластин, доксорубицин и цисплатин).

Таблица 5

Побочные явления III и IV степени при применении МВДЦ (метотрексат, винбластин, доксорубицин, цисплатин) по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с цисплатином
Показатели		Количество пациентов (%)
		Комбинация МВДЦ (N=196)		Комбинированное применение гемцитабина с цисплатином (N=200)
		Степень ІІІ	Степень IV	Степень ІІІ	Степень IV
Лабораторные
Анемия		30 (16)	4 (2)	47 (24)	7 (4)
Тромбоцитопения		15 (8)	25 (13)	57 (29)	57 (29)
Нелабораторные
Тошнота и рвота		37 (19)	3 (2)	44 (22)	0 (0)
Диарея		15 (8)	1 (1)	6 (3)	0 (0)
Инфекция		19 (10)	10 (5)	4 (2)	1 (1)
Стоматит		34 (18)	8 (4)	2 (1)	0 (0)

Применение в комбинированной терапии при лечении рака яичников

При комбинировании гемцитабина с карбоплатином чаще отмечают побочные реакции III-IV степени тяжести, такие как анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, а также редкие случаи кровотечений и фебрильной нейтропении, чем при применении только карбоплатина. Сенсорная нейропатия также наблюдалась чаще у пациентов группы комбинированной терапии по сравнению с пациентами из группы монотерапии (карбоплатин).

Таблица 6

Побочные явления III и IV степени при монотерапии карбоплатином по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с карбоплатином
Показатели	Количество пациентов (%)
	Карбоплатин (N=174)		Комбинированное применение гемцитабина с карбоплатином (N=175)
	Степень ІІІ	Степень IV	Степень ІІІ	Степень IV
Лабораторные
Анемия	10 (5,7)	4 (2,3)	39 (22,3)	9 (5,1)
Нейтропения	19 (10,9)	2 (1,1)	73 (41,7)	50 (28,6)
Тромбоцитопения	18 (10,3)	2 (1,1)	53 (30,3)	8 (4,6)
Лейкопения	11 (6,3)	1 (0,6)	84 (48,0)	9 (5,1)
Нелабораторные
Геморрагия	0 (0)	0 (0)	3 (1,8)	0 (0)
Фебрильная нейтропения	0 (0)	0 (0)	2 (1,1)	0 (0)
Инфекция без нейтропении	0 (0)	0 (0)	0 (0)	1 (0,6)

Срок годности

24 месяца.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре от 2 °C до 8 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Препарат не следует смешивать с другими лекарственными веществами, кроме 0,9% раствора хлорида натрия или 5% раствора глюкозы.

Упаковка

По 5 мл (200 мг) или по 25 мл (1000 мг) во флаконе, по 1 флакону в коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Октавис Итали С. П. А.

Адрес

Виа Пастер 10, 20014, Нервиано (Милан), Италия.

Заявитель

Альмеда Фармасьютикалс АГ.

Местонахождение заявителя.

Даммштрассе, 19, CH-6300, Цуг, Швейцария.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины