БРИЛИНТА

Состав

Действующее вещество : тикагрелор;

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит 90 мг тикагрелора;

Другие составляющие : маннит (Е 421), кальция гидрофосфат, натрия крахмальгликолят (тип А), гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, гипромелоза 2910, титана диоксид (Е 171), тальк, полиэтиленглийколь.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые, желтые, покрытые пленочной оболочкой таблетки с гравировкой с одной стороны и гладкие с другой.

Фармакотерапевтическая группа

Антитромботическое средство. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, кроме гепарина. Код ATX B01A C24.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Бриллинта содержит тикагрелор, принадлежащий к химическому классу циклопентилтриазолопиримидинов (ЦПТП) и является пероральным, селективным и обратимо связывающим антагонистом рецепторов P2Y12 прямого действия, предотвращает АДФ-опосредованные P2Y12-зависимые активации. Тикагрелор не предотвращает связывание АДФ, но, будучи связанным с рецептором P2Y12, препятствует АДФ-индуцированной передаче сигналов. Поскольку тромбоциты участвуют в инициации и/или развитии тромботических осложнений атеросклероза, угнетение функции тромбоцитов, как было показано, уменьшает риск сердечно-сосудистых событий, таких как смерть, инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт.

Тикагрелор также повышает местные уровни эндогенного аденозина, подавляя уравновешивающий нуклеозидный транспортер подтипа 1 (ENT-1).

Было зарегистрировано, что тикагрелор усиливает такие индуцированные аденозином эффекты у здоровых добровольцев и у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС): вазодилатацию (определяемую по усилению коронарного кровотока у здоровых добровольцев и пациентов с ОКС; головная боль), угнетение функции тромбоцитов крови человека in vitro ) и одышку. Однако связь между наблюдаемым повышением уровней аденозина и клиническими результатами (например, заболеваемость смертностью) четко не установлена.

Фармакодинамические эффекты

Начало действия

У пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС), получающих ацетилсалициловую кислоту (АСК), фармакологический эффект тикагрелора проявляется быстро, о чем свидетельствует средний показатель угнетения агрегации тромбоцитов (ПАД) тикагрелором через 0,5 часа. после применения нагрузочной дозы 180 мг на уровне примерно 41% с максимальным эффектом ПАД на уровне 89% через 2–4 часа. после применения дозы, который сохранялся в течение 2–8 часов. У 90% пациентов окончательный показатель ПАО через 2 часа. после применения дозы составил 70%.

Конец действия

Если планируется процедура аортокоронарного шунтирования (АКШ), риск кровотечения у пациентов, применяющих тикагрелор, повышен по сравнению с получающими клопидогрель в случае прекращения терапии менее чем за 96 часов. к процедуре.

Переход с одного лекарственного средства на другое

Переход с приема клопидогреля в дозе 75 мг на тикагрелор в дозе 90 мг дважды в сутки приводит к абсолютному увеличению ПАД на 26,4%, а переход с тикагрелора на клопидогрель приводит к абсолютному снижению ПАД на 24,5%. Пациенты могут быть переведены с клопидогреля на тикагрелор без изменения антитромбоцитарного эффекта (см. «Способ применения и дозы»).

Клиническая эффективность и безопасность

Клинические доказательства эффективности и безопасности тикагрелора были получены в двух исследованиях 3-й фазы:

Исследование PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes – угнетение тромбоцитов и последствия для пациентов], в котором сравнивали тикагрелор и клопидогрель при применении их в комбинации с АСК и другой стандартной терапией.

Исследование PEGASUS TIMI-54 [ Профилактика вторичных тромботических событий у пациентов с ОКС из группы высокого риска с помощью тикагрелора], в котором сравнивали тикагрелор в комбинации с АСК и лечение только АСК.

Исследование PLATO (острый коронарный синдром)

В исследовании PLATO принимали участие 18624 пациента с симптомами нестабильной стенокардии (НС), инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (ИМбпST) или инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST) за последние 24 часа. лечили медикаментозно или с помощью перкутанного коронарного вмешательства (ПКВ) или АКШ.

Клиническая эффективность

В комбинации с АСК применение тикагрелора 90 мг 2р/сут было более эффективным, чем клопидогреля 75 мг в сутки, для предотвращения первичной комбинированной конечной точки (ПККТ), включавшей СС смерть, инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт, за счет разницы в показателях СС смерти и ИМ Пациенты получали дозу нагрузки 300 мг клопидогреля (в случае ПКВ – возможно, 600 мг) или 180 мг тикагрелора.

Эффект достигался быстро и сохранялся в течение всего 12 месяцев. периода лечения со снижением абсолютного риска (ЗАР) на 1,9% в год и относительного риска (ВЗР) на 16%. Лечение тикагрелором вместо клопидогреля у 54 пациентов с ОКС предотвращало 1 атеротромботическое событие; а у 91 пациента – 1 СС смерти.

Большая эффективность тикагрелора по сравнению с клопидогрелем не зависела от массы тела, пола, наличия сахарного диабета (СД), транзиторной ишемической атаки (ТИА), негеморрагического инсульта, реваскуляризации, сопутствующей терапии лекарственными средствами, включая гепарины, ингибиторы и ингибиторы. (ИПП) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Эффективность не зависела от способа лечения, выбранного в момент рандомизации (инвазивное или медикаментозное), как у пациентов с НС, ИМбпST, так и у пациентов с ИМпST.

Отношение рисков (ВР) для ПККТ свидетельствовало в пользу тикагрелора в других странах мира, кроме Северной Америки, представители которой составляли примерно 10% всей популяции исследования (р для взаимодействия = 0,045). Поисковый анализ свидетельствует о возможном взаимодействии с дозой АСК, поскольку увеличение дозы АСК ассоциировалось с уменьшением эффективности тикагрелора. Дозы АСК для постоянного ежедневного применения одновременно с лекарственным средством Бриллинта должны составлять 75–150 мг (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Лечение лекарственным средством Бриллинта уменьшало частоту ПККТ по сравнению с клопидогрелем у всех пациентов с ОКС (НС/ИМбпСТИМпST). Следовательно, лекарственное средство Бриллинта 90 мг 2 г/сут в комбинации с низкими дозами АСК можно применять пациентам с ОКС (НС, IMbps или IMPST), в том числе пациентам, которых лечат медикаментозно, с помощью ПКВ или АКШ.

Генетическое исследование PLATO

Генотипирование 10285 пациентов по CYP2C19 и ABCB1 в исследовании PLATO установило связь между группами по генотипу и результатами исследования PLATO. Преимущества тикагрелора над клопидогрелем в снижении частоты серьезных СС событий не в значительной степени зависели от генотипа CYP2C19 или ABCB1 пациентов. Общая частота обширных кровотечений по определению исследования PLATO не отличалась между группами тикагрелора и клопидогреля независимо от генотипа CYP2C19 или ABCB1. Частота не связанных с АКШ больших кровотечений по определению исследования PLATO была повышена при применении тикагрелора по сравнению с клопидогрелем у пациентов с отсутствием одного или нескольких функциональных аллелей CYP2C19, но подобной таковой при применении клопидогреля у пациентов без потери функциональных аллелей.

Комплексная составляющая эффективности и безопасности

Комплексная составляющая эффективности и безопасности (СС смерть, ИМ, инсульт или общее количество крупных кровотечений по определению исследования PLATO) указывает на то, что преимущества эффективности тикагрелора по сравнению с клопидогрелем не нивелируются случаями крупных кровотечений (ЗАР – 1,4%, ВЗР – 8%). , ВР – 0,92;p=0,0257) в течение 12 мес. после ОКС.

Клиническая безопасность

Холтеровское исследование в PLATO

По данным холтеровского мониторинга в рамках исследования PLATO, пациентов с эпизодами желудочковой асистолии ≥3 с в острой фазе ОКС было больше в группе тикагрелора, чем в группе клопидогреля; такие эпизоды чаще наблюдались у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) по сравнению с общей популяцией; однако статистически значимая разница между группами тикагрелора и клопидогреля через 1 мес. не отмечалось. Нежелательных клинических последствий (в том числе синкопе или установления кардиостимулятора) обусловленных таким расхождением в этой популяции пациентов не наблюдалось.

Исследование PEGASUS (инфаркт миокарда в анамнезе)

Исследование PEGASUS TIMI-54 – рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, в параллельных группах, международное многоцентровое исследование типа «случай-контроль» с участием 21162 пациентов, проводившееся для оценки профилактики атеротромботических событий применением тикагрелора сутки или 60 мг дважды в сутки) в комбинации с низкими дозами АСК (75–150 мг) по сравнению с терапией только АСК у пациентов с ИМ в анамнезе и наличием дополнительных факторов риска атеротромбоза.

Критерии включения в исследование были следующие: возраст ≥50 лет, ИМ в анамнезе (за 1–3 года до рандомизации), и хотя бы один из следующих факторов риска атеротромбоза: возраст ≥65 лет, СД с необходимостью медикаментозного лечения, второй ИМ в анамнезе, признаки ИБС с множественным поражением сосудов или хронической почечной недостаточностью (НН) не в терминальной стадии.

Критериями исключения было запланировано применение антагониста рецепторов P2Y12, дипиридамола, цилостазола или антикоагулянтной терапии в течение периода исследования; нарушение свертывания крови, ишемический инсульт или внутричерепное кровоизлияние (ВЧК) в анамнезе, опухоль центральной нервной системы или аномалия внутричерепных сосудов; желудочно-кишечное кровотечение в течение предыдущих 6 мес. или большое хирургическое вмешательство в течение 30 дней.

Клиническая эффективность

Применение тикагрелора 60 мг 2 г/сут и 90 мг 2 г/сут в комбинации с АСК было более эффективным для профилактики атеротромботических событий по сравнению с применением только АСК (комплексная конечная точка: СС смерть, ИМ и инсульт) со стабильным эффектом лечения в течение всего периода исследования, ЗВР на 16% и ЗАР на 1,27% для тикагрелора 60 мг и на 15% и 1,19% соответственно для тикагрелора 90 мг.

На фоне подобия профилей эффективности доз 90 мг и 60 мг более низкая доза продемонстрировала лучший профиль безопасности относительно риска кровотечения и одышки. Поэтому только Брилинт 60 мг 2 р/сут в комбинации с АСК рекомендуется для профилактики атеротромботических событий (СС смерти, ИМ и инсульта) у пациентов с ИМ в анамнезе и высоким риском развития атеротромботических событий.

По сравнению с монотерапией АСК, тикагрелор 60 мг 2 р/сут в комбинации с АСК значительно снижал частоту ПККТ (СС смерть, ИМ и инсульт). Снижение частоты ПККТ было обусловлено снижением частоты каждого из компонентов (ВЗР СС смерти на 17%, ВЗР ИМ на 16% и ВЗР инсульта на 25%).

ВЗР комплексной конечной точки с 1-го по 360-й день (ВЗР на 17%) и с 361-го дня и далее (ВЗР на 16%) был практически одинаковым. Данные по эффективности и безопасности тикагрелора при продолжении лечения более 3 лет ограничены.

Не было получено доказательств преимущества (отсутствие снижения частоты ПККТ (СС смерть, ИМ и инсульт) и роста частоты больших кровотечений) применения тикагрелора 60 мг 2 г/сут клинически стабильным пациентам более чем через 2 года после перенесенного ИМ или более чем через 1 год после прекращение предварительного лечения ингибитором АДФ (см. также раздел «Способ применения и дозы»).

Клиническая безопасность

Частота преждевременного прекращения применения тикагрелора 60 мг в связи с кровотечением и одышкой была выше у пациентов старше 75 лет (42%), чем у пациентов младшего возраста (диапазон: 23–31%), с разницей по сравнению с плацебо более 10 % (42% против 29%) у пациентов старше 75 лет.

Дети

В рандомизированном, двойном слепом исследовании ІІІ фазы с параллельными группами (HESTIA 3) 193 пациента детского возраста (от 2 до 18 лет) с серповидноклеточной анемией были рандомизированы в группу плацебо или тикагрелора в дозах от 15 мг до 45 мг. от массы тела. В группе тикагрелора медиана угнетение тромбоцитов составляло 35% до применения лекарственного средства и 56% через два часа после применения лекарственного средства в равновесном состоянии.

По сравнению с плацебо не было выявлено преимущества тикагрелора по влиянию на частоту развития вазоокклюзивных кризов.

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства подавать результаты исследований лекарственного средства Бриллинта во всех подгруппах педиатрической популяции с острым коронарным синдромом (ГКС) и инфарктом миокарда (ИМ) в анамнезе (см. раздел «Способ применения и дозы») о применении детям).

Фармакокинетика

Фармакокинетика тикагрелора носит линейный характер, а экспозиция тикагрелора и его активного метаболита (AR-C124910XX) приблизительно пропорциональна дозе до 1260 мг.

Абсорбция

Тикагрелор всасывается быстро с медианой tmax примерно 1,5 часа. Образование основного циркулирующего метаболита тикагрелора AR-C124910XX (также активного) происходит быстро с медианой tmax примерно 2,5 часа. После перорального применения разовой дозы 90 мг тикагрелора натощак здоровыми добровольцами Cmax составляет 529 нг/мл, а AUC – 3451 нг*ч/мл. Соотношение метаболита и исходного соединения равно 0,28 для Cmax и 0,42 для AUC.

Фармакокинетика тикагрелора и AR-C124910XX у пациентов с ИМ в анамнезе была в целом подобна той, что наблюдалась в популяции пациентов с ОКС. По результатам популяционного фармакокинетического анализа исследования PEGASUS, медиана Cmax тикагрелора составляла 391 нг/мл, а AUC – 3801 нг*ч/мл в равновесном состоянии при применении в дозе 60 мг. Для тикагрелора 90 мг Cmax составляла 627 нг/мл, а AUC – 6255 нг*ч/мл в равновесном состоянии.

Рассчитано, что абсолютная средняя биодоступность тикагрелора составляет 36%. Потребление богатой жирами пищи приводило к росту AUC тикагрелора на 21% и снижению Cmax активного метаболита на 22%, но не влияло на Cmax тикагрелора или AUC активного метаболита. Эти изменения имеют минимальное клиническое значение; поэтому тикагрелор можно применять независимо от еды. Тикагрелор и его активный метаболит являются субстратами P-gp.

Тикагрелор в виде измельченных таблеток, смешанных с водой, в случае его перорального применения или введения через назогастральный зонд в желудок имеет сравнимую с целыми таблетками биодоступность в отношении AUC и Cmax тикагрелора и его активного метаболита. Начальная экспозиция (через 0,5 и 1 ч после применения дозы) измельченных и смешанных с водой таблеток тикагрелора была выше, чем начальная экспозиция целых таблеток, с, как правило, одинаковым профилем концентраций в дальнейшем (через 2 – 48 ч).

Распределение

Равновесный объем распределения тикагрелора составляет 87,5 л. Тикагрелор и его активный метаболит значительно связываются с белками плазмы крови человека (> 99,0%).

Биотрансформация

CYP3A4 является основным ферментом, отвечающим за метаболизм тикагрелора и образование активного метаболита, а их взаимодействие с другими субстратами CYP3A колеблется от активации до угнетения.

Основным метаболитом тикагрелора является AR-C124910XX, также активный, о чем свидетельствует связывание in vitro с тромбоцитарными АДФ-рецепторами P2Y12. Системная экспозиция активного метаболита составляет около 30-40% от системной экспозиции тикагрелора.

Вывод

Основным путем выведения тикагрелора является печеночный метаболизм. При применении меченого радиоактивным изотопом тикагрелора средний уровень выведенной радиоактивной метки составляет примерно 84% (57,8% в кале и 26,5% в моче). Содержание тикагрелора и активного метаболита в моче составляло менее 1% дозы. Основным путем выведения активного метаболита наиболее вероятно является секреция с желчью. Средний t1/2 тикагрелора составлял примерно 7 часов, активного метаболита – 8,5 часа.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

По данным популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов пожилого возраста (возрастом ≥75 лет) с ОКС наблюдались более высокие экспозиции тикагрелора (приблизительно на 25% как для Cmax, так и для AUC) и активного метаболита, чем у пациентов младшего возраста. Эти отличия не считаются клинически значимыми (см. «Способ применения и дозы»).

Дети

Данные о применении тикагрелора детям с серповидноклеточной анемией ограничены (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»).

В исследовании HESTIA 3 пациента в возрасте от 2 до 18 лет с массой тела от ≥ 12 до ≤ 24 кг, от > 24 до ≤ 48 кг и > 48 кг получали тикагрелор в форме детских таблеток для рассасывания по 15 мг в дозах соответственно 15, 30 и 45 мг два раза в день. По результатам фармакокинетического анализа в указанной популяции среднее значение AUC тикагрелора колебалось в диапазоне от 1095 нг*ч/мл до 1458 нг*ч/мл, а среднее значение Cmax – от 143 нг/мл до 206 нг/мл в равновесном состоянии.

Пол

У женщин отмечались более высокие экспозиции тикагрелора и активного метаболита, чем у мужчин. Эти отличия не считаются клинически значимыми.

Нарушение функции почек

Экспозиция тикагрелора была примерно на 20% ниже, а экспозиция активного метаболита – примерно на 17% выше у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина).

У пациентов с терминальной стадией НН, проходящих гемодиализ, значения AUC и Cmax тикагрелора 90 мг, в случае применения лекарственного средства в день, когда гемодиализ не проводился, были на 38% и 51% выше по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Подобное увеличение экспозиции наблюдалось при применении тикагрелора непосредственно перед диализом (49% и 61% соответственно), что свидетельствует о том, что тикагрелор не выводится из организма с помощью диализа. Экспозиция активного метаболита увеличивалась в меньшей степени (AUC 13-14% и Cmax 17-36%). Ингибирование агрегации тромбоцитов (ИАГ) тикагрелором не зависело от диализа у пациентов с терминальной стадией почечной болезни и было сходным у пациентов с нормальной функцией почек (см. «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени

Cmax и AUC тикагрелора были соответственно на 12% и 23% выше у пациентов с нарушением функции печени легкой степени по сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев, однако эффект ПАО тикагрелора был схож для обеих групп. Коррекция дозы пациентам с печеночной недостаточностью не требуется. Применение тикагрелора пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью не исследовалось, информации о фармакокинетике у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени нет. У пациентов с умеренным или выраженным повышением одного или нескольких лабораторных показателей функции печени на исходном уровне плазменные концентрации тикагрелора в среднем были такими же или несколько выше по сравнению с таковыми у пациентов без отклонений на исходном уровне. Коррекция дозирования для пациентов с нарушением функции печени умеренной степени не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Этническая принадлежность

У пациентов азиатского происхождения средняя биодоступность на 39% выше, чем у пациентов европеоидной расы. У пациентов негроидной расы биодоступность тикагрелора была на 18% ниже, чем у пациентов европеоидной расы; В ходе исследования клинической фармакологии экспозиция (Cmax и AUC) тикагрелора у японцев была примерно на 40% (на 20% после поправки на массу тела) выше, чем у представителей европеоидной расы. Экспозиция лекарственного средства у пациентов испанского или латиноамериканского происхождения была подобна таковой у пациентов европеоидной расы.

Показания

Применение лекарственного средства Бриллинта одновременно с ацетилсалициловой кислотой (АСК) показано для предупреждения атеротромботических событий у взрослых пациентов с

- острым коронарным синдромом (ГКС) или

- инфарктом миокарда (ИМ) в анамнезе и высоким риском развития атеротромботических событий (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»).

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ (см. раздел «Побочные реакции»).

Активное патологическое кровотечение.

Внутричерепное кровоизлияние в анамнезе (см. раздел «Побочные реакции»).

Нарушение функции печени тяжелой степени (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Одновременное применение тикагрелора с мощными ингибиторами CYP3А4 (например кетоконазолом, кларитромицином, нефазодоном, ритонавиром и атазанавиром) противопоказано, поскольку их одновременное применение может привести к значительному увеличению экспозиции тикагрелора (см. раздел «Взаимодействие» с другими лекарственными средствами).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Тикагрелор предпочтительно является субстратом CYP3A4 и умеренным ингибитором CYP3A4. Тикагрелор также является субстратом P-gp и слабым ингибитором P-gp и может повышать экспозицию субстратов P-gp.

Воздействие лекарственных средств и других средств на тикагрелор

Ингибиторы CYP3A4

· Мощные ингибиторы CYP3A4: одновременное применение кетоконазола и тикагрелора приводило к повышению Cmax и AUC тикагрелора в 2,4 и 7,3 раза соответственно. Cmax и AUC активного метаболита снижались на 89% и 56% соответственно. Ожидается, что другие мощные ингибиторы CYP3A4 (кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) будут оказывать такое же влияние, поэтому одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 с тикагрелором противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

· Умеренные ингибиторы CYP3A4: одновременное применение дилтиазема с тикагрелором приводило к увеличению Cmax тикагрелора на 69% и AUC в 2,7 раза, а также к снижению Cmax активного метаболита на 38%, при этом его AUC оставалась неизмененной. Влияния тикагрелора на плазменные уровни дилтиазема не наблюдалось. Ожидается, что другие умеренные ингибиторы CYP3A4 (например ампренавир, апрепитант, эритромицин и флуконазол) будут оказывать такое же влияние, поэтому могут применяться одновременно с тикагрелором.

· После ежедневного потребления грейпфрутового сока в больших количествах (3×200 мл) наблюдалось увеличение экспозиции тикагрелора в 2 раза. Не ожидается, что такое увеличение экспозиции будет иметь клиническое значение для большинства пациентов.

Индукторы CYP3A4

Одновременное применение рифампицина с тикагрелором приводило к снижению Cmax и AUC тикагрелора на 73% и 86% соответственно. Cmax активного метаболита оставалась неизмененной, в то время как AUC снижалась на 46%. Ожидается, что другие индукторы CYP3A (например, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал) также будут приводить к снижению экспозиции тикагрелора. Одновременное применение тикагрелора с мощными индукторами CYP3A может приводить к снижению экспозиции и эффективности тикагрелора, поэтому их одновременное применение с тикагрелором не рекомендуется.

Циклоспорин (ингибитор P-gp и CYP3A)

Одновременное применение циклоспорина (600 мг) и тикагрелора приводило к повышению Cmax и AUC тикагрелора в 2,3 и 2,8 раза соответственно. В присутствии циклоспорина AUC активного метаболита росла на 32%, а Cmax снижалась на 15%.

Данные по одновременному применению тикагрелора с другими действующими веществами, также мощными ингибиторами P-gp и умеренными ингибиторами CYP3А4 (например с верапамилом, хинидином) и могут обуславливать рост экспозиции тикагрелора, отсутствуют. Если комбинации нельзя избежать, одновременное применение этих лекарственных средств следует осуществлять с осторожностью.

Другие

Исследования клинического фармакологического взаимодействия показали, что одновременное применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином и АСК или десмопрессином не влияет на фармакокинетику тикагрелора или его активного метаболита или на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов по сравнению с применением только. При наличии клинических показаний лекарственные средства, оказывающие влияние на гемостаз, следует с осторожностью применять в комбинации с тикагрелором.

У пациентов с ОКС, получавших морфий, наблюдалась задержка и уменьшение экспозиции пероральных ингибиторов P2Y12, в том числе тикагрелора и его активных метаболитов (уменьшение влияния тикагрелора на 35%). Это взаимодействие может быть связано с пониженной моторикой желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и применяться к другим опиоидным средствам. Клиническая значимость такого взаимодействия не известна, но данные указывают на возможное снижение эффективности тикагрелора у пациентов, получающих тикагрелор и морфий одновременно. У пациентов с ОКС, применение морфия у которых нельзя отложить, а быстрое ингибирование P2Y12 считается жизненно важным, может быть рассмотрена возможность применения ингибитора P2Y12 с парентеральным введением.

Воздействие тикагрелора на другие лекарственные средства

Медицинские лекарственные средства CYP3A4

· Симвастатин: одновременное применение тикагрелора с симвастатином увеличивало Cmax симвастатина на 81% и AUC на 56%, а также увеличивало Cmax симвастатиновой кислоты на 64% и AUC на 52% (в отдельных случаях отмечалось увеличение в 2-3 раза). Одновременное применение тикагрелора с симвастатином в дозах более 40 мг в сутки может привести к побочным эффектам симвастатина, который следует взвешивать с возможной пользой. Влияния симвастатина на плазменные уровни тикагрелора не наблюдалось. Тикагрелор может оказывать подобное влияние на ловастатин. Одновременное применение тикагрелора с симвастатином или ловастатином в дозах более 40 мг не рекомендуется.

· Аторвастатин: одновременное применение аторвастатина и тикагрелора увеличивало Cmax аторвастатиновой кислоты на 23% и AUC на 36%. Подобное увеличение AUC и Cmax было отмечено всеми метаболитами аторвастатиновой кислоты. Такое увеличение не считают клинически значимым.

· Нельзя исключить подобное влияние на другие статины, метаболизируемые CYP3A4. Участники исследования PLATO, получавшие тикагрелор, принимали различные статины, и у 93% таких пациентов никаких проблем с безопасностью статинов не возникало.

Тикагрелор является слабым ингибитором CYP3A4. Одновременное применение тикагрелора и субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например цизаприда или алкалоидов спорыньи) не рекомендуется, поскольку тикагрелор может увеличивать экспозицию этих лекарственных средств.

Субстраты P-gp (в том числе дигоксин и циклоспорин)

Одновременное применение тикагрелора увеличивало Cmax дигоксина на 75% и AUC – на 28%. Средние минимальные уровни дигоксина увеличивались примерно на 30% при одновременном применении тикагрелора, а в некоторых случаях наблюдалось максимальное увеличение в 2 раза. В присутствии дигоксина Cmax и AUC тикагрелора и его активного метаболита оставались неизменными. Поэтому при одновременном применении P-gp-зависимых лекарственных средств с узким терапевтическим индексом, таких как дигоксин, и тикагрелора рекомендуется надлежащий клинический и/или лабораторный мониторинг.

Воздействия тикагрелора на концентрацию циклоспорина в крови не наблюдалось. Воздействие тикагрелора на другие субстраты P-gp не изучали.

Метаболизируемые лекарственные средства CYP2С9

Одновременное применение тикагрелора с толбутамидом не изменяло плазменные уровни обоих лекарственных средств, что свидетельствует о том, что тикагрелор не является ингибитором CYP2C9, а потому маловероятно, что лекарственное средство будет влиять на CYP2C9-опосредованный метаболизм таких лекарственных средств, как варфарин и тол.

Розувастатин

Тикагрелор может оказывать влияние на выведение почками розувастатина, усиливая риск накопления последнего. Хотя точный механизм неизвестен, в некоторых случаях одновременное применение тикагрелора и розувастатина приводило к ухудшению функции почек, повышению уровня КФК и рабдомиолиза.

Пероральные контрацептивы

Одновременное применение тикагрелора и левоноргестрела и этинилэстрадиола увеличивало экспозицию этинилэстрадиола примерно на 20%, но не изменяло фармакокинетики левоноргестрела. Не ожидается клинически значимого влияния на эффективность перорального контрацептива при одновременном применении левоноргестрела и этинилэстрадиола с тикагрелором.

Лекарственные средства, способные вызывать брадикардию

Поскольку наблюдались случаи преимущественно бессимптомной асистолии желудочков и брадикардии, следует с осторожностью применять тикагрелор одновременно с лекарственными средствами, способными вызывать брадикардию (см. раздел «Особенности применения»). Однако в исследовании PLATO не наблюдалось клинически значимых побочных реакций (ПР) после одновременного применения одного или более лекарственных средств, способных вызывать брадикардию (например, 96% пациентов одновременно получали бета-блокаторы, 33% - блокаторы кальциевых каналов дилтиазем и верапамил и 4% - дигоксин).

Другая сопутствующая терапия

В исследовании PLATO тикагрелор часто применяли вместе с АСК, ИПП, статинами, бета-блокаторами, ингибиторами ангиотензинпреобразовательного фермента (иАПФ) и блокаторами рецепторов ангиотензина (БРА) в течение длительного времени, как того нуждались в сопутствующих состояниях пациентов; а также с гепарином, низкомолекулярным гепарином и ингибиторами GpIIb/IIIa, которые вводили внутривенно в течение непродолжительного периода (см. раздел «Фармакодинамика»). Признаков клинически значимых нежелательных взаимодействий с этими лекарственными средствами не наблюдалось.

Одновременное применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином или десмопрессином не влияло на активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ), активированное время свертывания (АЧЗ) или на результаты количественного определения фактора Ха. Однако из-за возможных фармакодинамических взаимодействий следует с осторожностью применять тикагрелор одновременно с лекарственными средствами, способными влиять на гемостаз.

В связи с сообщениями о патологических кожных кровотечениях на фоне применения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОС) (например пароксетина, сертралина и циталопрама), рекомендуется с осторожностью применять СИОЗС с тикагрелором, поскольку это может повысить риск кровотечения.

Особенности применения

Риск кровотечения

Применение тикагрелора пациентам с известным повышенным риском кровотечения следует взвешивать, учитывая пользу от лекарственного средства для профилактики атеротромботических событий (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»). При наличии клинических показаний тикагрелор следует с осторожностью применять следующим группам пациентов:

· пациентам со склонностью к кровотечению (например, в связи с недавними травмами или хирургическими вмешательствами, расстройствами свертывания крови, активным или недавно перенесенным желудочно-кишечным кровотечением) или с повышенным риском травматизма. Применение тикагрелора противопоказано пациентам с активным патологическим кровотечением, ВЧК в анамнезе и пациентам с нарушением функции печени умеренной и тяжелой степени (см. раздел «Противопоказания»).

· Пациентам, одновременно применяющим лекарственные средства, способны повышать риск кровотечения (например, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВП), пероральные антикоагулянты и/или фибринолитические средства) в течение 24 часов. применение тикагреллера.

Переливание тромбоцитарной массы не нивелировало антитромбоцитарный эффект тикагрелора у здоровых добровольцев и, вероятно, не будет эффективным для лечения пациентов с кровотечением. Поскольку одновременное применение тикагрелора с десмопрессином не приводило к уменьшению времени кровотечения методом шаблона, маловероятно, что десмопрессин будет эффективным для лечения клинического кровотечения (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Применение антифибринолитических средств (аминокапроновой кислоты или транексамовой кислоты) и/или рекомбинантного фактора VIIа может повысить гемостаз. Применение тикагрелора можно восстановить после того, как причина кровотечения будет установлена и контролируется.

Хирургическое вмешательство

Пациентам необходимо посоветовать, чтобы они сообщали врачам и стоматологам, принимающим тикагрелор, до планирования любого хирургического вмешательства и перед применением нового лекарственного средства.

В исследовании PLATO у пациентов, которым проводилось АКШ, в группе тикагрелора случаев кровотечения было больше, чем в группе клопидогреля, при прекращении терапии за 1 сутки до операции, но большие кровотечения наблюдались с такой же частотой, как и в группе клопидогреля, в случае прекращение терапии за 2 или более суток до оперативного вмешательства (см. раздел «Побочные реакции»). Если пациент нуждается в плановом хирургическом вмешательстве, и антитромбоцитарный эффект нежелателен, применение тикагрелора следует прекратить за 5 дней до операции (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пациенты, перенесшие ишемический инсульт

Пациентам с ГКС, перенесшим ишемический инсульт, можно лечить тикагрелором до 12 месяцев (исследование PLATO).

В исследование PEGASUS не включали пациентов с ИМ в анамнезе, перенесших ишемический инсульт. Поэтому из-за отсутствия данных лечение продолжительностью более одного года таким пациентам не рекомендуется.

Нарушение функции печени

Применение тикагрелора противопоказано пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»). Опыт применения тикагрелора пациентам с нарушением функции печени средней степени ограничен, поэтому рекомендуется с осторожностью применять лекарственное средство таким пациентам (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с риском брадикардии

По результатам холтеровского мониторирования ЭКГ выявлено повышение частоты эпизодов преимущественно бессимптомной асистолии желудочков во время лечения тикагрелором по сравнению с клопидогрелем. Пациенты с повышенным риском брадикардии (например, пациенты без кардиостимулятора с синдромом слабости синусового узла, атриовентрикулярной блокадой 2-й или 3-й степени или синкопе, обусловленным брадикардией) не включались в основные исследования, в которых оценивали безопасность и эффективность тикагрелора. Поэтому, в связи с ограниченным клиническим опытом, тикагрелор следует с осторожностью применять таким пациентам (см. раздел Фармакодинамика).

Одновременное применение тикагрелора с лекарственными средствами, способными вызывать брадикардию, требует осторожности. Однако в исследовании PLATO не наблюдалось признаков клинически значимых ПР после одновременного применения одного или нескольких лекарственных средств, способных вызывать брадикардию (например, 96% пациентов принимали бета-блокаторы, 33% - блокаторы кальциевых каналов дилтиазем и верапамил и 4% - дигоксин) (см. · раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Во время холтеровского исследования в рамках исследования PLATO эпизоды асистолии желудочков продолжительностью ≥3 секунд в течение острой фазы ГКС чаще наблюдались при применении тикагрелора, чем клопидогреля. Увеличение частоты эпизодов желудочковой асистолии при применении тикагрелора было более выраженным у пациентов с ХСН, чем в общей популяции исследования во время острой фазы глюкокортикостероидов, но этой разницы уже через один месяц лечения тикагрелором или по сравнению с клопидогрелем не наблюдалось. Нежелательных клинических последствий, связанных с таким расхождением (в том числе синкопе или установления кардиостимулятора), в этой популяции пациентов не наблюдалось (см. раздел Фармакодинамика).

В послерегистрационный период у пациентов, принимавших тикагрелор, сообщалось о случаях брадиаритмии и атриовентрикулярной блокады (см. разделы «Побочные реакции»), преимущественно у пациентов с ОКС, у которых ишемия сердца и прием сопутствующих лекарственных средств, снижающих частоту сердечных сокращений или влияющих на сердечную проводимость являются потенциальными факторами, осложняющими течение заболевания. Перед коррекцией лечения необходимо оценить состояние пациента и сопутствующие лекарственные средства как потенциальные причины.

Одышка

У пациентов, получавших тикагрелор, наблюдали одышку. Одышка обычно была легкой или умеренно выраженной и часто уходила без необходимости прекращения лечения. У пациентов с бронхиальной астмой (БА)/хроническим обструктивным заболеванием легких (ХОБЛ) абсолютный риск развития одышки при применении тикагрелора может быть повышен. Следует с осторожностью применять тикагрелор пациентам с БА и/или ХОБЛ в анамнезе. Механизм развития этого явления не выяснен. Если пациент сообщает о появлении, большей длительности или усилении одышки, следует провести полное обследование, а при наличии непереносимости лекарственного средства следует прекратить лечение тикагрелором. Подробную информацию см. в разделе «Побочные реакции».

Центральное апноэ во сне

Сообщалось о центральном апноэ во сне, включая дыхание Чейна – Стокса, в послерегистрационный период у пациентов, принимавших тикагрелор. Если есть подозрение на центральное апноэ во сне, следует рассмотреть возможность дальнейшего клинического обследования.

Повышение уровня креатинина

Во время лечения тикагрелором рекомендуется также проверить функцию почек (определить уровень креатинина) через месяц после начала лечения, уделяя особое внимание пациентам в возрасте ≥75 лет, пациентам с нарушением функции почек умеренной/тяжелой степени, а также одновременно применяющим БРА.

Повышение уровня мочевой кислоты

При лечении пациентов с гиперурикемией или подагрическим артритом в анамнезе следует соблюдать осторожность. В качестве меры предосторожности применение тикагрелора пациентам с мочекислой нефропатией не рекомендуется.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)

В течение применения тикагрелора очень редко сообщали о случаях тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), характеризующейся тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, связанной с результатами неврологического обследования, нарушением функции почек или лихорадкой. ТТП является потенциально летальным состоянием, требующим неотложного лечения с использованием плазмафереза.

Влияние на результаты анализа функции тромбоцитов для диагностики гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ)

В тесте гепарининдуцированной активации тромбоцитов (ГИАТ), используемого для диагностирования ГИТ, антитела к комплексу антитромбоцитарный фактор 4/гепарин в сыворотке крови пациента активируют тромбоциты здоровых доноров в присутствии гепарина.

У пациентов, получавших тикагрелор, сообщалось о ложноотрицательных результатах анализов функции тромбоцитов (в частности, тест ГИАТ, но не ограничиваясь им) для диагностирования ГИТ. Это обусловлено подавлением тикагрелором P2Y12-рецепторов тромбоцитов здорового донора в тесте сыворотки/плазмы пациента. Для интерпретации результатов анализа функции тромбоцитов на диагностирование ГИТ необходима информация об одновременном лечении тикагрелором.

У пациентов, у которых развилась ГИТ, необходимо провести оценку соотношения польза/риск продолжения лечения тикагрелором, учитывая как протромботическое состояние ГИТ, так и повышенный риск возникновения кровотечения при одновременном лечении антикоагулянтными средствами и тикагрелором.

Другое

Учитывая зависимость между поддерживающей дозой АСК и относительной эффективностью тикагрелора по сравнению с клопидогрелем, наблюдавшейся в исследовании PLATO, одновременное применение тикагрелора и высоких поддерживающих доз АСК (>300 мг) не рекомендуется (см. раздел Фармакодинамика).

Лекарственное средство Бриллинта содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, т. е. практически свободно от натрия.

Преждевременное прекращение лечения

Преждевременное прекращение применения любого антитромбоцитарного средства, включая лекарственное средство Бриллинта, может привести к повышению риска СС смерти, ИМ или инсульта вследствие основного заболевания пациента. Поэтому преждевременной отмены лечения следует избегать.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста следует применять соответствующие средства контрацепции во избежание беременности во время лечения тикагрелором.

Беременность

Данные по применению тикагрелора беременным женщинам отсутствуют или ограничены. В ходе исследований на животных была отмечена репродуктивная токсичность. Тикагрелор не рекомендуется для применения во время беременности.

Кормление грудью

Имеющиеся данные исследований фармакодинамики/токсикологии у животных свидетельствуют, что тикагрелор и его активный метаболит выделяются в грудное молоко. Невозможно исключить риск новорожденного/грудного ребенка. Решение о прекращении кормления грудью или прекращении/отказе от лечения тикагрелором необходимо принимать, учитывая пользу грудного кормления для ребенка и пользу терапии для женщины.

Репродуктивная функция

Тикагрелор не влиял на фертильность самцов и самок животных.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Тикагрелор не влияет или влияет незначительно на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Сообщалось о случаях головокружения и спутанности сознания во время лечения тикагрелором. Поэтому пациентам, у которых появляются эти симптомы, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Дозировка

Пациентам, принимающим лекарственное средство Бриллинта, следует также ежедневно принимать АСК в поддерживающей дозе 75–150 мг, если для этого нет особых противопоказаний.

Острый коронарный синдром

Лечение лекарственным средством Бриллинта необходимо начинать с разовой дозы нагрузки 180 мг (две таблетки по 90 мг) и в дальнейшем принимать по 90 мг 2 р/сут. Рекомендованная продолжительность лечения лекарственным средством Бриллинта 90 мг для пациентов с ОКС составляет 12 мес. при отсутствии клинических показаний для преждевременного прекращения лечения (см. раздел Фармакодинамика).

Инфаркт миокарда в анамнезе

Рекомендованная доза лекарственного средства Бриллинта для пациентов с ИМ в анамнезе, перенесенным не менее года назад и высоким риском развития атеротромботических событий при необходимости длительного лечения составляет 60 мг 2 р/сутки (см. раздел «Фармакодинамика»). Лечение пациентов с глюкокортикостероидами с высоким риском атеротромботических событий можно начинать без перерыва как продолжение терапии после первичного лечения лекарственным средством Бриллинта 90 мг или другим ингибитором рецепторов аденозиндифосфата (АДФ), которое длилось один год. Лечение можно начинать в течение периода до 2 лет после перенесенного ИМ или в течение одного года после окончания предыдущего курса лечения ингибитором АДФ-рецепторов. Данные по эффективности и безопасности применения тикагрелора при продолжении лечения более 3 лет ограничены.

При необходимости перехода из другого лекарственного средства на лекарственное средство Бриллинта первую дозу лекарственного средства Бриллинта следует принять через 24 часа. после последней дозы другого антитромботического лекарственного средства.

Пропуск дозы

Следует также избегать пропусков приема лекарственного средства. Если пациент пропустил дозу лекарственного средства Бриллинта, ему следует принять только одну таблетку (последующую дозу) в назначенное время.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы пациентам пожилого возраста не требуется (см. раздел Фармакодинамика).

Нарушение функции почек

Коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек не требуется (см. раздел Фармакодинамика).

Нарушение функции печени

Применение тикагрелора пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени не исследовалось, поэтому применение таким пациентам противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Информация о применении лекарственного средства пациентам с нарушением функции печени средней степени ограничена. Коррекция дозы не рекомендуется, но применять тикагрелор следует с осторожностью (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Коррекция дозы пациентам с печеночной недостаточностью не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения и дозы

Для перорального применения.

Лекарственное средство Бриллинта можно применять независимо от еды.

Для пациентов, которые не могут проглотить целую таблетку, таблетку можно измельчить в порошок, смешать с половиной стакана воды, и сразу выпить. Стакан необходимо промыть, использовав еще полстакана воды и выпить содержимое стакана. Смесь можно вводить через назогастральный зонд (СН8 или более). Важно промыть назогастральный зонд водой после введения смеси.

Дети

Безопасность и эффективность применения тикагрелора детям (до 18 лет) не установлены.

Нет релевантных данных о применении тикагрелора детям с серповидноклеточной анемией (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Передозировка

Тикагрелор хорошо переносится в разовых дозировках до 900 мг. Желудочно-кишечная токсичность была дозолимитирующей в исследовании с нарастающими разовыми дозами. Другими клинически значимыми ПР при передозировке являются одышка и эпизоды желудочковой асистолии (см. раздел «Побочные реакции»).

При передозировке могут возникать вышеупомянутые потенциальные побочные реакции, поэтому следует рассмотреть возможность ЭКГ-мониторинга.

На сегодняшний день антидот для тикагреллера неизвестен; Тикагрелор не выводится с помощью диализа (см. раздел «Фармакокинетика»). Лечение передозировки следует проводить в соответствии с местными стандартами медицинской практики. Ожидаемым следствием чрезмерной дозировки тикагрелора является увеличение продолжительности риска кровотечения в связи с угнетением тромбоцитов. Маловероятно, что переливание тромбоцитарной массы будет эффективным методом лечения пациентов с кровотечением (см. раздел «Особенности применения»). В случае возникновения кровотечения следует принять другие соответствующие поддерживающие меры.

Побочные реакции

Профиль безопасности тикагрелора оценивали в ходе двух крупномасштабных клинических исследований 3-й фазы, проводившихся с целью изучения результатов лечения (исследования PLATO и PEGASUS), в которых участвовало более 39000 пациентов (см. раздел Фармакодинамика).

В исследовании PLATO у пациентов, получавших тикагрелор, частота преждевременного прекращения лечения через ПР была выше, чем у пациентов, получавших клопидогрель (7,4% против 5,4%). В исследовании PEGASUS частота преждевременного прекращения лечения через ПР была выше у пациентов, получавших тикагрелор, по сравнению с пациентами, получавшими только АСК (16,1% при применении тикагрелора 60 мг с АСК против 8,5% при применении только АСК). Наиболее частыми ПР, о которых сообщали у пациентов, получавших лечение тикагрелором, были кровотечение и одышка (см. раздел «Особенности применения»).

Следующие ПР были обнаружены в ходе клинических исследований или о них сообщали при постмаркетинговом применении тикагрелора (см. таблицу).

Нижеследующие реакции приведены по классам систем органов Медицинского словаря нормативно-правовой деятельности (MedDRA). В пределах каждого класса системы органов побочные реакции классифицированы в группы по частоте. Группы по частоте определяются по следующим критериям: очень частые (≥1/10), частые (от ≥1/100 до

Таблица 1

Классы систем органов	Очень часто	Часто	Нечасто	Частота неизвестна
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (в том числе кисты и полипы)	Кровотечения из опухоли a
Со стороны крови и лимфатической системы	Кровотечения на фоне Нарушение свертывания крови б	Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура в
Со стороны иммунной системы	Гиперчувствительность, в том числе ангионевротический отек в
Метаболические и алиментарные нарушения	Гиперурикемия г	Подагра/подагрический артрит
Психические расстройства	Запутанность сознания
Со стороны нервной системы	Головокружение, синкопе, головная боль	Внутричерепное кровоизлияние
Со стороны органов зрения	Кровоизлияние в глаз ґ
Со стороны органов слуха и равновесия	Системное головокружение (вертиго)	Ушное кровотечение
Со стороны сердечно-сосудистой системы	Брадиаритмия, атриовентрика- Лярная блокада в
Со стороны сосудов	Гипотензия
Со стороны дыхательной системы	Диспное	Кровотечения из органов дыхания
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Желудочно-кишечное кровотечение , тошнота, диарея, диспепсия, запор	Ретроперито-неальное кровотечение
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Кровоизлияния в подкожную клетчатку или в кожу есть , Сыпь, зуд
Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани	Кровоизлияния в мышцы же
Со стороны почек и мочевыводящей системы	Кровотечения из мочевыводящих путей из
Со стороны репродуктивной системы и молочной железы	Кровотечения в репродуктивной системе и
Расстройства, обнаруженные по результатам обследования	Повышенный уровень креатинина в крови г
Травмы, отравления, усложнение процедур	Кровотечение после проведения процедуры, травматическое кровотечение и

^aнапример кровотечение из злокачественной опухоли мочевого пузыря, желудка, толстой кишки

^БНапример повышенная склонность к образованию кровоподтеков, спонтанная гематома, геморрагический диатез

^ВОбнаружено в послерегистрационном периоде

^ГЧастота установлена на основе лабораторных данных (рост уровня мочевой кислоты выше верхнего предела нормы от исходного уровня, который был ниже нормального диапазона или соответствовал ему; повышение уровня креатинина >50% от исходного уровня) и не отображает частоту сообщений о нежелательном явлении

^ґНапример кровоизлияние в конъюнктиву, сетчатку, внутриглазное кровоизлияние

^ДНапример носовое кровотечение, кровохарканье

^ЕНапример кровотечение из десен, ректальное кровотечение, кровотечение из язвы желудка.

^ЕстьНапример экхимоз, кровоизлияние в кожу, петехии.

^ЖеНапример гемартроз, кровоизлияние в мышцу

^СНапример гематурия, геморрагический цистит

^ИНапример вагинальное кровотечение, гематоспермия, постменопаузальное кровотечение.

^ИНапример ушиб, травматическая гематома, травматическое кровотечение

^ЕТо есть спонтанные, связанные с процедурой или травматические внутричерепные кровоизлияния

Описание отдельных нежелательных реакций

Кровотечения

Случаи кровотечений в исследовании PLATO

Общие результаты частоты кровотечений в исследовании PLATO приведены в Таблице 2.

Таблица 2. Анализ общего количества случаев кровотечений, оценка методом Каплана-Мейера за 12 месяцев (PLATO)

Случаи кровотечений	Тикагрелор 90 мг, дважды в день N=9235	Клопидогрель N=9186	p-значение*
Большие кровотечения по критериям PLATO	11,6	11,2	0,4336
Большие фатальные/угрожающие жизни кровотечения по критериям PLATO	5,8	5,8	0,6988
Не связаны с АКШ обширные кровотечения по критериям PLATO	4,5	3,8	0,0264
Не связаны с процедурами обширные кровотечения по критериям PLATO	3,1	2,3	0,0058
Большие + малые кровотечения по критериям PLATO	16,1	14,6	0,0084
Не связаны с процедурами большие + малые кровотечения по критериям PLATO	5,9	4,3
Большие кровотечения по критериям TIMI	7,9	7,7	0,5669
Большие + малые кровотечения по критериям TIMI	11,4	10,9	0,3272

Определение типа кровотечений:

Большие фатальные/угрожающие жизни кровотечения: Клинически выраженное со снижением уровня гемоглобина >50 г/л или переливанием ≥4 единиц эритроцитарной массы; или фатально; или внутричерепная; или внутрисердечная с тампонадой сердца; или с гиповолемическим шоком или тяжелой артериальной гипотензией, требующих применения вазопрессорных лекарственных средств или хирургического вмешательства.

Другие крупные кровотечения: Клинически выраженные с понижением уровня гемоглобина на 30-50 г/л или переливанием 2-3 единиц эритроцитарной массы; или приводящие к стойкой потере дееспособности.

Малые кровотечения: нуждаются в медицинском вмешательстве для остановки или обработки кровотечения.

Крупные кровотечения по критериям TIMI: Клинически выраженные с понижением уровня гемоглобина >50 г/л или ВЧК.

Малые кровотечения по критериям TIMI: Клинически выражены с понижением уровня гемоглобина на 30-50 г/л.

*p-значение, подсчитанное с помощью модели пропорциональных рисков Кокса, для группы лечения как исключительно исследовательский показатель.

Тикагрелор и клопидогрель не отличались частотой больших фатальных/угрожающих жизни кровотечений по критериям PLATO, общим количеством обширных кровотечений, частотой больших или малых кровотечений по критериям TIMI. Однако частота комбинированных PLATO больших и малых кровотечений была выше в группе тикагрелора по сравнению с группой клопидогреля. Несколько пациентов в исследовании PLATO имели фатальные кровотечения: 20 (0,2%) в группе тикагрелора и 23 (0,3%) в группе клопидогреля (см. раздел «Особенности применения»).

Возраст, пол, масса тела, расовая принадлежность, географический регион, сопутствующие состояния, одновременное лечение и медицинский анамнез, в том числе перенесенные инсультом или ТИА, не были прогностическими факторами для общей частоты кровотечений или частоты больших кровотечений в исследовании PLATO, не связанных с процедурами. Следовательно, ни одна группа не была определена как группа повышенного риска кровотечения какого-либо типа.

Кровотечения, связанные с АКШ. В исследовании PLATO 42% из 1584 пациентов (12% когорты), прошедших процедуру аортокоронарного шунтирования (АКШ), перенесли большое летальное/угрожающее жизни кровотечение по критериям исследования PLATO, при этом отсутствовала статистическая разница между терапевтическими группами. У 6 пациентов из каждой группы лечения произошло летальное кровотечение, связанное с АКШ (см. раздел «Особенности применения»).

Кровотечения, не связанные с АКШ, и кровотечения, не связанные с процедурами. Тикагрелор и клопидогрель не отличались по частоте не связанных с АКШ фатальных/угрожающих жизни крупных кровотечений по критериям PLATO, но общая частота крупных кровотечений по критериям PLATO, частота обширных кровотечений по критериям ТИМИ и общая частота больших + малых кровотечений по критериям TIMI были более высокими в группе лечения тикагрелором. Аналогично, если удалить все связанные с процедурами кровотечения, их частота была выше в группе тикагрелора по сравнению с группой клопидогреля (таблица 2). Прекращение лечения из-за кровотечений, не связанных с процедурами, происходило чаще в группе лечения тикагрелором (2,9%), чем клопидогрелем (1,2%; p;

Внутричерепное кровоизлияние (ВЧК). При применении тикагрелора было больше ВЧК, не связанных с процедурами (n = 27 кровотечений у 26 пациентов, 0,3%), чем при применении клопидогреля (n = 27 кровотечений, 0,2%), из которых 11 кровотечений в группе тикагрелора и 1 кровотечение в группе клопидогреля были летальными. Разницы в общей частоте роковых кровотечений не было.

Случаи кровотечений в исследовании PEGASUS

Общие результаты частоты кровотечений в исследовании PEGASUS приведены в Таблице 3.

Таблица 3. Анализ общего количества случаев кровотечений, оценка методом Каплана-Мейера за 36 месяцев (PEGASUS)

Конечные точки безопасности	Тикагрелор, 60 мг, дважды в сутки + АСК N=6958		Только АСУ N=6996
	%КМ	Соотношение рисков (95 % ДИ)	%КМ	p-значение
Типы кровотечений по критериям TIMI
Большие кровотечения по критериям TIMI	2,3	2,32 (1,68, 3,21)	1,1
Роковые кровотечения	0,3	1,00 (0,44, 2,27)	0,3	1,0000
ВЧК	0,6	1,33 (0,77, 2,31)	0,5	0,3130
Другие крупные кровотечения по критериям TIMI	1,6	3,61 (2,31, 5,65)	0,5
Большие + малые кровотечения по критериям TIMI	3,4	2,54 (1,93, 3,35)	1,4
Большие или малые кровотечения по критериям TIMI или нуждающиеся в медицинской помощи	16,6	2,64 (2,35, 2,97)	7,0
Типы кровотечений по критериям PLATO
Большие кровотечения	3,5	2,57 (1,95, 3,37)	1,4
Роковые/угрожающие жизни кровотечения	2,4	2,38 (1,73, 3,26)	1,1
Другие крупные кровотечения	1,1	3,37 (1,95, 5,83)	0,3
Большие + малые кровотечения	15,2	2,71 (2,40, 3,08)	6,2

Определение типа кровотечений:

Большие кровотечения по критериям TIMI: Роковое кровотечение ИЛИ любой вид ВЧК, ИЛИ кровоизлияние, сопровождающееся клиническими проявлениями, связано с падением уровня гемоглобина (Гб)≥50 г/л, или, если показатели уровня Гб недоступны, со снижением гематокрита (Гк) на 15%.

Роковые кровотечения: Случай кровотечения, непосредственно приведший к смерти в течение 7 дней.

ВЧК: Внутричерепное кровоизлияние.

Другие крупные кровотечения по критериям TIMI: Не связанные с ВЧК не роковые крупные кровотечения по критериям TIMI.

Малые кровотечения по критериям TIMI: Клинически выражены с понижением уровня Гб на 30-50 г/л.

Нуждающиеся в медицинской помощи по критериям TIMI: Требующие вмешательства ИЛИ приводят к госпитализации, ИЛИ нуждаются в обследовании.

Большие фатальные/угрожающие жизни кровотечения по критериям PLATO: Роковые кровотечения ИЛИ любой вид ВЧК, ИЛИ внутрисердечные кровотечения с тампонадой сердца; ИЛИ с гиповолемическим шоком или острой артериальной гипотензией, требующих применения вазопрессорных/инотропных лекарственных средств или хирургического вмешательства, ИЛИ клинически выражены с понижением уровня Гб на 50 г/л или переливанием ≥4 единиц эритроцитарной массы.

Другие крупные кровотечения по критериям PLATO: Приводящие к стойкой потере дееспособности ИЛИ клинически выраженные со снижением уровня Гб на 30-50 г/л, ИЛИ переливанием 2-3 единиц эритроцитарной массы.

Малые кровотечения по критериям PLATO: Требуют медицинского вмешательства для остановки или обработки кровотечения.

В исследовании PEGASUS частота возникновения обширных кровотечений по критериям TIMI в группе лечения тикагрелором 60 мг дважды в сутки была выше, чем в группе лечения только АСК. По сравнению с терапией только АСК повышение риска фатальных кровотечений не наблюдалось, но лишь незначительное увеличение такого риска наблюдалось для ВЧК. В ходе исследования произошло немного фатальных кровотечений, 11 (0,3%) в группе лечения тикагрелором 60 мг и 12 (0,3%) в группе лечения только АСК. Увеличение риска крупных кровотечений по критериям TIMI, наблюдавшееся в группе лечения тикагрелором 60 мг, было прежде всего обусловлено большей частотой возникновения других обширных кровотечений по критериям TIMI, среди которых преобладали случаи, отнесенные к нарушениям со стороны ЖКТ.

Тенденция к увеличению частоты кровотечений, подобная таковой для крупных кровотечений по критериям TIMI, наблюдалась для таких типов кровотечений: обширные или малые кровотечения по критериям TIMI, обширные кровотечения по критериям PLATO, обширные или малые кровотечения по критериям PLATO (см. Таблицу 3). Случаи прекращения лечения через кровотечения происходили чаще в группе лечения тикагрелором 60 мг, чем в группе лечения только АСК (6,2% и 1,5% соответственно). Большинство этих кровотечений были меньшей тяжести (классифицированы как нуждающиеся в медицинской помощи по критериям TIMI), например носовое кровотечение, кровоподтеки и гематомы.

Профиль кровотечений тикагрелора 60 мг был устойчив среди многих определенных предварительно подгрупп (т. е. по возрасту, полу, весу, расе, географическому региону, сопутствующим заболеваниям и анамнезу) для случаев крупных кровотечений по критериям TIMI, крупных или малых кровотечений по критериям TIMI, а также обширных кровотечений по критериям PLATO.

Внутричерепное кровоизлияние:

О спонтанном ВЧК сообщалось с похожей частотой как в группе лечения тикагрелором 60 мг, так и в группе лечения только АСК (n=13,0,2% в обеих группах лечения). Несколько повысилась частота случаев ВЧК вследствие травмы или процедуры в группе лечения тикагрелором 60 мг (n=15, 0,2%) против группы лечения только АСК (n=10, 0,1%). В течение исследования произошло 6 роковых ВЧК в группе лечения тикагрелором 60 мг и 5 роковых ВЧК в группе лечения только АСК. Частота ВЧК была низкой в обеих группах лечения с учетом значительного количества сопутствующих заболеваний и факторов риска СС в популяции исследования.

Одышка

Пациенты, которых лечили лекарственным средством Бриллинта, сообщали о одышке, ощущении нехватки воздуха. В исследовании PLATO о такой ПР, как одышка (одышка, одышка в покое, одышка при физической нагрузке, пароксизмальная ночная одышка и ночная одышка), в общей сложности сообщалось у 13,8% пациентов, леченных тикагрелором, и у 7,8% пациентов, которых лечили клопидогрелем. В исследовании PLATO у 2,2% пациентов группы тикагрелора, и у 0,6% пациентов группы клопидогреля, исследователи считали одышку связанной с лечением, некоторые из этих случаев были серьезными (0,14% в группе тикагрелора; 0,02% в группе клопидогреля) (см. раздел «Особенности применения»). Чаще симптомы одышки были легкими или умеренными; в большинстве случаев сообщалось о разовом приступе, который имел место вскоре после начала лечения.

По сравнению с применением клопидогреля пациенты с БА/ХОБЛ, получающие тикагрелор, могут иметь повышенный риск возникновения несерьезных случаев одышки (3,29% при применении тикагрелора и 0,53% при применении клопидогреля) и серьезных случаев одышки (0,38%). при лечении тикагрелором и 0,00% при лечении клопидогрелем). В абсолютном выражении этот риск был выше, чем в общей популяции исследования PLATO. Тикагрелор следует с осторожностью применять пациентам с БА и/или ХОБЛ в анамнезе (см. раздел «Особенности применения»).

Приблизительно 30% эпизодов одышки прошли в течение 7 дней. В исследование PLATO включали пациентов с такими заболеваниями на исходном уровне, как застойная СН, ХОБЛ или БА; эти пациенты, а также пациенты пожилого возраста имели большую склонность к развитию одышки. 0,9% пациентов, получавших лекарственное средство Бриллинта, преждевременно прекратили лечение исследуемым лекарственным средством из-за появления одышки по сравнению с 0,1% пациентов, получавших клопидогрель. Высшая частота одышки при применении лекарственного средства Бриллинта не связана с развитием новой или ухудшением течения болезни сердца или легких (см. раздел «Особенности применения»). Бриллинта не влияет на результаты исследования легочной функции.

Данные лабораторных исследований

Повышение уровня мочевой кислоты: в исследовании PLATO концентрация мочевой кислоты повысилась больше верхнего предела нормы у 22% пациентов группы тикагрелора по сравнению с 13% пациентов группы клопидогреля. Соответствующие показатели в исследовании PEGASUS составили 9,1%, 8,8% и 5,5% при применении тикагрелора 90 мг, 60 мг и плацебо соответственно. Средний уровень мочевой кислоты в сыворотке крови повысился примерно на 15% при применении тикагрелора по сравнению с примерно 7,5% при применении клопидогреля, а после прекращения лечения снизился примерно на 7% при применении тикагрелора, но не снизился при применении клопидогреля. В исследовании PEGASUS обратимое повышение среднего уровня мочевой кислоты в сыворотке крови на 6,3% и 5,6% наблюдалось в группе тикагрелора 90 мг и 60 мг соответственно по сравнению со снижением на 1,5% в группе плацебо. В исследовании PLATO частота подагрического артрита составляла 0,2% в группе тикагрелора и 0,1% в группе клопидогреля. Подходящие показатели для подагры/подагрического артрита в исследовании PEGASUS составляли 1,6%, 1,5% и 1,1% в группе тикагрелора 90 мг, 60 мг и группе плацебо соответственно.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре выше 30 °C.

Упаковка

14 таблеток в блистере. По 1 или 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

АстраЗенека АБ/AstraZeneca AB.

Адрес

Гертуневеген, Содерталье, 151 85, Швеция/Gartunavagen, Sodertalje, 151 85, Sweden.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины