ТИОТЕПА-ВИСТА

Состав

Действующее вещество: тиотепа;

1 флакон содержит тиотепу 100 мг.

Лекарственная форма

Порошок концентрата для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизат белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые и иммуномодулирующие средства. Противоопухолевые средства. Алкилирующие агенты. Этиленимины. Тиотепа. Код ATX L01A C01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм деяния.

Тиотепа является полифункциональным цитотоксическим средством, химически и фармакологически родственным азотистому иприту. Считается, что радиомиметическое действие тиотепы происходит из-за высвобождения этилениминовых радикалов, которые, как и в случае лучевой терапии, нарушают связи ДНК, например путем алкилирования гуанина на N-7, разрывая связь между пуриновой основой и сахаром и высвобождая алкилированный. Клиническая безопасность и эффективность.

Лечение обеспечивает циторедукцию и реверсию заболевания. Тиотепа обладает дозолимитирующей токсичностью. При аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) терапия должна быть достаточно иммуносупрессивной и миелоаблятивной, чтобы преодолеть отторжение трансплантата. Благодаря своим высоким миелоаблятивным характеристикам тиотепа усиливает иммуносупрессию и миелоабляцию реципиента, таким образом усиливая приживление; это компенсирует потерю эффектов болезни "трансплантат против хозяина", связанных с эффектами "трансплантат против лейкемии". Как алкилирующий агент, тиотепа обеспечивает наиболее глубокое угнетение роста опухолевых клеток in vitro при малейшем увеличении концентрации лекарственного средства. Из-за отсутствия экстрамедуллярной токсичности, несмотря на повышение дозы выше пределов миелотоксических доз, тиотепа применялась в течение десятилетий в комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами для аутологической и аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Фармакокинетика

Абсорбция.

Тиотепа незначительно всасывается из желудочно-кишечного тракта: кислотная нестабильность препятствует пероральному приему тиотепы.

Деление.

Тиотепа является высоколипофильным соединением. После введения концентрация активного вещества в плазме крови соответствует модели с двумя отсеками с фазой быстрого распределения. Объем распределения тиотепы велик и колеблется от 40,8 л/ ^м2 до 75 л/ ^м2 , что указывает на распределение в общей воде тела. Воображаемый объем распределения тиотепы не зависит от введенной дозы. Фракция, не связанная с белками в плазме крови, составляет 70-90%. Сообщалось о незначительном связывании тиотепы с гамма-глобулином и минимальном связывании с альбумином (10-30%).

После внутривенного введения экспозиция лекарственного средства в спинномозговой жидкости почти эквивалентна экспозиции в плазме крови; среднее соотношение площади под фармакокинетической кривой концентрация-время (AUC) в спинномозговой жидкости к плазме крови для тиотепы составляет 0,93. Концентрация в спинномозговой жидкости и плазме крови ТЕПА, первого зарегистрированного активного метаболита тиотепы, превышает концентрацию исходного соединения.

Биотрансформация.

Тиотепа подвергается быстрому и интенсивному метаболизму в печени, метаболиты можно обнаружить в моче в течение 1 ч после инфузии. Метаболиты являются активными алкилирующими агентами, но роль, которую они играют в противоопухолевой активности тиотепы, до сих пор не выяснена. Тиотепа подвергается окислительному десульфированию через семейства изоферментов цитохрома P450 CYP2B и CYP3A к основному и активному метаболиту TEПA (триэтиленфосфорамид). Общее выведенное количество тиотепы и ее идентифицированных метаболитов составляет 54-100% от общей алкилирующей активности, что указывает на наличие других алкилирующих метаболитов. При превращении конъюгатов гамма-глутамил-L-цистеинилглицин в конъюгаты N-ацетилцистеина образуются конъюгаты гамма-глутамил-L-цистеинилглицина, цистеинилглицина и цистеина. Эти метаболиты не обнаруживаются в моче и, если образуются, вероятно, выводятся с желчью или в виде промежуточных метаболитов быстро превращаются в тиотепамеркаптурат.

Вывод.

Общий клиренс тиотепы колебался от 11,4 до 23,2 л/ч/ ^м2 . Период полувыведения варьируется от 1,5 до 4,1 часа. Идентифицированные метаболиты ТЕПА, монохлоротепа и тиотепа-меркаптурат выводятся с мочой. Выведение с мочой тиотепы и ТЕПА заканчивается через 6 и 8 часов соответственно. Средний вывод тиотепы и ее метаболитов с мочой составляет 0,5% для неизмененного лекарственного средства и монохлоротепы и 11% для ТЕПА и тиотепа-меркаптурата.

Линейность/нелинейность.

Нет четких доказательств механизмов насыщения метаболического клиренса при высоких дозах тиотепы.

Особые популяции.

Педиатрическая популяция.

Фармакокинетика применения высоких доз тиотепы у детей в возрасте от 2 до 12 лет не отличается от фармакокинетики у детей, получающих дозу 75 мг/м ² или взрослых, получающих подобные дозы.

Почечная недостаточность.

Влияние почечной недостаточности на выведение тиотепы не оценивалось. Печеночная недостаточность.

Влияние печеночной недостаточности на метаболизм и выведение тиотепы не оценивалось.

Показания

В составе комплексной терапии, в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами:

- как подготовительная терапия при гематологических заболеваниях у взрослых и детей перед аллогенной и аутологической трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) с или без общего облучения всего организма;

- для лечения солидных опухолей у взрослых и детей в комплексе с высокими дозами химиотерапевтических препаратов, поддерживаемых трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.

Противопоказания

- гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства.

- период беременности и кормления грудью.

- Одновременное применение с вакциной против желтой лихорадки и живыми вирусными и бактериальными вакцинами.

Особые меры безопасности

Утилизация неиспользованного лекарственного средства или с истекшим сроком годности.

Лекарственное средство ТИОТЕПА-ВИСТА предназначено только для одноразового применения. Поступление лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Лекарственное средство не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую систему сбора отходов при наличии таковой. Любые неиспользованные лекарственные средства или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Специфические взаимодействия с тиотепой.

Пациентам, получающим иммуносупрессивные химиотерапевтические средства, нельзя вводить живые вакцины, а между прекращением терапии и вакцинацией должно пройти не менее трех месяцев.

Тиотепа метаболизируется посредством CYP2B6 и CYP3A4. Одновременное применение с ингибиторами CYP2B6 (например, с клопидогрелем и тиклопидином) или с CYP3A4 (например, с азоловыми противогрибковыми препаратами, макролидами, такими как эритромицин, кларитромицин, телитромицин и ингибиторы протеазы) может повысить концентрацию тиоцитов. ТЕПА. Одновременное применение индукторов цитохрома Р450 (таких как рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал) может повысить метаболизм тиотепы, что приводит к повышению концентрации активного метаболита в плазме крови. Поэтому при одновременном применении тиотепы и этих лекарственных средств следует тщательно наблюдать за пациентами. Тиотепа является слабым ингибитором CYP2B6 и, таким образом, может потенциально повысить концентрацию в плазме крови метаболизируемых веществ с помощью CYP2B6, таких как ифосфамид, тамоксифен, бупропион, эфавиренз и циклофосфамид. CYP2B6 катализирует метаболическое превращение циклофосфамида в его активную форму 4-гидроксициклофосфамид (4-OHCP), поэтому одновременное применение тиотепы может привести к снижению концентрации активного 4-OHCP. Поэтому следует проводить клинический мониторинг при одновременном применении тиотепы и этих лекарственных средств. Противопоказания для одновременного применения.

Вакцина против желтой лихорадки: риск смертельной генерализованной болезни, вызванной вакциной.

В общем, живые вакцины нельзя вводить пациентам, получающим иммуносупрессивное химиотерапевтическое средство, и между прекращением терапии и вакцинацией должно пройти не менее 3 месяцев.

Одновременное применение не рекомендуется.

Живые ослабленные вакцины (кроме желтой лихорадки): риск системного заболевания, возможно летального. Этот риск увеличивается у пациентов, уже имеющих угнетенный иммунитет из-за основного заболевания. Вместо этого, по возможности, следует использовать инактивированную вирусную вакцину (полиомиелит).

Фенитоин. Риск обострения судорог вследствие снижения пищеварительного всасывания фенитоина цитотоксическим лекарственным средством или риска усиления токсичности и потери эффективности цитотоксического лекарственного средства из-за усиления метаболизма фенитоина в печени.

Следует учитывать одновременное применение.

Циклоспорин, такролимус. Чрезмерная иммуносупрессия с риском лимфопролиферации. Алкилирующие химиотерапевтические средства, включая тиотепу, ингибируют псевдохолинэстеразу плазмы крови на 35-70%. Действие сукцинилхолина может быть продлено на 5-15 минут. Циклофосфамид . Тиотепу нельзя назначать одновременно с циклофосфамидом, если оба лекарственных средства имеются в одном лечебном комплексе. Тиотепу необходимо ввести после завершения любой инфузии циклофосфамида.

Другие миелосупрессивные или миелотоксические средства . Одновременное применение тиотепы и других миелосупрессивных или миелотоксических средств (например циклофосфамида, мелфалана, бусульфана, флударабина, треосульфана) может усилить риск гематологических побочных реакций из-за совпадения профилей токсичности этих лекарственных средств.

Взаимодействие, общее для всех цитотоксических лекарственных средств.

В связи с повышением риска тромбоза при злокачественных опухолях часто используют антикоагулянтную терапию. Высокая внутрииндивидуальная вариабельность свертываемости крови при злокачественных опухолях и потенциальное взаимодействие между пероральными антикоагулянтами и противоопухолевой химиотерапией требуют увеличить частоту мониторинга международного нормализованного соотношения.

Особенности применения

Результатом лечения тиотепой в рекомендуемых дозах является глубокая миелосупрессия, возникающая у всех пациентов. Может развиться тяжелая гранулоцитопения, тромбоцитопения, анемия или их комбинация. Во время лечения и до выздоровления необходимо проводить контроль общего анализа крови, включая дифференциальный анализ лейкоцитов и тромбоцитов. Поддержание тромбоцитов и эритроцитов, а также использование факторов роста, таких как фактор стимуляции колонии гранулоцитов, следует использовать по медицинским показаниям. Во время лечения тиотепой и после трансплантации не менее 30 дней рекомендуется ежедневный контроль количества лейкоцитов и тромбоцитов.

Профилактическое или эмпирическое применение противоинфекционных средств (антибактериальных, противогрибковых, противовирусных) следует рассмотреть для профилактики и лечения инфекций в период нейтропении.

Применение тиотепы не исследовалось у пациентов с печеночной недостаточностью. Поскольку тиотепа метаболизируется главным образом в печени, следует быть осторожными при применении лекарственного средства пациентам с нарушениями функции печени, особенно пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. При лечении пациентов рекомендуется регулярный контроль сывороточных трансаминаз, щелочной фосфатазы и билирубина после трансплантации для раннего выявления гепатотоксичности.

Пациенты, получавшие предварительную лучевую терапию, большую или равную трем циклам химиотерапии, или предварительную трансплантацию стволовых клеток, могут иметь повышенный риск развития веноокклюзионной болезни печени.

Пациентам с заболеваниями сердца в анамнезе применять тиотепу следует с осторожностью, рекомендуется регулярно контролировать функцию сердца в течение всего периода лечения.

Лекарственное средство рекомендовано с осторожностью применять пациентам с заболеваниями почек в анамнезе и проводить периодический контроль функции почек во время терапии тиотепой.

Тиотепа может вызвать легочную токсичность, которая может быть как дополнительная проблема к имеющимся эффектам других цитотоксических средств (бусульфан, флударабин и циклофосфамид). Предыдущее облучение мозга или краниоспинальное облучение может повлечь за собой серьезные токсические реакции (например, энцефалопатию).

Пациентам необходимо объяснить возможный повышенный риск возникновения вторичных злокачественных опухолей при применении тиотепы.

Одновременное применение с ослабленными вакцинами (кроме вакцин против желтой лихорадки), фенитоином и фосфенитоином не рекомендуется.

Лекарственное средство нельзя назначать одновременно с циклофосфамидом, если оба препарата имеются в одном лечебном комплексе. Тиотепу необходимо ввести после завершения любой инфузии циклофосфамида.

При одновременном применении тиотепы и ингибиторов CYP2B6 или CYP3A4 следует тщательно наблюдать пациентов.

Как большинство алкилирующих агентов, тиотепа может усугубить мужскую или женскую фертильность. Пациенты-мужчины должны осуществить криоконсервацию спермы до начала терапии и не должны начинать ребенка во время лечения и в течение года после прекращения лечения.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективную контрацепцию при лечении, а перед началом терапии необходимо провести тест на беременность. Пациенты-мужчины не должны начинать ребенка во время лечения и в течение года после прекращения лечения.

Беременность.

Данных по применению лекарственного средства ТИОТЕПА-ВИСТА во время беременности нет. В доклинических исследованиях было показано, что тиотепа, как и большинство алкилирующих агентов, вызывает эмбриональную летальность и тератогенность. Данное лекарственное средство противопоказано во время беременности.

Период кормления грудью.

Неизвестно, выделяется ли тиотепа в грудное молоко. Из-за ее фармакологических свойств и потенциальной токсичности для новорожденных кормление грудью противопоказано во время лечения тиотепой.

Фертильность.

Как и большинство алкилирующих агентов, тиотепа может отрицательно повлиять на мужскую и женскую фертильность. Пациенты-мужчины должны осуществить криоконсервацию спермы до начала терапии.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Лекарственное средство ТИОТЕПА-ВИСТА оказывает влияние на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами. Побочные реакции в виде головокружения, головных болей и помутнения зрения могут влиять на эти функции.

Способ применения и дозы

Перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток прием лекарственного средства должен контролировать врач, имеющий соответствующий опыт.

Дозировка.

Лекарственное средство ТИОТЕПА-ВИСТА назначается в комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами пациентам с гематологическими заболеваниями или приличными опухолями перед ТГСК.

Дозировка лекарственного средства ТИОТЕПА-ВИСТА для взрослых и педиатрических пациентов определяется в соответствии с типом ТГСК (аутологическая или аллогенная) и заболевания.

Взрослые.

АУТОЛОГИЧЕСКАЯ ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТОЛБУРОВЫХ КЛЕТОК (ТГСК).

Гематологические болезни.

Рекомендуемая доза при гематологических заболеваниях колеблется от 125 мг/м ² /сут (3,38 мг/кг/сут) до 300 мг/м ² /сут (8,10 мг/кг/сут) в виде вводимой однократной суточной инфузии. от 2 до 4 дней последовательно до аутологической ТГСК в зависимости от комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 900 мг/м ² (24,32 мг/кг) в течение всего периода лечения.

ЛИМФОМЫ.

Рекомендованная доза колеблется от 125 мг/м ² /сут (3,38 мг/кг/сут) до 300 мг/м ² /сут (8,10 мг/кг/сут) в виде однократной суточной инфузии, которая вводится от 2 до 2 4 дней подряд аутологической ТГСК в зависимости от комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 900 мг/м ² (24,32 мг/кг) в течение всего периода лечения.

ЛИМФОМА ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ (ЦНС).

Рекомендуемая доза составляет 185 мг/м ² /сут (5 мг/кг/сут) в виде однократной суточной инфузии, которую вводят в течение 2 дней перед проведением аутологической ТГСК, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 370 мг/м ² (10 мг/ кг), в течение всего периода лечения.

МНОЖЕСТВЕННАЯ МИЕЛОМА.

Рекомендуемая доза колеблется от 150 мг/м ² /сут (4,05 мг/кг/сут) до 250 мг/м ² /сут (6,76 мг/кг/сут) в виде однократной суточной инфузии, которую вводят в течение 3 дней. подряд аутологической ТГСК в зависимости от комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 750 мг/м ² (20,27 мг/кг) в течение всего периода лечения.

Приличные опухоли.

Рекомендуемая доза при солидных опухолях колеблется от 120 мг/м ² /сут (3,24 мг/кг/сут) до 250 мг/м ² /сут (6,76 мг/кг/сут), разделена на одну или две ежедневные инфузии. , которые вводят от 2 до 5 дней к проведению аутологической ТГСК в зависимости от комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 800 мг/м ² (21,62 мг/кг) в течение всего периода лечения.

РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.

Рекомендованная доза колеблется от 120 мг/м ² /сут (3,24 мг/кг/сут) до 250 мг/м ² /сут (6,76 мг/кг/сут) в виде однократной суточной инфузии, которая вводится от 3 до 5 дней к аутологическому ТГСК в зависимости от комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 800 мг/м ² (21,62 мг/кг) в течение всего периода лечения.

ОПУХОЛИ ЦНС.

Рекомендованная доза колеблется от 125 мг/м ² /сут (3,38 мг/кг/сут) до 250 мг/м ² /сут (6,76 мг/кг/сут), разделенная на 1 или 2 ежедневные вводимые инфузии. от 3 до 4 дней перед проведением аутологической ТГСК в зависимости от комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 750 мг/м ² (20,27 мг/кг) в течение всего периода лечения.

РАК ЯИЧНИКОВ.

Рекомендованная доза составляет 250 мг/м ² /сут (6,76 мг/кг/сут) в виде однократной суточной инфузии, которую вводят за 2 дня подряд до аутологической ТГСК, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 500 мг/м ² (13, 51 мг/кг), в течение всего периода лечения.

ОПУХОЛИ ГЕРМИНАЦИОННЫХ КЛЕТОК.

Рекомендуемая доза колеблется от 150 мг/м ² /сут (4,05 мг/кг/сут) до 250 мг/м ² /сут (6,76 мг/кг/сут) в виде однократной суточной инфузии, которую вводят в течение 3 дней. подряд аутологической ТГСК в зависимости от комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 750 мг/м ² (20,27 мг/кг) в течение всего периода лечения.

АЛОГЕННАЯ ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТОЛБУРОВЫХ КЛЕТОК (ТГСК). Гематологические болезни.

Рекомендуемая доза при гематологических заболеваниях составляет от 185 мг/м ² /сут (5 мг/кг/сут) до 481 мг/м ² /сут (13 мг/кг/сут), разделенная на 1 или 2 ежедневные вводимые инфузии. 1 до 3 дня к аллогенной ТГСК в зависимости от комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 555 мг/м ² (15 мг/кг), в течение всего периода лечения.

ЛИМФОМЫ.

Рекомендуемая доза при лимфоме составляет 370 мг/м ² /сут (10 мг/кг/сут), разделенная на 2 суточные инфузии перед аллогенной ТГСК, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 370 мг/м ² (10 мг/кг) в течение всего периода лечение. МНОЖЕСТВЕННАЯ МИЕЛОМА.

Рекомендованная доза составляет 185 мг/м ² /сут (5 мг/кг/сут) в виде однократной суточной инфузии перед аллогенной ТГСК, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 185 мг/м ² (5 мг/кг) в течение всего периода лечения.

Лейкемия.

Рекомендуемая доза колеблется от 185 мг/м ² /сут (5 мг/кг/сут) до 481 мг/м ² /сут (13 мг/кг/сут), разделенная на одну или две ежедневные инфузии, которые вводят от 1 до 2 дней подряд перед аллогенной ТГСК в зависимости от комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 555 мг/м ² (15 мг/кг) в течение всего периода лечения.

ТОЛОСЕМИЯ.

Рекомендуемая доза составляет 370 мг/м ² /сут (10 мг/кг/сут), разделенная на 2 ежедневные инфузии, вводимые перед аллогенной ТГСК, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 370 мг/м ² (10 мг/кг), в течение всего периода лечения.

Педиатрические пациенты.

АУТОЛОГИЧЕСКАЯ ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТОЛБУРОВЫХ КЛЕТОК (ТГСК).

Приличные опухоли.

Рекомендуемая доза при солидных опухолях колеблется от 150 мг/м ² /сут (6 мг/кг/сут) до 350 мг/м ² /сут (14 мг/кг/сут) в виде однократной суточной инфузии, которую вводят от 2 до 3 последовательных дней до аутологической ТГСК в зависимости от комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 1050 мг/м ² (42 мг/кг) в течение всего периода лечения. ОПУХОЛИ ЦНС.

Рекомендуемая доза колеблется от 250 мг/м ² /сут (10 мг/кг/сут) до 350 мг/м ² /сут (14 мг/кг/сут) в виде однократной суточной инфузии, которую вводят в течение 3 дней перед проведением аутологической. ТГСК в зависимости от комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, не превышая максимальную общую кумулятивную дозу 1050 мг/м ² (42 мг/кг) в течение всего периода лечения. АЛОГЕННЫЙ ТГСК.

Гематологические болезни.

Рекомендуемая доза при гематологических заболеваниях составляет от 125 мг/м ² /сут (5 мг/кг/сут) до 250 мг/м ² /сут (10 мг/кг/сут), разделенная на 1 или 2 ежедневные вводимые инфузии. 1 до 3 дня к аллогенной ТГСК в зависимости от комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 375 мг/м ² (15 мг/кг) в течение всего периода лечения.

Лейкемия.

Рекомендуемая доза составляет 250 мг/м ² /сут (10 мг/кг/сут), разделенная на 2 суточные инфузии, вводимые перед аллогенной ТГСК, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 250 мг/м ² (10 мг/кг), в течение всего периода лечения.

ТОЛОСЕМИЯ.

Рекомендуемая доза колеблется от 200 мг/м ² /сут (8 мг/кг/сут) до 250 мг/м ² /сут (10 мг/кг/сут), разделенная на 2 ежедневные инфузии, которые вводят перед аллогенной ТГСК, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 250 мг/м ² (10 мг/кг) в течение всего периода лечения.

РЕФРАКТЕРНАЯ ЦИТОПЕНИЯ.

Рекомендованная доза составляет 125 мг/м ² /сут (5 мг/кг/сут) в виде однократной суточной инфузии, которую вводят в течение 3 дней подряд перед аллогенной ТГСК, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 375 мг/м ² (15 мг/кг ), в течение всего периода лечения.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ.

Рекомендованная доза составляет 125 мг/м ² /сут (5 мг/кг/сут) в виде однократной суточной инфузии, которую вводят в течение 2 дней подряд перед аллогенной ТГСК, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 250 мг/м ² (10 мг/кг ), в течение всего периода лечения.

Серповидноклеточная анемия.

Рекомендуемая доза составляет 250 мг/м ² /сут (10 мг/кг/сут), разделенная на 2 суточные инфузии, вводимые перед аллогенной ТГСК, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 250 мг/м ² (10 мг/кг), в течение всего периода лечения. Особые группы населения.

Нарушение функции почек.

Исследования у пациентов с почечной недостаточностью не проводились. Поскольку тиотепа и метаболиты плохо выводятся с мочой, изменение дозы не требуется пациентам с легкой или умеренной почечной недостаточностью. Однако рекомендуется соблюдать осторожность при применении лекарственного средства.

Нарушение функции печени.

Исследования у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Поскольку тиотепа метаболизируется главным образом в печени, следует быть осторожными при применении лекарственного средства ТИОТЕПА-ВИСТА пациентам с нарушениями функции печени, особенно у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Не рекомендуется изменять дозу при временных изменениях показателей печени.

Пациенты пожилого возраста.

Применение тиотепы пациентам пожилого возраста специально не исследовалось. Однако в клинических исследованиях доля пациентов в возрасте от 65 лет получала ту же кумулятивную дозу, что и другие пациенты. Корректировка дозы не считалась необходимой. Способ применения.

Лекарственное средство ТИОТЕПА-ВИСТА должно вводить квалифицированный медицинский персонал в виде 2-4-часовой внутривенной инфузии через центральный венозный катетер. Каждый флакон из 100 мг тиотепы следует развести в 10 мл стерильной воды для инъекций. Общий объем восстановленных флаконов для введения следует дополнительно развести в 500 мл хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%) раствор для инъекций перед введением (1000 мл, если доза выше 500 мг). У педиатрических пациентов, если доза ниже 250 мг, соответствующий объем хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%), раствор для инъекций, можно использовать для получения конечной концентрации тиотепы. Инструкции по разведению и дальнейшему разведению смотрите ниже.

Меры предосторожности, которые необходимо предпринять перед работой или введением лекарственного средства Могут возникнуть местные реакции, связанные со случайным попаданием лекарственного средства ТИОТЕПА-ВИСТА на кожу. Поэтому при приготовлении раствора для инфузий рекомендуется использовать перчатки. Если раствор ТИОТЕПА-ВИСТА случайно попал на кожу, кожу необходимо немедленно тщательно промыть водой с мылом. Если раствор случайно попал на слизистые, их необходимо тщательно промыть водой (см. ниже).

Приготовление ТИОТЕПА-ВИСТА.

Необходимо учитывать процедуры надлежащего обращения и утилизации противоопухолевых лекарственных средств. Все процедуры приготовления требуют строгого соблюдения асептических методов преимущественно с использованием защитного кожуха с вертикальным ламинарным потоком воздуха.

Как и с другими цитотоксическими соединениями, следует соблюдать осторожность при работе и приготовлении растворов ТИОТЕПА-ВИСТА во избежание случайного контакта с кожей или слизистыми оболочками. Могут возникнуть местные реакции, связанные со случайным попаданием раствора ТИОТЕПА-ВИСТА. При приготовлении раствора для инфузий рекомендуется использовать перчатки. Если раствор случайно попал на кожу, необходимо немедленно и тщательно промыть кожу с мылом. Если раствор ТИОТЕПА-ВИСТА случайно попал на слизистые оболочки, их необходимо тщательно промыть водой.

Восстановление ТИОТЕПА-ВИСТА 100 мг.

Лекарственное средство ТИОТЕПА-ВИСТА необходимо развести 10 мл стерильной воды для инъекций. С помощью шприца с иглой в асептических условиях необходимо набрать 10 мл стерильной воды для инъекций. Ввести содержимое шприца во флакон через резиновую пробку. Извлечь шприц и иглу и перемешать вручную путем повторных переворотов. Необходимо использовать только бесцветные растворы без каких-либо частиц. Восстановленные растворы могут иногда проявлять опалесценцию, такие растворы все еще можно вводить.

Дальнейшее разведение в инфузионном пакете/флаконе.

Приготовленный раствор является гипотоническим, его необходимо дополнительно разбавить перед введением 500 мл натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) раствора для инъекций (1000 мл, если доза превышает 500 мг) или соответствующим объемом натрия хлорида 9 мг/ мл (0,9%), чтобы получить конечную концентрацию ТИОТЕПА-ВИСТА от 0,5 до 1 мг/мл.

Применение.

Перед введением раствора для инфузий ТИОТЕПА-ВИСТА необходимо визуально проверить на наличие твердых частиц. Растворы, содержащие осадок, следует утилизировать.

Перед и после каждой инфузии катетерную магистраль следует промыть примерно 5 мл раствора хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%) для инъекций.

Инфузионный раствор необходимо вводить пациентам с помощью инфузионного набора, оснащенного встроенным фильтром 0,2 мкм. Фильтрация не влияет на эффективность раствора.

Дети.

Лекарственное средство применяется для лечения детей (см. «Способ применения и дозы»).

Передозировка

Симптомы. Опыта передозировки лекарственного средства ТИОТЕПА-ВИСТА нет. Важнейшими побочными реакциями, которые ожидаются при передозировке, являются миелоабляция и панцитопения.

Лечение. Антидота для лекарственного средства ТИОТЕПА-ВИСТА нет. Рекомендуется контролировать гематологическую картину крови пациентов и принимать соответствующие поддерживающие меры.

Побочные реакции

Резюме безопасности.

Серьезные токсические эффекты, связанные с гематологической, печеночной и дыхательной системами, рассматривались как ожидаемые последствия лечения и трансплантации. К ним относятся инфекции и болезнь «трансплантат против хозяина», которые, хотя и не связаны напрямую, являлись основными причинами заболеваемости и смертности, особенно при аллогенной ТГСК.

Чаще побочные реакции, о которых сообщалось: инфекции, цитопения, острая болезнь «трансплантат против хозяина» и хроническая болезнь «трансплантат против хозяина», желудочно-кишечные расстройства, геморрагический цистит и воспаление слизистой. Лейкоэнцефалопатия.

Наблюдались случаи лейкоэнцефалопатии после применения лекарственного средства ТИОТЕПА-ВИСТА у взрослых и педиатрических пациентов, ранее получавших многократную химиотерапию, включая метотрексат и лучевую терапию. Некоторые случаи имели летальный исход.

Список побочных реакций представлен в таблицах ниже.

Взрослые.

Побочные реакции, по крайней мере, возможно, связанные с лечением тиотепой, о которых сообщалось у взрослых пациентов как о единичных случаях, приведены ниже классов систем органов и частоты. В каждой группе частота побочных реакций представлена в порядке убывания серьезности. Частота определяется как: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100,

Педиатрические пациенты.

Побочные реакции, которые, по крайней мере, связаны с применением лекарственного средства ТИОТЕПА-ВИСТА, о которых сообщалось у педиатрических пациентов как о единичном случае, приведены ниже по классам систем органов и частоте. В каждой группе частота побочных реакций представлена в порядке убывания серьезности. Частота определяется как: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100,

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства в Государственный экспертный центр Минздрава Украины по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/

Срок годности

18 месяцев.

После обновления.

Химическая и физическая стабильность при использовании после растворения была продемонстрирована в течение 8 часов.

Хранить при 2-8 °C.

После разведения.

Химическая и физическая стабильность при использовании после разведения была продемонстрирована в течение 24 ч при хранении при температуре 2-8 °C и в течение 4 ч при хранении при температуре 25 °C.

С микробиологической точки зрения, препарат следует использовать немедленно после разведения. Если препарат не используется немедленно, ответственность за условия и время хранения перед использованием возлагается на врача, обычно они не должны быть дольше вышеупомянутых условий после разведения в контролируемых, асептических условиях.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре от 2 до 8 °C. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Тиотепа неустойчива в кислой среде.

Лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка

По 100 мг порошка во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

ЭйчДаблЮАй девелопмент ГмбХ

Адрес

Штрассбургер штрассе 77Урлоффен, Аппенвайер, Баден-Вюртемберг, 77767, Германия

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины