ОКРЕВУС®

Состав

Действующее вещество: окрелизумаб;

1 флакон (10 мл концентрата для раствора для инфузий) содержит 300 мг (30 мг/мл) окрелизумаба;

Другие составляющие: натрия ацетат, тригидрат; кислота уксусная ледяная; α,α-трегалозы дигидрат; полисорбат 20; вода для инъекций.

Лекарственная форма

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства препарат представляет собой прозрачную или слегка опалесцирующую жидкость от бесцветного до слегка коричневого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Селективные иммуносупрессанты.

Код АТХ L04А А36.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Окрелизумаб является рекомбинантным гуманизированным моноклональным антителом, действие которого направлено против В-клеток, экспрессирующих CD20. Oкрелизумаб представляет собой гликозилированный иммуноглобулин G1 (IgG1) с молекулярной массой примерно 145 кДА.

Точный механизм, путем которого окрелизумаб оказывает терапевтическое действие при рассеянном склерозе, неизвестен, однако предполагается, что механизм действия заключается в связывании с CD20, рецептором, присутствующим на поверхности пре-B и зрелых B-лимфоцитов.

После связывания с этим рецептором на клеточной поверхности B-лимфоцитов oкрелизумаб приводит к антителозависимому клеточному цитолизу и комплементопопосредованному лизису.

Для определения числа В-клеток используется анализ CD19+ В-клеток, поскольку присутствие препарата ^{Окревус} влияет на результаты определения CD20. Лечение препаратом ^{Окревус} приводит к уменьшению числа CD19+ B-клеток в крови через 14 дней после инфузии. В клинических исследованиях число B-клеток повысилось выше нижнего предела нормы (НМН) или выше начального числа в период между инфузиями препарата ^{Окревус} по меньшей мере один раз в 0,3–4,1% пациентов. В клиническом исследовании с участием 51 пациента средняя продолжительность возврата числа В-клеток к начальному значению или НМН составляла 72 недели (диапазон 27–175 недель) после последней инфузии препарата ^{Окревус} . В течение 2,5 лет после последней инфузии число B-клеток увеличилось до начального значения или НМН у 90% пациентов.

Фармакокинетика

Фармакокинетика (ФК) препарата ^{Окревус} в клинических исследованиях рассеянного склероза соответствует двухкамерной модели с зависимым от времени клиренсом. Общая экспозиция в равновесном состоянии (AUC при 24-недельных интервалах дозирования) для препарата ^{Окревус} составила 3,510 мкг/мл в день. В клинических исследованиях с участием пациентов с рассеянным склерозом поддерживающие дозы окрелизумаба составляли 600 мг каждые 6 месяцев (пациенты с рецидивирующим склерозом) или две инфузии по 300 мг с интервалом 14 дней каждые 6 месяцев (пациенты с первично прогрессирующим рассеем). Средняя максимальная концентрация составляла 212 мкг/мл у пациентов с рецидивирующими формами рассеянного склероза (инфузия по 600 мг в течение 3,5 часа) и 141 мкг/мл у пациентов с первично прогрессирующим рассеянным склерозом (две инфузии по 350 мг интервалом 2 недели). Средняя максимальная пиковая концентрация (Cmax) окрелизумаба у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом, наблюдавшаяся после 3,5-часовой инфузии и 2-часовой инфузии, составляла 202 ± 42 (средняя ± стандартное отклонение) и 200 ± 4 с ранее извещенной Cmax на уровне 212 мкг/мл. Фармакокинетика окрелизумаба была линейной и пропорциональной дозе в диапазоне доз 400–2000 мг.

Распределение

По популяционным ФК расчетам центральный объем распределения составлял 2,78 л. Периферический объем и межкамерный клиренс – 2,68 л и 0,29 л/сутки соответственно.

Вывод

Постоянный клиренс составлял 0,17 л/сутки, а начальный зависимый от времени клиренс – 0,05 л/сутки с периодом полувыведения 33 недели. Терминальный период полувыведения составлял 26 дней.

Meтоболизм

Метаболизм препарата ^{Окревус} непосредственно не изучался, поскольку клиренс антител в основном происходит путем катаболизма.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Пациенты с лёгкой почечной недостаточностью были включены в клинические исследования. У этих пациентов не наблюдалось существенных изменений фармакокинетики ^{Окревуса} .

Печеночная недостаточность

Пациенты с легкой печеночной недостаточностью были включены в клинические исследования. У этих пациентов не наблюдалось существенных изменений фармакокинетики ^{Окревуса} .

Показания

Лечение взрослых пациентов с:

· рецидивирующими формами рассеянного склероза, включая клинически изолированный синдром, рецидивирующе-ремитирующее течение заболевания и активное вторично прогрессирующее заболевание;

· первично прогрессирующей формой рассеянного склероза.

Противопоказания

Активная инфекция, вызванная вирусом гепатита В (ВГВ) (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Реакции на угрожающие жизни инфузии препарата Окревус^® в анамнезе (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Иммуносупрессивная или иммуномодулирующая терапия

Ожидается, что сопутствующее применение ^{Окревуса} и других иммуномодулирующих или иммуносупрессивных препаратов, в том числе иммуносупрессивных доз кортикостероидов, приведет к риску иммуносупрессии. Следует помнить о риске аддитивных эффектов со стороны иммунной системы при сопутствующем применении иммуносупрессивных препаратов и препарата ^{Окревус} . При переходе с терапии препаратами, демонстрирующими длительные иммунные эффекты, такие как даклизумаб, финголимод, натализумаб, терифлуномид или митоксантрон, до лечения препаратом ^{Окревус} следует учитывать длительность и механизм действия этих препаратов в связи с аддитивными иммуносупрессивными эффектами (см. Особенности применения»).

Вакцинация

В рандомизированном открытом исследовании фазы 3b изучалось сопутствующее применение препарата Окревус^® и нескольких неодушевленных вакцин взрослым 18–55 лет с рецидивирующими формами рассеянного склероза (68 пациентов получали лечение препаратом ^{Окревус®} во время вакцинации под ). Сопутствующее применение препарата ^{Окревус} ослабляло гуморальный иммунный ответ на вакцину, содержащую столбнячный анатоксин, пневмококковый полисахарид, конъюгированные пневмококковые вакцины и сезонные ослабленные вакцины против гриппа.

Влияние наблюдаемого ослабления эффективности вакцинации в этой популяции пациентов неизвестно. Безопасность и эффективность живых или ослабленных вакцин при сопутствующем применении с препаратом Окревус^® не исследовались (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения

Отслеживание

Для улучшения отслеживания применения биологического лекарственного средства торговое название и номер серии препарата должно быть четко задокументировано.

Инфузионные реакции препарата ^{Окревус}

Oкревус^®Может вызвать возникновение инфузионных реакций, которые могут включать зуд, сыпь, крапивницу, эритему, бронхоспазм, раздражение в горле, боль в ротоглотке, одышку, отек глотки или гортани, приливы, гипотензию, повышение температуры, слабость головокружение, тошноту, тахикардию и анафилаксию. В клинических исследованиях рассеянного склероза частота инфузионных реакций у пациентов, получавших Окревус^® [получивших метилпреднизолон (или эквивалентный кортикостероид) и, возможно, другие препараты для премедикации с целью уменьшения риска инфузионных реакций перед каждой инфузией] 4 %, составляла от 0 до 4%; при этом наибольшая частота наблюдалась при первой инфузии. Инфузионные реакции с летальным исходом не наблюдались, однако у 0,3% пациентов с рассеянным склерозом, получавших Окревус^® , наблюдались серьезные инфузионные реакции и некоторые из пациентов нуждались в госпитализации.

Следует наблюдать за пациентами, получающими лечение препаратом ^{Окревус} , относительно возникновения инфузионных реакций во время инфузии и в течение по меньшей мере одного часа после завершения инфузии. Следует проинформировать пациентов, что инфузионные реакции могут возникать до 24 часов после инфузии.

Меры по уменьшению риска возникновения инфузионных реакций и лечения инфузионных реакций

Следует провести премедикацию (метилпреднизолон или эквивалентный кортикостероид и антигистаминный препарат) с целью уменьшения частоты возникновения и тяжести инфузионных реакций. Можно также рассмотреть вопрос о назначении дополнительно жаропонижающих средств (например ацетаминофена) (см. «Способ применения и дозы»).

Рекомендации по лечению инфузионных реакций зависят от типа и тяжести реакции (см. «Способ применения и дозы»). При возникновении инфузионных реакций, угрожающих жизни, следует немедленно и навсегда прекратить применение ^{Окревуса} и провести соответствующее поддерживающее лечение. При возникновении менее тяжелых инфузионных реакций лечение должно состоять во временном прекращении инфузии, уменьшении скорости инфузии и/или назначении симптоматического лечения.

Инфекции

У большего числа пациентов, получавших лечение препаратом ^{Окревус} , возникали инфекции по сравнению с теми, кто получал Ребиф или плацебо. В исследованиях рецидивирующего рассеянного склероза у 58% пациентов, получавших препарат ^{Окревус} , развились одна или несколько инфекций по сравнению с 52% пациентов, получавших лечение препаратом Ребиф. В исследовании первично прогрессирующего рассеянного склероза у 70% пациентов, получавших лечение ^{Окревусом} , развились одна или несколько инфекций по сравнению с 68% пациентов, получавших плацебо. Применение препарата ^{Окревус} повышает риск возникновения инфекций верхних дыхательных путей, инфекций нижних дыхательных путей, инфекций кожи и инфекций, связанных с вирусом герпеса (см. раздел «Побочные реакции»). Применение препарата ^{Окревус} не ассоциировалось с повышенным риском возникновения серьезных инфекций у пациентов с рассеянным склерозом.

Следует отложить введение препарата ^{Окревус} пациентам с активной инфекцией до излечения инфекции.

Инфекции дыхательных путей

У большего числа пациентов, получавших лечение препаратом ^{Окревус} , наблюдались инфекции дыхательных путей по сравнению с пациентами, получавшими ребиф или плацебо. В исследованиях рецидивирующего рассеянного склероза у 40% пациентов, получавших Окревус^® , наблюдались инфекции верхних дыхательных путей по сравнению с 33% пациентов, получавших лечение препаратом Ребиф, и у 8% пациентов, получавших Окревус^® , наблюдались инфекции нижних по сравнению с 5% пациентов, получавших Ребиф. В исследованиях первично прогрессирующего рассеянного склероза у 49% пациентов, получавших лечение препаратом Окревус^® , наблюдались инфекции верхних дыхательных путей по сравнению с 43% пациентов, получавших плацебо, и у 10% пациентов, получавших лечение препаратом Окревус^® , наблюдались дыхательных путей по сравнению с 9% пациентов, получавших плацебо. В основном инфекции были легкой или средней степени тяжести и в основном были представлены инфекциями со стороны верхних дыхательных путей и бронхитом.

Герпес

В клинических исследованиях с активным контролем (рецидивирующий рассеянный склероз) о герпетических инфекциях сообщалось чаще у пациентов, получавших Окревус^® , чем у пациентов, получавших Ребиф, в том числе опоясывающий герпес (2,1% по сравнению с 1%), простой герпес (0,7% по сравнению с 0,1%), герпес полости рта (3% по сравнению с 2,2%), генитальный герпес (0,1% по сравнению с 0%) и герпесвирусная инфекция (0,1 % по сравнению с 0%). В основном инфекции были легкой или средней степени тяжести.

В плацебо-контролируемом (первично прогрессирующий рассеянный склероз) клиническом исследовании о герпесе полости рта сообщалось чаще у пациентов, получавших лечение препаратом ^{Окревус} , чем у пациентов, получавших плацебо (2,7% по сравнению с 0,8%).

В послерегистрационный период у пациентов, получавших препарат ^{Окревус} , сообщалось о серьезных случаях инфекций, вызванных вирусом простого герпеса и вирусом опоясывающего герпеса, включая инфекции центральной нервной системы (энцефалит и менингит), внутриглазные инфекции и диссеминированные инфекции кожи. Серьезные герпетические инфекции могут возникать в любое время во время лечения ^{Окревусом} . Некоторые случаи представляли угрозу жизни.

При возникновении серьезной герпетической инфекции следует отменить или отложить лечение препаратом ^{Окревус} до устранения инфекции и назначить соответствующее лечение.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

ПМЛ является оппортунистической вирусной инфекцией головного мозга, вызываемой вирусом Джона Канингема (JC), обычно поражает только пациентов с ослабленным иммунитетом и, как правило, приводит к смерти или тяжелой нетрудоспособности. Хотя в клинических исследованиях ^{Окревуса} не были идентифицированы случаи ПМЛ, инфекция, вызванная JC-вирусом, которая привела к ПМЛ, наблюдалась у пациентов, получавших лечение другими антителами к CD20 и другими препаратами для лечения рассеянного склероза, и ассоциировалась с некоторыми факторами риска (например, пациенты с ослабленным иммунитетом, политерапия иммуносупрессантами). При возникновении первых признаков или симптомов, свидетельствующих о ПМЛ, следует отменить ^{Окревус} и провести необходимое обследование. Отклонения МРТ могут наблюдаться до появления клинических признаков или симптомов. Типичные симптомы, ассоциированные с ПМЛ, разнообразны, прогрессируют в течение дней/недель и включают в себя прогрессирующую слабость одной стороны тела или неловкость конечностей, нарушение зрения и мышления, памяти и ориентации, что приводит к спутанности сознания и изменению личности.

Реактивация вируса гепатита В (ВГВ)

Сообщалось о реактивации гепатита В у пациентов с рассеянным склерозом, получавших лечение препаратом ^{Окревус} в послерегистрационный период. Наблюдались случаи фулминантного гепатита, печеночной недостаточности и смерти в результате реактивации ВГВ у пациентов, получавших лечение антителами к CD20. Следует провести скрининговое обследование по ВГВ у всех пациентов до начала лечения препаратом ^{Окревус} . Не следует применять препарат ^{Окревус} пациентам с активным ВГВ, подтвержденным положительными результатами исследования на HBsAg и анти-ВГВ тестов. Пациентам, имеющим отрицательный результат определения поверхностного антигена [HBsAg] и положительный результат определения антител к ядерному антигену ВГВ [HBcAb+], или пациентам, являющимся носителями ВГВ [HBsAg+], следует проконсультироваться со специалистами, специализирующимися на заболеваниях печени, во время лечения.

Возможно усиление иммуносупрессивного эффекта при комбинации с другими иммуносупрессантами

При применении препарата ^{Окревус} после иммуносупрессивной терапии или в случае проведения иммуносупрессивной терапии после лечения препаратом ^{Окревус} следует учесть потенциальную вероятность усиления иммуносупрессивных эффектов (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). Не изучалось применение препарата ^{Oкревус} в комбинации с другими препаратами для лечения рассеянного склероза.

Вакцинация

Все иммунизации следует осуществлять в соответствии с рекомендациями по вакцинации и по меньшей мере за 6 недель до начала лечения препаратом ^{Окревус} .

Препарат ^{Окревус} может влиять на эффективность неживых вакцин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Безопасность иммунизации живыми или живыми ослабленными вакцинами после терапии препаратом ^{Окревус} не изучалась, и вакцинация живыми ослабленными или живыми вакцинами не рекомендуется во время лечения и до тех пор, пока не восстановится число B-клеток.

Вакцинация младенцев, матери которых получали лечение препаратом ^{Окревус}во время беременности

Младенцам, матери которых получали препарат ^{Окревус} во время беременности, не следует применять живые или живые ослабленные вакцины до подтверждения восстановления числа В-клеток по результатам определения числа CD19+ B-клеток. Деплеция числа В-клеток у таких детей может повышать риски, связанные с применением живых или живых ослабленных вакцин.

По показаниям возможно применение неодушевленных вакцин к восстановлению числа В-клеток. При этом следует рассмотреть вопрос об оценке иммунного ответа на вакцинацию, в том числе проконсультироваться с квалифицированным специалистом, чтобы оценить, был ли достигнут защитный иммунный ответ (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Снижение уровня иммуноглобулинов

Как ожидается при применении любой анти-В-клеточной терапии, при лечении препаратом ^{Окревус} наблюдается снижение уровня иммуноглобулина. Совокупные данные клинических исследований препарата ^{Окревус} (рецидивирующие формы рассеянного склероза и первично прогрессирующая форма рассеянного склероза) и их открытых продолжений (экспозиция примерно до 7 лет) показали связь между пониженным уровнем иммуноглобулина G (^IgG до восстановления числа В-клеток, в частности при наличии рецидивирующих серьезных инфекций Необходимо рассмотреть вопрос о преждевременном прекращении терапии препаратом ^{Окревус} пациентов с серьезными оппортунистическими или рецидивирующими серьезными инфекциями и в случае, когда длительная гипогаммаглобулинемия требует внутривенного введения иммуноглобулинов (см. раздел «Побочные реакции»).

Злокачественные новообразования

Возможен повышенный риск злокачественных новообразований при применении ^{Окревуса} . В контролируемых исследованиях злокачественные новообразования, включая рак молочной железы, наблюдались чаще у пациентов, получавших лечение препаратом ^{Окревус} . Рак молочной железы возник у 6 из 781 женщины, получавшей лечение препаратом Окревус^® , и ни у одной из 668 пациенток, получавших лечение препаратом Ребиф или плацебо. Пациентам следует соблюдать стандартные рекомендации по скринингу с целью выявления рака молочной железы.

Содержание натрия

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу, то есть практически свободно от натрия.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективную контрацепцию во время лечения ^{Окревусом} и в течение 12 месяцев после последней инфузии ^{Окревуса} .

^{Окревус}Является гуманизированным моноклональным антителом (иммуноглобулин, подтип G1), а, как известно, иммуноглобулины проникают через плацентарный барьер. Нет соответствующих данных относительно ассоциированного с применением препарата ^{Окревус} беременным женщинам риска для развития плода. Однако сообщали о транзиторной деплеции периферических B-клеток и лимфоцитопении у младенцев, матери которых получали другие антитела к CD20 во время беременности. Число В-клеток у младенцев после применения препарата ^{Окревус} матерям не изучалось в клинических исследованиях. Потенциальная продолжительность деплеции В-клеток у таких младенцев, а также влияние деплеции В-клеток на эффективность и безопасность вакцинации неизвестны (см. раздел «Особенности применения»).

После введения окрелизумаба беременным обезьянам в дозах, подобных или выше применявшихся в клинических условиях, наблюдались рост перинатальной смертности, деплеция популяций B-клеток, токсическое влияние на почки, костный мозг и яички у потомства, при этом токсичности у матери не наблюдалось.

В общей популяции в США расчетный базовый риск существенных врожденных пороков и самопроизвольных абортов в клинически признанных случаях беременности составляет 2-4% и 15-20% соответственно. Базовый риск существенных врожденных пороков и самопроизвольных абортов в этой популяции неизвестен.

После внутривенной инфузии препарата Окревус ^{обезьям} во время органогенеза (нагрузочные дозы 15 или 75 мг/кг в дни гестации 20, 21 и 22 с последующим еженедельным введением дозы 20 или 100 мг/кг) деплеция B-лимфолизин в тканях узлы) наблюдалась у плодов при применении обеих доз. Внутривенное введение препарата ^{Окревус} (три ежедневные нагрузочные дозы 15 или 75 мг/кг с последующим еженедельным введением доз 20 или 100 мг/кг) беременным обезьянам в течение периода органогенеза и в течение неонатального периода привело к перинатальной смерти (в некоторых, почечной токсичности (гломерулопатия и воспаление), образование лимфоидных фолликулов в костном мозге и выраженного понижения числа циркулирующих B-лимфоцитов у новорожденных. Причина неонатальных смертей неясна; однако у обоих новорожденных была обнаружена бактериальная инфекция. Уменьшение массы тестикул наблюдалось у новорожденных при применении высокой дозы.

Доза без побочных эффектов развития плода не была идентифицирована; дозы, изучаемые у обезьян, в 2 и 10 раз превышают рекомендуемую дозу для человека (600 мг) из расчета в миллиграммах на килограмм массы тела.

Кормление грудью

Нет данных о присутствии окрелизумаба в молоке человека, влияния на грудных младенцев или влияния препарата на выработку молока. Oкрелизумаб выделялся в грудном молоке обезьян, получавших окрелизумаб. Человеческий IgG экскретируется в грудное молоко человека. Неизвестно, существует ли вероятность того, что всасывание окрелизумаба приведет к деплеции B-клеток у младенцев. Следует учитывать пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка, клиническую необходимость применения препарата ^{Окревус} для матери, а также риск побочных эффектов у младенца при вскармливании грудью в результате применения препарата ^{Окревус} или вследствие основного заболевания матери.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Окревус^®Не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Обследование до получения первой дозы Окревуса^®

Скрининг на вирус гепатита B

До начала применения ^{Окревуса} следует провести скрининг на вирус гепатита B (ВГВ). Oкревус^® противопоказан пациентам с активным ВГВ, подтвержденным положительными результатами исследования на HBsAg и анти-ВГВ тестах. Пациентам, имеющим отрицательный результат определения поверхностного антигена [HBsAg] и положительный результат определения антител к ядерному антигену ВГВ [HBcAb+], или пациентам, являющимся носителями ВГВ [HBsAg+], следует проконсультироваться со специалистами, специализирующимися на заболеваниях печени, во время лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Сывороточные иммуноглобулины

До начала лечения препаратом ^{Окревус} необходимо провести количественное определение сывороточных иммуноглобулинов (см. раздел «Особенности применения»). До начала лечения препаратом ^{Окревус} пациентам с низким уровнем сывороточных иммуноглобулинов необходимо проконсультироваться со специалистом по иммунологии.

Вакцинация

В связи с тем, что вакцинация живыми аттенуированными или живыми вакцинами не рекомендуется во время лечения и после прекращения лечения, пока не восстановится число B-клеток, все вакцинации следует проводить в соответствии с рекомендациями по иммунизации и по меньшей мере за 6 недель до начала применения препарата ^{Окревус} в случае вакцинации живыми или живыми ослабленными вакцинами и, если возможно, не менее чем за 2 недели до начала лечения препаратом ^{Окревус} в случае вакцинации неживыми вакцинами (см. раздел «Особенности применения»).

Подготовка перед каждой инфузией

Обследование по инфекциям

Перед началом каждой инфузии ^{Окревуса} следует проверить, есть ли у пациента активные инфекции. При наличии активной инфекции введение препарата ^{Окревус} следует отсрочить до выздоровления от инфекции (см. раздел «Особенности применения») .

Рекомендуемая премедикация

Следует проводить премедикацию с помощью 100 мг метилпреднизолона (или эквивалентного кортикостероида) внутривенно примерно за 30 минут до начала каждой инфузии препарата ^{Окревус} с целью уменьшения частоты и тяжести инфузионных реакций (см. раздел «Особенности применения»). Премедикацию антигистаминными препаратами (например дифенгидрамином) следует проводить примерно за 30–60 минут до начала каждой инфузии препарата Oкревус с целью дальнейшего уменьшения частоты и тяжести инфузионных реакций. Можно также рассмотреть вопрос о назначении дополнительно жаропонижающих средств (например ацетаминофена).

Рекомендации по дозировке и введению

Препарат Окревус^® следует вводить под тщательным наблюдением опытного медицинского персонала при доступе к надлежащей медицинской помощи при возникновении тяжелых реакций, таких как серьезные инфузионные реакции.

• Начальная доза – 300 мг в виде внутривенной инфузии. Вторую дозу 300 мг в виде инфузии вводят через 2 недели.

• Последующие дозы – 600 мг в виде внутривенной инфузии каждые 6 месяцев.

• Следует наблюдать за состоянием пациента в течение не менее одного часа после окончания инфузии (см. раздел «Особенности применения»).

Если у пациента не возникла серьезная инфузионная реакция во время какой-либо предварительной инфузии ^{Окревуса} , при введении следующих доз продолжительность инфузии может быть меньше (2 ч) (см. таблицу 1, вариант 2) (см. раздел «Побочные реакции»). .

Таблица 1

Рекомендуемые дозы, скорость инфузии и длительность инфузии для пациентов с рецидивирующим и первично прогрессирующим рассеянным склерозом.

¹ Раствор препарата ^{Окревус} для внутривенной инфузии готовится путем разведения лекарственного средства в инфузионном пакете, содержащего 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций, до достижения концентрации препарата примерно 1,2 мг/мл.

² Первую следующую дозу следует вводить через 6 мес после инфузии 1 начальной дозы.

³ Продолжительность инфузии может быть продлена в случае прерывания инфузии или замедления инфузии (см. «Способ применения и дозы»).

⁴ См. См. раздел «Побочные реакции».

Отсроченные или пропущенные дозы

Если запланированная инфузия препарата ^{Окревус} пропущена, инфузию препарата ^{Окревус} следует провести как можно скорее, не дожидаясь времени проведения следующей запланированной дозы. Следует просмотреть график дозировки и вводить следующую дозу через 6 месяцев после введения пропущенной дозы. Дозы препарата ^{Окревус} должны вводиться с интервалом не менее 5 месяцев (см. способ применения и дозы).

Модификация дозы в связи с инфузионными реакциями

Модификация дозы в связи с инфузионными реакциями зависит от их тяжести.

Инфузионные реакции, угрожающие жизни

Следует немедленно прекратить инфузию и навсегда прекратить лечение препаратом ^{Окревус} в случае возникновения признаков инфузионных реакций, угрожающих жизни или приводящих к потере трудоспособности (см. раздел «Особенности применения»). Провести надлежащее поддерживающее лечение.

Тяжелые инфузионные реакции

Следует немедленно прервать инфузию и при необходимости применить соответствующее поддерживающее лечение (см. «Особенности применения»). Восстановить инфузию после исчезновения всех симптомов. При восстановлении инфузии ее следует начать с половинной скоростью от таковой на момент возникновения инфузионной реакции (см. «Способ применения и дозы»). Если эта скорость переносится, то следует увеличить скорость инфузии, как описано в таблице 1. Такое изменение скорости введения приведет к увеличению общей продолжительности инфузии, однако не приведет к изменению общей дозы.

Инфузионные реакции легкой или средней степени

Следует уменьшить скорость инфузии до половины от той, которая была на момент возникновения инфузионной реакции, и продолжать инфузию с половинной скоростью в течение не менее 30 минут (см. раздел «Особенности применения»). Если эта скорость переносится, то следует увеличить скорость инфузии, как указано в таблице 1. Такое изменение скорости введения приведет к увеличению общей продолжительности инфузии, однако не приведет к изменению общей дозы.

Приготовление и хранение разбавленного инфузионного раствора

Приготовление

^{Окревус}Должен разводить медицинский работник с соблюдением правил асептики. Для приготовления разбавленного инфузионного раствора необходимо применять стерильные иглы и шприц.

Перед введением препарат следует осмотреть механические включения и изменение цвета. Не используйте раствор с измененным цветом или раствор, содержащий видимые частицы. Не стряхивать.

Наберите необходимую дозу и далее разведите ее в инфузионном пакете, содержащем 0,9% раствор хлорида натрия для инъекций, до концентрации препарата примерно 1,2 мг/мл.

• Наберите 10 мл (300 мг) препарата ^{Окревус} и введите в 250 мл.

• Наберите 20 мл (600 мг) препарата ^{Окревус} и введите в 500 мл.

Не используйте другие растворители для разведения препарата ^{Окревус} , поскольку использование других растворителей не изучалось. Препарат во флаконе не содержит консервантов и предназначен только для одноразового применения.

Хранение раствора для инфузий

Перед началом внутривенной инфузии содержимое инфузионного пакета должно иметь комнатную температуру.

Приготовленный раствор для инфузий следует использовать немедленно. Если приготовленный раствор для инфузий не использован немедленно, его можно хранить в течение 24 ч в холодильнике при температуре 2–8 С и в течение 8 ч при комнатной температуре до 25 С, при этом этот период должно включать время инфузии. Если внутривенная инфузия не может быть завершена в тот же день, оставшийся раствор следует выбросить.

Любое неиспользованное лекарственное средство или его отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Не наблюдалось несовместимости между препаратом ^{Окревус} и пакетами из поливинилхлорида (PVC) и полиолефина (PO), а также с инфузионными системами для внутривенного введения.

Введение

Разбавленный раствор для инфузий следует вводить через отдельную инфузионную систему со встроенным фильтром размером пор 0,2 или 0,22 микрона.

Утилизация неиспользованного лекарственного средства / лекарственного средства, срок годности которого истек

Попадание лекарственных средств в окружающую среду следует минимизировать. Лекарственные средства не следует утилизировать через сточные воды и избегать утилизации с бытовыми отходами.

Следует использовать установленные системы сбора (если есть).

Относительно использования и утилизации шприцев и других острых медицинских предметов следует неукоснительно соблюдать следующие рекомендации:

• Иглы и шприцы никогда не следует использовать повторно.

• Все иголки и шприцы, используемые в контейнере для острых предметов (одноразовый контейнер, защищенный от проколов).

Следует соблюдать местные требования к процессу утилизации неиспользованного лекарственного средства/лекарственного средства, срок годности которого истек.

Применение пациентам пожилого возраста

В клинические исследования ^{Окревуса} не было включено достаточное количество пациентов в возрасте от 65 лет для того, чтобы установить, отвечают ли они иначе на терапию, чем пациенты младшего возраста.

Дети.

Безопасность и эффективность применения ^{Окревуса} детям не установлены.

Передозировка

Существует ограниченный опыт клинических исследований применения доз, превышающих одобренные дозы для внутривенного введения ^{Окревуса} . Наивысшая доза, изучаемая у пациентов с рассеянным склерозом, составляет 2000 мг, которую вводили как две отдельные дозы по 1000 мг внутривенно инфузионно с интервалом 2 недели (исследование II фазы по подбору дозы при рецидивирующем склерозе). Побочные реакции соответствовали профилю безопасности препарата ^{Окревус} в базовых исследованиях. Специфического антидота при передозировке нет. При передозировке следует немедленно прекратить инфузию и наблюдать состояние пациента относительно реакций на инфузию (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции

О нижеперечисленных побочных реакциях говорится подробнее в разделе «Особенности применения»:

• Инфузионные реакции.

• Инфекции.

• Снижение уровня иммуноглобулинов.

• Злокачественные новообразования.

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частоту побочных реакций в клинических исследованиях препарата нельзя непосредственно сравнивать с частотой в клинических исследованиях другого препарата, и она может не соответствовать наблюдаемой на практике частоте.

Безопасность препарата Окревус^® изучалась у 1311 пациентов в клинических исследованиях рассеянного склероза: 825 пациентов с рецидивирующими формами рассеянного склероза участвовали в активно контролируемых клинических исследованиях и 486 пациентов с первично прогрессирующим рассеянным склерозом участвовали в плацебо-контроле.

Побочные реакции у пациентов с рецидивирующими формами рассеянного склероза

В клинических исследованиях с активным контролем (исследования 1 и 2) 825 пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом получали ^{Окревус} в дозе 600 мг внутривенно каждые 24 недели (начальное лечение вводилось как две отдельные инфузии по 300 мг в неделю 0 и 2). Общая экспозиция в 96-недельных контролируемых периодах лечения составляла 1448 пациенто-лет. Наиболее частыми побочными реакциями в исследованиях рецидивирующего рассеянного склероза (частота ≥ 10%) были инфекции верхних дыхательных путей и инфузионные реакции. В таблице 2 приведены резюме побочных реакций, возникавших в исследованиях рецидивирующего рассеянного склероза (исследования 1 и 2).

Таблица 2

Побочные реакции у взрослых пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом, которые возникали с частотой не менее 5%, которая была выше, чем при применении препарата Ребиф

¹ Первую дозу применяли как две отдельные инфузии по 300 мг в неделю 0 и 2.

Побочные реакции у пациентов с первично прогрессирующим рассеянным склерозом

В плацебо-контролируемом клиническом исследовании (исследование 3) 486 пациентов с первично прогрессирующим рассеянным склерозом получали один курс препарата ^{Окревус®} (600 мг препарата ^{Окревус®} в виде двух отдельных инфузий по 300 мг с интервалом 2 недели) внутривенно каждые 24 пациента плацебо внутривенно. Общая экспозиция в контролируемый период лечения составляла 1416 пациенто-лет, при этом средняя продолжительность лечения составляла 3 года.

Наиболее частыми побочными реакциями в исследовании первично прогрессирующего рассеянного склероза (частота ≥ 10%) были инфекции верхних дыхательных путей, инфузионные реакции, инфекции кожи и инфекции нижних дыхательных путей. В таблице 3 приведены резюме побочных реакций, возникающих в исследовании первично прогрессирующего рассеянного склероза (исследование 3).

Таблица 3

Побочные реакции у взрослых пациентов с первично прогрессирующим рассеянным склерозом, которые возникали с частотой не менее 5%, которая была выше, чем при применении плацебо

¹ Одна доза ^{Окревуса} (600 мг вводились как две инфузии по 300 мг с интервалом 2 недели).

Побочные реакции у пациентов, получавших инфузию продолжительностью 2 часа

Исследование 4 было разработано для определения профиля безопасности менее длительных (2 часа) инфузий препарата ^{Окревус} у пациентов с рецидивирующим ремитирующим течением рассеянного склероза, у которых не наблюдалось серьезных инфузионных реакций во время предварительной инфузии препарата ^{Окревус} . В этом исследовании частота, интенсивность и симптомы инфузионных реакций совпадали с таковыми при инфузиях продолжительностью 3,5 часа.

Отклонение лабораторных показателей

Снижение уровня иммуноглобулинов

Препарат ^{Oкревус} снижал общий уровень иммуноглобулинов, при этом наиболее выраженное снижение наблюдалось относительно уровня IgM, а снижение уровня IgG ассоциировалось с повышенным риском серьезных инфекций.

В активно контролируемых (рецидивирующий рассеянный склероз) исследованиях (исследования 1 и 2) начальный уровень IgG, IgA и IgM меньше нижнего предела нормы (НМН) был соответственно у 0,5%, 1,5% и 0,1% пациентов, получавших ^{Окревус®} . После лечения частота снижения уровня IgG, IgA и IgM ниже НМН через 96 недель составляла 1,5%, 2,4% и 16,5% соответственно.

В плацебо-контролируемом (первично прогрессирующий рассеянный склероз) исследовании (исследование 3) начальный уровень IgG, IgA и IgM ниже НМН был соответственно у 0,0%, 0,2% и 0,2% пациентов, получавших лечение препаратом ^{Окревус} . После лечения частота снижения уровня IgG, IgA и IgM ниже НМН через 120 недель составляла 1,1%, 0,5% и 15,5% соответственно.

Совокупные данные клинических исследований ^{Окревуса} (рецидивирующие формы рассеянного склероза и первично прогрессирующая форма рассеянного склероза) и их открытых продолжений (экспозиция примерно до 7 лет) показали связь между пониженным уровнем IgG и увеличением частоты серьезных инфекций. Тип, тяжесть, время от начала терапии до развития нежелательного явления, длительность и результат серьезных инфекций, которые наблюдались во время эпизодов уровней иммуноглобулинов, меньших нижней границы нормы, совпадали с таковыми при серьезных инфекциях в целом, что наблюдались у пациентов, получавших лечение препаратом Окревус^® .

Уменьшение числа нейтрофилов

В клиническом исследовании первично прогрессирующего рассеянного склероза (исследование 3) снижение числа нейтрофилов наблюдалось у 13% пациентов, получавших лечение ^{Окревусом} , по сравнению с 10% пациентов группы плацебо. Снижение числа нейтрофилов наблюдалось преимущественно лишь один раз у отдельных пациентов, получавших лечение препаратом ^{Окревус} , и было в диапазоне между НМН – 1,5 × 10 ⁹ /л и 1 × 10 ⁹ /л.

В целом у 1% пациентов группы лечения препаратом Окревус^® число нейтрофилов составляло менее 1×10 ⁹ /л и это не ассоциировалось с инфекциями.

Иммуногенность

Как и для всех терапевтических белков, существует вероятность развития иммуногенности. Данные по иммуногенности значительно зависят от чувствительности и специфичности применяемых методов тестирования. Кроме того, на частоту положительных результатов в тестах могут влиять несколько факторов, таких как обращение с образцами, время забора образцов, медикаментозная интерференция, сопутствующее применение других лекарственных средств и основное заболевание. Поэтому сравнение частоты образования антител к препарату ^{Окревус} с частотой образования антител к другим препаратам может привести к ложной интерпретации.

Пациентов в исследованиях рассеянного склероза (исследования 1, 2, 3) обследовали в разное время (в начале исследования и каждые 6 месяцев после лечения в течение исследования) в отношении антител к препарату (ATA). Из 1311 пациентов, получавших препарат Окревус^® , 12 (~1%) обследованных пациентов имели положительные результаты на АТА, из которых у 2 пациентов был положительный результат определения нейтрализующих антител. Эти данные недостаточны для того, чтобы оценить влияние АТА на безопасность и эффективность применения препарата ^{Окревус} .

Опыт послерегистрационного применения

Во время применения препарата ^{Окревус} в послерегистрационный период сообщалось о серьезных случаях герпетической инфекции (см. раздел «Особенности применения»). Поскольку сообщения об этих реакциях поступали добровольно от популяции неопределенной численности, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с экспозицией препарата.

Важно предоставлять информацию о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет и дальше контролировать соотношение польза/риск применения лекарственного средства. Медицинские работники должны сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях согласно местным требованиям

Срок годности

24 месяца.

Условия хранения

Хранить при температуре от 2 до 8 °C в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать. Не стряхивать. Хранить в недоступном для детей месте.

Приготовленный раствор хранить в течение 24 ч при температуре от 2 до 8 С и 8 ч при комнатной температуре.

Упаковка

По 10 мл концентрата для раствора для инфузий во флаконе. По одному флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Адрес

Вурмисвег, 4303 Кайсераугст, Швейцария

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины