ВЕНКЛИКСТО®

Состав

Действующее вещество: венетоклакс;

1 таблетка содержит 10 мг, 50 мг или 100 мг венетоклакса;

Другие составляющие: коповедон К, полисорбат, кремния диоксид коллоидный безводный (E 551), кальция фосфат двухосновный безводный, стеарилфумарат натрия, спирт поливиниловый, титана диоксид (E171), макрогол 3350, тальк, железа оксид желтый E172), железа оксид черный (E172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Венкликсто^® , таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг:

Круглые двояковыпуклые таблетки бледно-желтого цвета с тиснением «V» с одной стороны и «10» с другой стороны.

Венкликсто^® , таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг:

Продолговатые двояковыпуклые таблетки бежевого цвета с тиснением «V» с одной стороны и «50» с другой стороны.

Венкликсто^® , таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг:

Продолговатые двояковыпуклые таблетки бледно-желтого цвета с тиснением «V» с одной стороны и «100» с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Прочие антинеопластические средства. Код ATX L01X X52.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм деяния.

Венетоклакс является сильным селективным ингибитором B-клеточной лимфомы (BCL)-2 – антиапоптозного белка. Было показано, что избыточная экспрессия белка BCL-2 наблюдается в лейкемических клетках пациентов с хроническим лимфоцитарным (лимфоидным) лейкозом (ХЛЛ), где она выступает посредником в обеспечении выживаемости клеток опухоли и связана с резистентностью к химиотерапии.

Венетоклакс связывается непосредственно с бороздкой связывания BH3 белков BCL-2, заменяя проапоптозные белки (как, например, ВИМ), содержащие BH3-мотив, и запускает процесс повышенной проницаемости внешней митохондрийной мембраны (MOMP), активацию каспаз и запрограммированную. В ходе доклинических исследований было установлено, что венетоклакс действует токсично на опухолевые клетки, которые повышают экспрессию белка BCL-2.

Фармакодинамические эффекты.

Электрофизиология сердца.

В открытом неконтролируемом исследовании с участием 176 пациентов оценивалось влияние различных доз лекарства Венкликсто^® , которые не превышали 1200 мг 1 раз в сутки, на интервал QTc. ^{Венкликсто} не влиял на интервал QTc, и не было никакой связи между действием венетоклакса и изменением в интервале QTc.

Пациенты пожилого возраста.

Среди 194 пациентов с леченным ранее ХЛЛ, принимавших венетоклакс в комбинации с ритуксимабом, 50% были в возрасте от 65 лет.

Из 107 пациентов, у которых эффективность оценивалась в рамках исследования M13-982, 57% были в возрасте от 65 лет . Из 64 пациентов, у которых оценивалась эффективность в рамках исследования M14-032, 64% были в возрасте от 65 лет.

Из 352 пациентов, у которых оценивалась безопасность в 3 открытых исследованиях монотерапии, 57% были в возрасте от 65 лет.

В целом, никаких различий в безопасности или эффективности у пациентов старшего и младшего возраста, принимавших венетоклакс в комбинации или монотерапии, не наблюдалось.

Дети.

Нет данных о пациентах в возрасте до 18 лет.

Фармакокинетика

Всасывание.

После нескольких пероральных приемов максимальная концентрация венетоклакса в плазме крови достигалась через 5–8 ч после приема лекарственного средства ^{Венкликсто} . Площадь под фармакокинетической кривой (AUC) венетоклакса в равновесном состоянии увеличивалась пропорционально дозе в диапазоне 150–800 мг. При применении венетоклакса в дозе 400 мг 1 раз в сутки вместе с едой с низким содержанием жиров средняя (± стандартное отклонение) концентрация (Cmax) венетоклакса в равновесном состоянии составляла 2,1 ± 1,1 мкг/мл, а AUC24 – 32, 8±16,9 мкг•ч/мл.

Воздействие пищи.

Прием вместе с пищей с низким содержанием жиров усиливал действие венетоклакса примерно в 3,4 раза, а прием вместе с пищей с высоким содержанием жиров усиливал действие венетоклакса в 5,1-5,3 раза по сравнению с приемом лекарственного средства натощак. Рекомендуется принимать венетоклакс во время еды (см. «Способ применения и дозы»).

Деление.

Венетоклакс имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови человека с несвязанной фракцией в плазме ss/F) венетоклакса колебался у пациентов в диапазоне 256–321 л.

Биотрансформация.

В исследованиях in vitro было установлено, что венетоклакс предпочтительно метаболизируется цитохромом P450 CYP3A4. M27 был идентифицирован как основной метаболит в плазме крови, оказывающий ингибирующее действие на BCL-2, которое по крайней мере в 58 раз слабее действия венетоклакса in vitro .

Исследование взаимодействия in vitro.

Одновременный ввод с субстратами CYP и UGT.

Исследования in vitro показали, что венетоклакс не является ингибитором или индуктором цитохромов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 в клинически значимых концентрациях. Венетоклакс является слабым ингибитором CYP2C8, CYP2C9 и UGT1A1 in vitro , но не ожидается, что он будет вызывать клинически значимое ингибирование. Венетоклакс не является ингибитором UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7.

Одновременное применение с субстратами/ингибиторами транспортеров.

Венетоклакс является субстратом P-гликопротеина и BCRP (белок стойкости рака молочной железы), а также ингибитором P-гликопротеина и BCRP и слабым ингибитором OATP1B1 in vitro . Ожидается, что в клинически значимых концентрациях венетоклакс не ингибирует активность OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 или MATE2K.

Вывод.

Популяционный показатель периода полувыведения венетоклакса в конечной фазе составлял примерно 26 часов. Венетоклакс показывает минимальное накопление (коэффициент накопления 1,30–1,44). После однократного перорального введения 200 мг венетоклакса, меченного радиоактивным изотопом [14C] здоровым пациентам > 99,9% дозы было обнаружено в кале и 0,1% дозы выводилось с мочой в течение 9 дней. На венетоклакс в неизмененном виде приходится 20,8% введенной радиоактивной дозы, которая выводилась с калом. Фармакокинетика венетоклакса не меняется со временем.

Особые категории пациентов.

Почечная недостаточность.

Результаты фармакокинетического анализа данных, полученных у 219 пациентов с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≥60 и почечной недостаточности было аналогично действию у пациентов с нормальной функцией почек.

Печеночная недостаточность.

Результаты фармакокинетического анализа данных, полученных у 74 пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности, 7 пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности и 442 пациентов с нормальной функцией печени, показали, что действие венетоклакса у пациентов с легкой или умеренной степенью печеночной недостаточности нормальной функцией печени. Легкая печеночная недостаточность определялась как нормальный уровень общего билирубина и уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ), превышающий верхний предел нормы (ВМН), или уровень общего билирубина, что в 1–1,5 раза выше ВМН; умеренная печеночная недостаточность определялась как уровень общего билирубина, что в 1,5–3 раза выше ВМН, а тяжелая печеночная недостаточность – как уровень общего билирубина, что в 3 раза выше ВМН.

Показатели Cmax и AUC венетоклакса в исследовании у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс А по Чайлду – Пью) или средней печеночной недостаточностью (класс В по Чайлду – Пью) не отличались от показателей у пациентов с нормальной функцией печени. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлду – Пью) среднее значение Cmax венетоклакса не отличалось от такового у пациентов с нормальной функцией печени, но AUC венетоклакса была в 2,3 – 2,7 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени.

Воздействие возраста, пола и массы тела.

На основе результатов популяционного фармакокинетического анализа возраст, пол и масса тела не влияют на выведение венетоклакса.

Канцерогенность/генотоксичность.

Венетоклакс и основной его метаболит у человека M27 не проявляли канцерогенных свойств в течение 6-месячного исследования канцерогенности на трансгенных (Tg.rasH2) мышах при пероральных дозах до 400 мг/кг/сут венетоклакса и уровне разовой дозы M27

250 мг/кг/сут. Пределы экспозиции (AUC), соответствующие клинической AUC при дозе 400 мг/сут, были выше примерно в 2 раза для венетоклакса и в 5,8 раза для M27.

Венетоклакс не был генотоксичен в анализе на бактериальную мутагенность, анализе хромосомных аберраций in vitro и микроядерном тесте на мышах in vivo . Метаболит M27 не оказался генотоксическим в анализе на бактериальную мутагенность и анализах хромосомных аберраций.

Токсическое действие на репродуктивную функцию.

Никакого влияния на фертильность не наблюдалось в исследованиях фертильности и раннего эмбрионального развития у самцов и самок мышей. Тестикулярная токсичность (потеря половых клеток) наблюдалась в исследованиях общей токсичности на собаках при введении доз, AUC которых в 0,5-18 раз превышает AUC дозы 400 мг, рекомендованной для человека. Оборачиваемость этого результата продемонстрирована не была.

В исследованиях эмбриофетального развития на мышах была обнаружена связь между приемом венетоклакса и повышенной постимплантационной гибелью плода и пониженной массой тела плода при введении доз, AUC которых в 1,1 раза превышает AUC дозы 400 мг. Основной метаболит человека M27 ассоциировался с постимплантационной потерей и рассасыванием плода при экспозиции, которая 9-кратно превышала экспозицию M27 (AUC) человека при дозе 400 мг венетоклакса. У кроликов венетоклакс оказывал токсическое действие на материнский организм, но не оказывал токсического влияния на плод при введении доз, AUC которых составляла 0,1 от AUC дозы 400 мг.

Показания

Лекарственное средство ^{Венкликсто} в комбинации с обинутузумабом показано для лечения взрослых пациентов с предварительно не леченным хроническим лимфоцитарным (лимфоидным) лейкозом (ХЛЛ).

Лекарственное средство ^{Венкликсто} в комбинации с ритуксимабом показано для лечения взрослых пациентов с ХЛЛ, которые предварительно получили по меньшей мере одну линию терапии.

Лекарственное средство ^{Венкликсто} показано как монотерапия при ХЛЛ:

· у пациентов с делецией 17p хромосомы или мутацией гена TP53, которым не подходит лечение ингибитором В-клеточного рецептора или для которых такое лечение оказалось неэффективным;

· у пациентов при отсутствии делеции 17p или мутации гена TP53, если химиотерапия и лечение ингибитором В-клеточного рецептора оказались неэффективными.

Противопоказания

Гиперчувствительность к любому активному или неактивному компоненту препарата.

Одновременное применение с сильными ингибиторами CYP3A в начале лечения и в течение фазы титрования дозы.

Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими зверобой.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Венетоклакс предпочтительно метаболизируется под действием фермента CYP3A.

Средства, которые могут повышать концентрацию венетоклакса в плазме крови.

Ингибиторы CYP3A.

Одновременное применение 11 пациентам кетоконазола (в дозе 400 мг 1 раз в сутки), сильного ингибитора CYP3A, P-gp и BCRP, в течение 7 дней привело к повышению Cmax венетоклакса в 2,3 раза, а AUC∞ – в 6,4 раза. При одновременном применении венетоклакса и других сильных ингибиторов CYP3A4 прогнозируется повышение AUC венетоклакса в среднем в 5,8-7,8 раза.

Одновременное применение венетоклакса и сильных ингибиторов CYP3A (например, кетоконазола, ритонавира, кларитромицина, итраконазола, вориконазола, внеконазола) в начале и во время фазы титрования дозы противопоказано из-за повышенного риска возникновения синдрома лизиса опухоли.

В начале лечения и во время фазы титрования дозы следует избегать одновременного применения венетоклакса и умеренных ингибиторов CYP3A (например, эритромицина, ципрофлоксацина, дилтиазема, флуконазола, верапамила). Следует рассмотреть возможность применения альтернативных методов лечения. Если существует необходимость применения умеренного ингибитора CYP3A, начальную дозу венетоклакса и дозы для фазы титрования следует уменьшить по меньшей мере на 50%. Состояние пациентов следует тщательно контролировать при появлении симптомов СЛП.

Для пациентов, завершивших фазу титрования дозы и принимающих стабильную суточную дозу венетоклакса, дозу венетоклакса следует уменьшить на 50% при его применении одновременно с умеренными ингибиторами CYP3A и на 75% при его применении одновременно с сильными ингибиторами CYP3A. Состояние пациентов следует тщательно контролировать при появлении признаков токсичности, также может возникнуть необходимость в дальнейшей коррекции дозы. Прием дозы венетоклакса, применявшейся до начала применения ингибитора CYP3A, следует восстановить через 2–3 дня после прекращения применения ингибитора (см. «Способ применения и дозы»).

Во время лечения венетоклаксом следует избегать употребления грейпфрутов и продукции из них, севильских апельсинов и карамбол, поскольку они могут содержать ингибиторы CYP3A.

Ингибиторы Р-GP и BCRP.

Венетоклакс представляет собой субстрат P-gp и BCRP. У 11 здоровых добровольцев одновременное введение 600 мг рифампина, ингибитора Р-gp, привело к повышению Cmax венетоклакса на 106%, а AUC∞ венетоклакса на 78%. Следует избегать применения венетоклакса вместе с ингибиторами P-gp и BCRP в начале и во время фазы титрования дозы. Если существует необходимость применения ингибитора P-gp и BCRP, следует осуществлять тщательный контроль состояния пациентов относительно появления у них признаков токсичности.

Индукторы CYP3A.

У 11 здоровых добровольцев при одновременном введении 600 мг рифампина, сильного индуктора CYP3A, один раз в сутки в течение 13 дней показатель Cmax венетоклакса снизился на 42%, а AUC∞ венетоклакса на 71%. Следует избегать одновременного применения ^{Венклисто} и сильных индукторов CYP3A (например, карбамазепина, фенитоина, рифампина) или умеренных индукторов CYP3A (например, бозентана, эфавиренца, этравирина, модафиллина, нафциллина). Следует рассмотреть возможность применения других лекарственных средств с меньшей индукцией CYP3A. Во время лечения венетоклаксом применение лекарственных средств, содержащих зверобой, противопоказано, поскольку они могут снижать эффективность лечения (см. раздел «Противопоказания»).

Азитромицин. В исследовании взаимодействия между лекарственными средствами у 12 здоровых добровольцев, которым вместе с венетоклаксом вводили азитромицин 500 мг в первый день, а затем по 250 мг один раз в сутки в течение 4 дней, было обнаружено, что одновременное применение венетоклакса с азитромицином снижает Cmax и AUC венетоклакса на 25% и 35% соответственно. При кратковременном применении азитромицина при введении одновременно с венетоклаксом корректировки дозы не требуется.

Средства, снижающие кислотность желудка.

По результатам фармакокинетического анализа популяции средства, снижающие кислотность желудка (ингибиторы протонной помпы, антагонисты рецепторов H2, антациды), не влияют на биодоступность венетоклакса.

Секвестранты желчных кислот.

Одновременное применение секвестрантов желчных кислот и венетоклакса не рекомендуется, поскольку это может снизить всасывание венетоклакса. Если существует необходимость в применении секвестранта желчных кислот одновременно с венетоклаксом, следует соблюдать инструкции по медицинскому применению секвестранта желчных кислот, чтобы снизить риск лекарственного взаимодействия, а венетоклакс следует принимать по крайней мере через 4–6 часов после введения секвестранта.

Средства, концентрация которых в плазме крови может изменяться из-за применения венетоклакса.

Варфарин.

В исследовании взаимодействия лекарственных средств с участием трех здоровых добровольцев введение венетоклакса в однократной дозе 400 мг вместе с варфарином в дозе 5 мг приводило к повышению Cmax и AUC∞ R-варфарина и S-варфарина на 18-28%. Поскольку доза венетоклакса не позволила достичь равновесного состояния, пациентам, принимающим варфарин, рекомендуется тщательный контроль за уровнем международного нормализованного соотношения (МЧС).

Субстраты P-GP, BCRP и OATP1B1.

Венетоклакс является ингибитором P-gp, BCRP и OATP1B1 in vitro . В результате применения 100 мг венетоклакса однократно с дигоксином повышается Cmax и AUC∞ дигоксина на 35% и 9% соответственно. Следует избегать одновременного применения субстратов P-gp или BCRP с узким терапевтическим диапазоном (дигоксин, дабигатран, эверолимус, сиролимус) вместе с лекарственным средством Венклисто^® .

Если существует необходимость применения субстрата P-gp или BCRP с узким терапевтическим диапазоном, его следует применять за 6 часов до приема венетоклакса. При пероральном приеме субстрата P-gp или BCRP, чувствительного к ингибированию в желудочно-кишечном тракте (например, дабигатрана этексилата), его прием должен быть максимально отделен от приема венетоклакса, чтобы минимизировать потенциальное взаимодействие.

Если одновременно с венетоклаксом применяется статин (субстрат OATP (транспортный полипептид органических анионов)), рекомендуется тщательный мониторинг развития токсичности, связанной с действием статинов.

Особенности применения

Синдром лизиса опухоли (СЛП).

У пациентов с ХЛЛ с высокой опухолевой нагрузкой при терапии препаратом ^{Венкликсто} наблюдался синдром лизиса опухоли, включая летальные случаи. ^{Венкликсто} может вызывать быстрое уменьшение опухоли, и, таким образом, может привести к возникновению СЛП в начальной 5-недельной фазе титрования дозы. Изменения в уровне электролитов, связанные с СЛП, требующие немедленной коррекции, могут возникать уже через 6–8 ч после приема первой венетоклаксовой дозы и при каждом увеличении дозы.

Риск возникновения СЛП постоянен в силу многих факторов, включая сопутствующие заболевания. У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой (например, размер лимфатического узла диаметром 5 см или абсолютное количество лимфоцитов (АКЛ) 25 × 10 ⁹ /л) в начале терапии венетоклаксом существует больший риск возникновения СЛП. Сниженная функция почек (клиренс креатинина

Одновременное применение лекарственного средства ^{Венкликсто} и сильных или умеренных ингибиторов CYP3A усиливает действие венетоклакса и может повысить риск возникновения СЛП в начале и во время фазы титрования дозы. Также действие венетоклакса может усиливать P-гликопротеин или белок резистентности рака молочной железы (BCRP).

Нейтропения и инфекции.

В клинических исследованиях у пациентов, которым применяли венетоклакс в составе комбинированной терапии с ритуксимабом или обинутузумабом и в качестве монотерапии, наблюдались случаи возникновения нейтропении 3 или 4 степени. В течение всего периода лечения следует мониторить показатели общего анализа крови. В случае развития тяжелой нейтропении рекомендуется приостановить лечение или снизить дозу лекарственного средства (см. «Способ применения и дозы»).

Были сообщения о возникновении тяжелых инфекций, включая сепсис с летальным исходом, у пациентов, принимавших венетоклакс. При лечении необходим мониторинг появления признаков и симптомов инфекций. При подозрении на возникновение инфекции необходимо немедленно назначать лечение, включая антимикробные препараты; при необходимости дозу венетоклакса снижают или временно прерывают его прием.

Вакцинация.

Безопасность и эффективность вакцинации живыми аттенуированными вакцинами во время или после лечения венетоклаксом не изучались. Живые вакцины не следует вводить во время и после лечения до момента восстановления уровня B-клеток.

Индукторы CYP3A.

Одновременное применение индукторов CYP3A4 может привести к ослаблению действия венетоклакса, а следовательно, и риску неэффективности терапии. Следует избегать одновременного применения венетоклакса и сильных или умеренных ингибиторов CYP3A4.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Женщины репродуктивного возраста /контрацепция у женщин.

Женщины репродуктивного возраста должны избегать беременности во время лечения препаратом ^{Венкликсто} и в течение не менее 30 дней после завершения лечения. Поэтому женщины репродуктивного возраста должны применять высокоэффективные методы контрацепции во время приема венетоклакса и в течение 30 дней после прекращения лечения. На сегодняшний день неизвестно, может ли венетоклакс снижать эффективность гормональных контрацептивов, а потому женщины, принимающие гормональные контрацептивы, должны дополнительно применять барьерный метод контрацепции.

Беременность.

На основе результатов исследований эмбриофетальной токсичности у животных было установлено, что венетоклакс может оказывать негативное влияние на плод при применении во время беременности.

Достаточных и хорошо контролируемых данных по применению венетоклакса беременным женщинам не существует. В ходе исследований токсичности на животных было обнаружено, что венетоклакс оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Не рекомендуется применять венетоклакс беременным и женщинам репродуктивного возраста, не использующим высокоэффективные методы контрацепции.

Кормление грудью.

Неизвестно, выделяется ли венетоклакс или его метаболиты в грудное молоко.

Нельзя исключать риск для ребенка, который находится на грудном вскармливании.

Во время лечения препаратом ^{Венкликсто} кормление грудью следует прекратить.

Фертильность.

Данных о влиянии венетоклакса на фертильность человека нет. На основе данных о тестикулярной токсичности у собак после введения клинически значимых доз во время лечения препаратом ^{Венкликсто} репродуктивная функция может быть нарушена. Перед началом лечения следует рассмотреть возможность консультирования пациентов мужского пола по поводу сохранения спермы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

^{Венкликсто}Не влияет или незначительно влияет на способность концентрироваться при управлении транспортными средствами и при эксплуатации машин и механизмов. Сообщалось об утомляемости у некоторых пациентов во время лечения препаратом ^{Венкликсто} , и это следует учитывать при оценке способности пациента управлять транспортными средствами.

Способ применения и дозы

Лечение венетоклаксом должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт применения антинеопластических лекарственных средств.

Титрование дозы.

Начальная доза венетоклакса составляет 20 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней. Дозу следует постепенно повышать до 400 мг в течение 5 недель, как показано в таблице 1.

Таблица 1

5-недельная схема титрования разработана для постепенного снижения опухолевой нагрузки (объема опухоли) и снижения риска возникновения синдрома лизиса опухоли (СЛП).

Венетоклакс в сочетании с обинутузумабом.

Курс лечения венетоклаксом состоит из 12 циклов, каждый цикл длится 28 дней: первые 6 циклов венетоклакс принимают в комбинации с обинутузумабом, а последующие 6 циклов принимают только венетоклакс. Обинутузумаб применяют по следующей схеме: 100 мг в 1-й день 1-го цикла, 900 мг в 1-й или 2-й день 1-го цикла 1; в дальнейшем – 1000 мг на 8-й и 15-й день 1-го цикла, а также в 1-й день каждого из последующих 28-дневных циклов (всего 6 циклов). Фаза титрования дозы венетоклакса по 5-недельной схеме (см. табл. 1) начинается на 22-й день 1-го цикла и продолжается до 28-го дня 2-го цикла. После завершения титрования рекомендованная доза венетоклакса составляет 400 мг один раз в сутки, начиная с 1-го дня 3-го цикла с обинутузумабом и до последнего дня 12-го цикла.

Доза лекарственного средства Венкликсто ^вкомбинации с ритуксимабом после фазы титрования.

Рекомендуемая доза венетоклакса в комбинации с ритуксимабом составляет 400 мг 1 раз в сутки.

Ритуксимаб назначают после завершения 5-недельной фазы титрования дозы ^{Венкликсто} и получения суточной дозы венетоклакса 400 мг в течение 7 дней. Ритуксимаб вводится внутривенно в первые сутки каждого из 6 циклов терапии из расчета по 375 мг/м ² поверхности тела для первого цикла и 500 мг/м ² поверхности тела для циклов 2-6. Каждый цикл длится 28 дней.

Венетоклакс принимают в течение 24 месяцев, начиная с 1-го дня 1-го цикла лечения ритуксимабом.

Доза лекарственного средства Венкликсто ^длямонотерапии после фазы титрования.

Рекомендуемая доза венетоклакса составляет 400 мг 1 раз в сутки. Лечение продолжают до прогрессирования заболевания или до наступления у пациента непереносимости лечения.

Профилактика возникновения синдрома лизиса опухоли.

Применение лекарственного средства ^{Венкликсто} может приводить к быстрому уменьшению опухоли, поэтому вызывает риск развития СЛП в начальной 5-недельной фазе титрования. Изменения уровня электролитов, совместимые с СЛП, требующие быстрого лечения, могут возникать уже через 6–8 ч после приема первой дозы венетоклакса и при каждом увеличении дозы.

Риск возникновения СЛП постоянен в силу многих факторов, включая сопутствующие заболевания. Пациенты с высокой опухолевой нагрузкой (например, лимфатический узел диаметром ≥ 5 см или высокое абсолютное количество лимфоцитов [АКЛ ≥ 25 × 10 ⁹ /л]) имеют больший риск возникновения СЛП в начале применения венетоклакса. Сниженная функция почек (клиренс креатинина [КлКр] 80 мл/мин) дополнительно повышает этот риск. Риск возникновения СЛП может снижаться по мере снижения опухолевой нагрузки в результате лечения венетоклаксом.

Перед началом лечения венетоклаксом для всех пациентов следует провести оценку опухолевой нагрузки, включая рентгенологическую оценку (например, КТ-сканирование). Следует проделать биохимический анализ крови (калий, мочевая кислота, фосфор, кальций и креатинин) и устранить все отклонения от нормы. Следует соблюдать профилактические меры, перечисленные ниже. При повышении общего риска следует принять интенсивные меры терапии.

Гидратация.

Для снижения риска возникновения СЛП пациенты должны должным образом восполнять утраченную организмом жидкость в фазе титрования дозы. Пациенты должны ежедневно пить большое количество жидкости начиная за 2 дня до фазы титрования дозы, а затем в течение всей этой фазы. В частности, пациентам следует объяснить, что они должны выпивать 1,5-2 л воды ежедневно, за 2 дня до начала лечения, во время лечения и при дальнейшем повышении дозы. Жидкости для внутривенного введения следует вводить в соответствии с риском возникновения СЛП или при отсутствии пероральной гидратации.

Гипоурикемические средства.

Пациенты с высоким уровнем мочевой кислоты или с риском возникновения СЛП должны применять гипоурикемические средства за 2–3 дня до начала лечения венетоклаксом и в течение всей фазы титрования дозы.

Лабораторное исследование.

Всем пациентам до начала приема первой дозы необходимо провести биохимический анализ крови с целью оценки функции почек и коррекции отклонений от нормы. Биохимический анализ крови следует выполнять перед каждым последующим повышением дозы во время фазы титрования.

Контроль состояния пациентов, у которых существует риск СЛП, и биохимический анализ крови следует выполнять через 6–8 часов и через 24 часа после введения первой дозы венетоклакса. В случае отклонений – уровни электролитов нужно корректировать безотлагательно. Следующую дозу венетоклакса следует принимать после оценки результатов биохимического анализа крови, проведенного через 24 ч после приема первой дозы. Эту же схему следует соблюдать в начале приема дозы 50 мг, а для пациентов, у которых риск продолжает существовать, – и при дальнейших повышениях дозы.

Госпитализация.

На основе оценки врача может возникнуть потребность в госпитализации пациентов с высоким риском СЛП в день приема первой дозы венетоклакса для более интенсивной профилактики и контроля состояния в течение первых 24 часов. Возможность госпитализации следует рассматривать при дальнейших повышениях дозы на основе повторной оценки риска.

Модификация дозы через синдром лизиса опухоли.

Если у пациента возникают изменения в результатах биохимического анализа крови, которые указывают на СЛП, от приема дозы венетоклакса на следующий день следует воздержаться. Если отклонения от нормы исчезают в течение 24–48 часов с момента приема последней дозы, лечение венетоклаксом можно возобновить с применением той же дозы. При развитии клинического СЛП или изменений в результатах биохимического анализа крови, для исчезновения которых требуется 48 часов, лечение следует возобновить с меньшей дозой (см. таблицу 2). При восстановлении лечения после его прерывания через СЛП следует придерживаться инструкций по профилактике возникновения синдрома лизиса опухоли (см. подраздел «Профилактика возникновения синдрома лизиса опухоли») .

Изменение дозы лекарственного средства по другим причинам токсичности.

Лечение препаратом ^{Венкликсто} следует приостановить при выявлении каких-либо явлений негематологической токсичности 3 степени тяжести, нейтропении 3 или 4 степени тяжести с инфекцией или лихорадкой или явлений гематологической токсичности 4 степени тяжести, за исключением лимфопении. Как только интенсивность токсического явления снизится до 1 степени тяжести или состояние вернется к исходному уровню (нормализация), терапию венетоклаксом можно восстановить в той же дозе. Если токсические явления возникают повторно, а также возникают любые другие явления, то при восстановлении лечения лекарственным средством ^{Венкликсто} после нормализации состояния следует следовать указаниям по снижению дозы, приведенным в таблице 2. На усмотрение врача дозу можно снизить еще больше. Для пациентов, требующих снижения дозы до уровня ниже

100 мг более чем на 2 недели следует рассмотреть возможность прекращения применения венетоклакса.

Таблица 2

Снижение дозы через СЛП или другие токсические явления

При необходимости восстановления применения лекарственного средства в уменьшенной дозе у пациентов, которым была прервана терапия или уменьшена доза дольше чем на 1 неделю в течение первых 5 недель титрования дозы или дольше чем на 2 недели после завершения фазы титрования дозы (например, на всех или некоторых уровнях титрования дозы, см. таблицу 2), следует повторно оценить риск возникновения СЛП.

Модификация дозы для применения с ингибиторами CYP3A.

Одновременное применение лекарственного средства Венкликсто с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A усиливает действие венетоклакса и может повышать риск возникновения СЛП в начале и во время фазы титрования дозы, а также риск возникновения других токсических явлений (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды). взаимодействий»).

В таблице 3 приведены противопоказания к применению или указаниям модификации дозы препарата ^{Венкликсто} при одновременном его приеме с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A. Состояние пациентов следует более тщательно контролировать по появлению признаков токсичности, так как в дальнейшем может возникнуть необходимость коррекции дозы. Начальная доза венетоклакса, применяемая до начала приема ингибитора CYP3A, должна быть восстановлена через 2–3 дня после отмены ингибитора.

Таблица 3

Рекомендации по применению препарата ^{Венкликсто} с ингибиторами CYP3A

Пропущенная дозировка.

Если с момента пропуска приема дозы венетоклакса прошло до 8 часов, пациент должен принять пропущенную дозу как можно скорее в тот же день. Если с момента пропуска приема дозы прошло более 8 часов, пациент не должен принимать пропущенную дозу, прием препарата следует возобновить в обычном режиме на следующий день.

Если после приема у пациента возникает рвота, в этот день он не должен принимать дополнительную дозу. Следующую назначенную дозу следует принять в обычное время следующего дня.

Особые категории пациентов.

Пациенты пожилого возраста.

Для пациентов пожилого возраста (возраст ≥ 65 лет) не требуется особой коррекции дозы (см. раздел «Фармакодинамика»).

Почечная недостаточность.

Коррекция дозы не требуется пациентам с легкой или умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин и пациентам с тяжелой почечной недостаточностью следует применять только в случае, если польза превышает риск. Из-за повышенного риска возникновения СЛП необходим тщательный контроль выявления признаков токсичности (см. раздел «Особые меры предосторожности»).

Печеночная недостаточность.

Пациентам с легкой или умеренной печеночной недостаточностью не рекомендуется корректировать дозу. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью рекомендуется снизить дозу на 50% в течение всего периода лечения.

У пациентов с печеночной недостаточностью в начале и в период титрования дозы следует проводить тщательный мониторинг по появлению признаков токсичности (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы

Лекарственное средство ^{Венкликсто} , таблетки, покрытые пленочной оболочкой, предназначено для перорального применения. Таблетки нужно принимать каждый день примерно в одно и то же время и проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки следует принимать во время еды во избежание риска недостаточной эффективности терапии (см. раздел «Фармакокинетика»). Таблетки не следует разжевывать, измельчать или разламывать перед проглатыванием.

Во время фазы титрования дозы венетоклакс следует принимать утром, чтобы облегчить лабораторный мониторинг.

Следует избегать употребления вместе с венетоклаксом грейпфрутов и продукции из них, карамболы и севильского апельсина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети.

Данные по безопасности и эффективности применения лекарственного средства Венкликсто^® детям (до 18 лет) отсутствуют.

Передозировка

Специфического антидота к венетоклаксу не существует. При передозировке по состоянию пациентов следует осуществлять более тщательный контроль и проводить им соответствующее поддерживающее лечение. Во время фазы титрования дозы лечение следует прерывать, а состояние пациентов следует тщательно контролировать относительно возникновения признаков СЛП (лихорадка, озноб, тошнота, рвота, спутанность сознания, одышка, эпилептические припадки, нерегулярное сердцебиение, темная и мутная моча, повышенная утомляемость, боль в м и суставах, боли в животе и вздутие живота) вместе с другими признаками токсичности (см. Способ применения и дозы). Учитывая большой объем распределения венетоклакса и широкое связывание с белками, маловероятно, что диализ обеспечит значительный вывод венетоклакса.

Побочные реакции

Общий профиль безопасности лекарственного средства ^{Венкликсто} основывается на данных клинических исследований с участием 758 пациентов с ХЛЛ, которые получали лечение венетоклаксом в комбинации с обинутузумабом или ритуксимабом и принимали венетоклакс в качестве монотерапии. Анализ безопасности включал пациентов из двух исследований ІІІ фазы (исследования CLL14 и MURANO), двух исследований ІІ фазы (M13-982 и M14-032) и одного исследования I фазы (M12-175). CLL14 было рандомизированным контролируемым исследованием, в котором принимали участие 212 предварительно не леченных пациентов с ХЛЛ и сопутствующими заболеваниями, получавших венетоклакс в комбинации с обинутузумабом. Во время рандомизированного контролируемого исследования ІІІ фазы с участием 194 пациентов с леченным ранее ХЛЛ оценивали применение венетоклакса в комбинации с ритуксимабом. В исследованиях фазы II и I участвовали 352 пациента с леченным ранее ХЛЛ, в том числе 212 пациентов с делецией 17p хромосомы и 146 пациентов, для которых лечение ингибитором В-клеточного рецептора оказалось неэффективным, оценивали применение венетоклакса в качестве монотерапии.

Побочными реакциями, которые чаще всего (≥ 20%) возникали у пациентов, принимавших ^{Венкликсто} в комбинации с бензузумабом или ритуксимабом, были: нейтропения, диарея и инфекции верхних дыхательных путей. В исследованиях монотерапии наиболее часто наблюдались такие побочные реакции как нейтропения, снижение числа нейтрофилов, диарея, тошнота, анемия, утомляемость и инфекции верхних дыхательных путей. К серьезным побочным реакциям, о которых сообщалось чаще всего (≥ 2%), у пациентов, принимавших ^{Венклисто} в комбинации с бензузумабом или ритуксимабом, относились пневмония, сепсис, фебрильная нейтропения и СЛП. В исследованиях монотерапии Венкликсто^® наиболее частыми серьезными побочными реакциями (≥ 2%) были пневмония и фебрильная нейтропения.

Побочные реакции, о которых сообщалось при применении лекарственного средства ^{Венкликсто} как монотерапии или в комбинации с абинутузумабом или ритуксимабом, приведены в таблице 4 по классам систем органов согласно словарю MedDRA и по частоте возникновения. Частота определяется так: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 –

Таблица 4

Побочные реакции, возникающие у пациентов с ХЛЛ во время лечения лекарственным средством Венкликсто^®

Прекращение лечения и снижение дозы из-за побочных реакций на лекарственное средство.

Из-за развития побочных реакций лечение было прекращено у 16% пациентов, получавших комбинированную терапию венетоклаксом с обинутузумабом или ритуксимабом в ходе клинических исследований СLL14 и MURANO. В исследованиях монотерапии венетоклаксом лечение было прекращено из-за появления побочных реакций у 11% пациентов.

Снижение дозы через развитие побочных реакций проводили у 21% пациентов, принимавших комбинированную терапию венетоклаксом с обинутузумабом в исследовании CLL14, у 15% пациентов, получавших комбинированную терапию венетоклаксом и ритуксимабом в исследовании MU4O пациентов монотерапии.

Временное прерывание приема при появлении побочных эффектов применялось у 74% пациентов, принимавших комбинированную терапию венетоклаксом с бензузумабом в исследовании CLL14, и у 71% пациентов, получавших комбинированную терапию венетоклаксом и ритуксимабом в исследовании. Наиболее частой побочной реакцией, которая приводила к прерыванию приема венетоклакса, была нейтропения (41% и 43% в исследованиях CLL14 и MURANO соответственно). В исследованиях монотерапии ^{Венклисто} временно прекратить лечение из-за появления нежелательных явлений пришлось 40% пациентов, наиболее частой побочной реакцией была нейтропения (5%).

Описание отдельных побочных реакций.

Синдром лизиса опухоли.

Синдром лизиса опухоли является важным идентифицированным риском в начале приема лекарственного средства ^{Венкликсто} . В начальных исследованиях фазы 1 по подбору дозы, в которых фаза титрования была короче (2–3 недели), а начальная доза была выше, частота возникновения СЛП составила 13% (у 10 из 77 пациентов; 5 случаев СЛП, подтвержденных данными лабораторного исследования 5 клинических случаев СЛП), в том числе 2 летальных случая и 3 случая острой почечной недостаточности, в 1 случае возникла необходимость в диализе.

Риск возникновения СЛП снизился после пересмотра режима дозирования и изменения в профилактических мероприятиях и мониторинге. В клинических исследованиях с применением венетоклакса пациенты с лимфатическим узлом ≥ 10 см или пациенты с абсолютным количеством лимфоцитов ≥ 25 × 10 ⁹ /л и лимфатическим узлом ≥ 5 см были госпитализированы с целью интенсивной гидратации и мониторинга 2 мг в первый день применения доз во время фазы титрования.

В ходе клинических исследований у 168 пациентов с ХЛЛ, начинавших прием лекарственного средства с суточной дозы 20 мг, которую в течение 5 недель повышали до суточной дозы 400 мг, частота возникновения СЛП составила 3%. Все случаи СЛП выявлялись только лабораторно (отклонения от нормы в течение 24 часов ≥ 2 следующих критериев: калий > 6 ммоль/л, мочевая кислота > 476 мкмоль/л, кальций 1,5 ммоль/л; или о которых сообщалось как о явлениях СЛП) и возникали у пациентов с лимфатическими узлами размером 5 см или с АКЛ 25 × 10 ⁹ /л. Никакого случая СЛП с такими клиническими последствиями, как ОПН, сердечные аритмии, внезапная смерть и/или инсульт у этих пациентов не наблюдалось. Все пациенты имели клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин.

При открытом рандомизированном исследовании III фазы частота возникновения СЛП у пациентов, получавших лечение венетоклаксом в комбинации с ритуксимабом, составляла 3% (6/194). После включения в клиническое исследование 77 пациентов из 389 в протокол были внесены поправки, включавшие проведение профилактики СЛП и мероприятия по наблюдению за развитием СЛП, описанные в разделах «Способ применения и дозы» и «Особенности применения». Развитие СЛП, которое прекращалось в течение двух дней, наблюдалось во время фазы титрования дозы венетоклакса. Все 6 пациентов завершили фазу титрования дозы и достигли рекомендованной суточной дозы венетоклакса 400 мг. Не наблюдалось клинических признаков СЛП у пациентов, получавших лечение на основе действующей 5-недельной схемы титрования дозы и мероприятий по профилактике и контролю СЛП (см. «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Частота отклонений лабораторных показателей от нормы (≥ степени тяжести 3), связанных с СЛП, составляла 1% гиперкалиемия, 1% гиперфосфатемия и 1% гиперурикемия.

В открытом рандомизированном исследовании фазы III (CLL14) частота возникновения СЛП составляла 1,4% (3/212) у пациентов, получавших венетоклакс + бензузумаб. Все три случая СЛП были купированы и не привели к отказу от исследования. В двух случаях СЛП было отложено применение обинутузумаба.

Нейтропения и инфекции.

При приеме лекарственного средства ^{Венкликсто} может развиться нейтропения. В исследовании CLL14 в группе венетоклакс + обинутузумаб нейтропению (любой степени) было зафиксировано у 58% пациентов; у 41% пациентов, получавших венетоклакс + обинутузумаб, временно прерывали прием венетоклакса, а 2% пациентов из-за нейтропении прекратили лечение венетоклаксом. О нейтропении 3-й степени сообщалось у 25% пациентов и 4-й – у 28%. Средняя продолжительность нейтропении 3-й или 4-й степени составляла 22 дня (диапазон от 2 до 363 дней). Сообщалось о фебрильной нейтропении у 6% пациентов, инфекции степени ≥3 у 19% и серьезных инфекциях у 19% пациентов. Смерть от инфекции наблюдалась у 1,9% пациентов во время лечения и 19% пациентов после прекращения лечения.

В клиническом исследовании MURANO частота возникновения нейтропении разной степени тяжести у пациентов, получавших венетоклакс + ритуксимаб, составляла 61%. Среди пациентов, получавших лечение комбинацией венетоклакс+ ритуксимаб, 43% временно прерывали лечение и 3% прекратили лечение венетоклаксом в связи с развитием нейтропении.

Частота развития нейтропении 3-й степени тяжести составила 32%, нейтропении 4-й степени тяжести – 26%. Медиана продолжительности нейтропении 3-й или 4-й степени тяжести составляла 8 дней (диапазон от 1 до 712 дней). Клинические осложнения нейтропении, включая фебрильную нейтропению, инфекции степени тяжести ≥3 и серьезные инфекции, наблюдались с меньшей частотой у пациентов, получавших венетоклакс + ритуксимаб, по сравнению с пациентами, принимавшими бендамустин в комбинации с ритуксимабом: по сравнению с 10%, инфекций степени тяжести ≥3 – 18% по сравнению с 23%, серьезных инфекций – 21% по сравнению с 24%.

Срок годности

^{Венкликсто} , таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг: 2 года.

^{Венкликсто} , таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг: 2 года.

^{Венкликсто} , таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг: 3 года.

Условия хранения

Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Венкликсто^®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг:

По 2 таблетки в блистере, по 7 блистеров в картонной коробке;

Венкликсто^®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг:

По 1 таблетке в блистере, по 7 блистерам в картонной коробке;

Венкликсто^®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг:

По 1 или 2 таблетки в блистере, по 7 блистеров в картонной коробке;

По 4 таблетки в блистере, по 7 блистеров в картонной коробке; 4 картонные коробки в групповой упаковке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Производитель (выпуск серии):

Эббви Дойчленд ГмбХ и Ко. КГ, Германия/Abbvie Deutschland GmbH&Co. KG, Германия.

Адрес

Кнольштрассе, 67061 Людвигсхафен, Германия/ Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Германия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины