МИЛУРИТ®

Состав

Действующее вещество: аллопуринол;

1 таблетка содержит аллопуринола 150 мг или 200 мг;

Другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмальгликолят (тип А), желатин, кремния диоксид коллоидный обезвоженный, магния стеарат.

Лекарственная форма

Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

Таблетки по 150 мг: овальные таблетки белого или серовато-белого цвета с фаской и штрихом с одной стороны и с гравировкой стилизованной буквы Е и числом 353 с другой стороны, без или почти без запаха;

Таблетки по 200 мг: овальные таблетки белого или серовато-белого цвета с фаской и штрихом «SNAP» с одной стороны и с гравировкой стилизованной буквы Е и числом 354 с другой стороны, без или почти без запаха.

Таблетки можно разделить на равные дозы.

Фармакотерапевтическая группа

Препараты, угнетающие образование мочевой кислоты. Код АТХ М04А А01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Алопуринол является ингибитором ксантиноксидазы. Алопуринол и его основной метаболит оксипуринол нарушают синтез мочевой кислоты, обладают вростатические свойства, которые базируются преимущественно на способности ингибировать фермент ксантиноксидазу, катализирующий окисление гипоксантина к ксантину и ксантина к мочевой кислоте, что приводит к уменьшению концентрации мочевой кислоты и способствует растворению уратов.

Фармакокинетика

Алопуринол быстро всасывается в верхних отделах пищеварительного тракта. После перорального применения аллопуринол обнаруживается в плазме крови через 30-60 минут. Биодоступность препарата составляет 67-90%.

Пиковые концентрации аллопуринола и его метаболита оксипуринола в плазме крови достигаются соответственно через 1,5 ч и через 3-5 ч после приема. Алопуринол почти не связывается с белками плазмы. Объем его распределения составляет примерно 1,3 л/кг.

Алопуринол быстро (период полувыведения из плазмы крови составляет 1-2 ч) окисляется через ксантиноксидазу и альдегидоксидазу к оксипуринолу, который также является мощным ингибитором ксантиноксидазы, однако период полувыведения метаболита может длиться от 13 до 30 часов. С учетом длительного полувыведения оксипуринола в начале терапии возможно его постепенное накопление до достижения равновесной концентрации в плазме крови. У пациентов с нормальной почечной функцией средняя концентрация оксипуринола в плазме крови обычно составляет 5-10 мг/л после приема однократной дозы 300 мг аллопуринола.

Алопуринол выводится главным образом почками, причем менее 10% выводится в неизмененном состоянии. Приблизительно 20% аллопуринола выводится с калом. Оксипуринол выводится с мочой в неизмененном состоянии после тубулярной реабсорбции.

Нарушение функции почек приводит к удлинению периода полувыведения оксипуринола, поэтому пациентам с почечной недостаточностью необходимо соблюдать рекомендации по дозировке.

Показания

Взрослые:

– все формы гиперурикемии, не контролируемые диетой, в том числе вторичная гиперурикемия различного происхождения, и клинические осложнения гиперурикемии, в частности подагра, а также растворение и предупреждение образования кристаллов мочевой кислоты (почечных камней);

– лечение рецидивирующих, смешанных кристаллов кальция оксалата, сопровождающихся гиперурикемией, если применение различных жидкостей, соблюдение диеты и подобные меры не оказывают эффекта.

Дети и подростки:

– вторичная гиперурикемия разного происхождения;

– уратная нефропатия, возникшая вследствие лечения лейкоза;

– врожденная ферментативная недостаточность, в частности синдром Леша-Нихана (частичный или полный дефицит гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы) и дефицит аденин-фосфорибозилтрансферазы.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к аллопуринолу или к любому из компонентов препарата. Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 2 мл/мин) и печени. При клиренсе креатинина менее 20 мл/мин таблетки по 300 мг не применяют.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

6-меркаптопурин и азатиоприн. При одновременном приеме аллопуринола с 6-меркаптопурином или азатиоприном дозы последних следует снижать до 25%, поскольку метаболизм этих препаратов замедляется в связи с ингибированием ксантиноксидазы, а их эффект пролонгируется.

Видрабин (аденин арабинозид). При одновременном применении аллопуринола с видарабином пролонгируется период полувыведения последнего из плазмы крови, поэтому эту комбинацию следует применять с осторожностью во избежание возможного усиления токсических эффектов.

Салицилаты и препараты, способствующие выведению мочевой кислоты. Эффективность аллопуринола может снижаться при совместном применении с препаратами, способными выводить мочевую кислоту (сульфинпиразоном, пробенецидом, бензбромароном или салицилатами).

Алопуринол замедляет выведение пробенецида .

Хлорпропамид. При нарушении функции почек, особенно при одновременном применении с аллопуринолом, может пролонгироваться гипогликемический эффект хлорпропамида, что требует снижения дозы.

Антикоагулянты (производные кумарина). Может усилиться эффект варфарина и других антикоагулянтов – производных кумарина, поэтому требуется более частый контроль коагуляции крови, а также снижение дозы антикоагулянтов.

Фенитоин. Алопуринол может ингибировать метаболизм фенитоина в печени, однако клиническое значение этого взаимодействия не доказано.

Теофиллин, кофеин. В высоких дозах аллопуринол ингибирует метаболизм и повышает плазменную концентрацию теофиллина и кофеина. В начале лечения аллопуринолом или при повышении его дозы необходимо контролировать уровень теофиллина в плазме крови.

Ампициллин/амоксициллин. При одновременном применении аллопуринола с ампициллином или амоксициллином есть вероятность возникновения кожных аллергических реакций (экзантема), поэтому пациентам, принимающим аллопуринол, следует применять другие антибиотики.

Цитостатики. При применении аллопуринола с цитостатиками (циклофосфамид, доксорубицин, блеомицин, прокарбазин, мехлорэтамин) наблюдалось усиленное угнетение функции костного мозга, поэтому у таких пациентов показатели крови следует контролировать через короткие интервалы времени.

Циклоспорин. При применении с аллопуринолом может повышаться концентрация циклоспорина в плазме крови и увеличиваться его токсичность.

Диданозин. У здоровых добровольцев и пациентов с ВИЧ, получавших диданозин одновременно с аллопуринолом (300 мг ежедневно), значения Cmax и AUC в плазме крови удвоились, не влияя на период полувыведения. Обычно не рекомендуется одновременно применять эти 2 препарата. Если сопутствующее применение необходимо, может потребоваться снижение дозы диданозина, а пациентам необходим тщательный мониторинг.

Каптоприл. Одновременное применение аллопуринола и каптоприла может повысить риск кожных реакций, особенно при хронических заболеваниях почек.

Диуретики. Одновременное применение аллопуринола и фуросемида может повысить концентрацию уратов и оксипуринола в плазме крови. Сообщалось о повышенном риске гиперчувствительности при применении аллопуринола с диуретиками, в частности с тиазидами, особенно при нарушении функции почек.

Ингибиторы АПФ. Зафиксирован повышенный риск гиперчувствительности при применении аллопуринола с ингибиторами АПФ, особенно при нарушении функции почек.

Гидроксид алюминия. При одновременном применении с гидроксидом алюминия эффект аллопуринола может ослабляться. Между приемом обоих лекарственных средств следует соблюдать интервал не менее 3 часов.

Особенности применения

При появлении реакций гиперчувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и макулопапулезную экзантему, аллопуринол следует немедленно отменить и не назначать его повторно.

Наличие у пациентов, лечащихся аллопуринолом, аллели HLA-B*5801 (генетический маркер) ассоциируется с риском развития реакций гиперчувствительности. Частота наличия этого генетического маркера в разных этнических группах значительно отличается (он присутствует у 20% этнической группы Китая, ханьцев, 8-15% тайцев, 12% населения Кореи, 1-2% японцев и представителей европеоидной расы). Если известно, что пациент имеет аллель HLA-B*5801, вопрос о назначении аллопуринола может рассматриваться только тогда, когда ожидаемая польза от лечения преобладает над возможными рисками.

Такие пациенты должны быть уведомлены о необходимости прекращения лечения при появлении первых симптомов синдрома гиперчувствительности.

Алопуринол не рекомендуется применять, если уровень мочевой кислоты в плазме крови ниже 535 мкмоль/л (9 мг/100 мл) при соблюдении рекомендаций по диете и отсутствии поражения почек. Не употреблять продукты с высоким содержанием пурина (например, субпродукты: почки, мозг, печень, сердце и язык; мясные навары и алкоголь, особенно пиво).

При возникновении реакций повышенной чувствительности (например, экземы) применение аллопуринола следует немедленно прекратить.

При нарушении функции почек и печени или ранее установленных нарушениях гемопоэза требуется особо тщательное наблюдение врача. Для пациентов с нарушением функции почек или печени необходимо учитывать соответствующие рекомендации по дозам. Пациентам, страдающим артериальной гипертензией или сердечной недостаточностью и получающим ингибиторы АПФ или диуретики, следует с особой осторожностью применять аллопуринол.

При лечении подагры и мочекаменной болезни объем выделяемой мочи должен быть не менее 2 л в сутки.

Для предотвращения повышения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови или моче, что может происходить при радиотерапии или химиотерапии новообразований, а также при синдроме Леша-Нихана, кроме применения аллопуринола следует принимать большое количество жидкости для поддержания достаточного диуреза. Кроме того, для улучшения выведения мочевой кислоты можно производить подщелачивание мочи, что приводит к растворению уратов/мочевой кислоты.

Если уратная нефропатия или другие патологические изменения уже привели к нарушению функции почек, дозу следует откорректировать в соответствии с показателями функции почек.

При наличии приступов острой подагры лечение аллопуринолом не следует начинать до их полного исчезновения. В начале лечения аллопуринолом острые приступы подагры могут усиливаться вследствие мобилизации большого количества мочевой кислоты. Поэтому в течение первых 4 нед лечения необходимо одновременное применение анальгетиков или колхицина.

При наличии в почечных лоханках крупных камней мочевой кислоты нельзя исключать, что при лечении аллопуринолом часть камней может раствориться и попасть в мочевой пузырь, что может в дальнейшем повлечь закупорку мочеточника.

При длительной терапии аллопуринолом у пациентов (5,8%) наблюдались расстройства функции щитовидной железы, а именно увеличение количества тиреотропного гормона (ТТГ) (>5,5 мкМЕ/мл). Необходима осторожность при применении аллопуринола пациентам с нарушениями функции щитовидной железы.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Нет достаточных данных по применению аллопуринола в период беременности. Поскольку аллопуринол влияет на метаболизм пурина, а потенциальный риск для человека неизвестен, аллопуринол не рекомендуется применять в период беременности.

Алопуринол проникает в грудное молоко, поэтому препарат не следует принимать в период кормления грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

До выяснения индивидуальной реакции на аллопуринол необходимо соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или другими механизмами из-за возможности возникновения головокружения, сонливости и атаксии.

Способ применения и дозы

Дозы

Взрослые . Лекарственное средство следует принимать небольшими дозами, например 100 мг/сут, с целью уменьшения риска побочных реакций и повышать дозу только в случае, если концентрация уратов в сыворотке крови неудовлетворительна. Особую осторожность следует проявлять при почечной недостаточности (см. раздел «Способ применения и дозы. Почечная недостаточность»). Рекомендуются следующие режимы дозировки:

При легких состояниях – от 100 мг до 200 мг/сут;

При умеренно тяжелых состояниях – от 300 мг до 600 мг/сут;

При тяжелых состояниях: от 700 до 900 мг в сутки.

При расчете дозы на массу тела пациента применять дозы 2–10 мг/кг массы тела в сутки.

Дети. Дети до 15 лет: от 10 до 20 мг/кг массы тела в сутки. Максимальная суточная доза – 400 мг. Алопуринол в педиатрической практике используется редко. Исключения составляют злокачественные заболевания (особенно лейкемия) и некоторые энзимопатии (например, синдром Лёша-Нихана).

Пациенты пожилого возраста. Из-за отсутствия специфических данных следует применять наименьшую дозировку, что обеспечивает удовлетворительное снижение уровня уратов. Следует учитывать возможность снижения функции почек (см. разделы «Способ применения и дозы. Почечная недостаточность» и «Особенности применения»).

Почечная недостаточность.

Поскольку аллопуринол и его метаболиты выводятся почками, нарушение их функции может привести к накоплению препарата и его метаболитов с удлинением периода полувыведения из плазмы крови. При тяжелой почечной недостаточности может быть целесообразным употреблять менее 100 мг/сут или применять разовые дозы по 100 мг с более длительными интервалами, чем один день. Если возможен мониторинг концентрации оксипуринола в плазме крови, дозу следует откорректировать для поддержания плазменной концентрации оксипуринола ниже 100 мкмоль/литр (15,2 мг/л). Алопуринол и его метаболиты выводятся путём гемодиализа. Если диализ необходим 2–3 раза в неделю, следует рассмотреть альтернативный режим дозировки – 300–400 мг аллопуринола сразу после каждого диализа без промежуточного периода.

Печеночная недостаточность. Пациентам с нарушением функции печени следует назначать более низкие дозы. В начале лечения рекомендуется проводить периодический контроль показателей функциональных проб печени.

Лечение при высокой скорости обмена уратов, например неоплазии, синдром Леша-Нихана. Перед началом цитотоксической терапии целесообразно скорректировать имеющуюся гиперурикемию и/или гиперурикозурию аллопуринолом. Важно обеспечить правильную гидратацию для поддержания оптимального диуреза, а также провести подщелачивание мочи для повышения растворимости мочевой кислоты и ее солей. Дозировка аллопуринола должна быть на нижнем уровне рекомендуемой дозировки.

Если установлена уратная нефропатия или другое нарушение функции почек, следует придерживаться рекомендаций, приведенных в разделе «Способ применения и дозы. Почечная недостаточность».

Эти меры могут уменьшить риск накопления ксантина и/или оксипуринола, что усугубляет клиническую ситуацию (см. также разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Советы по мониторингу. Дозы должны быть скорректированы с помощью мониторинга концентраций уратов в сыворотке крови и уровня мочевой кислоты и ее солей в моче через соответствующие интервалы.

Способ применения и дозы

Лекарственное средство принимается перорально 1 раз в сутки после еды. Он хорошо переносится, особенно при применении после еды. Если суточная дозировка превышает 300 мг и проявляются симптомы непереносимости со стороны желудочно-кишечного тракта, может быть целесообразным разделение доз.

Дети. Дети до 15 лет. Алопуринол в педиатрической практике используется редко. Исключения составляют злокачественные заболевания (особенно лейкемия) и некоторые энзимопатии (например, синдром Лёша-Нихана).

Передозировка

Симптомы. После приема однократной дозы 20 г у одного пациента наблюдались такие симптомы как тошнота, рвота, диарея и головокружение, у другого пациента доза 22,5 г аллопуринола не привела к нежелательным эффектам. После длительного приема 200-400 мг аллопуринола в сутки пациентами с нарушениями функции почек описаны тяжелые симптомы интоксикации (кожные реакции, лихорадка, гепатит, эозинофилия и обострение почечной недостаточности). При передозировке аллопуринолом существенно подавляется активность ксантиноксидазы, однако только при одновременном применении с 6-меркаптопурином и азатиоприном действие препарата сопровождается значительным побочным действием.

При подозрении на передозировку, особенно при одновременном приеме 6-меркаптопурина и азатиоприна, можно промыть желудок, вызвать рвоту или принять активированный уголь и фосфат натрия, если после приема препарата прошло не более 1 часа.

Лечение. Терапия симптоматическая. В случае необходимости – гемодиализ. Специфический антидот неизвестен.

Побочные реакции

Для препарата нет современных клинических данных, которые могут быть использованы для определения частоты нежелательных эффектов. Частота нежелательных эффектов может изменяться в зависимости от дозы, а также при одновременном назначении с другими лекарственными средствами.

Представлены оценочные категории частоты побочных реакций: для большинства реакций соответствующие данные для расчета заболеваемости отсутствуют. Побочные реакции, обнаруженные с помощью постмаркетингового наблюдения, считаются редкими или очень редкими. Частота побочных реакций оценивалась следующим образом:

Побочные реакции, связанные с аллопуринолом, редки и в большинстве популяции незначительны. Частота их возникновения выше при наличии почечной и/или печеночной патологии.

¹ Очень редко сообщалось о возникновении тромбоцитопении, агранулоцитоза и апластической анемии, особенно у лиц с нарушением функции почек и/или печени, что требует более тщательного внимания к таким пациентам.

² Реакции гиперчувствительности замедленного типа (DRESS-синдром) с лихорадкой, сыпью, васкулитом, лимфаденопатией, псевдолимфомой, артралгией, лейкопенией, эозинофильной гепатомегалией, нарушением функции печени, включая разрушение и исчезновение внутрипеченочных. Также могут быть поражены другие органы (например, печень, легкие, почки, поджелудочная железа, миокард и толстая кишка). Если возникают такие реакции, аллопуринол следует немедленно отменить и не назначать повторно. При возникновении реакций гиперчувствительности, включая ССД/ТЭН, не следует назначать повторно аллопуринол. Для преодоления кожных реакций гиперчувствительности можно использовать кортикостероиды. При возникновении генерализованных реакций гиперчувствительности обычно имеются почечные и/или печеночные нарушения, особенно при летальных исходах.

³ Сообщалось очень редко об ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфоме после биопсии генерализованной лимфаденопатии. Это заболевание оказалось обратным при отмене аллопуринола.

⁴ В ранних клинических исследованиях сообщалось о тошноте и рвоте при лечении аллопуринолом. Этой проблемы можно избежать, принимая аллопуринол после еды.

⁵ Сообщалось о дисфункции печени без возникновения генерализованной реакции гиперчувствительности.

⁶ Кожные реакции наиболее распространены и могут возникать в любое время при лечении. Эти реакции могут проявляться в виде пурпурообразной, макулопапулезной, скваматозной или эксфолиативной сыпи (ССД/ТЭН). Наибольший риск возникновения ССД/ТЭН или других серьезных реакций гиперчувствительности существует в первые недели лечения. Ранняя диагностика и немедленное прекращение применения любого подозреваемого препарата позволяют избежать более серьезных последствий. Если такие реакции возникают, аллопуринол следует немедленно отменить. После восстановления применения аллопуринола лечение желательно начинать с небольшой дозы (например, 50 мг/сут) и постепенно ее повышать. Показано, что аллель HLA-B*5801 связан с риском развития реакций гиперчувствительности и возникновения ССД/ТЭН при применении аллопуринола. Однако использование генотипирования как средства скрининга для принятия решения по лечению аллопуринолом не установлено. Если при лечении аллопуринолом сыпь возникает повторно, препарат следует немедленно отменить, поскольку может развиться более серьезная гиперчувствительность. Если развитие ССД/ТЭН или других серьезных реакций гиперчувствительности нельзя исключить, не нужно повторно применять аллопуринол, поскольку это может привести к серьезным или даже летальным реакциям. Клинический диагноз ССД/ТЭН остается основным для принятия решений. Если такие реакции возникают во время лечения, то применение аллопуринола следует немедленно прекратить.

⁷ Сообщалось о возникновении ангионевротического отека без признаков и симптомов генерализованной реакции гиперчувствительности.

⁸ Сообщалось о возникновении лихорадки без признаков и симптомов генерализованной реакции гиперчувствительности.

⁹ Выявление повышенного уровня ТТГ в соответствующих исследованиях не свидетельствует о каком-либо влиянии на уровень свободного Т4 или этот уровень ТТГ свидетельствует о субклиническом гипотиреозе.

Срок годности

5 лет.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 С в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 30 или по 50 или по 60 или по 70 или по 80 или по 90 или по 100 или по 120 таблеток в стеклянном флаконе коричневого цвета закрытой пластиковой крышкой из полиэтилена с функцией контроля раскрытия;

По 1 флакону в картонной упаковке и по 10 таблеток в блистере; по 3 или по 4 или по 5 или по 6 или по 7 или по 8 или по 9 или по 10 или по 12 блистеров, вложенных в картонные упаковки с инструкцией для медицинского применения.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

ЗАО Фармацевтический завод ЭГИС, Венгрия.

Адрес

9900, г. Керменд, ул. Матяш Кирай, 65, Венгрия.

1165, г. Будапешт, ул. Бекеньфелди, 118-120, Венгрия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины