ФЕМОСТОН®

Состав

Таблетка эстрадиола

Действующее вещество: эстрадиол;

1 таблетка содержит эстрадиол гемигидрата, микронизированного, что эквивалентно эстрадиолу 1 мг или 2 мг;

Другие составляющие: лактоза, моногидрат; гипромеллоза (HPMC 2910), крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

Пленочное покрытие: Opadry^® Y-1-7000 белый (гипромелоза (HPMC 2910), полиэтиленгликоль 400, титана диоксид (Е 171)) – для таблеток, содержащих 1 мг эстрадиола;

Opadry^® OY-6957 розовый (гипромелоза (HPMC 2910), полиэтиленгликоль 400, тальк, железа оксид красный (Е 172), железа оксид черный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172), титана ди для таблеток, содержащих 2 мг эстрадиола;

Таблетка эстрадиола и дидрогестерона

Действующие вещества: эстрадиол; дидрогестерон;

1 таблетка содержит эстрадиол гемигидрата, микронизированного, что эквивалентно эстрадиолу 1 мг или 2 мг; дидрогестерона, микронизированного 10 мг;

Другие составляющие: лактоза, моногидрат; гипромеллоза (HPMC 2910), крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

Пленочное покрытие: Opadry^® II серый 85F27664 (полиэтиленгликоль 3350, тальк (Е 553b), спирт поливиниловый, железа оксид черный (Е 172), титана диоксид (Е 171)) – для таблеток, содержащих 1 мг 1 и 3 мг;

Opadry^® OY-02B22764 желтый (гипромелоза (HPMC 2910), полиэтиленгликоль 400, тальк, железа оксид желтый (Е 172), титана диоксид (Е 171)) – для таблеток, содержащих 2 мг эстрадиола и 10.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Таблетка, содержащая 1 мг эстрадиола: круглая, двояковыпуклая, покрытая пленочной оболочкой, белая таблетка с маркировкой «379» с одной стороны; диаметр 7 мм и вес таблетки примерно 144 мг;

Таблетка, содержащая 2 мг эстрадиола: круглая, двояковыпуклая, покрытая пленочной оболочкой, кирпично-красная таблетка с маркировкой «379» с одной стороны; диаметр 7 мм и вес таблетки примерно 144 мг;

Таблетка, содержащая 1 мг эстрадиола и 10 мг дидрогестерона: круглая, двояковыпуклая, покрытая пленочной оболочкой, серая таблетка с маркировкой «379» с одной стороны; диаметр 7 мм и вес таблетки примерно 144 мг;

Таблетка, содержащая 2 мг эстрадиола и 10 мг дидрогестерона: круглая, двояковыпуклая, покрытая пленочной оболочкой, желтая таблетка с маркировкой «379» с одной стороны; диаметр 7 мм и вес таблетки примерно 144 мг.

Фармакотерапевтическая группа

Препараты для лечения заболеваний мочеполовой системы и половых гормонов. Комбинированные препараты, содержащие прогестаген и эстрогены для последовательного применения. Код ATX G03F B08.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Эстрадиол

Активный компонент 17ß-эстрадиол химически и биологически подобен природному женскому половому гормону эстрадиола. Он замещает потерю продукции собственного эстрогена у женщин в период менопаузы и облегчает симптомы менопаузы.

Эстрогены предотвращают потерю массы костной ткани после менопаузы или овариэктомии.

Дидрогестерон

Дидрогестерон – это активный при пероральном приеме прогестаген, действие которого сравнимо с действием парентерально вводимого прогестерона.

В связи с тем, что эстрогены стимулируют рост эндометрия, если не применяется прогестаген, они повышают риск гиперплазии эндометрия и карциномы. Добавление к терапии прогестагена значительно снижает индуцированный эстрогенами риск гиперплазии эндометрия у женщин с сохраненной маткой.

Данные клинических исследований

Уменьшение симптомов дефицита эстрогенов и улучшение профиля кровотечений.

Уменьшение симптомов менопаузы наблюдалось во время первых нескольких недель лечения.

Регулярные кровотечения отмены длительностью в среднем 5 дней при применении препарата ^{Фемостон} , эстрадиола 2 мг + эстрадиола/дидрогестерона 2 мг/10 мг, наблюдались у 89% женщин. Кровотечение отмены обычно начиналось на 28 день цикла. Прорывные маточные кровотечения или кровянистые выделения регистрировались у 22% женщин в первые 3 месяца лечения и у 19% женщин - в течение 10-12 месяцев лечения. Аменорея (отсутствие кровотечения или кровянистых выделений) наблюдалась в 12% циклов во время первого года лечения.

Регулярные кровотечения отмены длительностью в среднем 5 дней при применении препарата ^{Фемостон} , эстрадиола 1 мг + эстрадиола/дидрогестерона 1 мг/10 мг, наблюдались у 76% женщин. Кровотечение отмены обычно начиналось в последний день прогестагеновой фазы (в среднем на 28 день цикла). Прорывные маточные кровотечения или кровянистые выделения регистрировались примерно у 23% женщин в первые 3 месяца лечения и у 15% женщин - в течение 10-12 месяцев лечения. Аменорея (отсутствие кровотечения или кровянистых выделений) наблюдалась в 21% циклов во время первого года лечения.

Профилактика остеопороза

Дефицит эстрогенов после наступления менопаузы связан с повышением резорбции костной ткани и уменьшением костной массы. Воздействие эстрогенов на плотность костной ткани является дозозависимым. Защитный эффект действует только при их применении. После прекращения заместительной гормональной терапии (ЗГТ) скорость уменьшения костной массы такая же, как у женщин, не получавших указанную терапию.

Данные исследования WHI (Women Health Initiative) и метаанализ других исследований свидетельствуют о том, что применение ЗГТ преимущественно у здоровых женщин в виде монотерапии эстрогеном или комбинации с прогестагеном снижает риск переломов бедра, позвонков и других видов переломов, возникающих вследствие остеопороза. ЗГТ также может предотвращать переломы у женщин с низкой плотностью костной ткани и/или диагностированным остеопорозом, но данные об этом ограничены.

После двух лет лечения препаратом ^{Фемостон} , эстрадиола 2 мг + эстрадиола/дидрогестерона 2 мг/10 мг, плотность костной ткани (ЩКТ) в поясничном отделе позвоночника увеличилась на 6,7 ± 3,9% (среднее значение ± стандартное отклонение). Плотность костной ткани в поясничном отделе позвоночника выросла или осталась неизмененной у 94,5% женщин.

У женщин, принимавших препарат ^{Фемостон} , эстрадиола 1 мг + эстрадиола/дидрогестерона 1 мг/10 мг, плотность костной ткани в поясничном отделе позвоночника увеличилась на 5,2 + 3,8% (среднее значение ± стандартное отклонение ) . Плотность костной ткани в поясничном отделе позвоночника выросла или осталась неизмененной у 93% женщин.

Фемостон также влиял на ^ЩКТ бедренной кости.

После двух лет лечения препаратом ^{Фемостон} , эстрадиола 2 мг + эстрадиола/дидрогестерона 2 мг/10 мг, ЩКТ увеличилась на 2,6 ± 5,0 % (среднее значение ± стандартное отклонение) в шейке бедренной кости, на 3,5 ± 5 ,0 % (среднее значение ± стандартное отклонение) в зоне вертлюга и на 4,1 ± 7,4 % (среднее значение ± стандартное отклонение) в зоне треугольника Варда. ЩКТ в трех зонах бедренной кости выросла или осталась неизмененной после лечения препаратом ^{Фемостон} , эстрадиола 2 мг + эстрадиола/дидрогестерона 2 мг/10 мг, у 71-88% женщин.

После двух лет терапии препаратом Фемостон^® , эстрадиола 1 мг + эстрадиола/дидрогестерона 1 мг/10 мг, ЩКТ в шейке бедренной кости увеличилась на 2,7 ± 4,2 % (среднее значение ± стандартное отклонение), на 3,5 ± 5,0 % (среднее значение ± стандартное отклонение) – в зоне вертлюга и на 2,7 ± 6,7 % (среднее значение ± стандартное отклонение) – в треугольнике Варда. ЩКТ в трех зонах бедренной кости выросла или осталась неизмененной после лечения препаратом ^{Фемостон} , эстрадиола 1 мг + эстрадиола/дидрогестерона 1 мг/10 мг, у 67-78% женщин.

Фармакокинетика

Эстрадиол

Всасывание

Всасывание эстрадиола зависит от размера частиц: микронизированный | эстрадиол быстро всасывается из|из| желудочно-кишечного тракта.

В |следующей| таблицы 1 представлены | представлять | средние постоянные фармакокинетические| показатели эстрадиола (Е2), эстрона (Е1) и эстрона сульфата (Е1S) для каждой дозы микронизированного эстрадиола.

Данные представлены как средние (SD).

Таблица 1

Эстрадиол 1 мг

Параметры	E2	E1	Параметры	E1S
Cmax(пг/мл)	71 (36)	310 (99)	Cmax (нг/мл)	9,3 (3,9)
Cmin (пг/мл)	18,6 (9,4)	114 (50)	Cmin (нг/мл)	2,099 (1,340)
Cav (пг/мл)	30,1 (11,0)	194 (72)	Cav (нг/мл)	4,695 (2,350)
AUC -24 (пг*год/мл)	725 (270)	4767 (1857)	AUC -24 (нг*ч/мл)	112,7 (55,1)

Эстрадиол 2 мг

Параметры	E2	E1	Параметры	E1S
Cmax (пг/мл)	103,7 (48,2)	622,2 (263,6)	Cmax (нг/мл)	25,9 (16,4)
Cmin (пг/мл)	48(30)	270 (138)	Cmin (нг/мл)	5,7 (5,9)
Cav (пг/мл)	68 (31)	429 (191)	Cav (нг/мл)	13,1 (9,4)
AUC0-24 (пг*ч/мл)	1619 (733)	10209 (4561)	AUC0-24 (нг*ч/мл)	307,3 (224,1)

Распределение

Эстрогены определяются в несвязанном или связанном состоянии. Около 98–99% дозы эстрадиола связывается с протеинами плазмы крови, из которых 30–52% с альбумином и около 46–69% с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСХ).

Биотрансформация

После перорального применения эстрадиол активно метаболизируется. Основными неконъюгированными и конъюгированными метаболитами являются эстрон и сульфат эстрона. Эти метаболиты могут способствовать эстрогенной активности непосредственно или после превращения в эстрадиол. Эстрона сульфат может проходить через энтерогепатическую циркуляцию.

Вывод

В моче основными соединениями являются глюкурониды эстрона и эстрадиола. Период полувыведения составляет от 10 до 16 часов. Эстрогены секретируются в грудное молоко.

Зависимость от дозы и времени

При ежедневном пероральном приеме препарата ^{Фемостон} концентрация эстрадиола достигает равновесного состояния примерно через пять дней. В большинстве случаев концентрация равновесного состояния достигается в промежутке от 8 до 11 дня приема.

Дидрогестерон

Всасывание

После перорального применения дидрогестерон быстро всасывается с Tmax 0,5–2,5 часа. Абсолютная биодоступность дидрогестерона (пероральная доза 20 мг по сравнению с внутривенной инфузией 7,8 мг) составляет 28%.

В |следующие таблицы 2 представлены | представлять | средние постоянные фармакокинетические| характеристики дидрогестерона| (Д) и дигидродидрогестерона | (ДГД)|потом|||.

Данные представлены как средние (SD).

Таблица 2

Дидрогестерон 10 мг

Параметры	Д	ДГД
Cmax (нг/мл)	2,54 (1,80)	62,50 (33,10)
Cmin (нг/мл)	0.13 (0.07)	3,70 (1,67)
Cav (нг/мл)	0.42 (0.25)	13,04 (4,77)
AUC0-t (нг*ч/мл)	9,14 (6,43)	311,17 (114,35)

Распределение

После введения дидрогестерона равновесный объем распределения составляет примерно 1400 л. Дидрогестерон и ДГД связываются с белками плазмы крови более чем на 90%.

Биотрансформация

После перорального введения дидрогестерон быстро метаболизируется с образованием ДГД. Уровни основного активного метаболита 20-дигидродидрогестерона (ДГД) достигают пика примерно через 1,5 часа после приема дозы. Уровни ДГД в плазме крови в основном выше по сравнению с исходным продуктом. Отношения AUC и Cmax ДГД и дидрогестерона составляют около 40 и 25 соответственно. Средний период полувыведения дидрогестерона и ДГД колеблется между 5–7 и 14–17 часами соответственно.

Общим свойством всех метаболитов является сохранение 4,6-диен-3-оновой конфигурации исходного соединения и отсутствие 17-гидроксилирования. Этим объясняется отсутствие эстрогенного и андрогенного эффектов дидрогестерона.

Вывод

После перорального приема меченого дидрогестерона в среднем 63% выводится с мочой. Общий плазменный клиренс составляет 6,4 л/мин. Полный вывод осуществляется в течение 72 часов. ДГД присутствует в моче преимущественно в виде конъюгата с глюкуроновой кислотой.

Зависимость от дозы и времени

Фармакокинетика при однократном и многократном применении носит линейный характер в диапазоне пероральных доз от 2,5 до 10 мг. Сравнение кинетики однократной и многократной доз показывает, что фармакокинетика дидрогестерона и ДГД не меняется при повторном применении. Равновесное состояние достигалось после 3 дней лечения.

Показания

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) для устранения симптомов, обусловленных дефицитом эстрогенов, у женщин в менопаузный период не ранее чем через 6 месяцев с момента последней менструации.

Профилактика остеопороза у женщин в постменопаузальный период при высоком риске переломов. ^{Фемостон} следует применять пациентам только в случае непереносимости или наличия противопоказаний для применения других лекарственных препаратов для профилактики остеопороза (см. раздел «Особенности применения»).

Опыт лечения женщин старше 65 лет ограничен.

Противопоказания

- диагностированный в прошлом, имеющийся или подозреваемый рак молочной железы;

- установленные или подозреваемые эстрогенчувствительные опухоли (например рак эндометрия);

- установленные или подозреваемые прогестагенчувствительные опухоли (например, менингиома);

- вагинальные кровотечения невыясненного генеза;

- нелеченая гиперплазия эндометрия;

- венозная тромбоэмболия, имеющаяся сейчас или в анамнезе (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочных артерий);

- наличие тромбофилических расстройств (например, дефицит протеина С, протеина S или антитромбина, см. раздел «Особенности применения»);

- острое или недавно перенесенное тромбоэмболическое заболевание артерий (например, стенокардия, инфаркт миокарда);

- острое заболевание печени или заболевание печени в анамнезе, если показатели функции печени не нормализовались;

- известная гиперчувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства;

– порфирия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Исследования лекарственных взаимодействий не проводились.

Эффективность эстрогенов и прогестагенов может нарушаться

– Метаболизм эстрогенов (и прогестагенов) может усиливаться при одновременном применении веществ, способных индуцировать ферменты, участвующие в метаболизме лекарственных средств. Это, в частности, касается ферментов Р450 2В6, 3А4, 3А5, 3А7. К таким веществам относятся противосудорожные средства (фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин) и антибактериальные/противирусные средства (например, рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренц).

– Несмотря на то, что ритонавир и нелфинавир известны как мощные ингибиторы CYP450 3A4, A5, A7, они действительно имеют индуцирующий эффект при одновременном применении со стероидными гормонами.

– Растительные препараты, компонентом которых является перфорированный зверобой (Hypericum perforatum ), могут также усиливать метаболизм эстрогенов (и прогестагенов) при прохождении через CYP450 3A4.

– Клинически повышенный метаболизм эстрогенов и прогестагенов может проявляться снижением эффективности и изменениями профиля кровотечений.

Эстрогены могут препятствовать метаболизму других лекарственных средств.

Эстрогены могут подавлять ферменты CYP450, участвующие в метаболизме лекарственных средств, путем конкурентной ингибиции. Это особенно следует учитывать применительно к | лекарственных средств с|из| узким терапевтическим индексом, таким как:

- такролимус| и циклоспорин| А (CYP450|3A4, 3A3);

- фентанил (CYP450|3A4);

- теофиллин (CYP450|1A2).

Клинически это может привести к увеличению плазменных уровней таких веществ до токсичных концентраций. Таким образом, может потребоваться тщательный мониторинг уровня лекарственных средств в течение длительного периода, а также уменьшение дозы такролимуса, фентанила, циклоспорина. А теофиллина.

Особенности применения

Для лечения симптомов дефицита эстрогенов у женщин в период менопаузы лечение с помощью ЗГТ следует начинать только если эти симптомы в значительной степени неблагоприятно влияют на качество жизни. Регулярно необходимо проводить тщательную оценку пользы и рисков ЗГТ, как минимум ежегодно, и целесообразно продолжать лечение, только если польза превышает риски.

Данные по рискам, связанным с ЗГТ при лечении преждевременной менопаузы, ограничены. Однако благодаря низкому уровню абсолютного риска у женщин младшего возраста соотношение пользы и рисков у таких женщин более благоприятно, чем у женщин старшего возраста.

Медицинское обследование/дальнейшее наблюдение

Перед началом ЗГТ или при необходимости восстановления ЗГТ после перерыва необходимо выяснить полный медицинский анамнез (включая семейный анамнез). Физикальное обследование (включая гинекологическое обследование и обследование молочных желез) необходимо производить, учитывая данные анамнеза, противопоказания и оговорки к применению. При лечении рекомендуется проводить регулярные осмотры, частота и объем которых определяется индивидуально. Женщин следует проинформировать, о каких изменениях в молочных железах необходимо сообщать врачу или медицинской сестре (см. раздел «Рак молочной железы»). Обследование, включая соответствующие методы визуализации, например маммографию, следует проводить в соответствии с существующей практикой скрининга, модифицированной в зависимости от индивидуальных клинических потребностей.

Заболевания, при которых необходимо наблюдать за состоянием пациенток

При наличии какого-либо из указанных ниже заболеваний в данный момент, в прошлом и/или их ухудшении во время беременности или предварительной гормональной терапии пациенткам следует находиться под тщательным наблюдением. Необходимо иметь в виду, что эти состояния могут рецидивировать или их течение ухудшаться при лечении препаратом ^{Фемостон} . К ним относятся:

§ лейомиома (миома матки) или эндометриоз;

§ факторы риска тромбоэмболических заболеваний (см. ниже);

§ факторы риска эстрогенчувствительных опухолей, например первая степень наследственной предрасположенности к раку молочной железы;

§ артериальная гипертензия;

§ заболевание печени (аденома печени);

§ сахарный диабет с сосудистыми симптомами или без них;

§ желчнокаменная болезнь;

§ мигрень или (сильная) головная боль;

§ системная красная волчанка;

§ гиперплазия эндометрия в анамнезе (см. ниже);

§ эпилепсия;

§ бронхиальная астма;

§ отосклероз;

§ менингиома.

Причины немедленного прекращения терапии

Заместительную гормональную терапию необходимо прекратить немедленно в случае выявления противопоказания, а также в следующих ситуациях:

§ появление желтухи или нарушение функции печени;

§ значительное повышение АД;

§ появление впервые мигреневидной головной боли;

§ беременность.

Гиперплазия эндометрия и карцинома.

У женщин с неудаленной маткой риск возникновения гиперплазии эндометрия и карциномы повышается при длительной ЗГТ только эстрогенами. Замеченный рост риска рака эндометрия среди женщин, принимающих только препараты эстрогена, колеблется от 2 до 12 раз по сравнению с не принимающими их, в зависимости от продолжительности лечения и дозы эстрогена (см. раздел «Побочные реакции»). После прекращения лечения риск может оставаться повышенным по крайней мере в течение 10 лет.

Циклическая комбинация препарата эстрогена с прогестагеном в течение по крайней мере 12 дней в месяц/на 28-дневный цикл или непрерывная комбинированная эстроген-прогестагенная терапия у женщин с сохраненной маткой предотвращает чрезмерный риск, ассоциированный с применением только препаратов эстрогена.

В первые месяцы лечения могут возникать прорывные маточные кровотечения или кровянистые выделения. Если они возникают через некоторое время после начала лечения или продолжаются после прекращения терапии, необходимо выяснить причину, в том числе путем проведения биопсии эндометрия, для исключения злокачественных новообразований.

Рак молочной железы

Все имеющиеся данные показывают повышенный риск рака молочной железы у женщин, принимающих комбинированную эстроген-прогестагенную ЗГТ или только эстрогеновую ЗГТ. Этот риск зависит от продолжительности применения.

Комбинированная эстроген-прогестагенная терапия

Как рандомизированное плацебо-контролируемое исследование «Инициативы ради здоровья женщин» (Women's Health Initiative Study – WHI), так и метаанализ проспективных эпидемиологических исследований согласованно показали повышенный риск возникновения рака молочной железы у женщин, применяющих комбинированную эстроген-прогестагеновую. Повышенный риск становится очевидным приблизительно после 3 (1-4) лет (см. раздел «Побочные реакции»).

Монотерапия эстрогеном

Исследование WHI не выявило повышения риска возникновения рака молочной железы у женщин после гистерэктомии, принимающих ЗГТ только препаратами эстрогена. В экспериментальных исследованиях преимущественно сообщалось о незначительном повышении риска диагностирования рака молочной железы, который существенно ниже, чем у пациенток, принимающих комбинации эстрогенов и прогестагенов (см. раздел «Побочные реакции»).

Результаты масштабного метаанализа показали, что после прекращения лечения повышенный риск со временем снизится, а время, необходимое для возврата к начальному уровню, зависит от продолжительности предварительного применения ЗГТ. В случаях, когда ЗГТ применялась в течение более 5 лет, риск может сохраняться в течение 10 лет или дольше.

Рак яичников

Рак яичников возникает гораздо реже, чем рак молочной железы. Эпидемиологические данные, полученные в результате широкого метаанализа, показали несколько повышенный риск у женщин, применяющих монотерапию эстрогеном или комбинацию эстрогена с прогестагеном как заместительную гормональную терапию; этот риск проявляется в течение 5 лет и уменьшается со временем после прекращения терапии. Некоторые другие исследования, в частности исследования WHI |, свидетельствуют, что применение | комбинированная ЗГТ может быть связана с таким же или несколько более низким риском (см. раздел «Побочные реакции»).

Венозная тромбоэмболия

ЗГТ связана с 1,3-3-кратным повышением риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), то есть тромбоза глубоких вен или эмболии легочных сосудов. Возникновение такой патологии наиболее вероятно в течение первого года проведения ЗГТ (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациентки с известными тромбофилическими осложнениями имеют повышенный риск ВТЭ, а ЗГТ может дополнительно увеличивать этот риск. Поэтому заместительная гормональная терапия противопоказана этой группе пациенток (см. раздел «Противопоказания»).

Общепризнанными факторами риска развития ВТЭ являются: применение эстрогенов, старший возраст, большие хирургические вмешательства, длительная иммобилизация, ожирение (ИМТ > 30 кг/м ² ), беременность/ послеродовой период, системная красная волчанка (СКВ) и рак. Единого мнения о роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ не существует.

Как и для всех послеоперационных пациентов, необходимо принять меры для предупреждения ВТЭ после хирургического вмешательства. Если после плановой операции ожидается длительная иммобилизация, рекомендуется прекратить ЗГТ за 4-6 недель до вмешательства. Лечение можно возобновлять только когда женщина полностью восстановит свою подвижность.

Женщинам без ВТЭ в анамнезе, но с наличием у родственников первой степени родственной связи тромбоза в молодом возрасте, можно предложить скрининг после тщательного обсуждения его ограничений (с помощью скрининга выявляют только часть тромбофилических расстройств).

Если идентифицировано врожденное тромбофилическое расстройство, сопровождающееся тромбозом у членов семьи в анамнезе, или если расстройство тяжелое (например, недостаточность антитромбина, протеина S или протеина С или комбинация расстройств), ЗГТ противопоказана.

У женщин, уже принимающих постоянную антикоагулянтную терапию, следует тщательно взвесить пользу и риски применения ЗГТ.

Если ВТЭ развивается после начала терапии, препарат следует немедленно отменить. Пациенткам следует предупредить о необходимости немедленно обратиться к врачу при появлении потенциальных симптомов тромбоэмболии (например, болезненной отечности ноги, внезапной боли в грудной клетке, одышки).

Ишемическая болезнь сердца (ИБС)

Нет полученных в ходе рандомизированных контролируемых исследований доказательств защиты от инфаркта миокарда у женщин с или без ИБС, принимавших комбинированную эстроген-прогестагенную ЗГТ или ЗГТ только эстрогеном.

Комбинированная эстроген-прогестагенная терапия

Относительный риск возникновения ИБС на фоне применения комбинированной эстроген-прогестагеновой ЗГТ несколько повышен. Поскольку базовый абсолютный риск ИБС в значительной степени зависит от возраста, количество дополнительных случаев ИБС, обусловленных применением эстрогенов и прогестагенов, очень мало у здоровых женщин в близком к менопаузе возрасте, но будет расти в старшем возрасте.

Монотерапия эстрогеном

Данные рандомизированных контролируемых исследований не показали повышенного риска ИБС у женщин после гистерэктомии, принимающих монотерапию эстрогеном.

Ишемический инсульт

Комбинированная эстроген-прогестагенная терапия и монотерапия эстрогеном ассоциируются с повышением риска ишемического инсульта в 1,5 раза. Относительный риск не изменяется с возрастом или временем, прошедшим после наступления менопаузы. Однако, поскольку базовый абсолютный риск инсульта в значительной степени зависит от возраста, общий риск инсульта у женщин, принимающих ЗГТ, будет возрастать с возрастом (см. раздел «Побочные реакции»).

Другие состояния

§ Эстрогены могут вызывать задержку жидкости, поэтому необходимо внимательно следить за состоянием пациентов с нарушением функции сердца или почек.

§ Женщины с имеющейся ранее гипертриглицеридемией должны находиться под тщательным наблюдением во время проведения заместительной терапии эстрогенами или гормональной заместительной терапии, поскольку в редких случаях у женщин с этой патологией уровень триглицеридов в плазме крови значительно увеличивался при лечении эстрогенами, что приводило к панкреатиту.

§ Эстрогены увеличивают уровень тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ), приводя к увеличению циркулирующих гормонов щитовидной железы, который определяют по уровню связанного с белком йода (ЙЗБ), уровням Т4 (при анализе с использованием колонок или радиоиммунному анализу) или уровням с помощью радиоиммунного анализа). Захват трийодтиронина (Т3) уменьшен в результате повышенных уровней ТСО. Концентрации свободных трийодтиронина (Т3) и тироксина (Т4) не изменяются. Уровни других связующих белков в сыворотке, кортико-связывающего глобулина (КСО) и глобулина, связывающего половые гормоны (ССОГ), могут повышаться, что приводит к увеличению концентрации кортикостероидов и половых гормонов в крови. Концентрации свободных и/или биологически активных гормонов не изменяются. Могут расти концентрации других белков плазмы (ангиотензин-ренин субстрата, альфа-I-антитрипсина, церулоплазмина).

§ ЗГТ не улучшает когнитивных функций. Были получены | некоторые данные о повышенном риске развития возможной деменции у женщин, начинающих применение | длительной комбинированной или только | только | эстрогеновой| ЗГТ в возрасте более 65 лет.

Пациенткам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы, не следует принимать. ^{Фемостон} не относится к средствам контрацепции.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

^{Фемостон}Не показан для применения в период беременности. Если беременность наступила во время лечения препаратом ^{Фемостон} , прием препарата следует немедленно прекратить.

Достаточных данных о применении эстрадиола/дидрогестерона женщинам в период беременности нет.

В научной литературе сообщалось, что применение некоторых прогестагенов связано с повышенным риском развития гипоспадии. Однако из-за смешанных факторов во время беременности, нельзя окончательно определиться по содействию прогестагенам развития гипоспадии.

Сегодня результаты большинства эпидемиологических исследований относительно случайного влияния на плод комбинации эстрогенов и прогестагенов указывают на отсутствие тератогенного или токсического риска для плода.

Кормление грудью

^{Фемостон}Не показан для применения в период кормления грудью.

Воздействие на способность забеременеть.

^{Фемостон}Не показан для применения женщинам детородного возраста.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Фемостон^®Не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

^{Фемостон}Применяют перорально ежедневно в соответствии с непрерывным последовательным режимом так, как описано ниже.

Лечение начинается с приема одной таблетки, содержащей 1 мг или 2 мг эстрадиола, 1 раз в сутки, ежедневно в течение первых 14 дней 28-дневного цикла.

После этого в течение следующих 14 дней принимают по 1 таблетке, содержащей 1 мг или 2 мг эстрадиола и 10 мг дидрогестерона, 1 раз в сутки, как указано на 28-дневной календарной упаковке.

После окончания 28-дневного цикла, на 29-й день, следует сразу же начинать новый 28-дневный цикл.

Циклы лечения следуют один за другим и непрерывны.

Для лечения дефицита эстрогенов у женщин в постменопаузный период в качестве начальной и поддерживающей дозы следует принимать самую низкую эффективную дозу, а продолжительность периода лечения должна быть кратчайшей (также см. раздел «Особенности применения»).

В целом последовательное комбинированное лечение следует начинать с препарата ^{Фемостон} , эстрадиола 1 мг + эстрадиола/дидрогестерона 1 мг/10 мг.

Дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от клинического ответа.

У женщин, не применяющих заместительную гормональную терапию, или у женщин, переходящих с непрерывной комбинированной заместительной гормональной терапии, лечение можно начать в любой удобный день. У женщин, переходящих из циклической или непрерывной последовательной заместительной гормональной терапии, лечение следует начинать сразу со следующего дня после завершения предыдущего цикла.

Если прием таблетки пропущен, рекомендуется продолжать после приема следующей таблетки, не принимая пропущенную таблетку. При приеме таблетки может повышаться вероятность прорывного кровотечения или кровянистых выделений.

^{Фемостон}Можно принимать независимо от приема пищи.

Дети.

Отсутствует целесообразность применения лекарственного средства ^{Фемостон} для этой категории пациентов.

Передозировка

Как эстрадиол, так и дидрогестерон | есть | появляются | веществами из|из| низкой токсичностью. При передозировке могут возникать такие симптомы, как тошнота, рвота, чувствительность молочных желез, головокружение, боль в животе, сонливость/утомляемость и кровотечение отмены. Маловероятно, что при передозировке потребуется любое специфическое или симптоматическое лечение.

Описанная выше информация также относится к передозировке у детей.

Побочные реакции

Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, которым применяли терапию эстрадиолом/дидрогестероном во время проведения клинических исследований, были головная боль, боль в животе, боль/чувствительность молочных желез и боли в пояснице.

В ходе клинических исследований (n = 4929) наблюдались побочные реакции, представленные в таблице 3, с указанной ниже частотой:

Таблица 3

Классы систем органов согласно MedDRA	Очень часто (≥ 1/10)	Часто (≥ 1/100,	Нечасто (≥ 1/1000,	Редко | (≥ 1/10000 к
Инфекции и паразитарные заболевания	Вагинальный кандидоз	Циститподобный синдром
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные	Увеличение размера миомы
Со стороны крови и лимфатической системы	Гемолитическая анемия*
Со стороны иммунной системы	Гиперчувствительность
Со стороны психики	Депрессия, нервозность	Воздействие на либидо
Со стороны центральной нервной системы	Головная боль	Мигрень, головокружение	Менингиома*
Со стороны органов зрения	Увеличение кривизны роговицы*. Непереносимость контактных линз*
Со стороны сердца	Инфаркт миокарда
Сосудистые расстройства	Венозная тромбоэмболия**, артериальная гипертензия, заболевания периферических сосудов, варикоз	Инсульт*
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Боль в животе	Тошнота, рвота, Метеоризм	Диспепсия
Со стороны гепатобилиарной системы	Нарушение функции печени (в некоторых случаях с желтухой, астенией или недомоганием и болью в животе), заболевания желчного пузыря
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Аллергические кожные реакции (например сыпь, крапивница, зуд)	Ангионевротический отек, узловая эритема*, сосудистая пурпура; хлоазма или мелазма, которые могут сохраняться при отмене лечения*
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани	Боль в спине	Судороги нижних конечностей*
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Боль/чувствительность молочных желез	Нарушения менструального цикла (включая постменопаузные кровянистые выделения, метрорагию, меноррагию, олиго-/аменорею, нерегулярные менструации, дисменорею); боль в области таза, цервикальные выделения	Увеличение молочных желез, предменструальный синдром (ПМС)
Общие расстройства и реакции в месте введения	Астенические состояния (астения, усталость, плохое самочувствие), периферический отек
Отклонения от нормы, обнаруженные в результате обследования	Увеличение массы тела	Уменьшение массы тела

*Побочные реакции, о которых сообщалось из спонтанных сообщений, которые не наблюдались во время клинических исследований, добавлены в частоту «редко».

** Подробнее см. ниже.

Риск рака молочной железы

Сообщается о повышенном до 2 раз риске диагностирования рака молочной железы у женщин, принимающих комбинированную эстроген-прогестагеновую терапию в течение более 5 лет.

Повышенный риск у женщин, принимающих монотерапию эстрогеном, ниже, чем у женщин, принимающих комбинированную эстроген-прогестагенную терапию.

Уровень риска зависит от продолжительности применения (см. раздел «Особенности применения»).

Ниже представлена оценка абсолютного риска по результатам крупнейшего рандомизированного плацебо-контролируемого исследования Women's Health Initiative (WHI) и наибольшего метаанализа проспективных эпидемиологических исследований.

Таблица 4

Наибольший метаанализ проспективных эпидемиологических исследований

Рассчитан дополнительный риск рака молочной железы после 5 лет применения у женщин с индексом массы тела 27 (кг/м ² )

Возраст в начале ЗГТ (годы)	Количество случаев на 1000 женщин, никогда не применявших ЗГТ, за 5 -летний период (50-54 года).	Отношение риска	Количество дополнительных случаев на 1000 женщин, применявших ЗГТ, через 5 лет
ЗГТ с применением только эстрогенов
50	13,3	1,2	2,7
ЗГТ с применением комбинации эстрогена и прогестагена
50	13,3	1,6	8,0
Примечание. Поскольку заболеваемость раком молочной железы отличается в каждой стране ЕС, количество дополнительных случаев рака молочной железы также пропорционально изменится. 1 Взятые от базовых показателей заболеваемости в Англии в 2015 году у женщин с индексом массы тела 27 (кг/м 2 ).

Таблица 5

Рассчитан дополнительный риск рака молочной железы после 10 лет применения у женщин с индексом массы тела 27 (кг/м ² )

Возраст в начале ЗГТ (годы)	Количество случаев на 1000 женщин, никогда не применявших ЗГТ, за 10 -летний период (50-59 лет).	Отношение риска	Количество дополнительных случаев на 1000 женщин, применявших ЗГТ, через 10 лет
ЗГТ с применением только эстрогенов
50	26,6	1,3	7,1
ЗГТ с применением комбинации эстрогена и прогестагена
50	26,6	1,8	20,8
1 Взятые от базовых показателей заболеваемости в Англии в 2015 году у женщин с индексом массы тела 27 (кг/м 2 ). Примечание:поскольку заболеваемость раком молочной железы отличается в каждой стране ЕС, количество дополнительных случаев рака молочной железы также пропорционально изменится.

Таблица 6

Исследование WHI в США: дополнительный риск рака молочной железы после 5 лет применения

Возрастной диапазон (годы)	Количество случаев на 1000 женщин в группе плацебо в течение 5 лет	Отношение риска и 95% доверительного интервала (ДИ)	Количество дополнительных случаев на 1000 женщин, применявших ЗГТ в течение 5 лет (95% ДИ)
Заместительная гормональная монотерапия эстрогеном ККЭ
50–79	21	0,8 (0,7–1,0)	–4 (–6–0) 2
ККЕ + MПA комбинированная эстроген-прогестагенная ЗГТ ‡
50–79	17	1,2 (1,0–1,5)	+4 (–9)
‡ При ограниченном анализе с участием женщин, не применявших ЗГТ до начала исследования, явного риска в течение первых 5 лет лечения не наблюдалось; после 5 лет риск был выше, чем у тех, кто не применял ЗГТ. 2 WHI-исследования с участием женщин с отсутствующей маткой, не показавшие увеличение риска развития рака молочной железы. ККЭ – конъюгированный конский эстроген, МПА – медроксипрогестерона ацетат

Риск рака эндометрия

Женщины в периоде постменопаузы с сохраненной маткой

Риск рака эндометрия составляет около 5 случаев на каждую 1000 женщин с сохраненной маткой, не принимающих ЗГТ.

Женщинам с сохраненной маткой не рекомендуется ЗГТ с применением только эстрогена, поскольку это повышает риск рака эндометрия (см. раздел «Особенности применения»). В зависимости от длительности монотерапии эстрогеном и дозы эстрогена повышение риска рака эндометрия в ходе эпидемиологических исследований колебалось от 5 до 55 дополнительных случаев, диагностированных у каждой 1000 женщин от 50 до 65 лет.

Добавление прогестагена к монотерапии эстрогеном в течение по меньшей мере 12 дней на цикл может предотвратить такое повышение риска. В ходе исследования Million Women Study применение в течение пяти лет комбинированной (последовательной или постоянной) ЗГТ не повышало риск рака эндометрия (отношение риска 1,0 (0,8–1,2)).

Рак яичников

Применение | ЗГТ |из| только | только | эстрогеном или комбинированной эстроген-прогестагеновой ЗГТ ассоциировалось с несколько повышенным риском рака яичников (см. раздел «Особенности применения»).

В данных метаанализа, полученных из 52 эпидемиологических исследований, сообщалось о повышенном риске развития рака яичников у женщин, применявших ЗГТ, по сравнению с женщинами, никогда не применявшими ЗГТ (отношение риска 1,43, 95 %; доверительный интервал (ДИ) 1, 31-1,56). У женщин в возрасте от 50 до 54 лет, применявших ЗГТ в течение 5 лет, это вызывало 1 дополнительный случай на 2000 женщин. У женщин от 50 до 54 лет, не применявших ЗГТ, рак яичников диагностируется примерно у 2 на 2000 женщин в течение 5 лет.

Риск венозной тромбоэмболии

ЗГТ связана с 1,3-3-кратным повышением относительного риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), то есть тромбоза глубоких вен или эмболии легочной артерии. Возникновение такого явления более вероятно в первый год применения ЗГТ (см. раздел «Особенности применения»). Ниже представлены результаты исследований WHI.

Таблица 7

Исследование WHI: дополнительный риск ВТЭ в течение 5 лет применения

Возрастной диапазон (годы)	Количество случаев на 1000 женщин в группе плацебо в течение 5 лет	Отношение риска и 95 % ДИ	Количество дополнительных случаев на 1000 женщин, принимающих ЗГТ в течение 5 лет (95% ДИ)
Пероральная заместительная гормональная монотерапия эстрогеном .
50–59	7	1,2 (0,6–2,4)	1 (–3–10)
Пероральный прием комбинации эстрогена и прогестагена
50–59	4	2,3 (1,2–4,3)	5 (1–13)

³ Исследование с участием женщин с отсутствующей маткой.

Риск ишемической болезни сердца

Риск ишемической болезни сердца несколько повышен у женщин, принимающих комбинированную эстроген-прогестагенную ЗГТ в возрасте более 60 лет (см. раздел «Особенности применения»).

Риск ишемического инсульта

Применение монотерапии эстрогеном и комбинированной эстроген-прогестагенной ЗГТ ассоциируется с повышением относительного риска ишемического инсульта в 1,5 раза. Риск геморрагического инсульта не растет на фоне применения ЗГТ.

Относительный риск не зависит от возраста или продолжительности применения, но поскольку базовый риск в значительной степени зависит от возраста, общий риск инсульта у женщин, принимающих ЗГТ, будет возрастать с возрастом (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 8

Объединенные данные исследований WHI: дополнительный риск ишемического инсульта ⁴ в течение 5-летнего применения

Возрастной диапазон (лет)	Количество случаев на 1000 женщин в группе плацебо в течение 5 лет	Отношение риска и 95% ДИ	Количество дополнительных случаев На 1000 Женщин, принимающих ЗГТ в течение 5 лет (95% ДИ)
50–59	8	1,3 (1,1–1,6)	3 (1–5)

⁴ Разницы между ишемическим и геморрагическим инсультом не было.

Другие побочные реакции, о которых сообщалось в связи с эстроген/прогестагеновой терапией (включая эстрадиол/дидрогестерон):

– новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенной этиологии: эстрогензависимые новообразования, как доброкачественные, так и злокачественные, например рак эндометрия и рак яичников; увеличение размера прогестагензависимых новообразований (например менингиомы);

– расстройства со стороны иммунной системы: системная красная волчанка (СКВ);

– расстройства обмена веществ и питания: гипертриглицеридемия;

– расстройства со стороны центральной нервной системы: возможна деменция, хорея, обострение эпилепсии;

– расстройства со стороны сосудов : артериальная тромбоэмболия;

– расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта: панкреатит (у женщин с уже существующей гипертриглицеридемией);

– со стороны кожи и подкожной клетчатки: мультиформная эритема;

– нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей : недержание мочи;

– расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез: фиброзно-кистозные изменения в

Молочных железах, эрозия шейки матки;

– врожденные и наследственные генетические расстройства: ухудшение течения порфирии;

– отклонения от нормы, выявленные в результате обследования: повышен общий уровень гормонов щитовидной железы.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Комби-упаковка: по 28 таблеток в блистере (14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, белого цвета по 1 мг + 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, серого цвета по 1 мг/10 мг в блистере). По 1, 2 или 3 блистера в коробке.

Комби-упаковка: по 28 таблеток в блистере (14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, кирпично-красного цвета по 2 мг + 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, желтого цвета по 2 мг/10 мг в блистере). По 1, 2 или 3 блистера в коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель . Абботт Биолоджикалз Б. В./ Abbott Biologicals BV

Адрес

Веервег 12, 8121 АА Ольст, Нидерланды/ Veerweg 12, 8121 AA Olst, The Netherlands.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины