АБИРАТЕРОН-ТЕВА

Состав

Действующее вещество: абиратерона ацетат;

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит абиратерона ацетата 250 мг;

Другие составляющие: ядро: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармелоза, лактозы моногидрат, повидон, натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; пленочная оболочка: спирт поливиниловый (частично гидролизованный), титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль (макрогол), тальк.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки белого цвета, в виде видоизмененного овала, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением TEVA на одной стороне и 1125 на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Средства, применяемые для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и подобные средства. Остальные антагонисты гормонов и подобные средства. Абираторон. Код ATX L02B X03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм деяния. Абиратерона ацетат in vivo метаболизируется к абиратерону, являющемуся ингибитором биосинтеза андрогена, и селективно ингибирует фермент 17-гидроксилазу/C17,20-лиазу (CYP17). Этот фермент экспрессируется в опухолевых тканях яичек, надпочечников и предстательной железы и необходим для биосинтеза андрогенов . Фермент CYP17 катализирует превращение прегненолона и прогестерона в предшественники тестостерона – дегидроэпиандростерона (ДГЭА) и андростендиона соответственно через 17α-гидроксилирование и расщепление связи C17,20. Ингибирование фермента CYP17 также приводит к повышенному продуцированию минералокортикоидов надпочечниками (см. раздел «Особенности применения»).

Андрогенчувствительный рак предстательной железы отвечает на лечение, снижающее уровень андрогенов. Андрогенная депривационная терапия, например лечение агонистами лютеинизирующего гормона рилизинг гормона (ЛГРГ) или проведение орхиэктомии, снижает продуцирование андрогенов в яичках, но не влияет на продуцирование андрогенов надпочечниками или тканями опухоли. Применение абиратерона ацетата снижает уровень сывороточного тестостерона до неопределенных показателей при одновременном применении с агонистами ЛГРГ (или с проведением орхиэктомии).

Абиратерон ацетат уменьшает уровни сывороточного тестостерона и других андрогенов сильнее, чем агонисты ЛГРГ или орхиэктомия. Это результат селективного угнетения CYP17, необходимого для биосинтеза андрогенов. Специфический антиген предстательной железы (ПСА) является биологическим маркером у пациентов с раком предстательной железы. В ходе клинического исследования III фазы с участием пациентов после неудачно проведенной химиотерапии с применением таксанов, у пациентов, принимавших абиратерона ацетат (38%), по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (10%), отмечалось снижение уровня ПСА не менее чем на 50 % от исходного уровня.

Фармакокинетика

Фармакокинетику абиратерона и абиратерона ацетата исследовали с участием здоровых добровольцев, пациентов с метастазирующим раком предстательной железы и пациентов без рака с печеночной или почечной недостаточностью. В условиях in vivo абиратерона ацетат превращается в абиратерон, являющийся ингибитором биосинтеза андрогена.

Всасывание.

После перорального применения абиратерона ацетата натощак максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2 часа.

Системная экспозиция абиратерона усиливается при приеме абиратерона ацетата с едой. Применение абиратерона ацетата вместе с пищей по сравнению с приемом натощак приводит к 10-кратному повышению AUC и почти к 17-кратному повышению Cmax абиратерона относительно среднего системного воздействия абиратерона в зависимости от содержания жиров в пище. Поэтому прием абиратерона ацетата во время еды может привести к варьированию системной экспозиции. Учитывая это, лекарственное средство нельзя принимать с едой. Лекарственное средство Абиратерон-Тева следует применять не менее 1 часа до или через 2 часа после еды. Таблетки следует проглатывать не разжевывая и запивать достаточным количеством воды (см. «Способ применения и дозы»).

Деление.

Связывание ¹⁴ C-абиратерона с белками плазмы крови составляет 99,8%. Объем распределения равен 5630 л, указывая на то, что абиратерон широко распределяется в периферических тканях.

Биотрансформация.

После перорального применения ¹⁴ C-абиратерона ацетата в виде капсул абиратерона ацетат гидролизуется к абиратерону, который подвергается реакциям сульфирования, гидроксилирования и окисления преимущественно печенью. Большая часть циркулирующего радиоактивного препарата (около 92%) проявляется в форме метаболитов абиратерона. Из 15 метаболитов, которые можно обнаружить, на два основных метаболита – абиратерона сульфат и N-оксид абиратерона сульфат – приходится примерно по 43% общей радиоактивности.

Вывод.

Средний период полувыведения абиратерона из плазмы крови составляет около 15 часов, учитывая данные, полученные у здоровых добровольцев. После перорального применения 1000 мг ¹⁴ С абиратерона ацетата примерно 88% радиоактивной дозы выводится с калом и примерно 5% с мочой. Основными соединениями, присутствующими в кале, являются неизмененный абиратерон ацетат и абиратерон (приблизительно 55% и 22% от введенной дозы соответственно).

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Фармакокинетику абиратерона ацетата оценивали у пациентов с уже имеющейся печеночной недостаточностью легкой или средней степени (классы A и В по шкале Чайлда-Пью соответственно) и у контрольной группы здоровых добровольцев. Системная экспозиция абиратерона после перорального перорального применения лекарственного средства в дозе 1000 мг повышалась приблизительно на 11% и 260% у пациентов с уже имеющейся печеночной недостаточностью легкой или средней степени соответственно. Средний период полувыведения абиратерона продлевался до 18 часов у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени и примерно до 19 часов у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени.

В еще одном исследовании фармакокинетику абиратерона оценивали у пациентов (N=8) с уже имеющейся печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по шкале Чайлда-Пью) и у 8 здоровых добровольцев с нормальной функцией печени. По сравнению со здоровыми добровольцами, у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью системная экспозиция (AUC) абиратерона увеличивалась примерно на 600%, а фракция несвязанного действующего вещества – на 80%.

Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени подбор дозы не требуется.

Следует с осторожностью применять абиратерона ацетат пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести и только в том случае, если польза от лечения значительно превосходит потенциальные риски (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Абиратерона ацетат не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Пациентам, у которых развивается гепатотоксичность в ходе лечения с применением абиратерона ацетата, может потребоваться приостановка лечения и коррекция дозы (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Пациенты с почечной недостаточностью.

Фармакокинетику абиратерона ацетата сравнивали у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности на постоянном гемодиализе и контрольной группой пациентов с нормальной почечной функцией. Системное влияние абиратерона после однократного перорального применения лекарственного средства в дозе 1000 мг не повышалось у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе. Пациентам с нарушением функции почек, включая тяжелую почечную недостаточность, корректировка дозы лекарственного средства не требуется. Однако следует с осторожностью назначать лекарственное средство больным раком предстательной железы с почечной недостаточностью тяжелой степени, поскольку клинические данные о применении абиратерона ацетата таким пациентам отсутствуют.

Показания

Абиратерона ацетат – ингибитор CYP17, показанный к применению в комбинации с преднизоном или преднизолоном для лечения:

• метастазирующий кастрационно-резистентный рак предстательной железы с бессимптомным или мягким течением у взрослых мужчин после неудовлетворительного результата андрогенной депривационной терапии и которым химиотерапия клинически не показана;

• метастазирующего кастрационно-резистентного рака предстательной железы у взрослых мужчин, заболевание которых прогрессирует во время или после предварительной химиотерапии с применением доцетаксела;

• впервые диагностированного метастатического гормонально чувствительного рака предстательной железы высокого риска у взрослых мужчин в сочетании с андрогенной депривационной терапией.

Противопоказания

· Повышенная чувствительность к абиратерону или вспомогательным веществам.

· Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлда-Пью).

· Противопоказан женщинам, которые беременны или могут быть беременными.

· Абиратерон с преднизоном или преднизолоном противопоказан в сочетании с Ra-223.

Особые меры безопасности

Основываясь на механизме действия лекарственного средства Абиратерон-Тева может повлиять на развитие плода, поэтому беременные женщины или женщины, которые могут быть беременны, должны работать в защитных перчатках при работе с препаратом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Воздействие пищи на абиратерона ацетат.

Применение лекарственного средства с пищей в значительной степени повышает всасывание абиратерона ацетата. Эффективность и безопасность применения Абиратерона-Тева с пищей не установлены, поэтому лекарственное средство нельзя применять вместе с пищей (см. разделы Фармакокинетика и Способ применения и дозы).

Влияние других лекарственных средств на абиратерон .

Некоторые лекарственные средства могут усиливать или уменьшать действие абиратерона. Это может увеличить частоту побочных реакций или ухудшить эффективность абиратерона.

В ходе исследования фармакокинетических взаимодействий с участием здоровых добровольцев, которые сначала применяли рифампицин, мощный индуктор фермента CYP3A4, в дозе 600 мг/сут в течение 6 дней, а затем разовую дозу 1000 мг абиратерона ацетата, средний уровень AUC∞ %.

Следует избегать сопутствующего применения мощных индукторов CYP3A4 (таких как фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал, зверобой обычный [Hypericum perforatum]), за исключением случаев отсутствия терапевтической альтернативы.

В отдельном клиническом исследовании с участием здоровых добровольцев выявлено, что сопутствующее применение кетоконазола, сильного ингибитора CYP3A4, не оказало клинически важное влияние на фармакокинетику абиратерона.

Воздействие абиратерона на другие лекарственные средства .

Абиратерон является ингибитором печеночных ферментов CYP2D6 и CYP2C8, принимающих участие в метаболизме лекарственных веществ. В ходе исследования влияния абиратерона ацетата (с преднизоном) на однократную дозу субстрата декстрометорфана CYP2D6 системная экспозиция (AUC) декстрометорфана повышалась примерно в 2,9 раза. Значение AUC24 декстрорфана, активного метаболита декстрометорфана, повышалось на 33%.

Рекомендуется с осторожностью применить абиратерона ацетат с лекарственными средствами, которые активируются или метаболизируются CYP2D6, в частности с лекарственными средствами с узким терапевтическим индексом. Поэтому следует рассмотреть вопрос о снижении дозы лекарственного средства, которое метаболизируется CYP2D6 и имеет узкий терапевтический индекс. Такими лекарственными средствами, в частности, являются метопролол, пропранолол, дезипрамин, венлафаксин, галоперидол, рисперидон, пропафенон, флекаинид, кодеин, оксикодон, трамадол (трем последним необходим CYP2D6 для образования активных анальгезирующих метаболит).

В ходе исследования CYP2C8 лекарственных взаимодействий с участием здоровых добровольцев при применении пиоглитазона с разовой дозой 1000 мг абиратерона ацетата AUC пиоглитазона увеличивалась на 46% и AUC каждого из активных метаболитов пиоглитазона M-III и M-IV% снижались. За пациентами следует тщательно наблюдать признаки токсичности, связанные с одновременным применением субстратов CYP2C8 с узким терапевтическим индексом (пиоглитазоном, репаглинидом).

Главные метаболиты абиратерона – абиратерона сульфат и N-оксид абиратерона сульфат – in vitro продемонстрировали подавление транспортера OATP1B1. Это может привести к повышению концентраций лекарственных средств, выводимых с помощью OATP1B1. Клинических данных для подтверждения транспортерзависимых взаимодействий нет.

Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT.

Поскольку андрогенная депривационная терапия может привести к удлинению интервала QT, следует с осторожностью применять препарат Абиратерон-Тева с лекарственными средствами, которые могут удлинять интервал QT, или препаратами, которые могут вызвать пируэтную желудочковую тахикардию (torsades de pointes), такими как антиа (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, антипсихотические средства и т. п. (см. раздел «Особенности применения»).

Применение со спиронолактоном.

Спиронолактон связывается с рецепторами андрогена, что может привести к повышению уровня ПСА. Одновременное применение с Абиратероном-Тева не рекомендуется.

Особенности применения

Артериальная гипертензия, гипокалиемия, задержка жидкости и сердечная недостаточность из-за избытка минералокортикоидов.

Абиратерона ацетат может привести к артериальной гипертензии, гипокалиемии и задержке жидкости в организме (см. раздел «Побочные реакции») вследствие повышения уровня минералокортикоидов, что является результатом угнетения CYP17. Одновременное применение кортикостероидов ингибирует активность адренокортикотропного гормона (АКТГ), что приводит к снижению частоты и степени тяжести этих побочных эффектов. Следует с осторожностью применять лекарственное средство пациентам, у которых обострение основного заболевания может проявляться повышением артериального давления, гипокалиемией (на фоне приема сердечных гликозидов) или задержкой жидкости, например при сердечной недостаточности, тяжелой или нестабильной стенокардии, недавно перенесенном инфаркте и инфаркте. пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Лекарственное средство Абиратерон-Тева следует с осторожностью применять пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Из исследований III фазы с применением абиратерона ацетата исключали пациентов с неконтролируемой гипертензией, клинически значимыми заболеваниями сердца, о чем свидетельствуют инфаркт миокарда или артериальные тромботические явления в течение последних 6 месяцев, тяжелая или нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность. участием пациентов, которым предварительно применяли химиотерапию) или сердечная недостаточность от ІІ до IV степени (исследование с участием пациентов с впервые диагностированным раком предстательной железы или которым химиотерапия клинически не показана), значение фракции выброса левого желудочка 50%. Из исследований с участием пациентов с впервые диагностированным раком предстательной железы или которым химиотерапия клинически не показана, исключали пациентов с фибрилляцией предсердий и другими видами сердечных аритмий, нуждавшихся в медицинском вмешательстве. Безопасность применения абиратерона ацетата для пациентов с фракцией выброса левого желудочка 50% или сердечной недостаточностью III или IV степени по шкале NYHA (исследование с участием пациентов, которым предварительно применяли химиотерапию) или сердечной недостаточностью от II до IV степени диагностированным раком предстательной железы или которым химиотерапия клинически не показана) не установлена (см. раздел «Побочные реакции»).

Перед началом лечения пациентов со значительным риском возникновения застойной сердечной недостаточности (например, сердечной недостаточностью, неконтролируемой гипертензией или ишемической болезнью сердца в анамнезе) следует провести оценку сердечной деятельности (например, с помощью эхокардиограммы). Перед началом лечения следует пролечить пациентов с сердечной недостаточностью и оптимизировать сердечную функцию. Артериальную гипертензию, гипокалиемию и задержку жидкости следует корректировать и контролировать. В течение лечения следует контролировать АД, уровень калия, задержку жидкости (увеличение массы тела, периферический отек) и другие проявления застойной сердечной недостаточности каждые 2 недели в течение первых трех месяцев и в дальнейшем каждый месяц, отклонения следует корректировать. При применении абиратерона ацетата у пациентов с гипокалиемией наблюдалось удлинение интервала QT.

При выявлении клинически значимых отклонений функции сердца следует проводить соответствующую терапию и при необходимости рассмотреть целесообразность прекращения лечения.

Андрогенная депривационная терапия может продлить интервал QT.

У пациентов с анамнезом или факторами риска удлинения интервала QT и у пациентов, получающих сопутствующие лекарственные средства, которые могут удлинять интервал QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия»), врачи должны оценивать соотношение пользы и риска, включая возможность развития torsade de pointes до начала назначения абиратерона.

Гепатотоксичность и печеночная недостаточность.

В ходе клинических исследований сообщали о случаях выраженного повышения уровня печеночных ферментов, что требовало отмены лечения или коррекции дозы лекарственного средства (см. раздел «Побочные реакции»). Следует контролировать уровни сывороточных трансаминаз перед применением Абиратерона-Тева, а также каждые две недели в течение первых трех месяцев лечения, а затем ежемесячно. При появлении клинических симптомов или признаков, указывающих на гепатотоксичность, следует немедленно определять уровень сывороточных печеночных трансаминаз.

Если уровень АЛТ или АСТ превышает предел нормы (ВМН) более чем в 5 раз, терапию Абиратероном-Тева следует немедленно прекратить и провести тщательную оценку функции печени. Восстановить лечение с применением более низкой дозы можно только при нормализации функции печени до начального уровня.

В случае развития тяжелой гепатотоксичности (уровень АЛТ или АСТ в 20 раз превышает ВМН) лекарственное средство следует отменить и в дальнейшем избегать назначения абиратерона. Пациенты с вирусным гепатитом в активной фазе не участвовали в клинических исследованиях, поэтому нет данных о применении абиратерона ацетата этой популяции.

Нет данных о безопасности и эффективности применения многократных доз абиратерона ацетата пациентам со средней или тяжелой печеночной недостаточностью (класс В или С по шкале Чайлда-Пью). Следует с осторожностью применять лекарственное средство пациентам со средней печеночной недостаточностью и только в случае, если польза от лечения значительно превосходит потенциальные риски (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Не следует применять Абиратерон-Тева пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

В постмаркетинговый период редко сообщали о случаях острой печеночной недостаточности и фульминантного гепатита, некоторые из которых имели летальное последствие (см. раздел «Побочные реакции»).

Отмена кортикостероидов и локализация стрессовых ситуаций.

Следует тщательно контролировать состояние пациента относительно проявлений недостаточности коры надпочечников при отмене преднизона или преднизолона. Если прием Абиратерона-Тева продолжается после отмены кортикостероидов, необходимо отслеживать состояние пациента в избытке минералокортикоидов. Если пациент перенес тяжелую стрессовую ситуацию, ему могут быть показаны повышенные дозы преднизона или преднизолона в течение и после стрессовой ситуации.

Плотность костей.

У мужчин с метастазирующим раком простаты (кастрационно-резистентный рак предстательной железы) возможно снижение плотности костной ткани. Применение абиратерона ацетата в сочетании с глюкокортикостероидами может усилить этот эффект.

Предварительное применение кетоконазола.

Можно ожидать более низкие показатели чувствительности к Абиратерону-Тева у пациентов, ранее получавших кетоконазол.

Гипергликемия.

Применение глюкокортикоидов может увеличивать гипергликемию, поэтому пациентам с сахарным диабетом часто следует измерять уровень сахара в крови.

Гипогликемия.

Сообщали о случаях гипогликемии, когда абиратерона ацетат применяли пациентам с уже существующим сахарным диабетом, получавшим пиоглитазон или репаглинид (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия»), поэтому пациентам с сахарным диабетом следует часто контролировать уровень сахара в крови .

Применение с химиотерапией.

Безопасность и эффективность одновременного применения лекарственного средства Абиратерон-Тева с цитотоксической химиотерапией не установлены.

Потенциальные риски .

У мужчин с метастазирующим кастрационно-резистентным раком простаты, включая проходящих терапию лекарственным средством Абиратерон-Тева, могут возникать анемия и сексуальная дисфункция.

Воздействие на скелетно-мышечную систему .

Сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза у пациентов, получавших абиратерона ацетат. В основном, такие явления возникали в течение первых 6 месяцев лечения и исчезали после отмены лекарственного средства. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении Абиратерона-Тева и лекарственных средств, ассоциированных с развитием миопатии/рабдомиолиза. У некоторых пациентов наблюдался рабдомиолиз с почечной недостаточностью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Следует избегать одновременного применения абиратерона ацетата с мощными индукторами CYP3A4, за исключением случаев, когда отсутствует терапевтическая альтернатива из-за риска снижения системного воздействия абиратерона (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Комбинация абиратерона и преднизона/преднизолона с Ra-223.

Лечение абиратероном и преднизоном/преднизолоном в комбинации с Ra-223 противопоказано (см. раздел «Противопоказания») из-за повышенного риска переломов и тенденции к повышенной летальности у пациентов с раком предстательной железы без симптомов или с мало выраженными симптомами, что наблюдается в клинических исследованиях.

Не рекомендуется начинать дальнейшее лечение Ra-223 менее чем через 5 дней после последнего приема лекарственного средства Абиратерон-Тева в сочетании с преднизоном/преднизолоном.

Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, лактазной недостаточностью или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы не следует принимать это лекарственное средство. Это лекарственное средство содержит 26 мг натрия в 4 таблетках (суточная доза), что эквивалентно 1,3% от рекомендованной ВОЗ максимальной суточной дозы 2 г натрия для взрослого человека. Следует соблюдать осторожность при применении пациентам, которые соблюдают натрий-контролируемую диету.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Женщины репродуктивного возраста .

Информация о применении лекарственного средства Абиратерон-Тева беременным женщинам нет. Данное лекарственное средство противопоказано женщинам, которые потенциально могут забеременеть.

Контрацепция у мужчин и женщин.

Данные о наличии абиратерона или его метаболитов в сперме отсутствуют. Следует применять презерватив при половом контакте с беременной женщиной. Если пациент живет половой жизнью с женщиной, которая может забеременеть, то следует использовать презерватив в комбинации с другими эффективными методами контрацепции. Исследования на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности.

Беременность.

Лекарственное средство Абиратерон-Тева не показано для применения женщинам. Абиратерона ацетат противопоказан беременным и женщинам, которые могут забеременеть.

Период лактации.

Лекарственное средство Абиратерон-Тева не используют женщинам.

Фертильность.

По результатам исследований на животных, абиратерон оказывал влияние на фертильность, но это влияние было обратимым.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Абиратор не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лекарственное средство следует принимать натощак (не менее 2 часов после еды, а также следует избегать приема пищи в течение 1 часа после применения лекарственного средства). Таблетку принимать целиком, не разжевывая и не измельчая. Рекомендуется запивать водой.

Рекомендованная доза абиратерона составляет 1000 мг (4 таблетки по 250 мг) в качестве однократной суточной дозы, лекарственное средство нельзя принимать с пищей. Применение лекарственного средства вместе с едой увеличивает системное влияние абиратерона.

Дозировка преднизона или преднизолона.

Для лечения впервые диагностированного рака предстательной железы рекомендуемая доза преднизона или преднизолона составляет 5 мг/сут.

Рекомендуемая доза преднизона или преднизолона для лечения метастазирующего кастрационно-резистентного рака предстательной железы составляет 10 мг/сут.

Пациентам, не проводившим хирургическую кастрацию, следует продолжать медицинскую кастрацию аналогом ГнРГ в течение периода лечения препаратом Абиратерон-Тева.

Перед началом лечения с применением абиратерона следует провести контроль уровней сывороточных трансаминаз, а также контролировать их уровень каждые две недели в течение первых трех месяцев лечения, а затем каждый месяц.

Ежемесячно следует контролировать уровень АД, сывороточного калия и задержку жидкости. Пациенты с высоким риском застойной сердечной недостаточности следует контролировать каждые 2 недели в течение первых трех месяцев лечения, а затем – каждый месяц (см. раздел «Особенности применения»).

Пациентам с гипокалиемией в анамнезе или у тех, у кого развивается гипокалиемия во время лечения абиратероном, следует поддерживать уровень калия ≥ 4,0 мМ.

Пациентам, у которых развивается токсичность ≥ 3 уровня, включая артериальную гипертензию, гипокалиемию, отек и неминералокортикоидную токсичность, лечение следует прекратить и принять соответствующие лечебные меры. Лечение Абиратероном-Тева можно восстанавливать только после того, как симптомы токсичности снизятся до 1 уровня тяжести или исчезнут.

Если пациент пропустил суточную дозу Абиратерона-Тева или преднизона/преднизолона, лечение следует вернуть на следующий день, приняв обычную суточную дозу.

Гепатотоксичность. Если на фоне лечения развивается гепатотоксичность (уровень АЛТ или АСТ > 5×ВМН), применение Абиратерона-Тева следует приостановить (см. раздел «Особенности применения»). Восстановление лечения возможно после нормализации уровня функции печени с пониженной дозой лекарственного средства – 500 мг (2 таблетки) в сутки. У таких пациентов следует контролировать уровни сывороточных трансаминаз в течение 3 месяцев, а в дальнейшем – ежемесячно. Если при применении пониженной дозы – 500 мг/сут вновь возникают признаки гепатотоксичности, лечение следует прекратить.

Если у пациента на фоне приема лекарственного средства развивается тяжелая гепатотоксичность (уровень АЛТ или АСТ превышает ВМН в 20 раз), лечение абиратероном следует отменить и не восстанавливать.

Печеночная недостаточность . Пациентам с печеночной недостаточностью класса А по шкале Чайлда-Пью в анамнезе корректировка дозы не требуется.

Было продемонстрировано, что средняя печеночная недостаточность (класс В по шкале Чайлда-Пью) увеличивала системное влияние абиратерона, применявшихся перорально в дозе 1000 мг 1 раз в сутки, в четыре раза. Нет данных о клинической безопасности и эффективности применения многократных доз абиратерона ацетата пациентам со средней или тяжелой печеночной недостаточностью (класс В или С по шкале Чайлда-Пью). Нельзя предусмотреть корректировку дозы. Следует тщательно учесть возможность применения лекарственного средства Абиратерон-Тева пациентам со средней печеночной недостаточностью: польза от лечения должна значительно превосходить потенциальный риск. Лекарственное средство нельзя применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность . Пациенты с почечной недостаточностью не нуждаются в коррекции дозы абиратерона. Нет клинического опыта применения лекарственного средства пациентам с раком простаты и тяжелой почечной недостаточностью. Следует соблюдать осторожность при применении абиратерона данной категории пациентов.

Дети.

Лекарственное средство не предназначено для применения детям.

Передозировка

Опыт передозировки абиратерона ацетатом ограничен.

Специального антидота не существует. Поэтому в случае передозировки прием лекарственного средства следует прекратить и назначить симптоматическое лечение и мониторинг аритмии, гипокалиемии и симптомов задержки жидкости. Также следует провести оценку функции печени.

Побочные реакции

В сводном анализе побочных реакций, наблюдавшихся в ходе клинических исследований ІІІ фазы при приеме абиратерона, наиболее распространенными нежелательными реакциями (≥ 10%) были периферический отек, гипокалиемия, артериальная гипертензия, инфекции мочевыделительной системы, повышение АЛТ и/или уровней АСТ. Другие важные побочные реакции включают сердечные расстройства, гепатотоксичность, переломы костей и аллергический альвеолит.

Абиратерона ацетат может привести к артериальной гипертензии, гипокалиемии и задержке жидкости как фармакодинамическое следствие механизма действия. Во время клинических исследований ожидаемые минералокортикоидные побочные реакции чаще наблюдались у пациентов, принимавших абиратерона ацетат, по сравнению с теми, кто принимал плацебо: гипокалиемия 18% против 8%, артериальная гипертензия 22% против 16% и задержка жидкости (периферический 17% соответственно. У пациентов, получавших лечение абиратерона ацетатом, по шкале токсичности побочных реакций СТСAE гипокалиемия 3 и 4 уровня наблюдалась у 6% и 2% пациентов соответственно, артериальная гипертензия – у 8% и 5% пациентов соответственно и задержка жидкости (периферический отек) у 1% и 1% пациентов соответственно. Минералокортикоидные реакции, как правило, можно успешно корректировать с помощью медикаментозного лечения. Одновременный прием кортикостероидов снижает частоту и степень тяжести этих побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»).

В ходе исследований пациентов с метастатическим раком простаты, применявших ГнРГ аналог или которым была проведена орхиэктомия, абиратерона ацетат применяли в дозе 1000 мг/сут в комбинации с преднизоном или преднизолоном (5 мг или 10 мг/сут в зависимости от показания).

Побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований и постмаркетинговый период, приведены по категориям частоты проявлений: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, В пределах каждой группы частоты побочные реакции представлены в порядке снижения степени тяжести.

Инфекции и инвазии: очень часто – инфекции мочевыделительной системы; часто – сепсис.

Со стороны иммунной системы: неизвестно – анафилактические реакции.

Со стороны эндокринной системы: нечасто – недостаточность коры надпочечников.

Со стороны метаболизма и пищеварения: очень часто – гипокалиемия; часто – гипертриглицеридемия.

Со стороны сердца: часто – сердечная недостаточность*, стенокардия, фибрилляция предсердий, тахикардия; нечасто – другие аритмии; неизвестно – инфаркт миокарда, удлинение интервала QT (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Со стороны сосудистой системы: очень часто – артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: ^редко – аллергический альвеолита.

Со стороны желудочно-кишечной системы: очень часто – диарея; часто – диспепсия.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто – повышение уровня АЛТ и/или АСТ ^b ; редко – острая печеночная недостаточность, фульминантный гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – сыпь.

Со стороны мышечно-скелетной системы и соединительной ткани: редко – миопатия, миалгия, рабдомиолиз.

Со стороны мочевыделительной системы: часто – гематурия.

Общие нарушения: очень часто – периферический отек.

Повреждения, отравления и процедурные осложнения: часто переломы (переломы включают остеопороз и все виды переломов, за исключением патологических переломов).

* Сердечная недостаточность также включает застойную сердечную недостаточность, дисфункцию левого желудочка и уменьшение фракции выброса.

^А Спонтанные сообщения постмаркетингового периода.

^b Повышение уровней аланинаминотрансферазы и/или аспартатаминотрансферазы, включающее повышение АСТ, АЛТ, нарушение функции печени.

Побочные реакции 3-й степени по шкале СТСAE, наблюдавшиеся у пациентов, принимавших абиратерона ацетат: гипокалиемия (5%), инфекции мочевыделительной системы (2%), повышение уровня АЛТ и/или АСТ (4%), артериальная гипертензия (6%) , переломы (2%), периферический отек, сердечная недостаточность, мерцательная аритмия (1%). Побочные реакции 3 степени по шкале СТСАЭ, такие как гипертриглицеридемия и стенокардия, наблюдались у

Побочные реакции 4 степени по шкале СТСAE, такие как инфекции мочевыделительной системы, повышение уровня АЛТ и/или АСТ, гипокалиемия, сердечная недостаточность, мерцательная аритмия и переломы, наблюдались в

Большинство случаев артериальной гипертензии и гипокалиемии наблюдалось в гормоночувствительной популяции (исследование 3011). Сообщалось о гипертонии у 36,7% пациентов в гормоночувствительной популяции (исследование 3011) по сравнению с 11,8% и 20,2% в исследованиях 301 и 302 соответственно. Гипокалиемия наблюдалась у 20,4% пациентов в гормоночувствительной популяции (исследование 3011) по сравнению с 19,2% и 14,9% у 301 и 302 соответственно.

Описание отдельных побочных реакций.

Сердечно-сосудистые побочные реакции.

Из исследований ІІІ фазы исключали пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией, клинически значимыми заболеваниями сердца, такими как инфаркт миокарда, артериальные тромботические явления в течение последних 6 месяцев, тяжелая или нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность ІІІ или ІV пациент предварительно применяли химиотерапию) или сердечную недостаточность от ІІ до IV степени (исследование с участием пациентов, которым химиотерапия не показана), значение фракции выброса левого желудочка 50%. Все пациенты, принимавшие участие в исследованиях (те, кто принимал абиратерон, и получавших плацебо), одновременно получали лечение, снижающее уровень андрогенов, с применением агонистов ЛГРГ, что было ассоциировано с возникновением сахарного диабета, инфаркта миокарда, инсульта и внезапной сердечной смертью.

Частота сердечно-сосудистых побочных реакций во время ІІІ фазы исследований с участием пациентов, получавших абиратерон, и пациентов, получавших плацебо, была такой: фибрилляция предсердий – 2,6 % против 2,0 %, тахикардия – 1,9 % против 1 ,0%, стенокардия – 1,7% против 0,8%, сердечная недостаточность – 0,7% против 0,2%, аритмия – 0,7% против 0,5%.

Гепатотоксичность.

Сообщалось о случаях гепатотоксичности с повышением уровня АЛТ, АСТ и общего билирубина у пациентов, получавших абиратерона ацетат. Исследования III фазы клинических исследований показали, что гепатотоксичность 3 и 4 уровня (повышение АСТ и АЛТ более чем в 5 раз от ВМН и билирубина более чем в 1,5 раза от ВМН) наблюдалась у примерно 6% пациентов, которым применяли абиратерон, обычно в течение первые 3 месяца лечения.

В исследовании 3011 гепатотоксичность 3 или 4 степени наблюдалась у 8,4% пациентов, получавших абиратерон ацетат. Применение препарата было прекращено 10 пациентам из-за гепатотоксичности; из них 2 пациента имели гепатотоксичность 2 степени, 6 – гепатотоксичность 3 степени, а 2 – гепатотоксичность 4 степени без летальных исходов. В клинических исследованиях ІІІ фазы нарушение функции печени чаще наблюдалось у пациентов, у которых уровень АЛТ или АСТ до начала лечения был повышен, чем у пациентов с нормальными значениями АЛТ и АСТ до начала лечения. При повышении АЛТ или AСТ более чем в 5 раз или повышении общего билирубина более чем в 3 раза от ВМН лечение абиратероном приостанавливали или прекращали. В двух случаях произошло значительное повышение показателей функциональных печеночных проб. У этих пациентов с нормальной функцией печени до лечения имело место повышение АЛТ или АСТ на фоне лечения в 15–40 раз от ВМН и повышение билирубина в 2–6 раз от ВМН. После прекращения лечения у обоих пациентов наблюдалась нормализация печеночных проб, одному пациенту было возобновлено применение абиратерона без повторного повышения печеночных ферментов.

В исследовании 302 токсичность 3–4 уровня с повышением уровня АЛТ или AСТ наблюдалась у 35 (6,5%) пациентов, получавших абиратерон ацетат. Повышение уровня аминотрансфераз было откорректировано у всех, кроме 3 пациентов (2 с новыми множественными метастазами в печень и 1 с повышением АСТ примерно через 3 недели после последней дозы абиратерона ацетата). В клинических исследованиях III фазы прекращения лечения из-за повышения АЛТ и АСТ или нарушения функции печени сообщалось у 1,1% пациентов, получавших абиратерона ацетат, и у 0,6% пациентов, получавших плацебо. Летальные последствия не зафиксированы.

В клинических испытаниях риск развития гепатотоксичности был уменьшен путем исключения пациентов с гепатитом или значительными нарушениями печеночных тестов до начала лечения. Из исследования 3011 были исключены пациенты с базовым показателем АЛТ и AСТ, превышающим более 2,5 раза ВМН, билирубина > 1,5 раза от ВМН, а также пациенты с активным или симптоматическим вирусным гепатитом или хроническим заболеванием печени; с асцитом или желудочно-кишечными кровотечениями вследствие нарушения функции печени. Из исследования 301 были исключены пациенты с базовым показателем АЛТ и АСТ, превышающий более чем в 2,5 раза ВМН при отсутствии метастазов в печень и более чем в 5 раз от ВМН при наличии метастазов в печень. Из исследования 302 были исключены пациенты с метастазами в печень, а также пациенты с начальным показателем АЛТ и AСТ, превышающим более чем в 2,5 раза ВМН. Повышение показателей печеночных проб у пациентов, участвовавших в клинических испытаниях, отслеживались и контролировались путем прерывания лечения и повторного его назначения только после возвращения печеночных тестов у пациента до базового уровня. Пациентам с повышением уровня AЛТ или AСТ более чем в 20 раз от ВМН повторное лечение не назначали. Безопасность повторного назначения лечения таким пациентам неизвестна. Механизм гепатотоксичности не изучен.

Срок годности

2 года.

После первого открытия флакона – 60 дней.

Условия хранения

Лекарственное средство не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 120 таблеток во флаконе; по 1 флакону в коробке.

Каждый флакон содержит 6 контейнеров с абсорбентом кислорода. Не проглатывать контейнеры с абсорбентом кислорода, оставлять их во флаконе.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Тева Фармацевтикал Индастриз Лтд.

Адрес

Ул. Эли Хурвиц 18, Инд. зона, Кфар-Саба, Израиль.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины