ДИФИКЛИР

Состав

Действующее вещество: fidaxomicin;

1 таблетка содержит фидаксомицину 200 мг;

Другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, гидроксипропилцеллюлоза, бутилгидрокситолуол (Е 321), крахмалгликолят натрия, стеарат магния; Оболочка: Опадрай II белый 85G18490.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства : таблетки капсулообразной формы, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, с гравировкой FDX на одной стороне и 200 на другой.

Фармакотерапевтическая группа

Противодиарейные лекарственные средства, кишечные противовоспалительные/противоинфекционные средства. Код ATX A07A A12.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Фидаксомицин – это антибиотик, который относится к классу макроциклических антибактериальных средств. Фидаксомицин оказывает бактерицидное действие и тормозит синтез РНК бактериальной РНК-полимеразой. Препятствует действию РНК-полимеразы в участке, отличном от участка действия рифамицинов. Подавление действия РНК-полимеразы клостридии происходит при концентрации, в 20 раз ниже концентрации, необходимой для угнетения действия ферментов кишечной палочки E.Coli (1 мкМ против 20 мкМ); это отчасти объясняет выраженную специфичность действия фидаксомицина. In vitro фидаксомицин ингибирует спорообразование C. difficile.

Фидаксомицин является лечебным средством местного действия. Поэтому оценка системной фармакокинетики/фармакодинамики не проводилась, хотя данные, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что для фидаксомицина характерно бактерицидное действие, зависящее от времени, и срок, в течение которого концентрация превышает минимальную подавляющую концентрацию (МПК), может быть лучшим прогностическим параметром клинической эффективности

Фидаксомицин является лекарственным средством местного действия и не может применяться для лечения системных инфекций, поэтому не имеет значения для определения границ клинического порога. Эпидемиологическое пороговое значение для фидаксомицина и C. difficile , отделяющее популяцию дикого типа от штаммов с приобретенной резистентностью, составляет ≥ 1,0 мг/л.

Спектр противомикробного действия.

Фидаксомицин является противомикробным лекарственным средством с узким спектром действия, оказывающим бактерицидное действие в отношении C. difficile . МПК90 фидаксомицина в отношении C. difficile составляет 0,25 мг/л, а в отношении его основного метаболита ОР-1118 – 8 мг/л. Грамотрицательные микроорганизмы нечувствительны к фидаксомицину.

Воздействие на микрофлору кишечника.

При проведении исследований показано, что лечение фидаксомицином не влияет на концентрацию бактериоидов и других основных компонентов микробиоты кала у пациентов с инфекциями, обусловленными C. difficile .

Механизм развития резистентности.

Механизмы развития резистентности неизвестны. Не была обнаружена также перекрестная устойчивость к любому другому классу антибиотиков, включая β-лактамные антибиотики, макролиды, метронидазол, хинолоны, рифампицин и ванкомицин. Снижение чувствительности к фидаксомицину связано со специфическими мутациями РНК-полимеразы.

Клиническая эффективность.

В ключевых клинических исследованиях частота рецидивов в течение 30 дней после окончания лечения оценивалась как вторичная конечная точка.

Случаи рецидивов (включая обострение) отмечались значительно реже при лечении фидаксомицином (14,1% по сравнению с 26,0% при доверительном интервале (ДИ) 95% [-16,8%; - 6,8%]), хотя план этих исследований не позволял предотвратить повторное инфицирование новым штаммом.

Фармакокинетика

Данные о биодоступности у человека отсутствуют. У здоровых взрослых добровольцев Смакс после приема 200 мг фидаксомицина составляет примерно 9,88 нг/мл, а AUC -t 69,5 нг × ч/мл, при этом Тмакс составляет 1,75 час. У пациентов с инфекцией C. difficile средние значения максимальных концентраций фидаксомицина и его метаболита ОР-1118 в плазме крови в 2-6 раз превышают концентрации у взрослых здоровых добровольцев. После приема 200 мг фидаксомицина каждые 12 часов в течение 10 дней отмечалось совсем незначительное накопление фидаксомицина и ОР-1118 в плазме крови.

При одновременном приеме фидаксомицина с пищей с высоким содержанием жира концентрация фидаксомицина и ОР-1118 (Смакс) в плазме крови была ниже (22%), чем при приеме натощак, где концентрация в крови составляла 33%, хотя показатели AUC-t были одинаковыми.

Фидаксомицин и метаболит ОР-1118 являются субстратами для P-гликопротеинов.

В исследованиях in vitro показано, что фидаксомицин и его метаболиты ОР-1118 являются ингибиторами транспортеров BCRP, MRP2 и OATP2B1, однако отмечалось, что они являются их субстратами.

Клиническая значимость ингибирования MRP2 еще неизвестна.

Деление.

Из-за очень ограниченного всасывания фидаксомицина у людей объем распределения неизвестен.

Биотрансформация

В связи с низким всасыванием фидаксомицина не проводился развернутый анализ по поводу наличия метаболитов в плазме крови.

В результате гидролиза эфира изомасляной кислоты образуется основной метаболит ОР-1118.

Исследования метаболизма in vitro показывают, что ОР-1118 не зависит от ферментов цитохрома Р450. Этот метаболит оказывает противомикробное действие (см. раздел «Фармакодинамика»)

In vitro фидаксомицин не активирует и не ингибирует ферменты цитохрома P450.

Вывод.

После однократного приема 200 мг фидаксомицина большая часть дозы (более 92%) выводится с калом в виде фидаксомицина и его метаболита ОР-1118 (66%).

Основные пути выведения фидаксомицина из системного кровообращения не описаны. Фидаксомицин незначительно выводится с мочой (

Особые популяции.

Пациенты пожилого возраста .

У пациентов пожилого возраста (≥65 лет) в плазме крови отмечаются более высокие концентрации фидаксомицина. Концентрации фидаксомицина и ОР-1118 были примерно в 2 раза выше у пациентов ≥65 лет по сравнению с пациентами

Воспалительные заболевания кишечника.

Данные открытого неконтролируемого клинического исследования с участием пациентов с инфекцией, вызванной C. difficile, и сопутствующим воспалительным заболеванием кишечника указывают на отсутствие существенных отличий концентрации фидаксомицина или его главного метаболита OP-1118 у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника по сравнению с таковой у пациентов с нормальной кишечника в других исследованиях Максимальная концентрация фидаксомицина и ОР-1118 в плазме крови у пациентов с инфекцией, вызванной C. difficile, с сопутствующим воспалительным заболеванием кишечника была такой же, как и у пациентов с нормальной функцией кишечника.

Печеночная недостаточность.

Некоторые данные, полученные в исследованиях III фазы у пациентов с наличием в анамнезе цирроза печени, показывают, что средние концентрации фидаксомицина и ОР-1118 в плазме крови могут быть соответственно примерно в 2 и 3 раза выше, чем у пациентов без цирроза печени.

Почечная недостаточность.

Некоторые данные указывают на отсутствие существенных отличий концентрации фидаксомицина или ОР-1118 в плазме крови у пациентов с пониженной функцией почек (клиренс креатинина 50 мл/мин).

Пол, масса тела и раса.

По данным исследований пол, масса тела и раса не влияют на концентрацию фидаксомицина или его метаболита ОР-1118 в плазме крови.

Показания

Лечение у взрослых инфекций, вызванных Clostridium difficile , известных также как диарея, ассоциированная с C. difficile .

Противопоказания

Повышенная чувствительность к фидаксомицину или другим компонентам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Воздействие ингибиторов Р-гликопротеина на фидаксомицин

Одновременное применение однократных доз ингибитора Р-гликопротеина циклоспорина А и лекарственного средства Диффилир у здоровых добровольцев приводило к повышению значений Смакс и AUC (Area Under the Curve – площади под фармакокинетической кривой) фидаксомицина, в 4 раза и 2 раза соответственно AUC его основного метаболита ОР-1118 в 9,5 и 4 раза соответственно. Поскольку клиническая значимость данного повышения концентраций не ясна, не рекомендуется одновременное применение фидаксомицина с сильными ингибиторами Р-гликопротеина, такими как циклоспорин, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, верапамил, дронедарон и амиодарон (см.

Воздействие фидаксомицина на субстраты Р-гликопротеина

Фидаксомицин является субстратом Р-гликопротеина и может быть слабым или умеренным ингибитором Р-гликопротеина в кишечнике.

Дификлир при приеме в дозе 200 мг 2 раза в сутки оказывает клинически незначительное влияние на концентрацию дигоксина в системном кровообращении.

Однако нельзя исключить более выраженное влияние на субстраты Р-гликопротеина с более низкой биодоступностью, которые более восприимчивы к угнетению Р-гликопротеина в кишечнике, такие как дабигатрана этексилата.

Влияние фидаксомицина на другие транспортеры

Фидаксомицин не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию розувастатина, субстрата транспортеров ОАТР2В1 и BCRP. Одновременное применение фидаксомицина два раза в сутки в дозе 200 мг с розувастатином в дозе 10 мг у здоровых добровольцев не оказывает клинически значимого влияния на AUCinf розувастатина.

Особенности применения

Сообщалось о случаях реакции гиперчувствительности, включая тяжелый ангионевротический отек. Если в течение лечения Дификлиром возникают тяжелые аллергические реакции, прием препарата необходимо прекратить и принять соответствующие меры.

У некоторых пациентов с реакциями гиперчувствительности отмечались в анамнезе аллергические реакции на макролиды. Следует с осторожностью применять фидаксомицин пациентам с известной аллергией на макролиды.

В связи с ограниченностью клинических данных фидаксомицин необходимо применять с осторожностью пациентам с тяжелой почечной недостаточностью или пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел Фармакокинетика).

В связи с наличием ограниченных клинических данных, фидаксомицин необходимо с осторожностью применять пациентам с псевдомембранозным колитом, фульминантной или угрожающей жизни инфекцией, вызванной C. difficile.

Не рекомендуется одновременный прием фидаксомицина с сильными ингибиторами Р-гликопротеина, такими как циклоспорин, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, верапамил, дронедарон и амиодарон.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Данные по применению фидаксомицина беременным женщинам отсутствуют. Результаты исследований на животных не указывали на прямое или опосредованное токсическое действие на репродуктивную систему. В качестве меры предосторожности желательно избегать применения лекарственного средства Дификлир во время беременности.

Кормление грудью.

Неизвестно, выводится фидаксомицин и его метаболиты с грудным молоком. В связи с низкой концентрацией фидаксомицина в системном кровообращении не ожидается какого-либо влияния препарата на новорожденных или грудных детей, находящихся на грудном кормлении, но нельзя исключить риск для новорожденных или младенцев. Следует решить вопрос о прекращении кормления грудью или отмене/прекращении лечения лекарственным средством Дификлир, ввиду пользы от лечения для женщины и пользы грудного кормления для ребенка.

Фертильность

Не отмечалось влияние фидаксомицина на фертильность при проведении исследований на животных.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Диффилир не влияет на способность управлять автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Взрослые, в т. ч. и пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

Рекомендуемая доза – 200 мг (1 таблетка) 2 раза в сутки (каждые 12 часов) в течение 10 дней.

Почечная недостаточность.

Нет необходимости в коррекции дозы. В связи с ограниченностью клинических данных по применению данной группе пациентов Дификлир следует с осторожностью применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Печеночная недостаточность.

Нет необходимости в коррекции дозы. В связи с ограниченностью клинических данных по применению этой группе пациентов Дификлир следует с осторожностью применять пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика»).

Диффилир предназначен для перорального применения.

Дификлир можно принимать во время или независимо от еды.

Дети.

Безопасность и эффективность применения фидаксомицина детям (до 18 лет) не оценивались. Отсутствуют данные по применению детям.

Передозировка

О случаях острой передозировки не сообщалось во время клинических исследований и послерегистрационного периода. Хотя нельзя исключить возможность возникновения побочных реакций и рекомендаций по общим поддерживающим мерам.

Побочные реакции

Наиболее частыми побочными реакциями, связанными с лечением были рвота, тошнота и запор.

В таблице ниже приведены побочные реакции, связанные с применением фидаксомицина 2 раза в сутки для лечения инфекций, вызванных C. difficile , которые наблюдались по меньшей мере у двух пациентов; побочные реакции распределены по системам организма.

Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥ 1/100 – 10); нечасто (≥ 1 000 – 100); редко (≥ 1/10 000 – 000); очень редко (1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить по доступным данным). В пределах указанной частоты побочные реакции подаются в порядке убывания серьезности.

Побочные реакции согласно классификации MedDRA

Описание отдельных побочных реакций

Об острых реакциях гиперчувствительности, таких как ангионевротический отек и одышка, сообщалось в послерегистрационный период (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °C.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере; по 2 или 10 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Астеллас Фарма Юроп Б. В. / Astellas Pharma Europe BV, Нидерланды.

Адрес

Хогемат 2, 7942 ДЖ Меппел, Нидерланды / Hоgemaat 2, 7942 JG Meppel, the Netherlands.

Заявитель

Астеллас Фарма Юроп Б. В., Нидерланды / Astellas Pharma Europe BV, the Netherlands

Местонахождение заявителя.

Сильвиусвег, 62, 2333 BE Лейден, Нидерланды / Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, the Netherlands.

Представительство в Украине: 04050, г. Киев, ул. Пимоненко, 13, кор. 7-В, оф. 41.

В случае побочных эффектов просим направлять информацию в представительство Астеллас Фарма Юроп Б. В. по адресу 04050, г. Киев, ул. Пимоненко, 13, корп. 7-В, офис 41, тел. 044-490-68-25, факс: 044-490-68-26.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины