АВИГАН

Состав

Действующее вещество: фавипиравир;

1 таблетка содержит фавипиравир 200 мг;

Другие составляющие: кремния диоксид коллоидный безводный, повидон (К30), гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, кросповидон, натрия стеарилфумарат, гипромелоза, титана диоксид, тальк, железа оксид желтый.

Лекарственная форма

Таблетки.

Основные физико-химические свойства: круглые светло-желтые таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Прочие противовирусные средства. Фавипиравир.

Код ATX J05A X27.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Противовирусная активность in vitro

Половина максимальной эффективной концентрации фавипиравира, уменьшающая репродукцию вируса на 50% (ЕС50), демонстрировала активность к лабораторным штаммам вируса гриппа типа А и типа В и составила 0,014–0,55 мкг/мл.

EC50 против сезонных вирусов гриппа типа А и типа В, включая штаммы, устойчивые к адамантану (амантадина и ремантадина), озельтамивир или занамивир, составляла 0,03–0,94 и 0,09–0,83 мкг/мл соответственно.

EC50 против вирусов гриппа типа А и типа В, устойчивых к адамантану, озельтамивир и занамивир, составляла 0,09–0,47 мкг/мл, и перекрестной стойкости не наблюдалось.

EC50 против вирусов гриппа типа A (включая штаммы, устойчивые к адамантану, озельтамивир или занамивир), таких как свиной тип A и птичий тип A, включая высокопатогенные штаммы (в т. ч. H5N1 и H7N9), составляла 0,06–3, 53 мкг/мл.

Механизм действия

Считается, что фавипиравир метаболизируется в клетках рибозилтрифосфатной формы (фавипиравир РТФ). Фавипиравир РТФ селективно ингибирует РНК-полимеразу, участвующую в репликации вируса гриппа. Фавипиравир РТФ проявляет различную активность в отношении ДНК-полимераз человека α, β и γ: фавипиравир РТФ (1000 мкмоль/л) не оказывал ингибирующего воздействия на α-полимеразу; на 9,1–13,5% ингибировал β-полимеразу и на 11,7–41,2% ингибировал γ-полимеразу. Ингибирующая концентрация (IC50) фавипиравир РТФ относительно РНК-полимеразы II человека составляла 905 мкмоль/л.

Резистентность

Не наблюдалось изменений чувствительности вируса гриппа типа А к фавипиравиру и не было обнаружено резистентных вирусов. В клинических исследованиях, включая международное исследование III фазы, информация о появлении резистентных к фавипиравиру вирусов гриппа не получена.

Фармакокинетика

Абсорбция

Концентрация в крови

В нижеприведенной таблице 1 представлены фармакокинетические параметры фавипиравира, который применяли перорально 8 здоровых взрослых в дозе 1600 мг дважды в сутки в первый день, затем по 600 мг дважды в сутки в течение 4 дней с последующим однократным применением дозы 600 мг в 6-й день.

Таблица 1

Фармакокинетические параметры фавипиравира

Изменения средней концентрации фавипиравира в плазме крови (среднее ± стандартное отклонение)

После многократного перорального приема здоровым добровольцем фавипиравира в течение 7 дней, у которого выявлена незначительная активность АО, расчетное значение AUC неизмененного препарата составляло 1452,73 мкг/ч/мл в 1-й день и 1324,09 мкг/ч/мл на 7 день.

Распределение

Когда 20 здоровых взрослых мужчин применяли перорально фавипиравир в дозах 1200 мг дважды в день в течение первого дня, а затем 800 мг дважды в день в течение 4 дней, средняя геометрическая концентрация препарата в сперме составляла 18,341 мкг/мл на третий день применения препарата и 0,0 мл на следующий день после прекращения применения препарата. Через 7 дней после прекращения применения препарата его уровни в сперме были ниже предела количественного определения (0,02 мкг/мл) у всех участников исследования. Среднее соотношение концентрации препарата в сперме и его концентрации в плазме крови составило 0,53 на третий день применения препарата и 0,45 на второй день после прекращения применения препарата. Коэффициент связывания с белками в сыворотке крови составил 53,4-54,4% (in vitro , центрифужная ультрафильтрация) при концентрации препарата в крови 0,3-30 мкг/мл.

Метаболизм

Фавипиравир не метаболизируется изоферментами системы цитохрома Р450 (CYP): он преимущественно метаболизируется альдегидоксидазой (AO) и частично метаболизируется до гидроксилированной формы ксантиноксидазой (XO). В исследованиях с использованием микросом печени человека образование гидроксилата составляло от 3,98 до 47,6 пмоль/мг/белка/мин, при этом в связи с межиндивидуальной вариабельностью значения активности АО отличались максимум в 12 раз. Конъюгат глюкуроната наблюдался в плазме и моче человека как метаболит, отличный от гидроксилированной формы.

Вывод

Фавипиравир в основном выводится в гидроксилированной форме с мочой, а также небольшое количество препарата выводится в неизмененном виде. В 7-дневном исследовании с многократным пероральным применением у 6 здоровых взрослых совокупный коэффициент выведения с мочой препарата в неизмененной и гидроксилированной форме составил 0,8% и 53,1% соответственно в течение 48 часов после приема последней дозы.

В ходе фармакокинетического исследования, проведенного за пределами Японии, сообщалось о повышении уровня фавипиравира в плазме крови у пациентов с нарушением функции печени.

Показания

Для лечения новых или повторных пандемических инфекций, вызванных вирусом гриппа, при которых лечение другими противовирусными средствами было неэффективным или недостаточно эффективным.

Противопоказания

- беременность или подозрение на беременность: в исследованиях на животных наблюдались смерть эмбриона на ранних сроках и тератогенные эффекты (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»);

- реакции повышенной чувствительности к любому компоненту препарата в анамнезе.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Фавипиравир не метаболизируется изоферментами системы цитохрома Р450 (CYP): он предпочтительно метаболизируется альдегидоксидазой (AO) и частично ксантиноксидазой (XO). Этот препарат ингибирует AO и CYP2C8, но не индуцирует изоферменты системы CYP (см. раздел Фармакокинетика).

Меры предосторожности при одновременном применении с другими лекарственными средствами

Таблица 2

Лекарственные средства, одновременно с которыми фавипиравир следует применять с осторожностью

In vitro фавипиравир необратимо ингибировал AO в зависимости от дозы и времени и ингибировал CYP2C8 в зависимости от дозы. Не было ингибирующей активности в отношении XO и слабой ингибирующей активности в отношении CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4. Гидроксилированный метаболит выявил слабую ингибирующую активность к CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4.

Индуктивного влияния фавипиравира на CYP не наблюдалось.

Таблица 3

Влияние сопутствующих лекарственных средств на фармакокинетику фавипиравира

Таблица 4

Влияние фавипиравира на фармакокинетику сопутствующих лекарственных средств

Особенности применения

Предостережение

1. Поскольку в исследованиях на животных наблюдались случаи смерти эмбриона на ранних сроках развития и тератогенные эффекты, не следует применять Авиган женщинам с установленной или подозреваемой беременностью (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

2. При применении Авигана женщинам репродуктивного возраста перед началом лечения должен быть подтвержден отрицательный результат теста на беременность. Следует подробно объяснить женщинам, какими рисками сопровождается применение этого препарата, и настоятельно рекомендовать использовать наиболее эффективные методы контрацепции женщине и ее партнеру во время лечения этим препаратом и в течение 7 дней после его окончания (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Если во время лечения подозрение на беременность, женщине следует рекомендовать немедленно прекратить прием этого препарата и проконсультироваться с врачом.

3. Авиган проникает в сперму. При применении препарата пациентами мужского пола следует детально объяснить, какими рисками сопровождается лечение этим препаратом, и настоятельно рекомендовать им использовать наиболее эффективные методы контрацепции во время половых актов в период лечения и в течение 7 дней после его окончания (мужчины должны использовать презервативы). Кроме того, пациентам мужского пола следует сообщить, что они не должны вступать в половые контакты с беременными женщинами (см. разделы «Применение в период беременности или кормления грудью» и «Фармакокинетика»).

4. Перед началом лечения следует подробно объяснить информацию об эффективности препарата и рисках (включая риск воздействия на плод).

5. Перед началом лечения Авиган следует тщательно взвесить целесообразность его применения.

Меры предосторожности

1. Авиган – это препарат, применение которого следует рассматривать только в случае вспышки новых или повторно возникших инфекций, вызванных вирусом гриппа, при которых другие противовирусные лекарственные средства неэффективны или недостаточно эффективны. При проведении терапии этим препаратом следует ознакомиться с свежей информацией и назначать препарат только соответствующим пациентам.

2. Авиган не эффективен против бактериальных инфекций.

3. Авиган не предназначен для использования детям (см. раздел «Дети»).

4. Независимо от способа введения или типа противогриппозных вирусных средств у пациентов с инфекцией, вызванной вирусом гриппа, были зарегистрированы случаи аномального поведения (см. раздел «Побочные реакции»). Во избежание несчастных случаев, таких как падение из-за необычного поведения, как превентивная мера пациентов или их опекунов, нужно проинструктировать о том, что:

- может быть аномальное поведение,

- когда пациенты проходят лечение дома, опекуны или другие лица должны принимать превентивные меры в отношении несчастных случаев, таких как падение, в течение как минимум 2 дней после начала лихорадки. Тяжелые формы аномального поведения, приводившие к несчастным случаям при падении, чаще наблюдались у мальчиков школьного возраста и несовершеннолетних. Понятно, что такие симптомы с большей вероятностью проявлялись в течение 2 дней после начала лихорадки.

Следует тщательно наблюдать за пациентами, и если наблюдаются какие-либо отклонения, лечение следует прекратить и принять соответствующие меры.

5. Инфекция, вызванная вирусом гриппа, может осложниться бактериальными инфекциями или сопровождаться симптомами, которые легко спутать с гриппоподобными симптомами. В случае бактериальной инфекции или подозрения на бактериальную инфекцию следует принять соответствующие меры, такие как применение антибактериальных препаратов.

6. Авиган содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободен от натрия.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Противопоказано применять Авиган женщинам с известной или подозреваемой беременностью. В исследованиях на животных с уровнями экспозиции, аналогичными или ниже клинической экспозиции, наблюдались смерть эмбриона на ранних сроках (у крыс) и тератогенные эффекты (у обезьян, мышей, крыс и кроликов).

Кормление грудью

При применении препарата Авиган кормящим грудью следует прекратить грудное вскармливание. В ходе исследований было установлено, что основной метаболит фавипиравира – гидроксилированная форма – проникает в грудное молоко.

Поскольку в исследованиях на животных наблюдались случаи смерти эмбриона на ранних сроках развития и тератогенные эффекты, не следует применять Авиган женщинам с установленной или подозреваемой беременностью (см. разделы «Противопоказания»).

При применении Авигана женщинам репродуктивного возраста перед началом лечения должен быть подтвержден отрицательный результат теста на беременность. Следует подробно объяснить женщинам, какими рисками сопровождается применение этого препарата, и настоятельно рекомендовать использовать наиболее эффективные методы контрацепции женщине и ее партнеру во время лечения этим препаратом и в течение 7 дней после его окончания. Если во время лечения подозрение на беременность, женщине следует рекомендовать немедленно прекратить прием этого препарата и проконсультироваться с врачом.

Авиган проникает в сперму. При применении препарата пациентами мужского пола следует подробно объяснить им, какими рисками сопровождается лечение этим препаратом, и настоятельно рекомендовать им использовать наиболее эффективные методы контрацепции во время половых актов в период лечения и в течение 7 дней после окончания (мужчины должны использовать презервативы). Кроме того, пациентам мужского пола следует сообщить, что они не должны вступать в половые контакты с беременными женщинами в течение 7 дней после окончания лечения (см. раздел Фармакокинетика).

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Нет данных о влиянии фавипиравир на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Применение препарата следует начинать немедленно после появления гриппоподобных симптомов.

Общий период лечения должен составлять 5 дней. Обычная доза Авигана для взрослых составляет по 1600 мг (8 таблеток) перорально дважды в сутки в первый день лечения, после чего применяют по 600 мг (3 таблетки) перорально дважды в сутки в течение 4 дней.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (>65 лет)

Поскольку у пожилых людей физиологические функции часто бывают пониженными, применять им Авиган следует с осторожностью, контролируя общее состояние пациента.

Пациенты детского возраста (

Лекарственное средство не предназначено для применения детям.

Нарушение функции печени

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени (классы A и B по шкале Чайлда – Пью, по 6 человек для каждого класса) при применении Авигана перорально в дозах 1200 мг дважды в сутки в течение первого дня, а затем 800 мг дважды сутки в течение 4 дней по сравнению со здоровыми взрослыми добровольцами значения Cmax и AUC на 5-й день были соответственно примерно в 1,6 раза и 1,7 раза выше у пациентов с легкими нарушениями функции печени и в 1,4 раза и 1,8 раза более высокими у пациентов с умеренными нарушениями функции печени.

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс C по шкале Чайлда – Пью, 4 человека) при применении Авигана перорально в дозе 800 мг дважды в сутки в течение первого дня, а затем 400 мг дважды в сутки в течение 2 дней по сравнению со здоровыми взрослыми. добровольцами значения Cmax и AUC на 3-й день были соответственно примерно в 2,1 и 6,3 раза выше.

Ситуации, когда применение препарата требует осторожности

Авиган следует с осторожностью применять пациентам с активной подагрой или подагрой в анамнезе, а также пациентам с гиперурикемией (у таких пациентов может повыситься уровень мочевой кислоты в крови, следовательно, симптомы могут усилиться).

Дети.

Лекарственное средство не предназначено для применения детям.

Передозировка

Отсутствуют данные о передозировке препаратом Авиган.

Побочные реакции

Побочные реакции у лиц, участвовавших в исследовании применения препарата для лечения гриппа

В клинических исследованиях, проведенных в Японии, и в международном исследовании III фазы (исследования, проводимые с уровнями доз ниже утвержденной дозы) побочные реакции наблюдались у 100 из 501 участника (19,96%), в которых оценивали безопасность применения препарата (включая отличия от нормы результатов лабораторных анализов).

Наиболее распространенные побочные реакции включали повышение уровня мочевой кислоты в крови у 24 человек (4,79%), диарею у 24 человек (4,79%), уменьшение количества нейтрофилов у 9 человек (1,80%), повышение уровня АСТ (глутамат) -оксалоацетаттрансаминазы) у 9 человек (1,80%), увеличение уровня АЛТ (глутамат-пируваттрансаминазы) у 8 человек (1,60%).

Клинически значимые побочные реакции (на аналогичные лекарственные средства)

Сообщалось нижеуказанным клинически значимым побочным реакциям при применении других противогриппозных лекарственных средств. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов и при обнаружении любых расстройств терапию следует прекратить и принять соответствующие меры.

– Шок, анафилаксия.

- пневмония.

- фульминантный гепатит, дисфункция печени, желтуха.

- токсичный эпидермальный некролиз (ТЭН), синдром Стивенса – Джонсона.

- острое поражение почек.

- уменьшение количества лейкоцитов, уменьшение количества нейтрофилов, уменьшение количества тромбоцитов.

- неврологические и психические симптомы (нарушения сознания, делирий, галлюцинации, бред, судороги и т. п.).

- Хотя причинно-следственная связь не установлена, сообщалось о психоневротических симптомах, таких как аномальное поведение, после применения препаратов против вируса гриппа, включая лекарственное средство Авиган (см. раздел «Особенности применения»).

- геморрагический колит.

Другие побочные реакции

Если побочные реакции, перечисленные ниже, следует провести симптоматическое лечение

Таблица 5

Срок годности

5 лет.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре выше 30 °C.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере, по 10 блистеров в пакете из алюминиевой фольги; по 1 пакету в коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

ТОЯМА ФЕКТОРИ ФУДЖИФИЛЬМ Тояма Кемикал Ко., Лтд.

Адрес

4-1, Шимо-Окуи 2-Почему, Тояма-ши, Тояма, Япония.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины