АТГАМ / ATGAM ЛИМФОЦИТАРНЫЙ ИММУНОГЛОБУЛИН, АНТИТИМОЦИТАРНЫЙ ГЛОБУЛИН (КОНСКИЙ)

Состав

Действующее вещество: лимфоцитарный иммуноглобулин, антитимоцитарный глобулин (лошадиный);

1 мл препарата содержит 50 мг конского гамма-глобулина;

Другие составляющие: глицин, натрия гидроксид, кислота соляная, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, слегка отопляющий водный раствор белка, бесцветный или немного розового или коричневого цвета, почти без запаха. При хранении может образовывать незначительные гранулообразные или хлопьевидные включения.

Фармакотерапевтическая группа

Антилимфоцитарный иммуноглобулин (лошадиный).

Код ATX L04A A03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

АТГАМ содержит антитела, связывающиеся с различными белками на поверхности лимфоцитов. Кроме того, АТГАМ связывается с гранулоцитами, тромбоцитами, клетками костного мозга и другими типами клеток. Механизм иммуносупрессии, вызванной препаратом АТГАМ, не установлен. Опубликованные данные свидетельствуют о том, что в основе механизма лежит истощение популяции циркулирующих лимфоцитов с преимущественным влиянием на Т-лимфоциты. Истощение лимфоцитов может вызвать комплементзависимый лизис и/или индуцированный активацией апоптоз. Кроме того, иммуносупрессия может способствовать присоединению антител к лимфоцитам, в результате чего происходит частичная активация и индукция иммунологической толерантности Т-лимфоцитов.

Механизм лечения апластической анемии препаратом АТГАМ связан с его иммуносупрессивным действием. АТГАМ непосредственно стимулирует рост гемопоэтических стволовых клеток и высвобождение гемопоэтических факторов роста – интерлейкина-3 и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора.

Фармакокинетика

Деление. Во время инфузии дозы 10-15 мг/кг/сут средняя максимальная концентрация препарата составляла 727 ± 310 мкг/мл (количество пациентов с почечным трансплантатом - 27).

Метаболизм и выведение. В одной группе реципиентов период полувыведения лошадиного иммуноглобулина после инфузии препарата АТГАМ составлял 5,7±3 дней. Диапазон периода полувыведения составлял от 1,5 до 13 дней.

Показания

Трансплантация почек. АТГАМ показан для лечения отторжения аллотрансплантата у пациентов с пересаженной почкой. Применение препарата вместе со стандартной терапией в период отторжения увеличивает частоту благоприятного окончания эпизодов острого отторжения. Препарат также применяют в комбинации с другими иммуносупрессорами, чтобы отсрочить наступление первого эпизода отторжения.

Апластическая анемия. АТГАМ показан для лечения умеренной или тяжелой апластической анемии у больных, не подлежащих трансплантации костного мозга.

Эффективность препарата АТГАМ не продемонстрирована у больных с апластической анемией, которые являются подходящими кандидатами для трансплантации костного мозга, и пациентов с апластической анемией, сопровождающей новообразование, болезни накопления, миелофиброз, синдром Фанкони, а также у пациентов, подвергшихся миелотоксическому воздействию. любых других факторов.

Противопоказания

АТГАМ нельзя применять пациентам, у которых ранее возникала тяжелая системная реакция (например, анафилактическая реакция) на введение этого препарата или других препаратов конского гамма-глобулина.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

При понижении дозы кортикостероидов и других иммуносупрессивных средств могут возникать проявления определенных скрытых реакций на АТГАМ. В таких случаях следует обеспечить особо тщательное наблюдение за пациентами во время лечения препаратом АТГАМ.

Особенности применения

Антитимоцитарный глобулин при введении может вызывать развитие анафилаксии. Несмотря на то, что при разработке препарата АТГАМ снижен уровень антител, которые будут реагировать на другие типы иммуноцитов, кроме Т-лимфоцитов, врачи должны учесть потенциальный риск анафилаксии и отслеживать у пациентов соответствующие признаки и симптомы во время инфузии.

Реакции гиперчувствительности.

В редких случаях при применении препарата АТГАМ сообщалось о серьезных иммуно-опосредованных реакциях. Зафиксированы случаи возникновения клинических симптомов, связанных с анафилаксией, другие реакции, связанные с инфузией, и болезнь сыворотки крови.

При возникновении анафилаксии следует прекратить применение препарата. Возникновение системной реакции, в частности генерализованной сыпи, тахикардии, одышки, артериальной гипотензии или анафилаксии исключает любое дальнейшее применение препарата АТГАМ.

Кожная проба.

Для выявления лиц с повышенным риском системной анафилаксии всем потенциальным реципиентам до начала лечения настоятельно рекомендуется проводить кожные пробы. Традиционный подход предполагает проведение на первом этапе накожной (скарификационной) пробы с применением неразведенного препарата АТГАМ. Если в течение 10 минут после прокалывания кожи у пациента не возникает волдырь, следует перейти во внутрикожную пробу с инъекцией 0,02 мл препарата АТГАМ в разведении 1:1000 (в объемном отношении) в 0,9% растворе натрия хлорида и параллельной контрольной инъекцией такого же объема 0,9% раствора хлорида натрия. Результат оценивают через 10 минут: возникновение в месте введения препарата АТГАМ волдыря, размер которого на 3 мм или более превышает размер волдыря в месте контрольного введения 0,9% раствора натрия хлорида (или положительная скарификационная проба), свидетельствует о клиническом проявлении повышенной чувствительности и повышенном риск возникновения системной аллергической реакции после введения лекарственного средства.

Прогностическая ценность этой пробы клинически не подтверждена. Аллергические реакции, в частности анафилаксия, возникали у пациентов с отрицательными результатами кожной пробы. Кроме того, результат кожной пробы, выполненной как описано выше, не является прогностическим для более позднего.

Развития сывороточной болезни При положительных результатах локальной кожной пробы на АТГАМ следует тщательно учесть целесообразность применения альтернативных видов терапии. Следует тщательно взвесить соотношение между риском и пользой. Если лечение препаратом АТГАМ будет признано целесообразным после получения положительных результатов локальной кожной пробы, применение препарата следует осуществлять в условиях возможности немедленного принятия мер интенсивной терапии и под наблюдением врача, имеющего опыт лечения потенциально опасных для жизни аллергических реакций.

Трансмиссивные инфекции.

Поскольку препарат АТГАМ изготовлен из компонентов лошадиной крови и крови человека, существует риск передачи возбудителей трансмиссивных инфекций, например вирусов и теоретически возбудителя болезни Кройцфельда-Якоба. Не зафиксирован ни один случай передачи вирусных заболеваний или болезни Кройцфельда-Якоба, связанного с применением препарата АТГАМ.

Состояние пациентов следует отслеживать на предмет появления ассоциированных инфекций. В некоторых исследованиях были сделаны предположения о повышении частоты цитомегаловирусной инфекции у пациентов, получавших АТГАМ.

Вакцинация.

Живые вакцины нельзя вводить пациентам, которым вскоре планируется применение препарата АТГАМ, а также во время и после терапии данным лекарственным средством. Совместное применение препарата АТГАМ и живых вирусных вакцин может привести к потенциальной неконтролируемой репликации вируса у пациентов с ослабленным иммунитетом. Доступной информации недостаточно для определения полного размера риска и периода его существования. Введенные живые вирусы могут оказывать влияние на эффективность лечения препаратом АТГАМ.

Характеристики печени и почек.

У пациентов с апластической анемией и другими гематологическими нарушениями, применявшими АТГАМ, наблюдалось отклонение от нормы показателей функции печени (уровней ACT, АЛТ, щелочной фосфатазы) и почек (креатинин сыворотки).

Применение у лиц пожилого возраста.

Клинический опыт применения препарата у ограниченного количества пациентов пожилого возраста (≥65 лет) не выявил различий между его эффективностью у лиц пожилого возраста и младших пациентов. В целом дозировку для пациентов пожилого возраста следует подбирать с осторожностью, преимущественно начиная с низких значений диапазона доз, что обусловлено большей частотой снижения функции печени, почек или сердца и сопутствующими заболеваниями или приемом других лекарственных средств в этой возрастной группе.

Вспомогательные вещества.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на ампулу, то есть практически свободно от натрия.

Препарат Атгам можно разводить растворами, содержащими натрий (см. ниже Приготовление раствора, Применение, Стабильность ), и это следует учитывать в общем количестве натрия из всех источников, который будет получать пациент.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Удовлетворительных или надлежащим образом контролируемых исследований с участием беременных женщин не проводилось. Также неизвестно, может ли АТГАМ наносить вред плоду во время применения его беременными женщинами или влиять на репродуктивную функцию человека.

АТГАМ следует применять в период беременности только тогда, когда потенциальная польза от его применения оправдывает потенциальный риск для плода.

При применении у крыс или обезьян в дозах до 20 мг/кг препарат АТГАМ не оказывал тератогенного действия. Однако препарат АТГАМ в дозе 20 мг/кг/сут в течение 16 дней оказывал фетотоксическое действие при его применении во время органогенеза у яванских макак. Токсического воздействия на организм плода или матери не наблюдалось при применении препарата АТГАМ во время органогенеза в дозе 10 мг/кг/сут в течение 16 дней.

Неизвестно, проникает ли АТГАМ в грудное молоко человека. Ввиду того, что многие лекарственные средства проникают в грудное молоко и что АТГАМ может приводить к развитию тяжелых побочных реакций у новорожденных и грудных детей, в зависимости от важности применения препарата для матери, следует принять решение о прекращении применения препарата или прекращении кормления грудью. .

В исследованиях на животных при введении разовой дозы до 40 мг/кг препарата АТГАМ концентрация препарата в молоке лактирующих яванских макак была ниже предела количественного определения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами или другими автоматизированными системами не проводились. Учитывая потенциальные побочные реакции, которые могут возникать у пациента (например, головокружение, судороги, спутанность сознания, обмороки), при применении этого лекарственного средства необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или другими автоматизированными системами.

Способ применения и дозы

Препарат АТГАМ предназначен только для в/в применения.

АТГАМ применяется в сочетании с иммуносупрессорами. Во время повторных курсов лечения АТГАМ необходимо отслеживать состояние пациентов на предмет выявления признаков аллергических реакций.

Реципиенты почечного аллотрансплантата.

Рекомендованная доза составляет от 10 до 15 мг/кг/сут в течение 14 дней, после этого через день в течение 14 дней, всего – 21 дозу за 28 дней. Для отсрочки отторжения аллотрансплантата первую дозу применяют в пределах 24 ч до или после трансплантации.

Для лечения отторжения первой дозы назначают после диагностирования первого эпизода отторжения.

В рамках исследований несколько детей получали лекарственное средство в дозах от 5 до 25 мг/кг/сут. Взрослые пациенты с почечными аллотрансплантатами получали АТГАМ в дозах от 10 до 30 мг/кг/сут.

Апластическая анемия (умеренная или тяжелая).

Рекомендуемая доза составляет от 10 до 20 мг/кг/сут в течение 8-14 дней. Также можно назначить дополнительный курс терапии с применением препарата через день, общее количество доз не должно превышать 21. Поскольку применение препарата АТГАМ может сопровождаться развитием тромбоцитопении, пациенты, получающие его по поводу апластической анемии, могут нуждаться в профилактической трансфузии тромбоцитарной массы, чтобы поддержать в клинически приемлемом диапазоне.

Применение пациентам пожилого возраста (≥65 лет ).

Дозу для пациентов пожилого возраста следует подбирать с осторожностью начиная с низких значений диапазона доз.

Приготовление раствора.

Перед применением следует проводить визуальный осмотр лекарственных средств для парентерального введения на предмет отсутствия механических включений, когда раствор и контейнер позволяют это осуществить. Поскольку АТГАМ является препаратом гамма-глобулина, он может быть прозрачным или слегка опалесцирующим, от бесцветной до слабой розовой или коричневой окраски, а также может образовывать небольшие зернистые или хлопьевидные включения во время хранения. АТГАМ (разбавленный или неразбавленный) не следует встряхивать, поскольку это может привести к чрезмерному пенообразованию и/или денатурации белка.

Разведение препарата АТГАМ для внутривенной инфузии следует осуществлять в перевернутом флаконе стерильного растворителя, чтобы неразбавленный АТГАМ не контактировал с воздухом, содержащимся внутри флакона. Общую суточную дозу АТГАМ добавляют к стерильному растворителю (см. часть «Стабильность» и раздел «Несовместимость»). Концентрация препарата АТГАМ не должна превышать 4 мг/мл. Разбавленный раствор следует осторожно поворачивать или покрутить, чтобы обеспечить тщательное перемешивание.

Применение.

Перед инфузией следует дать нагреться флакону с разбавленным раствором АТГАМ до комнатной температуры. Препарат вводят в сосудистый шунт, артериовенозную фистулу или центральную вену с высокой скоростью кровотока через проточный фильтр с размером от 0,2 до 1,0 микрона. Чтобы предотвратить введение любого нерастворимого материала, который может образоваться при хранении лекарственного препарата, для всех инфузий препарата АТГАМ

Нужно использовать проточный фильтр. Введение препарата в вены с высокой скоростью кровотока сведет к минимуму частоту флебита и тромбоза. Продолжительность инфузии дозы препарата АТГАМ не должна составлять менее 4 часов. При применении препарата АТГАМ у постели пациента всегда должно находиться надлежащее реанимационное оборудование. Во время введения препарата пациент должен находиться под постоянным наблюдением на случай возникновения возможных аллергических реакций (см. раздел «Побочные реакции»).

Стабильность . _

После разведения препарат АТГАМ сохраняет физическую и химическую стабильность в течение 24 часов в концентрации максимум 4 мг/мл при применении следующих растворителей: 0,9% раствор хлорида натрия для инъекций, 5% раствор глюкозы в 0,225% растворе натрия хлорида для инъекций 5% раствор глюкозы в 0,45% растворе натрия хлорида для инъекций.

Разведенный АТГАМ следует хранить в холодильнике, если раствор заранее приготовлен к выполнению инфузии. Даже при хранении в холодильнике общий срок хранения разбавленного раствора не должен превышать 24 часа (включая время инфузии).

Дети.

Опыт применения препарата детям ограничен. АТГАМ безопасно применяли у небольшого количества детей-реципиентов аллотрансплантата почки и детей с апластической анемией в дозах, сравнимых с таковыми у взрослых пациентов.

Передозировка

Ожидается, что максимальная переносимая доза стерильного раствора АТГАМ у разных пациентов будет отличаться из-за биологического происхождения этого лекарственного средства. Известно, что наибольшая разовая суточная доза, применяемая пациентом (реципиент почечного трансплантата), составляла 7000 мг в концентрации приблизительно 10 мг/мл раствора натрия хлорида для инъекций, что в 7 раз выше рекомендуемой общей дозы препарата и концентрации инфузионного раствора. У этого пациента применение препарата АТГАМ не сопровождалось признаками острой интоксикации или отсроченными последствиями.

Максимальная терапевтическая доза до сих пор не определена, поэтому четкое определение передозировки препаратом пока не сформулировано. Некоторые реципиенты почечных трансплантатов получали до 50 доз в течение 4 месяцев, в то время как другие пациенты проходили 28-дневные курсы лечения, состоявшие из 21 дозы, с последующим проведением 3 дополнительных курсов для лечения острого отторжения. При использовании какой-либо из этих схем лечения частота проявлений токсичности не повышалась, однако рекомендуется проводить тщательный контроль состояния пациентов.

Побочные реакции

Наиболее клинически значимыми были следующие побочные реакции: анафилаксия, инфекционные болезни, тромбоцитопения, лейкопения, боли в суставах, отек, брадикардия, отклонение показателей функциональных проб печени и почек.

Опыт клинических исследований

Различные условия проведения клинических исследований делают невозможным прямое сравнение побочных реакций, которые наблюдались в клинических испытаниях препарата АТГАМ и другого лекарственного средства. Поэтому эти данные могут не отражать действительную частоту побочных реакций в клинической практике.

Оценка безопасности препарата АТГАМ проведена с участием 367 пациентов с почечным трансплантатом и 109 пациентов с апластической анемией.

Обе группы пациентов получали препарат по схожей схеме. На основе объединенных данных рассчитана частота побочных реакций, что указано ниже.

Чаще поступали сообщения о следующих побочных реакциях (наблюдались у более 10% пациентов): лихорадка, озноб, сыпь, тромбоцитопения, лейкопения и боли в суставах.

Побочные реакции, зафиксированные у ≥1 % пациентов, получавших АТГАМ ^* : лихорадка (39,5%), озноб (26,5%), сыпь (25,6%), тромбоцитопения (21,6%), лейкопения (17 ,9 %), боль в суставах (17,2 %), крапивница (9,2 %), головная боль (5,3 %), зуд (4,6 %), тошнота (4,2 %), инфекционные заболевания (3,4%), рвота (3,4%), тромбофлебит (3,2%), артериальная гипертензия (2,9%), диарея (2,9%), боль в верхней части живота (2, 7%), боль в груди (2,7%), боль в месте инфузии (2,1%), отек (2,1%), брадикардия (1,5%), боль в спине (1,5%) , лимфаденопатия (1,3%), тромбоз артериовенозной фистулы (1,3%), головокружение (1,1%), одышка (1,1%), тахикардия (1,1%), отклонение показателей функциональных проб печени (1 ,0%).

^* Процентные данные характеризуют побочные явления, возникающие по какой-либо причине при применении препарата.

Побочные реакции, зафиксированные у 1% пациентов, получавших АТГАМ ^* : судороги (0,8%), плевральный выпот (0,8%), ночные приливы (0,8%), сывороточная болезнь (0,6%), гипергликемия (0,6%), стоматит (0,6%), отклонение показателей функциональных проб почек (0,6%), простой герпес (0,4%), возбуждение (0,4%), икота (0,4%) ), протеинурия (0,4%), астения (0,4%), недомогание (0,4%), расхождение краев раны (0,4%), анафилактическая реакция (0,2%), энцефалит (0,2%) %), парестезия (0,2 %), тромбоз почечной артерии (0,2 %), окклюзия подвздошной вены (0,2 %), ларингоспазм (0,2 %), отек легких (0,2 %), аллергический дерматит (0,2%), отек участка вокруг глаз (0,2%), токсический эпидермальный некролиз (0,2%).

^* Процентные данные характеризуют побочные явления, возникающие по какой-либо причине при применении препарата.

Опыт послерегистрационного применения препарата

Ниже приведены побочные реакции, отмечавшиеся в период послерегистрационного применения препарата АТГАМ. Поскольку спонтанные сообщения о нежелательных реакциях поступают от неопределенного количества пациентов, не во всех случаях можно достоверно оценить частоту реакций или определить причинно-следственную связь с применением препарата.

Инфекции и паразитарные болезни: вирусный гепатит, местная инфекция, системная инфекция.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: анемия, эозинофилия, гранулоцитопения, гемолиз, гемолитическая анемия, нейтропения, панцитопения.

Психические нарушения: спутанность сознания, дезориентация.

Со стороны нервной системы: дискинезия, обморок, тремор.

Со стороны сердца: застойная сердечная недостаточность.

Со стороны сосудов: тромбоз глубоких вен, васкулит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: апноэ, кашель, носовое кровотечение, орофарингеальная боль.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе, желудочно-кишечное кровотечение, перфорации желудочно-кишечного тракта, боль в полости рта.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: гипергидроз.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: боль в боку, ригидность мышц, миалгия, боль в конечностях.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: увеличение почки, разрыв почки, ОПН.

Врожденные, наследственные и генетические нарушения: аплазия.

Общие расстройства и реакции в месте введения: краснота кожи, отек в месте инфузии, боль.

Срок годности

3 года. Разбавленный раствор препарата – 24 часа.

Условия хранения

Хранить при температуре от 2 до 8 °C. Не замораживать. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света.

Несовместимость

Препарат АТГАМ не рекомендуется растворять в глюкозе для инъекций, поскольку низкие концентрации солей могут вызвать образование осадка. Кроме того, не следует использовать растворы для инфузий с высокой кислотностью, поскольку они могут со временем привести к физической нестабильности препарата (см. «Способ применения и дозы», часть «Стабильность»).

Упаковка

По 5 мл в ампуле; по 5 ампул в блистере в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Фармация и Апджон Компани ЛЛС.

Адрес

7000 Портедж Роуд, Каламаза, Мичиган (МИ) 49001, США.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины