ПОСАКОНАЗОЛ-ТЕВА

Состав

Действующее вещество: посаконазол;

1 мл суспензии оральной содержит посаконазол 40 мг;

Другие составляющие: кислота лимонная, моногидрат; натрия дигидроцитрат безводный; натрия бензоат (E 211); натрия лаурилсульфат; эмульсия симетикона 30%: симетикон, метилцеллюлоза, сорбиновая кислота, вода; ксантановая камедь; глицерин; глюкозы раствор; титана диоксида (E 171); ароматизатор вишневый PHL 142-355; вода очищена.

Лекарственная форма

Суспензия оральна.

Основные физико-химические свойства: суспензия оральная белого цвета с запахом вишни в стеклянных флаконах янтарного цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. Код ATX J02A C04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм деяния. Посаконазол – мощный ингибитор фермента ланостерола 14-деметилазы (CYP51), катализирующий важный этап биосинтеза эргостерола.

Микробиология. Установлено, что посаконазол in vitro активен в отношении следующих микроорганизмов: грибы рода Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus ), грибы рода Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi , а также в отношении Fusarium, Rhizomucor Mucor и Rhizopu s. Микробиологические данные свидетельствуют, что посаконазол активен в отношении Rhizomucor, Mucor и Rhizopus, однако в настоящее время клинические данные очень ограничены и не позволяют оценить эффективность посаконазола против этих возбудителей.

Резистентность. Были обнаружены клинические изоляты с пониженной чувствительностью к посаконазолу. Основным механизмом резистентности является появление замещения в белке-мишени, CYP51.

Предельные эпидемиологические характеристики (ECOFF) для видов Aspergillus. Показатели эпидемиологического предела для посаконазола, отличающие популяцию дикого типа от изолятов с приобретенной резистентностью по методике Европейского комитета по тестированию антимикробной чувствительности (EUCAST). Предельные эпидемиологические показатели (ECOFF) по методике EUCAST: Aspergillus flavus – 0,5 мг/л; Aspergillus fumigatus – 0,25 мг/л; Aspergillus nidulans – 0,5 мг/л; Aspergillus niger – 0,5 мг/л; Aspergillus terreus – 0,25 мг/л.

Пока недостаточно данных, чтобы установить клинические граничные значения для видов Aspergillus. Показатели эпидемиологического предела не следует отождествлять с клиническими предельными значениями.

Предельные значения (контрольные точки). Предельные значения минимальной ингибирующей концентрации (МИС) по данным EUCAST для посаконазола [чувствительный (S); резистентный (R)]: Candida albicans: S ≤ 0,06 мг/л, R > 0,06 мг/л; Candida tropicalis: S ≤ 0,06 мг/л, R > 0,06 мг/л; Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 мг/л, R > 0,06 мг/л. Пока недостаточно данных, чтобы установить клинические предельные значения для других видов Candida.

Комбинация с другими противогрибковыми средствами. Комбинированная противогрибковая терапия не приводит к снижению эффективности посаконазола или других препаратов, однако в настоящее время нет клинических доказательств, что комбинированная терапия обеспечивает аддитивный эффект.

Соотношение фармакокинетики и фармакодинамики. Наблюдалась корреляция между общей площадью под фармакокинетической кривой лекарственного средства, разделенной на MIC (AUC/MIC) и клиническим результатом. Предельным соотношением AUC/MIC для пациентов, инфицированных Aspergillu s, было ~200. Особенно важно убедиться в достижении максимальной концентрации лекарственного средства в плазме крови пациентов, инфицированных Aspergillus .

Клинический опыт. Инвазивный аспергиллез. В рамках несравнимого исследования терапии спасения оценивали применение посаконазола, оральной суспензии, в дозе 800 мг/сут в несколько приемов для лечения пациентов с инвазивным аспергилезом, устойчивым к амфотерицину B (включая липосомные рецептуры) или итраконазолом, или пациент. Клинические результаты сравнивались с данными внешней контрольной группы, собранными в ретроспективном осмотре медицинской документации. В наружную контрольную группу входили 86 пациентов, получавших имеющуюся терапию (как описано выше) преимущественно в то же время и в тех же учреждениях, что и пациенты, лечившиеся посаконазолом. Большинство случаев аспергиллеза были признаны устойчивыми к предварительной терапии как в группе, получавшей посаконазол (88%), так и во внешней контрольной группе (79%).

Данные таблицы 1 свидетельствуют, что эффективный ответ (полное или частичное выздоровление) в конце лечения был достигнут у 42% пациентов, лечившихся посаконазолом, по сравнению с 26% пациентов из внешней контрольной группы. Однако это исследование не было проспективным рандомизированным контролируемым, поэтому все сравнения с внешней контрольной группой следует рассматривать с осторожностью.

Таблица 1

Общая эффективность посаконазола, оральной суспензии, в конце лечения инвазивного аспергиллеза по сравнению с внешней контрольной группой

¹ Включает в себя другие, менее распространенные или неизвестные виды.

Fusarium spp. 11 из 24 пациентов, у которых был подтвержден или заподозрен фузариоз, успешно прошли лечение посаконазолом, оральной суспензией, в дозе 800 мг/сут в несколько приемов в среднем в течение 124 дней, максимально – 212 дней. Среди 18 пациентов, которые имели непереносимость амфотерицина B или итраконазола или устойчивую к лечению амфотерицином B или итраконазолом инфекцию, 7 пациентов были отнесены к категории пациентов с терапевтическим эффектом.

Хромобластомикоз/мицетома. 9 из 11 пациентов успешно прошли лечение посаконазолом в дозе 800 мг/сут в несколько приемов в среднем в течение 268 дней, максимально – 377 дней. 5 из этих пациентов имели хромобластомикоз, вызванный Fonsecaea pedrosoi , а 4 – мицетома, в основном вызванную грибами рода Madurella .

Кокцидиоидомикоз. 11 из 16 пациентов успешно прошли лечение (полное или частичное исчезновение в конце лечения признаков и симптомов, имеющихся на исходном этапе) посаконазолом, оральной суспензией, в дозе 800 мг/сут в несколько приемов в течение среднего периода 296 дней и до 460 дней максимально.

Лечение чувствительного к азолам орофарингеального кандидоза. Было проведено рандомизированное абсолютно слепое контролируемое исследование с участием инфицированных ВИЧ пациентов с чувствительным к азолам орофарингеальным кандидозом (у большинства этих пациентов выделен C. albicans на исходном этапе). Основной переменной эффективности был показатель клинической эффективности (излечение или улучшение) после 14 дней лечения. Пациентов лечили посаконазолом или флуконазолом, оральной суспензией (и посаконазол, и флуконазол давали по следующей схеме: 100 мг 2 раза/сутки – 1 день, затем – по 100 мг 1 раз/сутки в течение 13 дней).

Показатели клинического ответа из описанного выше исследования приведены в таблице 2. Было показано, что посаконазол не уступает флуконазолу по показателям клинической эффективности на 14-й день, а также через 4 недели после окончания лечения.

Таблица 2

Показатели клинической эффективности* при орофарингеальном кандидозе

*Показатель клинической эффективности – это количество случаев, определенных как таковые, где был клинический ответ (выздоровление или улучшение), разделенный на общее количество случаев, которые могут быть включены в анализ.

Профилактика инвазивных грибковых инфекций (ИГИ) (исследования 316 и 1899). Два рандомизированных контролируемых исследования по профилактике ИГИ были проведены с участием пациентов с высоким риском развития ИГИ. Исследование 316 было рандомизированным двойным слепым исследованием посаконазола в форме оральной суспензии (200 мг 3 раза/сут) по сравнению с флуконазолом в капсулах (400 мг 1 раз/сут) с участием реципиентов после аллогенной трансплантации кроветворных стволов. хозяина» (РТПХ). Первоначальной конечной точкой эффективности (КТЭ) было количество доказанных/возможных случаев ИГИ через 16 недель после рандомизации по определению независимой слепой внешней группы экспертов. Важной вторичной КТЭ было количество доказанных/возможных случаев ИГИ в течение периода лечения (по приему первой дозы до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней). В начале исследования у большинства (377/600, [63%]) пациентов РТПХ была в острой фазе II или III степени тяжести или имела хронический экстенсивный характер (195/600, [32,5%]). В среднем продолжительность лечения составляла 80 дней для посаконазола и 77 дней для флуконазола.

Исследование 1899 было рандомизированным слепым исследованием оральной суспензии посаконазола (200 мг 3 раза/сут) по сравнению с суспензией флуконазола (400 мг 1 раз/сут) или оральным раствором итраконазола (200 мг 2 раза/сут). цитотоксическими препаратами по поводу острого миелогенного лейкоза или миелодиспластического синдрома. Первичным КТЭ было количество доказанных/возможных случаев ИГИ по определению независимой слепой внешней группы экспертов в течение периода лечения. Важной вторичной КТЭ было количество доказанных/возможных случаев ИГИ через 100 дней после рандомизации. Впервые диагностированный острый миелогенный лейкоз являлся наиболее распространенным первопричинным заболеванием (435/602, [72%]). В среднем продолжительность лечения составляла 29 дней для посаконазола и 25 дней для флуконазола/итраконазола. В обоих исследованиях по профилактике ИГИ аспергиллез был наиболее частой прорывной инфекцией (см. таблицы 3 и 4 с результатами обоих исследований). У пациентов, принимавших посаконазол, было меньше проявлений инфицирования Aspergillus по сравнению с контрольной группой пациентов.

Таблица 3

Результаты клинических исследований профилактики инвазивных грибковых инфекций

FLU – флуконазол; ITZ – итраконазол; POS – посаконазол.

^a FLU/ITZ (1899); FLU(316).

^b Для исследования 1899 г. это был период от рандомизации до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней; для исследования 316 это был период приема первой дозы до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней.

^c Для исследования 1899 г. это был период 100 дней после рандомизации; для исследования 316 это был период 111 дней после исходного этапа.

^d Все рандомизированы.

^e Все получили лечение. Таблица 4

Результаты клинических исследований профилактики ИГИ

FLU – флуконазол; ITZ – итраконазол; POS – посаконазол.

^a FLU/ITZ (1899); FLU(316).

^b Для исследования 1899 г. это был период от рандомизации до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней; для исследования 316 это был период приема первой дозы до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней.

^c Для исследования 1899 г. это был период 100 дней после рандомизации; для исследования 316 это был период 111 дней после исходного этапа.

^d Все рандомизированы.

^e Все получили лечение.

В ходе исследования 1899 г. наблюдалось значительное снижение летальности по всем причинам в пользу посаконазола (POS 49/304 [16 %] против FLU/ITZ 67/298 [22 %], p=0,048). Учитывая оценку выживаемости по методу Каплана – Мейера, вероятность доживания до 100 дня после рандомизации была значительно выше у пациентов, получавших посаконазол. Такое преимущество в выживаемости было показано, когда анализировали все причины летального исхода (p=0,0354), а также летального исхода, связанного с ИГИ (p=0,0209). В исследовании 316 общая летальность была аналогичной (POS – 25%; FLU – 28%). Однако доля летальных исходов, связанных с ИГИ, была значительно ниже в POS-группе (4/301) по сравнению с FLU-группой (12/299, p=0,0413).

Дети. В ходе исследования (0041) ИГИ 16 пациентов в возрасте 8–17 лет получали 800 мг/сут оральной суспензии посаконазола. Основываясь на имеющихся данных относительно этих 16 пациентов, можно сказать, что профиль безопасности был похож на профиль безопасности для пациентов в возрасте ≥ 18 лет.

12 пациентов в возрасте 13–17 лет получали дозу посаконазола 600 мг/сут для профилактики ИГИ (исследования 316 и 1899). Профиль безопасности у этих пациентов в возрасте 18 лет оказался похожим на профиль безопасности, который наблюдали у взрослых. Основываясь на данных фармакокинетики в отношении 10 из этих пациентов, можно сказать, что фармакокинетический профиль был похож на показатели пациентов в возрасте ≥ 18 лет. В исследовании (03579) с участием 136 детей с нейтропенией в возрасте от 11 месяцев до 17 лет, принимавших оральную суспензию посаконазола в дозе до 18 мг/кг/сут, распределенную на 3 приема, показатели примерно 50% соответствовали предварительно определенным концентрациям (сутки приема средней равновесной концентрации посаконазола в пределах 500–2500 нг/мл).

Оценка электрокардиограммы (ЭКГ). Численные контрольные ЭКГ, которые записывались в течение 12 часов, получено от 173 здоровых добровольцев мужского и женского пола в возрасте 18–85 лет до начала и во время приема посаконазола (400 мг 2 раза/сут с пищей с высоким содержанием жиров). Не наблюдалось никаких клинически значимых изменений среднего скорректированного (методом Fridericia) интервала QT по сравнению с исходным уровнем.

Фармакокинетика

Абсорбция. Средняя продолжительность абсорбции посаконазола (tmax) составляет 3 ч (после еды). Фармакокинетика посаконазола является линейной после приема однократной и многократной дозы до 800 мг при приеме с пищей с высоким содержанием жиров. Увеличения экспозиции при применении дозы более 800 мг/сут у пациентов и у здоровых добровольцев не наблюдалось. При приеме натощак AUC увеличивалась менее чем пропорционально дозе, если доза была выше 200 мг. Когда здоровые добровольцы принимали натощак, разделяя общую дневную дозу (800 мг) на 4 дозы по 200 мг, концентрация посаконазола увеличилась в 2,6 раза по сравнению с таковой при приеме по 400 мг дважды в сутки.

Воздействие пищи на абсорбцию при пероральном приеме лекарственного средства здоровыми добровольцами. Абсорбция посаконазола значительно увеличивалась, когда посаконазол 400 мг (1 раз/сут) принимали во время и непосредственно после еды с высоким содержанием жиров (~50 гр жира), по сравнению с таковым при приеме средства к еде, причем Cmax и AUC возрастали примерно на 330% и 360% соответственно. AUC посаконазола возрастал в 4 раза, когда препарат принимали с пищей с высоким содержанием жира (~50 гр жира), и примерно в 2,6 раза, когда принимали во время употребления нежирной пищи или пищевых добавок (14 гр жира) по сравнению с приемом натощак. .

Деление. Посаконазол медленно абсорбируется и выводится при большом воображаемом объеме распределения (1774 литра) и имеет высокую степень связывания с белками крови (> 98%), преимущественно с альбумином сыворотки крови.

Биотрансформация. Посаконазол не имеет каких-либо серьезных циркулирующих метаболитов и маловероятно, что его концентрации изменяют ингибиторы фермента CYP450. Из циркулирующих метаболитов большинство представляют собой глюкуронидные конъюгаты посаконазола с небольшим количеством продуктов окислительного метаболизма (опосредованного CYP450). Метаболиты, выделенные с мочой и фекалиями, составляют около 17% введенной меченной радиоизотопами дозы.

Вывод. Посаконазол медленно выводится, имея средний период полувыведения 35 часов (в диапазоне 20–66 часов). После введения ¹⁴ C-посаконазола радиоактивность была обнаружена преимущественно в фекалиях (77% меченой радиоизотопами дозы), причем основным компонентом было соединение в неизмененном виде (66% меченой радиоизотопами дозы). Почечный клиренс является второстепенным путем выведения, с мочой было выведено 14% меченой радиоизотопами дозы (

Фармакокинетика у особых категорий пациентов. Дети ( После применения 800 мг/сутки посаконазола за несколько приемов для лечения ИГИ средние остаточные концентрации в плазме крови у 12 пациентов в возрасте 8–17 лет (776 нг/мл) соответствовали концентрациям у 194 пациентов в возрасте 18–64 лет (817 нг/мл) ) Подобным образом в ходе исследований по профилактике грибковых инфекций (ГИ) значение средней равновесной концентрации посаконазола (Cav) у 10 детей (13–17 лет) было сравнимо с Cav взрослых (≥ 18 лет). в возрасте 11 месяцев – 17 лет, принимавших оральную суспензию посаконазола в дозе до 18 мг/кг/сут, разделенной на 3 приема, показатели примерно 50% соответствовали предварительно определенным концентрациям (на 7 день приема значения средней равновесной концентрации посаконазола в пределах 500–250 нг/мл).В целом концентрации посаконазола, как правило, выше у детей старшего возраста (от 7 до

Пол. Фармакокинетика посаконазола у мужчин и женщин не отличается.

У пациентов пожилого возраста (24 пациента в возрасте ≥ 65 лет) наблюдалось увеличение Cmax (26%) и AUC (29%) по сравнению с младшими (24 пациента в возрасте 18–45 лет). Однако во время клинических исследований эффективности профиль безопасности посаконазола у пациентов младшего и старшего возраста были схожими.

Расовая принадлежность. Наблюдалось небольшое снижение (16%) AUC и Cmax посаконазола у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами европеоидной расы. Однако профили безопасности посаконазола у пациентов негроидной и европеоидной рас были схожими.

Масса тела. Фармакокинетическое моделирование с применением лекарственного средства в таблетках свидетельствует, что у пациентов с массой тела > 120 кг может наблюдаться более низкий уровень посаконазола. Поэтому рекомендуется тщательно контролировать возникновение прорывных ГИ у пациентов с массой тела > 120 кг. У пациентов с низкой массой тела (до 60 кг) высока вероятность повышения концентрации посаконазола в плазме крови, поэтому необходимо проводить тщательный мониторинг состояния таких пациентов для выявления побочных реакций.

После однократного приема посаконазола, оральной суспензии, у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней тяжести (n=18, ClCr ≥ 20 мл/мин/1,73 м ² ) не было установлено влияния на фармакокинетические параметры посаконазола, поэтому коррекция дозирования не требуется. .

У пациентов с тяжелыми нарушениями функций почек (n=6, ClСr2) показатель AUC посаконазола значительно варьировал (коэффициент вариации [КВ] > 96%) по сравнению с другими группами пациентов с нарушениями функций почек (КВ).

После однократной дозы 400 мг оральной суспензии посаконазола у пациентов с легкой (класс А по Чайлду – Пью), умеренной (класс В по Чайлду – Пью) или тяжелой (класс С по Чайлду – Пью) печеночной недостаточностью (6 пациентов в группе) среднее значение AUC было в 1,3–1,6 раза выше по сравнению с соответствующими показателями у пациентов контрольной группы без нарушений функций печени. Концентрации несвязанного вещества не определялись, и нельзя исключать вероятность большего роста концентрации несвязанного посаконазола, чем зарегистрированное 60% увеличение общего AUC. Средний период полувыведения продлился с примерно 27 часов до примерно 43 часов в соответствующих группах. Коррекция дозы пациентам с печеночной недостаточностью от легкой до тяжелой степени не требуется, но следует соблюдать осторожность из-за возможности роста концентрации лекарственного средства в плазме крови.

Показания

Посаконазол-Тева, суспензия оральная, назначать для лечения таких грибковых инфекций у взрослых:

− инвазивного аспергиллеза у пациентов с резистентностью к амфотерицину B или итраконазолу, или у пациентов с непереносимостью этих лекарственных средств;

− фузариоза у пациентов с резистентностью к амфотерицину B или у пациентов с непереносимостью амфотерицина B;

− хромобластомикоза и мицетомы у пациентов с резистентностью к итраконазолу или у пациентов с непереносимостью итраконазола;

− кокцидиоидомикоза у пациентов с резистентностью к амфотерицину B, итраконазолу или флуконазолу, или у пациентов с непереносимостью этих лекарственных средств;

− орофарингеальный кандидоз: как терапия первой линии у пациентов с пониженным иммунитетом, с возможной низкой эффективностью препаратов местного действия.

Устойчивость определяется как прогрессирование инфекции или отсутствие улучшения после не менее 7 дней предварительного применения эффективной противогрибковой терапии.

Посаконазол-Тева назначать для профилактики инвазивных грибковых инфекций у таких пациентов:

− пациенты, получающие химиотерапию для индукции ремиссии при лечении острого миелогенного лейкоза или миелодиспластического синдрома, что может привести к длительной нейтропении, и у которых высок риск развития инвазивных грибковых инфекций;

− реципиенты трансплантатов кроветворных стволовых клеток, получающих высокие дозы иммунодепрессантов для предупреждения реакции «трансплантат против хозяина» и имеющих высокий риск развития инвазивных грибковых инфекций.

Препарат Посаконазол-Тева назначать для профилактики инвазивных грибковых инфекций, вызванных дрожжевыми или плесенью, у взрослых и детей в возрасте от 13 лет, имеющих повышенный риск развития таких инфекций (например, пациенты с длительной нейтропенией или реципиенты трансплантатов кроветворных).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к посаконазолу или любому другому компоненту лекарственного средства. Одновременное применение с субстратами CYP3A4 терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, галофантрином или хинидином (поскольку повышенные плазменные концентрации этих лекарственных средств могут вызвать удлинение интервала QT и очень редко – развитие желудочковой тахикардии torsades ); алкалоидами спорыньи (в связи с риском повышения концентрации алкалоидов спорыньи в плазме крови и развития эрготизма); ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы симвастатином, ловастатином и аторвастатином.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Воздействие других лекарственных средств на посаконазол. Посаконазол метаболизируется путем глюкуронизации УДФ (ферментативная реакция II фазы) и представляет собой субстрат для выведения р-гликопротеина (Р-gp) in vitro. Таким образом, ингибиторы (например, верапамил, циклоспорин, хинидин, кларитромицин, эритромицин и др.) или индукторы (например, рифампицин, рифабутин, противоэпилептические лекарственные средства и др.) этого метаболического пути могут соответственно повышать или снижать концентрацию посаконазола в плазме крови.

Рифабутин (300 мг 1 раз/сут) снижал Сmax и AUC посаконазола до 57% и 51% соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазола и рифабутина или подобных индукторов (например, рифампицина), за исключением случаев, когда преимущество от их применения превышает риск для пациента.

Эфавиренз (400 мг 1 раз/сут) снижал Сmax и AUC посаконазола на 45% и 50% соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазола и эфавиренза, кроме случаев, когда преимущество от их применения превышает риск для пациента.

Сочетание фосампренавира с посаконазолом может привести к снижению концентрации посаконазола в плазме крови. Если одновременный прием необходим, рекомендуется тщательный контроль возможной активизации ГИ. Повторные приемы доз фосампренавира (700 мг 2 раза/сут в течение 10 дней) снижают Сmax и AUC посаконазола (200 мг 1 раз/сут в 1-й день, 200 мг 2 раза/сут в 2-й день, далее по 400 мг 2 раза / сутки в течение 8 дней) на 21% и 23% соответственно. Влияние посаконазола на уровне фосампренавира, если фосампренавир принимать вместе с ритонавиром, неизвестно.

Фенитоин (200 мг 1 раз/сут) снижал Сmax и AUC посаконазола на 41% и 50% соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазола и фенитоина или подобных индукторов (например, карбамазепина, фенобарбитала, примидона), кроме случаев, когда преимущество от их применения превышает риск для пациента.

Антагонисты Н2-рецепторов и ингибиторы протонной помпы. Сmax и AUC посаконазола снижались на 39% при его применении (200 мг/сут) с циметидином (400 мг 2 раза/сут) вследствие уменьшения абсорбции, возможно, за счет уменьшения выделения желудочной кислоты. Следует избегать одновременного применения посаконазола и антагонистов H2-рецепторов. Прием 400 мг посаконазола с эзомепразолом (40 мг/сут) уменьшает средние значения Cmax и AUC на 46% и 32% по сравнению с применением только 400 мг посаконазола. Одновременного приема посаконазола и ингибиторов протонной помпы следует избегать по возможности.

Еда . Абсорбция посаконазола значительно увеличивается при приеме пищи. Данных о взаимодействии алкоголя, растительных лекарственных средств, курении с посаконазолом нет.

Воздействие посаконазола на другие лекарственные средства. Посаконазол является мощным ингибитором CYP3A4, его одновременный прием с субстратами CYP3A4 может привести к значительному увеличению их влияния (о чем говорит влияние такролимус, сиролимус, атазанавир и мидазолам, описанный далее). Рекомендуется осторожность при одновременном приеме посаконазола и вводимых внутривенно субстратов CYP3A4 и, возможно, следует уменьшить дозу субстрата CYP3A4. Если посаконазол применять одновременно с субстратами CYP3A4, принимающими перорально и для которых увеличение концентраций в плазме крови может быть связано с неприемлемыми нежелательными реакциями, следует внимательно следить за концентрациями в плазме крови субстрата CYP3A4 и/или побочными реакциями и при необходимости корректировать. В нескольких исследованиях взаимодействия с участием здоровых добровольцев отмечалось более высокое содержание посаконазола по сравнению с таковым у пациентов, принимающих те же дозы. Влияние посаконазола на субстраты CYP3A4 может быть несколько меньше у пациентов, чем у здоровых добровольцев, и может колебаться ввиду изменчивости экспозиции посаконазола у пациентов. Влияние одновременного приема посаконазола на уровне в плазме крови субстратов CYP3A4 также может быть разным у одного пациента, если только посаконазол не принимать в строго стандартизированной форме с пищей, поскольку пища оказывает значительное влияние на всасывание посаконазола.

Полностью транс-ретиноевая кислота (ATRA) или третиноин. Поскольку ATRA метаболизируется ферментами печени CYP450, в частности CYP3A4, одновременное применение с посаконазолом, мощным ингибитором CYP3A4, может привести к увеличению экспозиции третинана и повышению его токсичности (особенно гиперкальциемии). Следует контролировать уровень кальция в сыворотке крови и, при необходимости, рассмотреть возможность соответствующей корректировки дозы третинана во время лечения посаконазолом и в последующие дни после лечения.

Одновременный прием посаконазола и терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида, галофантрина или хинидина противопоказан, поскольку может привести к повышению концентрации этих лекарственных средств в плазме крови, что приведет к удлинению интервала QTс и в отдельных случаях – желудочковой тахикардии tors .

Посаконазол может повышать концентрации алкалоидов спорыньи (эрготамин и дигидроэрготамин) в плазме крови, что может вызвать эрготизм. Одновременное применение алкалоидов спорыньи и посаконазола противопоказано. Посаконазол может существенно повышать концентрации в плазме крови ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин, ловастатин и аторвастатин ), которые метаболизируются CYP3A4. Необходимо прекратить лечение этими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы во время терапии посаконазолом, поскольку повышение их уровня ассоциировалось с рабдомиолизом.

Большинство алкалоидов барвинка (например, винкристин и винбластин) являются субстратами CYP3A4. Одновременное применение винкристина и противогрибковых средств азольного ряда, включая посаконазол, сопровождалось развитием серьезных побочных реакций. Посаконазол может увеличивать концентрацию барвинка алкалоидов в плазме крови, что может привести к появлению нейротоксичности и развитию других серьезных побочных реакций. Поэтому пациентам, применяющим алкалоиды барвинка, в т. ч. винкристин, лечение азольными противогрибковыми средствами, включая посаконазол, рекомендуется только тогда, когда нет альтернативных вариантов противогрибкового лечения.

Посаконазол повышал Сmax и AUC рифабутина на 31 и 72% соответственно. Следует избегать их одновременного применения, кроме случаев, когда польза превышает риск для пациента. При одновременном применении рекомендуется тщательно контролировать формулу крови и развитие побочных эффектов, связанных с повышением концентрации рифабутина (например, увеита).

У здоровых добровольцев применение оральной суспензии посаконазола (400 мг 2 раза/сут в течение 16 дней) повышало Сmax и AUC сиролимуса (разовая доза – 2 мг) в среднем в 6,7 раза и 8,9 раза (диапазон от 3,1 до 17 ,5 раза) соответственно. Влияние посаконазола на сиролимус у пациентов неизвестно, но, как ожидается, он варьируется вследствие изменения экспозиции посаконазола у пациентов. Одновременный прием посаконазола и сиролимуса не рекомендован, и его следует по возможности избегать. Если одновременного приема нельзя избежать, рекомендуется значительно снизить дозу сиролимуса в начале лечения посаконазолом, а в дальнейшем необходим частый мониторинг остаточных концентраций сиролимуса в цельной крови. Концентрацию сиролимуса следует измерять в начале, во время одновременного приема и после завершения лечения посаконазолом, причем дозу сиролимуса нужно соответствующим образом корректировать. Следует учесть, что соотношение между остаточной концентрацией и AUC сиролимуса изменяется при одновременном приеме с посаконазолом. Как результат, остаточные концентрации сиролимуса, соответствующие обычным терапевтическим диапазонам, могут привести к субтерапевтическим уровням. Поэтому следует стремиться к остаточным концентрациям, достигающим верхних значений обычного терапевтического диапазона и внимательно следить за клиническими признаками и симптомами, лабораторными параметрами и данными биопсии тканей.

У пациентов, перенесших трансплантацию сердца и получавших стабильную дозу циклоспорина , оральная суспензия посаконазола в дозе 200 мг 1 раз/сут повышала концентрацию циклоспорина, что требовало снижения дозы последнего. В клинических исследованиях эффективности были выявлены случаи повышения уровня циклоспорина, что приводило к серьезным побочным реакциям, включая нефротоксичность, также известен один летальный случай от лейкоэнцефалопатии. Перед применением посаконазола пациентами, уже получающими циклоспорин, дозу последнего следует уменьшить (например, до 3/4 текущей дозы). Поэтому в течение лечения посаконазолом и после его завершения следует тщательно контролировать уровни циклоспорина в крови, корректируя при необходимости дозу циклоспорина.

Посаконазол повышал Сmax и AUC такролимуса (разовая доза – 0,05 мг/кг массы тела) на 121% и 358% соответственно. В ходе исследований клинической эффективности были зарегистрированы случаи развития клинически значимого лекарственного взаимодействия, требовавшего госпитализации и/или прекращения применения посаконазола. Перед применением посаконазола пациентам, уже получающим такролимус, дозу последнего необходимо уменьшить (например, до 1/3 текущей дозы). Поэтому в течение лечения посаконазолом и после его завершения следует тщательно контролировать концентрацию такролимуса в крови, корректируя при необходимости дозу такролимуса.

Поскольку ингибиторы ВИЧ-протеазы являются субстратами CYP3A4, существует вероятность того, что посаконазол будет повышать содержание этих антиретровирусных лекарственных средств в плазме крови. У здоровых добровольцев при применении посаконазола (400 мг 2 раза/сут в течение 7 дней) и атазанавира (300 мг 1 раз/сут в течение 7 дней) повышались Сmax и AUC атазанавира в среднем в 2,6 и 3,7 раза (диапазон от 1 ,2 до 26 раз) соответственно. При одновременном применении посаконазола (400 мг 2 раза/сут в течение 7 дней) вместе с атазанавиром и ритонавиром (300 мг атазанавира + 100 мг ритонавира 1 раз/сут в течение 7 дней) у здоровых добровольцев повышались Сmax и AUC атазанавира в среднем в 1,5 и 2,5 раза (диапазон 0,9-4,1 раза) соответственно. Добавление посаконазола в терапию атазанавиром или атазанавиром и ритонавиром было связано с увеличением уровней билирубина в плазме крови. Рекомендуется наблюдать за пациентами, принимающими антиретровирусные препараты – субстраты CYP3A4 – вместе с посаконазолом для своевременного выявления возможных побочных и/или токсических реакций.

Мидазолам и другие бензодиазепины метаболизируются с помощью CYP3A4 . В исследовании с участием здоровых добровольцев посаконазол (200 мг 1 раз/сут в течение 10 дней) увеличивал влияние (AUC) мидазолама, введенного внутривенно (0,05 мг/кг), на 83%. При другом исследовании с участием здоровых добровольцев повторные приемы суспензии посаконазола (200 мг дважды в сутки в течение 7 дней) увеличивали Cmax и AUC мидазолама, введенного внутривенно (0,4 мг однократная доза), в среднем в 1,3 и 4,6 раза. (в диапазоне от 1,7 до 6,4 раза) соответственно; посаконазол 400 мг дважды в сутки в течение 7 дней увеличивал Cmax и AUC мидазолама, введенного внутривенно, в 1,6 и 6,2 раза (в диапазоне от 1,6 до 7,6 раза) соответственно. Обе дозы посаконазола увеличивали Cmax и AUC мидазолама, принимаемого перорально (2 мг однократная доза, принятая перорально), в 2,2 и 4,5 раза соответственно. Кроме того, посаконазол, принимаемый перорально (200 мг или 400 мг), удлинял средний конечный период полувыведения мидазолама с около 3–4 часов до 8–10 часов во время одновременного приема. Из-за риска длительного седативного эффекта рекомендуется корректировать дозу бензодиазепинов при одновременном применении посаконазола с любым из бензодиазепинов, метаболизирующимся изоферментом CYP3A4 (например, мидазолам, триазолам, алпразолам).

Блокаторы кальциевых каналов метаболизируются изоферментом CYP3A4 (например дилтиазем, верапамил, нифедипин, низолдипин). При одновременном применении с посаконазолом рекомендуется частый мониторинг побочных и токсических реакций, связанных с блокаторами кальциевых каналов. Коррекция дозы блокаторов кальциевых каналов может потребоваться.

Применение других азольных противогрибковых средств сопровождается повышением уровня дигоксина в крови. Поэтому посаконазол может повышать концентрацию дигоксина в крови, в связи с чем в начале терапии посаконазолом и при прекращении лечения следует контролировать концентрацию дигоксина в крови.

Сульфонилмочевина. У некоторых здоровых добровольцев при одновременном применении глипизида и посаконазола отмечалось снижение концентрации глюкозы в крови. Рекомендуется контролировать уровень глюкозы в крови у больных сахарным диабетом.

Дети. Исследование проводилось только с участием взрослых пациентов.

Особенности применения

Гиперчувствительность. Нет информации о перекрестной чувствительности между посаконазолом и другими противогрибковыми азольными соединениями. Следует соблюдать осторожность при применении посаконазола пациентам с гиперчувствительностью к другим азолам.

Гепатотоксичность. Во время терапии посаконазолом сообщали о редких реакциях со стороны печени (например легкое или умеренное повышение активности АЛТ, АСТ, ЛФ, уровня общего билирубина и/или клинический гепатит). Повышение показателей функциональных печеночных проб обычно было обратимым после прекращения терапии, в некоторых случаях наблюдалась нормализация функциональных показателей без прекращения терапии. Очень редко сообщали о более тяжелых реакциях со стороны печени (включая случаи с летальным исходом) у пациентов с тяжелым основным заболеванием (таким как злокачественное заболевание крови) при применении посаконазола. Посаконазол следует с осторожностью применять пациентам с нарушениями функций печени из-за ограниченности клинического опыта и вероятности того, что у этих пациентов уровни посаконазола в плазме крови могут быть выше. В начале и во время терапии посаконазолом следует проверять показатели функциональных проб печени. Необходимо обеспечить регулярный контроль состояния пациентов, у которых выявлены отклонения функциональных проб печени при лечении посаконазолом с целью выявления более тяжелых поражений печени. Одним из компонентов ведения пациентов должна стать лабораторная оценка функции печени (в частности, показателей функциональных проб печени и билирубина). Следует рассмотреть возможность прекращения лечения посаконазолом, если клинические признаки и симптомы указывают на развитие заболевания печени.

Некоторые азольные соединения вызывают удлинение интервала QTс. Результаты анализа ЭКГ у здоровых добровольцев не выявили удлинения интервала QTс. Не следует применять посаконазол вместе с препаратами, удлиняющими интервал QTс и/или субстратами CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при применении препарата пациентам с риском возникновения нарушений сердечного ритма: при врожденном или приобретенном удлинении интервала QTс; при наличии кардиомиопатии, особенно с сердечной недостаточностью; при синусовой брадикардии; при диагностированной симптоматической аритмии; при одновременном применении лекарственных средств, удлиняющих интервал QTс. Следует контролировать электролитный баланс, включая содержание калия, магния и кальция в сыворотке крови, и при необходимости проводить соответствующую коррекцию перед началом и во время терапии посаконазолом. Посаконазол является ингибитором CYP3A4, и его следует применять только при особых условиях при одновременном приеме других лекарственных средств, метаболизирующихся посредством CYP3A4.

Мидазолам и другие бензодиазепины. Ввиду риска длительного седативного эффекта и возможного угнетения дыхания, сопутствующее применение посаконазола с любыми бензодиазепинами, метаболизируемыми с помощью CYP3A4 (например, мидазолам, триазолам, алпразолам), может рассматриваться исключительно в случае необходимости. Необходима корректировка дозы бензодиазепинов, которые метаболизируются с помощью CYP3A4.

Токсичность винкристина. Одновременное применение винкристина и противогрибковых средств азольного ряда, включая посаконазол, сопровождалось появлением признаков нейротоксичности и развитием других серьезных побочных реакций, в частности судорог, периферической нейропатии, синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона и паралитической кишечной непроходимости. Если пациенты применяют алкалоиды барвинка, в частности винкристин, то лечение азольными противогрибковыми средствами, включая посаконазол, рекомендуется только тогда, когда нет других вариантов противогрибкового лечения.

Антибактериальные средства группы рифамицинов (рифампицин, рифабутин), определенные противосудорожные лекарственные средства (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон), эфавиренз и циметидин. Концентрация посаконазола может значительно снижаться при одновременном приеме этих лекарственных средств. Поэтому следует избегать одновременного их применения с посаконазолом, кроме случаев, когда польза для пациента преобладает.

Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Существуют лишь ограниченные данные по фармакокинетике у пациентов с серьезными нарушениями функций ЖКТ (такими как тяжелая диарея). Пациентов с тяжелой диареей или рвотой следует тщательно наблюдать по поводу возможной активизации ГИ.

Вспомогательные вещества . Это лекарственное средство содержит около 2,11 г сиропа глюкозы на 5 мл суспензии. Пациентам с редкой мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать это лекарственное средство. При установленной непереносимости некоторых сахаров следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство. Может быть вредоносным для зубов. Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободно от натрия.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность. Недостаточно информации о применении посаконазола беременным. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные противозачаточные средства во время лечения. Посаконазол не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда польза для беременной превышает потенциальный риск для плода.

Кормление грудью. Посаконазол экскретируется в молоко крыс. Экскрецию посаконазола в грудное молоко человека не изучали. С началом лечения посаконазолом кормление грудью следует прекратить.

Фертильность. Клинического опыта изучения влияния посаконазола на фертильность человека нет. Посаконазол не влияет на фертильность крыс самцов при применении его в дозах до 180 мг/кг или самок крыс при применении в дозах до 45 мг/кг.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, поскольку иногда применение препарата может вызвать головокружение и сонливость.

Способ применения и дозы

Лечение должен начинать врач с опытом терапии ГИ или проведение поддерживающего лечения пациентов из группы высокого риска и которым назначается посаконазол с целью профилактики. Таблетки и оральная суспензия не взаимозаменяемы из-за разности частоты применения, приема во время еды и достигнутой концентрации лекарственного средства в плазме крови. Поэтому следует придерживаться специальных указаний по дозировке каждой лекарственной формы. Применять взрослым и детям от 13 лет внутрь во время еды или с 240 мл жидких нутрицевтиков (энтеральное питание). Перед применением флакон с суспензией необходимо встряхнуть (5–10 секунд).

Рекомендуемые дозы согласно показаниям

- резистентные ИГИ/пациенты с ИГИ с непереносимостью других лекарственных средств 1-й линии: 200 мг (5 мл) 4 раза/сут. Кроме того, пациенты, которые могут употреблять пищу или жидкие нутрицевтики, могут принимать 400 мг (10 мл) 2 раза/сут во время еды или приема жидких нутрицевтиков или непосредственно после этого. Продолжительность терапии зависит от тяжести основного заболевания, периода восстановления после иммуносупрессивной терапии и клинического ответа на лечение.

- Орофарингеальный кандидоз: 200 мг (5 мл) 1 раз/сут в первый день лечения, затем по 100 мг (2,5 мл) 1 раз/сут в течение 13 дней. Посаконазол-Тева следует принимать во время или непосредственно после еды или приема жидких нутрицевтиков (для пациентов, не переносящих пищу) для повышения пероральной абсорбции и обеспечения адекватного воздействия.

- Профилактика инвазивных грибковых инфекций: 200 мг (5 мл) 3 раза в сутки. Посаконазол-Тева следует принимать во время или непосредственно после еды или приема жидких нутрицевтиков (для пациентов, не переносящих пищу) для повышения пероральной абсорбции и обеспечения адекватного воздействия. Продолжительность терапии определять с учетом успешности лечения нейтропении или восстановления иммунитета. Для пациентов с острым миелогенным лейкозом или миелодиспластическим синдромом профилактическое лечение препаратом Посаконазол-Тева следует начинать за несколько дней до ожидаемой нейтропении и продолжать в течение 7 дней после увеличения числа нейтрофилов до более чем 500 клеток на 1 мм ³ .

Нарушение функций почек не приводит к изменениям фармакокинетических показателей посаконазола, поэтому коррекция дозы препарата не требуется.

Нарушение функций печени. Имеется ограниченное количество данных о влиянии печеночной недостаточности (включая хроническую печеночную недостаточность класса С по Чайлду – Пью) на фармакокинетику посаконазола, что демонстрирует увеличение содержания последнего в плазме крови у пациентов с нарушениями функций печени по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией. но не дает оснований считать необходимой коррекцию дозы. Рекомендуется соблюдать осторожность в связи с возможным повышением уровня в плазме крови.

Дети.

Эффективность и безопасность применения препарата детям до 13 лет не установлены, поэтому препарат не следует применять пациентам этой возрастной категории. Данные по дозировке детям ограничены.

Передозировка

Во время клинических исследований у пациентов, получавших посаконазол (оральную суспензию) в дозах до 1600 мг/сут, не было выявлено нежелательных реакций, отличных от наблюдавшихся у пациентов, получавших меньшие дозы. Случайная передозировка была зарегистрирована у одного пациента, принимавшего препарат по 1200 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней. Нежелательных явлений у пациента не наблюдалось. Посаконазол не выводится путём гемодиализа. Не существует специальных указаний по лечению при передозировке посаконазолом. Терапия поддерживающая.

Побочные реакции

Безопасность посаконазола, оральной суспензии, оценивали с участием > 2400 пациентов и здоровых добровольцев в клинических исследованиях и в послерегистрационном периоде. Наиболее часто нежелательными реакциями были тошнота, рвота, диарея, гипертермия и повышение уровня билирубина. В каждом классе систем органов побочные реакции распределены по частоте проявлений* следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥ 1/100 до

Со стороны крови и лимфатической системы. Часто: нейтропения. Нечасто: тромбоцитопения, лейкопения, анемия, эозинофилия, лимфаденопатия, инфаркт селезенки. Редко: гемолитико-уремический синдром, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, панцитопения, коагулопатия, геморрагия.

Со стороны иммунной системы. Нечасто: аллергические реакции. Редко: реакция гиперчувствительности.

Со стороны эндокринной системы. Редко: недостаточность надпочечников, снижение уровня гонадотропина в крови. Неизвестно псевдоальдостеронизм.

Со стороны метаболизма и питания. Часто: дисбаланс электролитов, анорексия, снижение аппетита, гипокалиемия, гипомагниемия. Нечасто: гипергликемия, гипогликемия.

Со стороны психики. Нечасто: патологические сны, спутанность сознания, нарушение сна. Редко психические расстройства, депрессия.

Со стороны нервной системы. Часто: парестезии, головокружение, сонливость, головные боли, дисгевзия. Нечасто: судороги, нейропатия, гипестезия, тремор, афазия, бессонница. Редко нарушение мозгового кровообращения, энцефалопатия, периферическая нейропатия, потеря сознания.

Со стороны органов зрения. Нечасто: затуманивание зрения, фотофобия, снижение остроты зрения. Редко: диплопия, скотома.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата. Редко: нарушение слуха.

Со стороны сердца. Нечасто: синдром удлинения интервала ^QT§ , изменение ^ЭКГ§ , ощущение сердцебиения, брадикардия, наджелудочковая экстрасистолия, тахикардия. Редко: желудочковая тахикардия torsades de pointes , желудочковая тахикардия, сердечно-легочная недостаточность, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, внезапное летальное последствие.

Со стороны сосудов. Часто: артериальная гипертензия. Нечасто: артериальная гипотензия, васкулит. Редко тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен.

Со стороны дыхательной системы. Нечасто: кашель, носовое кровотечение, заложенность носа, икота, плевральная боль, тахипное. Редко: легочная гипертензия, интерстициальная пневмония, пневмонит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: тошнота. Часто: рвота, боли в животе, диарея, диспепсия, сухость во рту, метеоризм, запор, аноректальный дискомфорт. Нечасто: панкреатит, вздутие живота, энтерит, эпигастральный дискомфорт, отрыжка, гастроэзофагеальный рефлюкс, отек рта . Редко: желудочно-кишечное кровотечение, кишечная непроходимость.

Со стороны печени и желчного пузыря. Часто: повышение уровня функциональных проб печени (АЛТ, АСТ, билирубина, щелочной фосфатазы, ГГТ). Нечасто: повреждение гепатоцитов, гепатит, желтуха, гепатомегалия, холестаз, гепатотоксичность, нарушение функций печени. Редко: печеночная недостаточность, холестатический гепатит, гепатоспленомегалия, боли в области печени, астериксис.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Часто: сыпь, зуд. Нечасто: образование язв во рту, алопеция, дерматит, эритема, петехия. Редко: синдром Стивенса – Джонсона, везикулярная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани. Нечасто: боли в спине, боли в шее, боли в костно-мышечной системе, боли в конечностях.

Со стороны почек и мочевыделительной системы. Нечасто острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, повышение уровня креатинина в крови. Редко почечный канальцевый ацидоз, интерстициальный нефрит.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Нечасто: нарушение менструального цикла. Редко боль в молочных железах.

Общие нарушения и состояния в месте применения. Часто: повышение температуры тела (пирексия), слабость, усталость. Нечасто отек, боль, озноб, недомогание, дискомфорт в груди, непереносимость лекарственного средства, чувство нервозности, воспаление слизистой. Редко отек языка, отек лица.

Лабораторные характеристики. Нечасто: изменены уровни лекарственных средств, понижение уровня фосфора в крови, патологический рентген грудной клетки.

*Основываясь на побочных реакциях, которые наблюдались при применении суспензии оральной, кишечнорастворимых таблеток и концентрата для приготовления раствора для инфузии.

§ См. См. раздел «Особенности применения».

Описание отдельных побочных реакций. Со стороны печени и желчевыводящих путей. В послерегистрационный период сообщали о тяжелом поражении печени с летальным исходом.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях

Важно отчитываться о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет и дальше контролировать соотношение польза/риск при применении лекарственного средства. Квалифицированных работников в области здравоохранения просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности

3 года.

После первого открытия флакона – 30 дней.

Условия хранения

Лекарственное средство не требует специальных условий хранения. Не охлаждать и не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 105 мл суспензии оральной во флаконах. По 1 флакону вместе с мерной ложечкой в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Дженефарм СА.

АО "Гриндекс".

Местонахождение производителей и адреса места их деятельности.

18 км Марафон Авеню, Паллине, Аттика, 15351, Греция.

(Участок I) ул. Крустпилс 53, Рига, LV-1057, Латвия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины