ЛЕВОФОЛИК

Состав

Действующее вещество: динатрия левофолинат;

1 мл раствора содержит 50 мг левофолиновой кислоты (левофолиниевой), что эквивалентно 54,65 мг динатрия левофолината;

Другие составляющие: натрия гидроксид, кислота хлористоводородная, вода для инъекций, азот (для заполнения флакона инертной средой).

Лекарственная форма

Раствор для инъекций или инфузий.

Основные физико-химические свойства: слегка желтый цвет прозрачный раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Препараты, применяемые для устранения токсических эффектов противоопухолевой терапии.

Код ATX V03A F.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Фолиниевая кислота является формиловым производным тетрагидрофолиевой кислоты, то есть активной формой фолиевой кислоты. Левофолиниевая (левофолиновая) кислота – это биологически активный

l-изомер рацемической формы фолиниевой кислоты. Он участвует в различных процессах метаболизма, включая синтез пурина, синтез пиримидиновых нуклеотидов и метаболизм аминокислот.

Фармакодинамические свойства

Биохимическое обоснование применения динатрия левофолината как защиты при терапии метотрексатом

Левофолиниевую кислоту часто применяют для снижения токсичности и противодействия нежелательным эффектам антагонистов фолиевой кислоты, таких как метотрексат. Левофолиниевая кислота транспортируется в клетку тем же способом, что и антагонисты фолиевой кислоты и конкурирует с ними за этот транспорт, тем самым способствуя их выведению. Она также защищает клетки от воздействия антагонистов фолиевой кислоты за счет восполнения пониженного резерва фолиевой кислоты в организме. Метаболизм левофолиновой кислоты не требует участия фермента дигидрофолатредуктазы. Таким образом, левофолиновая кислота служит источником Н4-фолатов, может обходить вызванные антагонистами фолиевой кислоты блокаду дигидрофолатредуктазы и обеспечивает источник различных коэнзимных форм фолиевой кислоты.

Биохимическое обоснование комбинированной терапии динатрия левофолинатом и 5-фторурацилом

5-флюороурацил может ингибировать синтез ДНК путем связывания с ферментом тимидилатсинтетазой. Комбинация динатрия левофолината и фторурацила образует стабильный тройной комплекс, включающий тимидилатсинтетазу, 5-фтордиоксиуридинмонофосфат и 5,10-метилентетрагидрофолат.

В результате происходит блокировка тимидилатсинтетазы с усиленным ингибирующим влиянием на биосинтез ДНК, что, в свою очередь, усиливает цитотоксичность по сравнению с монотерапией фторурацилом.

Фармакокинетика

Динатрия левофолинат биоэквивалентен кальцию левофолината, а также рацемата динатрия фолината в отношении плазменных концентраций левофолиновой кислоты и основного активного метаболита 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты после внутривенного введения активного изомера с такой же молярной массой.

Деление. Около 27% левофолиновой кислоты связывается с белками крови. Объем распределения составляет около 17,5 литра.

Биотрансформация. Активная изомерная форма левофолиновой кислоты (L-5-формилтетрагидро-фолиевая кислота) быстро метаболизируется в печени в 5-метилтетрагидрофолиевую кислоту.

Считается, что это превращение не связано с присутствием дигидрофалоредуктазы.

Элиминация. Около 20% введенной внутривенно дозы выводится в неизмененном виде (левофолиновая кислота) с мочой. Клиренс левофолиновой кислоты составляет около 205 мл/мин. После введения период полувыведения левофолиновой кислоты и ее активного метаболита 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты составляет 0,5 часа и 6,5 часа соответственно.

Показания

· Для уменьшения токсического действия антагонистов фолиевой кислоты, таких как метотрексат, в ходе цитотоксической терапии и передозировки у взрослых и детей всех возрастов.

· в комбинации с 5-фторурацилом при цитотоксической терапии.

Противопоказания

· Известна гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из компонентов, входящих в состав препарата.

·• Левофолинат динатрия не подходит для лечения пернициозной анемии или других анемий из-за дефицита витамина В12. Хотя гематологические ремиссии могут наблюдаться, неврологические проявления остаются прогрессирующими.

· Комбинация динатрия левофолината и фторурацила противопоказана при:

– имеющихся противопоказаниях по применению фторурацила;

– выраженной диареи.

Лечение динатрия левофолинатом в сочетании с 5-фторурацилом не следует начинать или продолжать пациентам с симптомами желудочно-кишечной токсичности любой степени тяжести, пока эти симптомы полностью не исчезнут. Пациенты с диареей должны находиться под особым наблюдением, пока диарея не исчезнет, поскольку может произойти быстрое клиническое ухудшение, что приведет к летальному исходу.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Динатрия левофолинат является антидотом антагонистов фолиевой кислоты, например метотрексата. После применения метотрексата передозировка динатрия левофолината может привести к потере эффективности метотрексатной терапии («чрезмерное спасение»).

Если вводить динатрия левофолинат в сочетании с антагонистом фолиевой кислоты (например, котримоксазолом, пириметамином), эффективность антагониста фолиевой кислоты может быть снижена или полностью нейтрализована.

Динатрия левофолинат может снижать эффективность или полностью нейтрализовать действие антагонистов фолиевой кислоты (например, котримоксазола, пириметамина).

Сопутствующее применение динатрия левофолината с 5-фторурацилом усиливает действие и токсичность фторурацила.

Диарея, угрожающая жизни, возникала при применении фторурацила в дозе 600 мг/м ² (внутривенно в виде болюсной инъекции 1 раз в неделю) вместе с левофолинатом динатрия. Если динатрия левофолинат применять в комбинации с фторурацилом, доза фторурацила должна быть значительно меньше, чем при монотерапии фторурацилом.

Динатрия левофолинат может снижать эффективность противоэпилептических препаратов (фенобарбитала, фенитоина, примидона, сукцинамидов), вследствие чего может увеличиваться частота эпилептических приступов (поскольку фолаты являются одним из кофакторов, интенсифицирующих печеночный метаболизм, уровни ферментных индукций).

Особенности применения

Динатрия левофолинат следует вводить только внутривенно: либо в неразбавленном виде путем инъекции, либо путем инфузии после разведения. Не следует применять интратекально. При интратекальном введении фолиевой кислоты после передозировки метотрексата интратекально сообщали о летальном исходе.

Основные

Лечение динатрия левофолинатом в сочетании с метотрексатом или 5-фторурацилом должно осуществляться под контролем опытного врача-онколога.

Динатрия левофолинат может маскировать симптомы пернициозной анемии и других анемий, обусловленных дефицитом витамина В12.

Многие цитотоксические препараты, являющиеся прямыми или косвенными ингибиторами синтеза ДНК, вызывают макроцитоз (в частности гидроксикарбамид, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин). Такой макроцитоз не следует лечить динатрием левофолинатом.

Больные эпилепсией

У больных эпилепсией, принимающих фенобарбитал, фенитоин, примидон и сукцинимиды, может повышаться частота эпилептических приступов вследствие снижения концентрации противоэпилептических препаратов в плазме крови. В таких случаях необходим клинический мониторинг, возможно, мониторинг концентрации в плазме крови и при необходимости адаптация дозирования противоэпилептических препаратов в период лечения динатрия левофолинатом и после его отмены.

Применение левофолината динатрия в сочетании с 5-фторурацилом.

При комбинированном применении с 5-фторурацилом динатрия левофолинат может изменять или усиливать токсическое действие 5-фторурацила, особенно у пациентов пожилого возраста или ослабленных больных. Наиболее частыми проявлениями токсического действия являются лейкопения, воспаление слизистых, стоматит и/или диарея. Эти побочные эффекты могут быть дозолимитирующими. При необходимости снижения доз вследствие токсических эффектов при комбинированном применении 5-фторурацила и динатрия левофолината дозу 5-фторурацила следует снижать больше, чем при монотерапии 5-фторурацилом.

Признаки токсического воздействия на желудочно-кишечный тракт наблюдаются чаще всего и могут быть очень тяжелыми, даже опасными для жизни (особенно стоматит и диарея). В тяжелых случаях лечение 5-фторурацилом и левофолинатом динатрия следует отменить и назначать симптоматическую внутривенную терапию. Лечение 5-фторурацилом в сочетании с левофолинатом динатрия не следует начинать или продолжать до полного исчезновения симптомов желудочно-кишечной токсичности, независимо от их тяжести.

Поскольку диарея может являться признаком желудочно-кишечной токсичности, пациенты с диареей должны находиться под пристальным наблюдением до полного исчезновения соответствующих симптомов, поскольку быстрое клиническое ухудшение состояния пациента может привести к летальному исходу. Если наблюдается диарея и/или стоматит, рекомендуется снизить дозу 5-фторурацила до полного устранения симптомов. Особая осторожность необходима при лечении пациентов пожилого возраста и пациентов с низкой физической работоспособностью вследствие своей болезни, подверженных токсичности. Поэтому лечению этих пациентов следует уделять особое внимание.

Все пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленно связаться с врачом в случае развития стоматита (образование небольших и средних язв) и/или в случае диареи дважды в сутки (водянистый стул или усиление моторики кишечника).

Особое внимание следует уделять лечению пациентов пожилого возраста, ослабленных пациентов и пациентов, ранее получавших лучевую терапию, поскольку эти группы пациентов имеют повышенный риск тяжелой токсичности. Таким пациентам рекомендуется назначать более низкие начальные дозы 5-фторурацила.

Применение левофолината динатрия в сочетании с метотрексатом.

Динатрия левофолинат не следует назначать одновременно с антинеопластическими препаратами – антагонистами фолиевой кислоты (такими как метотрексат) с целью модификации или устранения клинических признаков токсичности, поскольку терапевтический эффект антагонистов может быть сведен к нулю, за исключением случаев передозировки антагона.

Подробную информацию о снижении токсичности метотрексата можно найти в инструкции по медицинскому применению метотрексата.

Случайная передозировка антагонистами фолиевой кислоты, например метотрексатом, следует лечить немедленно как неотложное состояние. По мере увеличения временного интервала между введением метотрексата и левофолината динатрия эффективность последнего в устранении признаков токсичности снижается. Мониторинг концентрации метотрексата в сыворотке крови важен для подбора оптимальной дозы и длительности терапии левофолинатом динатрия. Замедление экскреции метотрексата может быть вызвано скоплением жидкости в интерстиции (асцит, плеврит), почечной недостаточностью, недостаточной гидратацией или применением нестероидных противовоспалительных средств или салицилатов. При таких обстоятельствах могут быть показаны более высокие дозы левофолината динатрия или более длительное его применение.

Динатрия левофолинат не защищает от токсических эффектов негематологического характера во время терапии метотрексатом (например, от нефротоксического действия вследствие выпадения осадка метотрексата и/или метаболитов в почечных канальцах). У пациентов с задержкой элиминации метотрексата на ранней фазе более высока вероятность развития обратимой почечной недостаточности и других токсических эффектов, связанных с применением метотрексата. Почечная недостаточность (развившаяся в процессе терапии метотрексатом или имеющаяся до начала лечения) потенциально ассоциируется с задержкой экскреции метотрексата, поэтому в таких случаях может потребоваться применение динатрия левофолината в повышенных дозах или более длительное время.

Следует избегать применения чрезмерных доз левофолината динатрия, поскольку это может привести к снижению противоопухолевой активности метотрексата, особенно в случае опухолей центральной нервной системы, в которых наблюдается кумуляция динатрия левофолината после нескольких курсов лечения.

При развитии резистентности к метотрексату вследствие ухудшения мембранного транспорта также развивается резистентность к фолиниевой кислоте, поскольку оба вещества переносятся одной и той же транспортной системой.

При выявлении отклонений лабораторных показателей или клинических симптомов токсического действия необходимо всегда проверять, не принимает ли пациент другие лекарственные препараты, взаимодействующие с метотрексатом (например, влияют на элиминацию метотрексата или его связывание с белками плазмы крови).

Вспомогательные вещества

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободно от натрия.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Нет надлежащих и хорошо контролируемых клинических исследований, проведенных с участием беременных женщин или кормящих грудью. Официальные исследования репродуктивной токсичности динатрия левофолината на животных не проводились.

Нет свидетельств того, что динатрия левофолинат может оказывать вредное влияние при применении в период беременности.

В период беременности метотрексат следует назначать только по строгим показаниям, когда польза лекарственного средства для матери должна быть взвешена с возможной опасностью для плода.

Если пациенту назначают метотрексат или другие антагонисты фолиевой кислоты, нет ограничений применения динатрия левофолината для профилактики побочных эффектов или нейтрализации токсического действия метотрексата.

Применение 5-фторурацила в период беременности или кормления грудью противопоказано. Это касается и комбинированной терапии 5-фторурацилом в сочетании с динатрия левофолинатом.

Более подробная информация по этому поводу приведена в инструкциях для медицинского применения метотрексата, других антагонистов фолиевой кислоты и 5-фторурацила.

Неизвестно, проникает ли динатрия левофолинат в грудное молоко. При необходимости динатрия левофолинат можно применять в период кормления грудью в соответствии с терапевтическими показаниями.

Однако метотрексат и 5-фторурацил способны проникать в грудное молоко, поэтому оба препарата противопоказаны в период кормления грудью. Женщины должны прекратить кормление грудью до начала терапии.

Фертильность Информация о влиянии самой фолиновой кислоты на фертильность и общую репродуктивную функцию отсутствует.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Динатрия левофолинат не имеет или оказывает лишь незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Общее состояние пациента будет иметь большее значение, чем эффект, вызванный этим препаратом.

Способ применения и дозы

Комбинированная терапия в сочетании с 5-фторурацилом

Назначать комбинированную терапию динатрия левофолинатом и 5-фторурацилом может врач, имеющий опыт комбинирования фолинатов с 5-фторурацилом при проведении цитотоксической терапии.

Применяют разные схемы терапии с разными дозами препарата, однако преимущество какой-либо из них до сих пор не доказано.

Ниже описаны некоторые схемы лечения взрослых и пожилых пациентов с распространенным или метастатическим колоректальным раком.

Схема с повторением курсов каждые две недели

Вводить левофолиновую кислоту в дозе 100 мг/м2 поверхности тела (эквивалентно 109,3 мг/м2 поверхности тела динатрия левофолината) путем двухчасовой внутривенной инфузии, а

Затем – 5-фторурацил в дозе 400 мг/м² поверхности тела путем внутривенной болюсной инъекции и 5-фторурацил в дозе 600 мг/м² поверхности тела путем 22-часовой внутривенной инфузии в течение следующих 2 дней, каждые 2 недели в день 1-й. и 2-й.

Схема с повторением курсов еженедельно

Левофолиновую кислоту вводить в дозе 10 мг/м ² поверхности тела (эквивалентно 10,93 мг/м 2 поверхности тела динатрия левофолината) путем внутривенной болюсной инъекции или в дозе

100–250 мг/м ² поверхности тела (эквивалентно 109,3–273,25 мг/м² поверхности тела динатрия левофолината) путем двухчасовой внутривенной инфузии; 5-фторурацил в дозе 500 мг/м ² поверхности тела вводить путем внутривенной болюсной инъекции внутри или в конце инфузии динатрия левофолината.

Схема с повторением курсов ежемесячно: в первые 5 дней курса ежедневно вводить динатрия левофолинат в дозе 10 мг/м ² поверхности тела (эквивалентно 10,93 мг/м 2 поверхности тела динатрия левофолината) путем внутривенной болюсной инъекции или в дозе 1 /м ² поверхности тела (эквивалентно 109,3–273,25 мг/м² поверхности тела динатрия левофолината) путем двухчасовой внутривенной инфузии, а затем сразу же вводить 5-фторурацил в дозе 425 или 370 мг/м ² поверхности тела путем внутривенной болюс.

Во время комбинированной терапии 5-фторурацилом и левофолинатом динатрия может возникать необходимость в коррекции дозы 5-фторурацила и интервалов между его введениями, в зависимости от состояния пациента, клинической реакции на терапию и дозолимитирующих токсических эффектов. Соответствующие рекомендации приведены в инструкции по медицинскому применению 5-фторурацила. Снижение дозы динатрия левофолината не требуется.

Необходимое количество курсов терапии определяет врач.

Дети

Данные по применению этой комбинации детям отсутствуют.

Динатрия левофолинат как защита при терапии метотрексатом

Поскольку схема лечения динатрия левофолинатом в значительной степени зависит от доз и схем терапии средними и высокими дозами метотрексата, за соответствующей информацией целесообразно обращаться к протоколу лечения метотрексатом, диктующим режим дозирования левофолината. Поэтому лучше обращаться к применяемому протоколу промежуточных или высоких доз метотрексата для дозирования и способа введения левофолината динатрия.

Ниже приведены ориентировочные рекомендации по применению левофолината динатрия взрослым, пациентам пожилого возраста и детям.

Динатрия левофолинат следует вводить парентерально пациентам с синдромом мальабсорбции или другими желудочно-кишечными заболеваниями, когда не гарантирована кишечная абсорбция препарата.

Левофолиновую кислоту в дозах свыше 12,5-25 мг необходимо вводить парентерально, учитывая эффект насыщения при абсорбции динатрия левофолината в желудочно-кишечном тракте.

Защита динатрия левофолинатом необходима при применении метотрексата в дозах свыше 500 мг/м ² поверхности тела и целесообразным – при дозах метотрексата 100–500 мг/м ² поверхности тела.

Дозы и длительность терапии динатрия левофолинатом определять, в первую очередь, учитывая дозы и схемы лечения метотрексатом, наличие симптомов токсического действия, а также индивидуальные показатели экскреции метотрексата. Обычно левофолиновую кислоту следует вводить в дозе 7,5 мг (3–6 мг/м ² поверхности тела) через 12–24 ч (не позднее чем через 24 ч) после начала инфузии метотрексата. Затем такие же дозы левофолината динатрия вводить каждые 6 часов в течение 72 часов. После нескольких парентеральных введений можно перейти к пероральному приему препарата.

В дополнение к терапии динатрия левофолинатом необходимо принимать меры по ускорению экскреции метотрексата.

Эти мероприятия включают:

Задание мочи с увеличением рН мочи выше 7,0 до начала инфузии метотрексата (для увеличения растворимости метотрексата и его метаболитов). Поддержание диуреза на уровне 1800-2000 ^см3 / ^м2 /24 ч путем увеличения введения жидкости внутрь или внутривенно на 2-й, 3-й и 4-й день после терапии метотрексатом. Концентрацию метотрексата в плазме крови, азот мочевины и уровень креатинина следует измерять на 2-й, 3-й и 4-й день.

Эти меры следует принимать, пока уровень метотрексата в плазме крови будет составлять меньше

10 ^–7 моль (0,1 мкмоль).

У некоторых пациентов может наблюдаться задержка выведения метотрексата. Это может быть вызвано накоплением третьего пространства (например, при асците или плевральном выпоте), почечной недостаточностью или недостаточной гидратацией. В таких случаях могут быть показаны более высокие дозы динатрия левофолината или длительное применение. У пациентов, у которых наблюдается задержка раннего выведения метотрексата, вероятно, разовьется обратимая почечная недостаточность.

Через 48 часов после начала инфузии метотрексата следует измерить остаточную концентрацию метотрексата в крови. Если же концентрация метотрексата превышает

0,5 мкмоль/л, дозу левофолината динатрия следует адаптировать в соответствии с таблицей:

Остаточная концентрация метотрексата в крови через 48 ч после начала инфузии метотрексата.	Доза левофолиновой кислоты, применяемая каждые 6 часов в течение 48 часов или до снижения уровня метотрексата ниже 0,05 мкмоль/л
≥ 0,5 мкмоль/л	7,5 мг/м 2 поверхности тела
≥ 1,0 мкмоль/л	50 мг/м 2 поверхности тела
≥ 2,0 мкмоль/л	100 мг/м 2 поверхности тела

Защитную терапию следует продолжить и интенсифицировать. Динатрия левофолинат следует вводить в указанных ниже дозах каждые 6 часов еще в течение 48 часов или до достижения концентрации метотрексата.

· при концентрации метотрексата ≥ 0,5 мкмоль/л – в дозе 15 мг/м ² поверхности тела;

· при концентрации метотрексата ≥ 1,0 мкмоль/л – в дозе 100 мг/м ² поверхности тела;

· при концентрации метотрексата ≥ 2,0 мкмоль/л – в дозе 200 мг/м ² поверхности тела.

В дополнение к терапии динатрия левофолинатом необходимо принимать меры по ускорению экскреции метотрексата (поддержание высокого диуреза, служения мочи), а также ежедневно определять уровень креатинина в сыворотке крови для контроля функции почек.

Способ ввода

Динатрию левофолинат вводить внутривенно: либо в неразбавленном виде путем инъекции, либо в виде инфузии после разведения. Динатрия левофолинат не следует назначать интратекально.

Дети.

Динатрию левофолинат применять детям всех возрастов как защитное средство для профилактики токсического действия метотрексата, а также как антидот при передозировке и интоксикации метотрексатом и другими антагонистами фолиевой кислоты.

Передозировка

При применении динатрия левофолината в дозах значительно выше рекомендованных негативных последствий не отмечалось.

При лечении метотрексатом передозировка левофолинатом динатрия может привести к снижению терапевтического эффекта метотрексата.

При передозировке 5-фторурацила в сочетании с левофолинатом динатрия необходимо принимать меры, рекомендованные при передозировке 5-фторурацила.

Побочные реакции

Побочные эффекты при применении по всем показаниям

Со стороны нервной системы

Редко. Увеличение частоты эпилептических приступов.

Со стороны пищеварительного тракта

Редко. Желудочно-кишечные нарушения при применении динатрия левофолината в высоких дозах.

Эффекты общего характера и местные реакции

Нечасто. После применения динатрия левофолината в виде раствора для инъекций наблюдалась лихорадка.

Со стороны иммунной системы

Очень редко. Аллергические реакции, включая крапивницу, анафилактоидные/анафилактические реакции.

Психические нарушения

Редко. Бессонница, ажитация и депрессия при применении динатрия левофолината в высоких дозах.

Побочные эффекты при комбинированной терапии с 5-фторурацилом

В общем, профиль безопасности зависит от схемы лечения 5-фторурацилом, поскольку при таком комбинированном применении усиливается токсичность 5-фторурацила.

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень распространены. Недостаточность функции костного мозга, включая летальные случаи.

Нарушение метаболизма и питания

Неизвестно. Гиперамониемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Часто. Синдром ладонно подошвенной эритродизестезии.

Эффекты общего характера и местные реакции

Очень часто. Мукозиты, включая стоматиты и хейлиты. Летальные случаи отмечались в результате мукозитов.

Побочные эффекты при схеме лечения с ежемесячным введением препаратов

Со стороны пищеварительного тракта

Очень часто. Тошнота и рвота.

Динатрия левофолинат не усиливает другие токсические эффекты 5-фторурацила (в частности, нейротоксичность).

Побочные эффекты при схеме лечения с еженедельным введением препаратов

Со стороны пищеварительного тракта

Очень распространено. Диарея с более высокими степенями токсичности и дегидратация, требующие госпитализации пациента, в единичных случаях даже с летальным исходом.

Срок годности

3 года.

После смешивания с раствором флюороурацила или разведения 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы химическая и физическая стабильность сохранялась в течение 72 часов при 20–25 °C.

С микробиологической точки зрения, раствор необходимо использовать немедленно. Если раствор не был использован немедленно, пользователь несет ответственность за продолжительность и условия хранения, которые не должны превышать 24 часа при температуре 2–8 °C, если разведение не выполнялось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Условия хранения

Хранить в холодильнике при 2–8 °C. Флакон хранить в картонной упаковке для защиты от воздействия солнечного света.

Несовместимость

Не следует смешивать с другими растворами. Для разведения применяют только растворы, указанные в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка

По 1 мл, 4 мл, 9 мл в бесцветных стеклянных флаконах (тип I), закрытых бромбутиловой резиновой пробкой с алюминиевой крышкой №1 и №5 в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Медак Гезельшафт фюр клинее Шпециальпрепарат мбХ.

Адрес

Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Германия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины