ИЛАРИС

Состав

Действующее вещество: canakinumab;

1 флакон содержит 150 мг канакинумаба;

Другие составляющие: сахароза, L-гистидин, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, полисорбат 80.

Лекарственная форма

Порошок для инъекций.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Иммуносупрессанты. Ингибиторы интерлейкина. Код ATX L04A C08.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Канакинумаб является моноклональным антителом полностью человеческого происхождения изотипа IgG1/κ к интерлейкину-1 бета (IL-1 бета). Канакинумаб специфически связывается с высоким родством с человеческим IL-1 бета и нейтрализует биологическую активность человеческого IL-1 бета, блокируя его взаимодействие с рецепторами IL-1, тем самым предотвращая активацию IL-1 бета-индуцированного гена и продуцирование воспалительных медиаторов.

Фармакодинамические эффекты

Периодические синдромы, связанные с криопирином (CAP-синдром), периодический синдром, связанный с рецептором фактора некроза опухолей (TRAP-синдром), синдром гипериммуноглобулинемии D (HID-синдром) / дефицит мевалонаткиназы (MKD), семейная средиземноморская FMF)

В клинических исследованиях у пациентов с периодическими синдромами, связанными с криопирином (CAP-синдром), периодическим синдромом, связанным с рецептором фактора некроза опухолей (TRAP-синдром), синдромом гипериммуноглобулинемии D (HID-синдром) / дефицит мевалонаткиназы (M ), семейной средиземноморской лихорадкой (FMF), в которых происходит неконтролируемый выброс IL-1 бета, наблюдается быстрая реакция на терапию канакинумабом, то есть лабораторные показатели, такие как высокий уровень С-реактивного белка (СРБ) и сывороточного амилоида А (СА уровень нейтрофилов и тромбоцитов и лейкоцитоз, быстро нормализовавшийся.

Болезнь Стилла (включая болезнь Стилла взрослого возраста (AOSD) и системный ювенильный идиопатический артрит (SJIA))

Болезнь Стилла взрослого возраста и системный ювенильный идиопатический артрит является тяжелым аутвоспалительным врожденным заболеванием, вызванным провоспалительными цитокинами, ключевым из которых является IL-1 бета.

Основные признаки системного ювенильного идиопатического артрита включают лихорадку, сыпь, гепатоспленомегалию, лимфаденопатию, полисерозит и артрит.

Лечение канакинумабом приводило к быстрому и стойкому уменьшению как суставных, так и системных проявлений системного ювенильного идиопатического артрита со значительным сокращением количества воспаленных суставов, ослаблением лихорадки и снижением остроты реактивного сопротивления у большинства пациентов.

Подагрический артрит

Причиной приступа подагрического артрита кристаллы уратов (моногидраты мононатриевых уратов) в суставах и окружающих тканях, которые активизируют резидентные макрофаги для образования IL-1 бета через комплекс NALP3 инфламасомы. Активация макрофагов и сопутствующий повышенный выброс IL-1 бета приводят к острой болезненной воспалительной реакции. Другие активаторы природной иммунной системы, такие как эндогенные агонисты толл-подобных рецепторов, могут вносить вклад в транскрипционную активацию гена IL-1 бета, инициируя приступ подагрического артрита. После лечения канакинумабом маркеры воспаления С-реактивный белок (СРБ) и сывороточный амилоид А (САА) с признаками острого воспаления (например, боль, отек, покраснение) в пораженном суставе быстро исчезают.

Клиническая эффективность и безопасность

Периодические синдромы, связанные с криопирином (CAP-синдром)

Эффективность и безопасность препарата Иларис были продемонстрированы у пациентов с различной степенью тяжести заболевания и различными фенотипами (в том числе тяжелых форм семейного холодового аутозапального синдрома/семейной холодовой крапивницы, синдрома Макла-Уэльса и мультисистемного воспалительного заболевания неонатального возраста/хронического артикулярного синдрома). Только пациенты с подтвержденной мутацией NLRP3 включены в ключевое исследование.

В фазе исследования I/II препарат Иларис имел быстрое начало действия: симптомы исчезали или значительно ослабевали в течение одного дня. Лабораторные показатели, такие как уровень СРБ и САА, уровень нейтрофилов и тромбоцитов быстро нормализовались в течение нескольких дней после введения Илариса.

Ключевое 48-недельное многоцентровое исследование состояло из трех частей: 8-недельного открытого периода (часть I), 24-недельного рандомизированного, двойно слепого, плацебо-контролируемого периода выведения (часть II) и открытого 16-недельного периода (часть III). Целью исследования было оценить эффективность, безопасность и переносимость Илариса (150 мг или 2 мг/кг каждые 8 недель) у пациентов с периодическими синдромами, связанными с криопирином.

- Часть I: полный клинический ответ и ответ биомаркеров на Иларис (определяется как глобальная оценка врача относительно аутвоспалительного заболевания и заболевания кожи ≤ минимума и значения СРБ или САА

- Часть II: в период отмены основного исследования первичная конечная точка была определена как доля пациентов с рецидивом заболевания/ повторным обострением: 0% пациентов с рецидивом при применении Илариса по сравнению с 81% пациентов, рандомизированных в группу плацебо.

– Часть III: пациенты, получавшие плацебо в части II, у которых произошел рецидив и сохранялся клинический и серологический ответ после вступления в открытую часть удлинения исследования Илариса.

Таблица 1. Эффективность в фазе III ключевого плацебо-контролируемого исследования в период выведения (часть II)

Показатель	Иларис N=15 n(%)	Платебо N=16 n(%)	p -уровень
Первичная конечная точка (обострение) Количество пациентов с рецидивом заболевания в части II	0 (0%)	13 (81 %)
Маркеры воспаления* С-реактивный белок, мг/л Сывороточный амилоид А, мг/л	1,10 (0,40) 2,27 (-0,20)	19,93 (10,50) 71,09 (14,35)	0,002
*Среднее изменение с начала части II

Проведены два открытых неконтролируемых долгосрочных исследования фазы III. В одном из них изучалась безопасность, переносимость и эффективность канакинумаба у пациентов с периодическими синдромами, связанными с криопирином. Длительность лечения составляет от 6 месяцев до 2 лет. Другое было открытым исследованием канакинумаба для оценки эффективности и безопасности пациентов-японцев с периодическими синдромами, связанными с криопирином, продолжительностью 24 недели с фазой расширения до 48 недель. Основной целью было оценить долю пациентов без рецидива на 24 неделе, в том числе тех пациентов, которым доза была увеличена.

По объединенному анализу эффективности этих двух исследований 65,6% пациентов, ранее не лечившихся канакинумабом, достигли полного ответа при дозе 150 мг или 2 мг/кг, тогда как 85,2% пациентов достигли полной ремиссии при любой дозе. Среди пациентов, применявших 600 мг или 8 мг/кг (или даже выше), 43,8% достигли полного ответа. Количество пациентов в возрасте от 2 до 4 лет, достигших полного ответа (57,1%), было меньше по сравнению со старшими детьми и взрослыми пациентами. Среди пациентов, достигших полного ответа, 89,3% поддерживали ответ без рецидива.

Опыт применения отдельным пациентам, достигшим полного ответа после увеличения дозы до 600 мг (8 мг/кг) каждые 8 недель, показывает, что более высокая доза может быть полезна для пациентов, не достигших полного ответа или не поддерживающих полный ответ при рекомендованных дозах (150 мг или 2 мг/кг для пациентов с массой тела ≥ 15 кг до ≤ 40 кг). Увеличенная доза чаще вводилась пациентам в возрасте от 2 до 4 лет и пациентам с симптомами NOMID/CINCA по сравнению с FCAS или MWS.

Было проведено 6-летнее регистровое наблюдение с целью получения данных о долгосрочной безопасности и эффективности лечения канакинумабом педиатрических и взрослых пациентов с периодическими синдромами, связанными с криопирином, в обычной клинической практике. Исследование включало 243 пациента с периодическими синдромами, связанными с криопирином (в том числе 85 пациентов в возрасте до 18 лет). Активность болезни оценивали как ее отсутствие или как легкую/умеренную более чем у 90% пациентов во все периоды времени после начального периода исследования, а средние серологические маркеры воспаления (СРБ и САА) были нормальными ((1,2%) прекратили применение канакинумаба из-за отсутствия терапевтического эффекта

Педиатрическая популяция

В исследованиях периодических синдромов, связанных с криопирином, участвовало в общей сложности 80 педиатрических пациентов в возрасте от 2 до 17 лет (около половины из них назначали дозу в соответствии с массой тела). В целом, у педиатрических пациентов не было никаких клинически значимых отличий в эффективности, безопасности и профиле переносимости Илариса по сравнению с общей популяцией. Большинство педиатрических пациентов достигли улучшения клинических симптомов и объективных маркеров воспаления (например, САА и СРБ).

Эффективность, безопасность и переносимость препарата Иларис оценивали в открытом 56-недельном исследовании с участием пациентов детского (≤ 4 лет) возраста с периодическими синдромами, связанными с криопирином. Оценивали семнадцать пациентов (включая 6 пациентов до 2 лет), применяя начальные дозы, рассчитанные на основе массы тела, – 2–8 мг/кг. В исследовании также оценивали влияние канакинумаба на образование антител к стандартным детским вакцинам. Никаких отличий в безопасности или эффективности не наблюдалось у пациентов в возрасте до 2 лет по сравнению с пациентами в возрасте от 2 лет. Все пациенты, получавшие неодушевленные стандартные детские вакцины (N = 7), имели защитные уровни антител.

Периодический синдром, связанный с рецептором фактора некроза опухолей (TRAP-синдром), синдром гипериммуноглобулинемии D (HID-синдром)/дефицит мевалонаткиназы (MKD), семейная средиземноморская лихорадка (FMF)

Эффективность и безопасность канакинумаба для лечения периодического синдрома, связанного с рецептором фактора некроза опухолей (TRAP-синдром), синдрома гипериммуноглобулинемии D (HID-синдрома) / дефицит мевалонаткиназы (MKD), семейной средиземноморской лихорадки (FMF) ключевого исследования, состоявшего из четырех частей (N2301) и включавшего три отдельных когорты болезней.

– Часть I: Пациенты каждой группы пациентов в возрасте от 2 лет включены в 12-недельный скрининговый период, в течение которого их оценивали на наличие обострения болезни.

- Часть II: Пациенты с обострением болезни рандомизированы для 16-недельного двойно слепого плацебо-контролируемого периода лечения, в течение которого они получали 150 мг канакинумаба (2 мг/кг для пациентов с массой тела ≤ 40 кг) подкожно или плацебо каждые 4 недели. Пациентам в возрасте от 28 дней, но

- Часть III: Пациенты, прошедшие 16-недельный курс лечения и классифицировавшиеся как респондеры (те, что ответили на лечение), были повторно рандомизированы для 24-недельного двойно слепого периода отмены, в течение которого они получали 150 мг канакинумаба (2 мг/кг для пациентов с массой тела ≤ 40 кг) подкожно или плацебо каждые 8 недель.

- Часть IV: Все пациенты III части, получавшие канакинумаб, имели право участвовать в продолжении 72-недельного открытого периода лечения.

Всего было зачислено 185 пациентов в возрасте от 28 дней, а всего 181 пациент в возрасте от 2 лет рандомизирован в части II исследования.

Первоначальной конечной точкой эффективности рандомизированного периода лечения (часть II) была доля респондентов в каждой группе, которая на 15-й день отметила уменьшение индекса обострения болезни и не почувствовала нового обострения в течение оставшегося 16-недельного периода лечения (определена как полный ответ). Уменьшение индекса обострения болезни определялось как имеющее общую оценку врача (PGA) по шкале активности заболевания

По первичной конечной точке эффективности канакинумаб был лучше плацебо для всех трех групп болезней. Канакинумаб также продемонстрировал лучшую эффективность по сравнению с плацебо во вторичных конечных точках PGA САА (≤10 мг/л) на 16-й неделе при лечении канакинумабом по сравнению с плацебо во всех трех группах со статистически значимой разницей, наблюдавшейся у пациентов с TRAP-синдромом.

Таблица 2. Эффективность в фазе III ключевого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования в период лечения (часть II)

Показатель	Канакинумаб, n/N (%)	Платебо, n/N (%)	p -уровень
Первичная конечная точка (обострение) Количество пациентов, у которых на 15-й день был обнаружен индекс обострения болезни и не почувствовали нового обострения в течение оставшегося 16-недельного периода лечения
FMF HID-синдром/MKD TRAP-синдром	19/31 (61,29) 13/37 (35,14) 10/22 (45,45)	2/32 (6,25) 2/35 (5,71) 2/24 (8,33)	0,0020* 0,0050*
Вторичная конечная точка (болезнь и маркеры воспаления)
Глобальная оценка врача FMF HID-синдром/MKD TRAP-синдром	20/31 (64,52) 17/37 (45,95) 10/22 (45,45)	3/32 (9,38) 2/35 (5,71) 1/24 (4,17)	0,0006** 0,0028**
С-реактивный белок ≤ 10 мг/л FMF HID-синдром/MKD TRAP-синдром	21/31 (67,74) 15,37 (40,54) 8/22 (36,36)	2/32 (6,25) 2/35 (5,71) 2/24 (8,33)	0,0010** 0,0149**
Сывороточный амилоид A ≤ 10 мг/л FMF HID-синдром/MKD TRAP-синдром	8/31 (25,81) 5/37 (13,51) 6/22 (27,27)	0,32 (0,00) 1/35 (2,86) 0,24 (0,00)	0,0286 0,0778 0,0235*
n – количество респондентов; N – количество оцениваемых пациентов. *Указывает на статистическую значимость (1-стороннюю) на уровне 0,025 на основе точного теста Фишера. **Указывает на статистическую значимость (1-стороннюю) на уровне 0,025 на основе модели логистической регрессии с группой лечения и базовой линией PGA, CRP или САА в соответствии с пояснительными переменными для каждой группы.

Титрование дозы

В части II исследования пациенты, получавшие канакинумаб и обладающие устойчивой активностью заболевания, получали дополнительную дозу 150 мг (или 2 мг/кг для пациентов с массой тела ≤ 40 кг) в течение первого месяца. Эта доза может быть предоставлена уже через 7 дней после первой дозы лечения. Все пациенты с титрованием оставались в группе увеличенной дозы 300 мг (или 4 мг/кг для пациентов с массой тела ≤ 40 кг) каждые 4 недели.

В ходе исследовательского анализа первичной конечной точки было замечено, что у пациентов с неадекватной реакцией после первой дозы повышения дозы в течение первого месяца до 300 мг (или 4 мг/кг) каждые 4 недели дополнительно улучшало контроль обострения, снижение активности заболевания и нормализацию уровней СРБ. и СОО.

Педиатрические пациенты

Двое нерандомизированных пациентов с HID-синдром/MKD в возрасте >28 дней – применялись каждые 4 недели до конца II части исследования. Купирование обострения болезни было достигнуто к 5 неделе, и пациент не ощущал новых обострений к концу II части исследования (16 неделя).

Болезнь Стилла (болезнь Стилла взрослого возраста (AOSD) и системный ювенильный идиопатический артрит (SJIA))

Системный ювенильный идиопатический артрит

Эффективность препарата Иларис для лечения активного системного идиопатического ювенильного артрита оценивали в двух базовых исследованиях (G2305 и G2301). Включенные в исследование пациенты были в возрасте от 2 до 20 лет (средний возраст 8,5 года и средняя продолжительность болезни 3,5 года до начала исследования) и имели активное заболевание, определявшееся при наличии 2 и более суставов с активным артритом, лихорадкой и повышенным СРБ.

Исследование G2305

G2305 – рандомизированное, двойно слепое, плацебо-контролируемое 4-недельное исследование. В нем изучалась краткосрочная эффективность препарата Иларис у 84 пациентов, рандомизированных для получения одной дозы 4 мг/кг (до 300 мг) препарата Иларис или плацебо. Основной целью было установление доли пациентов, которая на 15-й день достигла минимального улучшения на 30% в соответствии с критериями педиатрической Американской коллегии ревматологов (АКР). Эти критерии адаптированы для возможности включения пациентов без лихорадки. Лечение препаратом Иларис улучшило все показатели АКР по сравнению с плацебо на 15-й и 29-й день (таблица 3).

Таблица 3. Педиатрические показатели АКР и статус заболевания 15-й и 29-й день

Показатель	15-й день		29-й день
	Иларис N=43	Платебо N=41	Иларис N=43	Платебо N=41
AКР30	84 %	10%	81 %	10%
AКР50	67 %	5%	79 %	5%
AКР70	61 %	2%	67 %	2%
AКР90	42%	0%	47%	2%
AКР100	33%	0%	33%	2%
Неактивное заболевание	33%	0%	30%	0%
Разница в лечении для всех показателей АКР была значительной (p ≤ 0,0001)

Результаты адаптированных педиатрических показателей АКР, которые включали системные и артритические компоненты, согласовывались с общими результатами АКР. На 15-й день среднее изменение исходного уровня в количестве суставов с активным артритом и ограниченный диапазон движения составляли соответственно −67 % и −73 % для Илариса (N = 43) по сравнению с медианой изменения 0 % и 0 % в группе плацебо (N = 41). Среднее изменение в шкале боли у пациента (0–100 мм визуальной аналоговой шкалы) на 15-й день было 50,0 мм для Илариса (N = 43) по сравнению с +4,5 мм для плацебо (N = 25). Среднее изменение показателя боли у пациентов было согласовано на 29-й день.

Исследование G2301

G2301 – рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование профилактики обострений при терапии препаратом Иларис. Исследование состояло из двух частей с двумя независимыми первичными конечными точками (успешное понижение стероидов и времени до воспаления). В первой части (открытой) 177 пациентов было включено и получало 4 мг/кг (до 300 мг) препарата Иларис, который вводили каждые 4 недели в течение периода до 32 недель. Пациенты в части II (двойно слепые) получали Иларис 4 мг/кг или плацебо каждые 4 недели до наблюдения 37 обострений.

Уменьшение дозы кортикостероидов

Из 128 пациентов, принимавших кортикостероиды и участвовавших в первой части исследования, 92 пациента пытались снизить дозу кортикостероидов. Пятьдесят семь (62%) из них смогли значительно снизить дозу кортикостероидов, а 42 (46%) прекратили применение кортикостероидов.

Время до первого обострения

У пациентов, принимавших препарат Иларис во второй части исследования, наблюдалось снижение риска обострения заболевания на 64% по сравнению с группой плацебо (соотношение рисков 0,36; 95% ДИ: 0,17-0,75; p = 0,0032). У шестидесяти трех из 100 пациентов, принимавших участие во второй части исследования в группе плацебо или канакинумаба, не наблюдалось обострения заболевания в период наблюдения (максимально до 80 недель).

Результаты исследований G2305 и G2301, связанные со здоровьем и качеством жизни

На фоне лечения препаратом Иларис наблюдалось клинически значимое улучшение физической функции и качества жизни пациентов. В ходе исследования G2305 по данным анкеты оценки состояния здоровья детей по методу наименьших квадратов улучшение составило 0,69 в группе препарата Иларис по сравнению с группой плацебо, что в 3,6 раза превышает минимальное клинически значимое отличие 0,19 (р = 0, 0002). Среднее улучшение по сравнению с исходным уровнем в конце второй части исследования G2301 составило 0,88 (79%). Статистически значимое улучшение по показателям анкеты оценки состояния здоровья детей PF50 наблюдалось в группе препарата Иларис по сравнению с группой плацебо в исследовании G2305 (физическое состояние р=0,0012; психосоциальное благополучие р=0,0017).

Объединенный анализ эффективности

Данные первых 12 недель лечения препаратом Иларис, полученные в ходе исследований G2305, G2301, а также расширенного исследования, были объединены для оценки эффективности. Эти данные свидетельствуют о одинаковых улучшениях по сравнению с исходным уровнем адаптированных педиатрических показателей АКР и их компонентов уже к 12-й неделе по сравнению с наблюдавшимися в плацебо-контролируемом исследовании (G2305). На 12-ю неделю адаптированные педиатрические показатели АКР30, 50, 70, 90 и 100 составляли 70%, 69%, 61%, 49% и 30% соответственно, тогда как 28% пациентов имели неактивное заболевание (N=178).

Эффективность, наблюдаемая во время проведения исследований G2305 и G2301, поддерживалась в долгосрочном открытом расширенном исследовании, которое продолжается (имеются данные за период наблюдения с медианой 49 недель). В этом исследовании 25 пациентов, которые имели сильную реакцию по данным АКР в течение по меньшей мере 5 месяцев, снижали дозу препарата Иларис до 2 мг/кг каждые 4 недели и поддерживали педиатрическую ACR100 ответ при применении пониженной дозы (медиана 32 недели, 8–12). .

Хотя результаты ограничены, данные клинических исследований свидетельствуют о том, что пациенты, которые не реагируют на лечение тоцилизумабом или анакинрой, могут реагировать на лечение канакинумабом.

Исследование G2306

Исследование G2306 было открытым исследованием для оценки поддержки ответа на лечение при уменьшении дозы канакинумаба (2 мг/кг каждые 4 недели) или удлинении интервала (4 мг/кг каждые 8 недель) у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом, получавших канакинумаб 4 кг каждые 4 недели. Семьдесят пять пациентов в возрасте от 2 до 22 лет, сохранявших неактивный статус заболевания в течение по меньшей мере 6 месяцев подряд (клиническая ремиссия) на монотерапии канакинумабом, включая пациентов, которые смогли сохранить неактивный статус заболевания с прекращением сопутствующего применения кортикостероидов и/или метотрексата. 4 недели, были рандомизированы для получения канакинумаба 2 мг/кг каждые 4 недели (N=38) или канакинумаба 4 мг/кг каждые 8 недель (N=37). Через 24 недели 71% (27/38) пациентов, получавших пониженную дозу (2 мг/кг каждые 4 недели), и 84% (31/37) пациентов, удлинивших интервал дозирования (4 мг/кг каждые 8 недель), смогли сохранить неактивный статус заболевания в течение 6 месяцев. Из пациентов, находившихся в клинической ремиссии и продолжающих дальнейшее снижение дозы (1 мг/кг каждые 4 недели) или продление интервала дозирования (4 мг/кг каждые 12 недель), 93% (26/28) и 91% (30/33). ) пациентов соответственно смогли сохранить неактивный статус заболевания в течение 6 месяцев. Пациентам, сохранявшим неактивное состояние заболевания в течение 6 дополнительных месяцев при этой минимальной дозе приема, было разрешено прекратить применение канакинумаба. В общей сложности 33% (25/75) пациентов, рандомизированных для уменьшения дозы или продления интервала дозировки, смогли прекратить лечение канакинумабом и сохранить неактивное состояние заболевания в течение 6 месяцев. Скорость побочных явлений в обеих группах лечения была похожа на таковую у пациентов, получавших канакинумаб 4 мг/кг каждые 4 недели.

Болезнь Стилла взрослого возраста (AOSD)

Эффективность применения канакинумаба в дозировке 4 мг/кг (максимум до 300 мг), применяемая каждые 4 недели пациентам с AOSD, в рандомизированном, двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 36 пациентов (от 22 до 70 лет). что наблюдалось у пациентов с SJIA. В исследовании GDE01T большая часть пациентов (12/18, 66,7%) в группе применения канакинумаба, чем в группе плацебо (7/17, 41,2%), продемонстрировала улучшение по сравнению с исходным Показателем Активности Заболевания 28 Скорости Оседания Эритроцитов (DAS -ESR) > 1,2 на 12 неделе, не достигшего статистической значимости (соотношение шансов 2,86, разница в лечении [%] 25,49 [95 % ДИ: 9,43, 55,80]). К 4 неделе 7 из 18 пациентов (38,9%), применявших канакинумаб, уже достигли ремиссии DAS28-ESR против 2 из 17 пациентов (11,8%), получавших плацебо.

Эти данные согласуются с результатами объединенного анализа эффективности 418 пациентов с SJIA, который показал, что эффективность канакинумаба в подгруппе пациентов с SJIA в возрасте от 16 до (n = 384).

Подагрический артрит

Эффективность Илариса для лечения острых приступов подагрического артрита была продемонстрирована в двух многоцентровых, рандомизированных, двойно слепых, активно контролируемых исследованиях у пациентов с частым проявлением подагрического артрита (3 или более приступов в течение предыдущих 12 месяцев) при невозможности применения НПВП или колхицина (в связи с противопоказаниями, непереносимостью или недостаточной эффективностью). Исследования длились 12 недель с последующим 12-недельным двойным слепым расширением. В общей сложности 225 пациентам применяли Иларис подкожно в дозе 150 мг и 229 пациентов получали внутримышечно триамцинолона ацетонид (ТА) в дозе 40 мг на момент начала исследования и после повторения приступа. Среднее количество приступов подагрического артрита в течение предыдущих 12 месяцев составило 6,5. Более 85% пациентов имели сопутствующие заболевания, включая артериальную гипертензию (60%), сахарный диабет (15%), ишемическую болезнь сердца (12%) и хронические заболевания почек стадии ≥ 3 (25%). Приблизительно одна треть пациентов, включенных в исследование (76 [33,8%] в группу Илариса и 84 [36,7%] в группу триамцинолона), не могли применять НПВП и колхицин (непереносимость, противопоказания или отсутствие реакции). Сопутствующая терапия для снижения уратов (ULT) применялась 42% пациентов при включении в исследование.

Составными первичными конечными точками были: (I) интенсивность боли при подагрическом артрите (по визуальной аналоговой шкале, VAS) через 72 ч после введения дозы и (II) время первого нового приступа подагрического артрита.

В общей популяции исследования интенсивность боли была статистически значительно ниже при применении Илариса 150 мг по сравнению с триамцинолоном ацетонидом через 72 часа. Иларис также снижает риск дальнейших приступов (см. таблицу 4).

Результаты эффективности в подгруппе пациентов, которые не могут применять НПВП и колхицин, и принимающих ULT не получили результата от ULT или имели противопоказания к ULT (N = 101), согласовывались с исследованием в общей популяции со статистически значимыми различиями по сравнению с триамцинолона ацетонидом по интенсивности боли через 72 часа (−10,2 мм, р = 0,0208) и снижение риска дальнейших приступов (соотношение рисков 0,39, р = 0,0047 на 24-й неделе).

Результаты эффективности для сокращенной подгруппы, ограниченной пациентами, применявшими ULT (N = 62), представлены в таблице 3. Лечение Иларисом способствовало уменьшению боли и снижению риска дальнейших приступов у пациентов, которым применяют ULT и которые не могут применять НПВП и колхицин, хотя разница в лечении по сравнению с триамцинолоном ацетонидом была менее выраженной, чем в общей популяции исследования.

Таблица 4. Эффективность в общей популяции исследования и подгруппе пациентов, которым применяют ULT и не могут применять НПВП или колхицин

Конечная точка эффективности	Общая популяция исследования N=454	Пациенты, которые не могут применять НПВП и колхицин, которым применяют ULT N=62
Лечение приступов подагрического артрита (интенсивность боли (VAS) через 72 часа)
Оценка средней разницы методом самых маленьких квадратов для триамцинолона ацетонида СИ p -уровень, 1-сторонний	−10,7 (−15,4, −6,0) p	−3,8 (−16,7, 9,1) p=0,2798
Риск снижения последующих приступов подагрического артрита, оцениваемого по времени до первого обострения (24 недели)
Соотношение риска для триамцинолона ацетонида СИ p -уровень, 1-сторонний	0,44 (0,32, 0,60) p	0,71 (0,29, 1,77) Р = 0,2337
*Означает значимый p-уровень ≤0,025.

Результаты исследования безопасности показали увеличение количества случаев неблагоприятных событий после применения канакинумаба по сравнению с триамцинолоном ацетонидом: 66% против 53% пациентов, у которых возникали какие-либо негативные события, и 20% против 10% пациентов, у которых возникали случаи инфекций, в течение 24 недель.

Пациенты пожилого возраста

В целом, эффективность, безопасность и профиль переносимости Илариса у пожилых пациентов (≥ 65 лет) были сравнимы с такими у пациентов в возрасте до 65 лет.

Пациенты на терапии для снижения уратов (ULT)

В клинических исследованиях Иларис безопасно применяли вместе с ULT. В общей популяции исследования пациенты на терапии ULT имели менее выраженное уменьшение боли и снижение риска последующих приступов подагрического артрита по сравнению с пациентами, не проходившими ULT.

Иммуногенность

Никаких анафилактических реакций не наблюдалось у пациентов, получавших Иларис.

Антитела против препарата Иларис наблюдались примерно у 1,5%, 3% и 2% пациентов, получавших Иларис для лечения периодических синдромов, связанных с криопирином, системного ювенильного идиопатического артрита (SJIA) и подагрического артрита соответственно.

Антител против канакинумаба не наблюдался у пациентов с TRAP-синдромом, HID-синдромом/MKD и FMF, получавших дозы 150 мг и 300 мг в течение 16 недель лечения.

Педиатрическая популяция

Заявитель завершил четыре педиатрических плана исследований по канакинумабу (для CAP-синдрома, SJIA, FMF – HID-синдрома/MKD и TRAP-синдрома соответственно). Эта информация о препарате была обновлена, чтобы включать результаты исследований применения канакинумаба педиатрической популяции.

Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство представлять результаты исследований Иларису во всех подклассах исследований педиатрической популяции при подагрическом артрите.

Фармакокинетика

Периодические синдромы, связанные с криопирином (CAPS)

Всасывание

Пиковая сывороточная концентрация канакинумаба (Cmax) наблюдалась примерно через 7 дней после однократного подкожного введения 150 мг взрослым пациентам с CAPS. Средний период полувыведения составлял 26 дней. Средние значения Cmax и AUCinf после введения однократной подкожной дозы 150 мг взрослому пациенту с CAPS (70 кг) составляли 15,9 мкг/мл и 708 мкг* д/мл. Абсолютная биодоступность при подкожном введении канакинумаба составляет 66%. Параметры экспозиции (например AUC и Cmax) пропорционально увеличивались дозе в диапазоне доз от 0,30 до 10,0 мг/кг, введенных в виде внутривенной инфузии, или от 150 до 600 мг в виде подкожной инъекции. Прогнозируемые значения стационарной экспозиции (Cmin,ss, Cmax,ss, AUC,ss,8w) после подкожного введения 150 мг (или 2 мг/кг) каждые 8 недель были несколько выше у пациентов с массой тела 40–70 кг (6,6 µg/мл, 24,3 µg/мл, 767 µg*d/мл) по сравнению с таковыми у пациентов с массой тела > 70 кг (4,6 µg/мл, 17,8 µg/мл, 545 µg*d/мл ). Ожидаемый коэффициент накопления составил 1,3 раза после 6 месяцев подкожного введения 150 мг канакинумаба каждые 8 недель.

Распределение

Канакинумаб связывается с IL-1 бета в сыворотке крови. Объем распределения (Vss) канакинумаба варьирует в зависимости от массы тела. По расчетам он составляет 6,2 литра у пациентов с периодическими синдромами, связанными с криопирином, масса тела которых 70 кг.

Вывод

Видимый клиренс (CL/F) канакинумаба увеличивается с массой тела. Он по оценкам составляет 0,17 л/день у пациентов с периодическими синдромами, связанными с криопирином, масса тела которых 70 кг и 0,11 л/день у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом, масса тела которых 33 кг.

Не было признаков ускоренного клиренса или зависимых от времени изменений фармакокинетических свойств канакинумаба после повторного введения. После коррекции массы тела никаких фармакокинетических отличий в зависимости от пола или возраста пациента не наблюдалось.

TRAP-синдром, HID-синдром/MKD и FMF

Биодоступность у больных с TRAP-синдромом, HID-синдромом/MKD и FMF не определялась самостоятельно. Очевидный клиренс (CL/F) в популяции с TRAP-синдромом, HID-синдромом /MKD и FMF при массе тела 55 кг (0,14 л/д) был сравним с таковым в популяции с CAP-синдромом при массе тела 70 кг (0,17 л/день). Очевидный объем распределения (V/F) составлял 4,96 литра при массе тела 55 кг.

После повторного подкожного введения 150 мг каждые 4 недели минимальная концентрация канакинумаба на 16 неделе (Cmin) была оценена как 15,4±6,6 мкг/мл. Примерная стабильная AUCtau составляла 636,7±260,2 мкг*д/мл.

Болезнь Стилла (системный ювенильный идиопатический артрит (SJIA) и болезнь Стилла взрослого возраста (AOSD))

Биодоступность у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом не определялась отдельно. Видимый клиренс на килограмм массы тела (CL/F на 1 кг) сравнивали в группах пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом и периодическими синдромами, связанными с криопирином (0,004 л/сут/кг). Видимый объем распределения на килограмм массы тела (V/F на кг) составил 0,14 л/кг.

После введения повторных доз 4 мг/кг каждые 4 недели коэффициент кумуляции канакинумаба был в 1,6 раза выше у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом. Стабильное состояние достигалось через 110 дней. Общие прогнозируемые средние значения (±СВ) Cmin,ss, Cmax,ss и AUC,ss4w составляли 14,7±8,8 мкг/мл, 36,5±14,9 мкг/мл и 696,1±326,5 мкг *сут/мл соответственно.

По возрастным группам AUCss4w составлял 692, 615, 707 и 742 мкг*сут/мл у пациентов в возрасте 2–3, 4–5, 6–11 и 12–19 лет соответственно. При стратификации по массе тела отмечалась нижняя (30-40%) медиана экспозиции Cmin,ss (11,4 по сравнению с 19 мкг/мл) и AUCss (594 по сравнению с 880 мкг*сут/мл) у категории пациентов с меньшей массой тела (≤ 40 кг) по сравнению с пациентами с высокой массой тела (> 40 кг).

На основании анализа фармакокинетического моделирования популяции фармакокинетика канакинумаба у молодых взрослых пациентов с SJIA в возрасте от 16 до 20 лет походила на таковую у пациентов в возрасте до 16 лет. Прогнозируемая экспозиция канакинумаба в стабильном состоянии при уровне дозы 4 мг/кг (максимум 300 мг) у пациентов в возрасте от 20 лет была сравнима с таковой у пациентов с SJIA в возрасте до 20 лет.

Пациенты с подагрическим артритом

Биодоступность у пациентов с подагрическим артритом не определена. Видимый клиренс на килограмм массы тела (CL/F на 1 кг) сравнивали в группах пациентов с подагрическим артритом и CAPS (0,004 л/сут/кг). Средняя экспозиция у типичного пациента с подагрическим артритом (93 кг) после однократной подкожной дозы 150 мг (Cmax: 10,8 мкг/мл и AUCinf: 495 мкг* д/мл) была ниже, чем у типичных пациентов с CAPS с массой тела 70 кг (15,9 мкг/мл и 708 мкг* д/мл). Это согласуется с наблюдаемым увеличением CL/F в зависимости от массы тела.

Ожидаемый коэффициент кумуляции был в 1,1 раза выше после подкожного введения канакинумаба в дозе 150 мг каждые 12 недель.

Дети

Пика концентрации канакинумаба была достигнута через 2-7 дней после однократного подкожного введения канакинумаба в дозе 150 мг или 2 мг/кг у педиатрических больных в возрасте от 4 лет. Период полураспада колебался в диапазоне от 22,9 до 25,7 дня, подобно такому взрослым. На основе анализа фармакокинетического моделирования фармакокинетика канакинумаба у детей от 2 до 4 лет была аналогичной таковой у больных от 4 лет.

Было установлено, что при подкожном введении степень абсорбции снижается с возрастом и ускоряется у молодых пациентов. Соответственно, Tmax был короче (3,6 дня) у молодых пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом (2–3 года) по сравнению с более старшими пациентами с системным ювенильным идиопатическим артритом (12–19 лет; Tmax: 6 дней). Никакого негативного влияния на биодоступность (AUCss) не обнаружено.

Дополнительный фармакокинетический анализ показал, что фармакокинетика канакинумаба у 6 пациентов в возрасте до 2 лет с периодическими синдромами, связанными с криопирином, походила на фармакокинетику у детей 2–4 года. Популяционное моделирование фармакокинетики свидетельствует, что прогнозируемые уровни экспозиции после приема дозы 2 мг/кг были сравнимы у пациентов детского возраста с периодическими синдромами, связанными с криопирином, однако на 40% меньше у пациентов с очень низкой массой тела, например 10 кг, сравнительно со взрослыми пациентами (доза 150 мг/кг). Это согласуется с более высокими уровнями экспозиции в группах пациентов с периодическими синдромами, связанными с криопирином, имеющими более высокую массу тела.

Фармакокинетика одинакова у детей с периодическими синдромами, связанными с криопирином, TRAP-синдромом, HID-синдромом/MKD и FMF и системным ювенильным идиопатическим артритом.

Пациенты пожилого возраста

Никаких изменений фармакокинетических параметров на основе клиренса или объема распределения не было выявлено у пожилых и взрослых пациентов в возрасте до 65 лет.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные не показали специфической опасности для человека на основе данных исследований перекрестной реактивности, повторных доз, иммунотоксичности, репродуктивной и ювенильной токсичности, выполненных с канакинумабом или мышиными антимышиными антителами IL-1 бета.

Поскольку канакинумаб связывается с животным (С. jacchus) и человеческим IL-1 бета с подобным родством, безопасность канакинумаба изучалась на животных. Никаких побочных эффектов канакинумаба не отмечалось после введения животным препарата два раза в неделю в течение 26 недель или при исследовании токсичности эмбриофетального развития у беременных животных. Концентрации в плазме, хорошо переносимые у животных, превышают по меньшей мере в 42 раза (Cmax) и 78 раз (CAVG) концентрации в плазме у педиатрических пациентов с CAPS (масса тела 10 кг), которым применяли клинические дозы канакинумаба до 8 мг/кг подкожно. каждые 8 недель. Кроме того, антитела к канакинумабу не были обнаружены в этих исследованиях. Никакой неспецифической тканевой перекрестной реактивности не было продемонстрировано после нанесения канакинумаба на здоровые ткани человека.

Формальные исследования канцерогенности канакинумаба не проводились.

В исследовании эмбриофетального развития у животных канакинумаб не показал токсического воздействия на организм матери, эмбриотоксического или тератогенного действия при введении в течение органогенеза.

Никаких побочных эффектов с мышиными антителами IL-1 бета не было отмечено в целом ряде репродуктивных исследований и исследований на ювенильных мышах. Антимышиные IL-1 бета не оказывали побочного влияния на плод или рост новорожденного при введении матери на поздних сроках беременности, во время родов и кормления грудью. Высокие дозы, применявшиеся в этих исследованиях, были максимально эффективны с точки зрения угнетения активности IL-1 бета.

Иммунотоксические исследования на мышах с мышиными антимышиными антителами IL-1 бета показали, что нейтрализация IL-1 бета не оказывает никакого влияния на иммунологические показатели и не оказывает нарушения иммунной функции у мышей.

Показания

Синдромы периодической лихорадки

Иларис предназначается для лечения последующих синдромов периодической аутвоспалительной лихорадки у взрослых, подростков и детей в возрасте от 2 лет.

Периодические синдромы, связанные с криопирином

Лечение периодических синдромов, связанных с криопирином, у взрослых, подростков и детей от 2 лет с массой тела 7,5 кг или выше, в том числе:

• синдром Макла – Уэльса;

• мультисистемное воспалительное заболевание неонатального возраста/хронический детский неврологический кожно-артикулярный синдром;

• тяжелые формы семейного холодового аутовоспалительного синдрома/ семейной холодовой крапивницы с симптомами, не характерными для крапивницы, связанной с холодом.

Периодический синдром, связанный с рецептором фактора некроза опухолей (TRAP-синдром).

Синдром гипериммуноглобулинемии D (HID-синдром)/дефицит мевалонаткиназы (MKD).

Семейная средиземноморская лихорадка (FMF).

Следует применять в сочетании с колхицином в случае необходимости.

Иларис также показан для лечения таких заболеваний:

Болезнь Стилла

Иларис показан для лечения активной болезни Стилла, включая болезнь Стилла взрослого возраста (AOSD) и системный ювенильный идиопатический артрит (SJIA) у пациентов в возрасте от 2 лет, у которых наблюдался неадекватный ответ на предварительную терапию нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП). Иларис можно применять в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом.

Подагрический артрит

Симптоматическое лечение взрослых пациентов с частыми приступами подагрического артрита (не менее 3 приступов в течение предыдущих 12 месяцев) в случаях, когда нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и колхицин противопоказаны, не переносятся или не обеспечивают адекватного эффекта и когда назначение повторных курсов лечения кортикостероидами не приемлемо. .

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ. Активные, тяжелые инфекции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Взаимодействие канакинумаба с другими лекарственными средствами не было оценено в официальных исследованиях.

Увеличение количества случаев серьезных инфекций связано с введением другого блокатора IL-1 в комбинации с ингибиторами фактора некроза опухолей (ФНО). Применение канакинумаба с ингибиторами ФНО не рекомендуется, поскольку это увеличивает риск серьезных инфекций.

Активность печеночных ферментов CYP450 может быть подавлена цитокинами, стимулирующими хроническое воспаление, такими как интерлейкин-1 бета (IL-1 бета). Таким образом, активность CYP450 может изменяться при проведении мощной ингибирующей терапии цитокинами, например, при введении канакинумаба. Это имеет клиническое значение для субстратов CYP450 с узким терапевтическим индексом, когда дозу корректируют индивидуально. В начале применения канакинумаба с этим типом лекарственного средства следует провести терапевтический мониторинг эффекта или концентрации активного вещества и при необходимости откорректировать дозу.

Нет данных о действии живых вакцин или вторичной передачи инфекции с живыми вакцинами у пациентов, применяющих канакинумаб. Таким образом, живые вакцины не следует вводить одновременно с Илларисом, за исключением случаев, когда преимущества явно превышают риски. Если вакцинацию назначают живыми вакцинами после начала лечения канакинумабом, рекомендуется сделать перерыв не менее 3 месяцев после последней инъекции канакинумаба и перед последующей инъекцией.

Результаты исследования, проведенного с участием здоровых взрослых добровольцев, показали, что одна доза 300 мг Илариса не влияет на индукцию и сохранение ответа антител после вакцинации против гриппа или менингококковой вакциной на основе гликозилированного белка.

Результаты 56-недельного открытого исследования пациентов с периодическими синдромами, связанными с криопирином, в возрасте до 4 лет показали, что у всех пациентов, получивших неодушевленные вакцины, являющиеся стандартом детской вакцинации, были выработаны защитные уровни антител.

Особенности применения

Отслеживаемость

Для улучшения отслеживания биологических средств следует четко фиксировать название и номер серии введенного средства.

Инфекции

Применение канакинумаба связано с увеличением количества случаев серьезных инфекций. Поэтому пациенты должны находиться под наблюдением по поводу симптомов инфекций во время и после лечения канакинумабом. Врачи должны проявлять осторожность при применении канакинумаба пациентам с инфекциями, повторными инфекциями в анамнезе или наличием состояний, которые могут привести к инфекциям.

Лечение периодических синдромов, связанных с криопирином (CAP-синдром), TRAP-синдрома, HID-синдрома/MKD, FMF и болезни Стилла (SJIA и AOSD)

Канакинумаб не следует применять во время активной инфекции, требующей медицинского вмешательства.

Лечение подагрического артрита

Канакинумаб не следует применять во время активной инфекции.

Одновременное применение Илариса с ингибиторами фактора некроза опухоли (ФНО) не рекомендуется, поскольку это увеличивает риск серьезных инфекций.

Единичные случаи необычных или оппортунистических инфекций (включая аспергиллез, атипичные микобактериальные инфекции, опоясывающий лишай) были зарегистрированы во время лечения канакинумабом. Однако причинная связь канакинумаба с этими событиями не может быть исключена.

Скрининг туберкулеза

Около 12% пациентов с периодическими синдромами, связанными с криопирином, при проведении туберкулиновой кожной пробы (PDD) в клинических исследованиях имели положительный результат, тогда как им применяли канакинумаб без клинических признаков скрытой или активной туберкулезной инфекции.

Неизвестно, повышает ли применение ингибиторов интерлейкина-1 (IL-1), таких как канакинумаб, риск реактивации туберкулеза. До начала терапии всех пациентов следует проверить наличие активного и латентного туберкулеза. Врачу необходимо подробно ознакомиться с историей болезни. У всех пациентов (могут применяться местные рекомендации) следует провести соответствующие скрининговые тесты (например, туберкулиновая кожная проба, анализ на высвобождение интерферона гамма или рентген грудной клетки). Следует тщательно наблюдать состояние пациентов относительно развития симптомов туберкулеза во время и после лечения канакинумабом. Пациент должен знать, что в случае возникновения симптомов, указывающих на туберкулез (например, постоянный кашель, потеря массы, субфебрильная температура), появляются во время терапии канакинумабом, ему необходимо обратиться к врачу. Если проба Манту положительна, особенно у пациентов с высоким риском, следует рассмотреть альтернативные способы скрининга туберкулезной инфекции.

Нейтропения и лейкопения

Нейтропения (абсолютное количество нейтрофилов [АКН] × 10 ⁹ /л) и лейкопения наблюдались при применении лекарственных средств, ингибирующих IL-1, в том числе канакинумаба. Лечение канакинумабом не следует начинать у пациентов с нейтропенией или лейкопенией. Рекомендуется оценивать уровень белых кровяных клеток, включая число нейтрофилов, до начала лечения и через 1 и 2 месяца после начала. При терапии хронических пациентов или повторной терапии также рекомендуется периодически оценивать уровень белых кровяных клеток во время лечения. Если пациент входит в нейтропеническое или лейкопеническое состояние, следует внимательно следить за уровнем белых кровяных клеток и рассмотреть необходимость прекращения лечения.

Злокачественные новообразования

Злокачества новообразования были зарегистрированы у пациентов, применявших канакинумаб. Риск развития злокачественных опухолей при применении антиинтерлейкинов IL-1 неизвестен.

Реакции гиперчувствительности

Были зарегистрированы случаи, указывающие на реакции гиперчувствительности при применении канакинумаба. Большинство из этих случаев имели легкую степень тяжести. Во время клинической разработки Илариса у более 2600 пациентов анафилактоидные или анафилактические реакции не отмечались. Однако риск тяжелых реакций гиперчувствительности, не редкость для белковых инъекций, не может быть исключен.

Функция печени

Краткосрочные и бессимптомные случаи повышения уровня сывороточных трансаминаз или билирубина были зарегистрированы в клинических испытаниях.

Вакцинация

Данные о риске вторичной передачи инфекции с живыми (ослабленными) вакцинами пациентам, применяющим канакинумаб, отсутствуют. Таким образом, живые вакцины не следует вводить одновременно с канакинумабом, кроме случаев, когда преимущества значительно преобладают.

До начала терапии канакинумабом взрослым пациентам и детям рекомендуется при необходимости получить все прививки, в том числе пневмококковую вакцину и инактивированную гриппозную вакцину.

Мутация в гене NLRP3 у пациентов с периодическими синдромами, связанными с криопирином

Клинический опыт пациентов с периодическими синдромами, связанными с криопирином, без подтвержденной мутации в гене NLRP3 ограничен.

Синдром активации макрофагов у пациентов с болезнью Стилла

Синдром активации макрофагов – это известное состояние, угрожающее жизни, которое может развиваться у пациентов с ревматическими заболеваниями, в частности, у пациентов с болезнью Стилла. В случае развития синдрома активации макрофагов или подозрения на его оценку и лечение следует начать как можно скорее. Врачам следует внимательно относиться к симптомам инфекции или ухудшению течения болезни Стилла, известных как пусковой механизм для синдрома активации макрофагов. Данные клинических исследований указывают на то, что канакинумаб, вероятно, не увеличивает риск развития синдрома активации макрофагов у пациентов с болезнью Стилла, однако не позволяют сделать окончательные выводы.

Реакция лекарственного средства с эозинофилией и системными симптомами (DRESS)

Редко, у пациентов, получавших Иларис, преимущественно с системным ювенильным идиопатическим артритом (SJIA), сообщалось о реакциях на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). Пациентам с DRESS может потребоваться госпитализация, поскольку это состояние может привести к летальному исходу. Если присутствуют признаки и симптомы DRESS и невозможно установить альтернативную этиологию, Иларис не следует назначать повторно; необходимо рассмотреть другое лечение.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Женщины репродуктивного возраста

Женщины должны использовать эффективные средства контрацепции при лечении канакинумабом и в течение 3 месяцев после введения последней дозы.

Беременность

Данные по применению препарата Иларис беременным женщинам ограничены. Опыты на животных не указывают на прямое или опосредованное неблагоприятное влияние препарата на репродуктивную функцию. Риск для плода/матери неизвестен. Таким образом, беременные или женщины, желающие забеременеть, должны применять препарат только после тщательной оценки пользы и риска.

Исследования на животных показывают, что канакинумаб проходит через плаценту и оказывается в организме плода. Нет данных о человеке, но поскольку канакинумаб является иммуноглобулином класса G (IgG1), ожидается трансплацентарное прохождение. Клиническое значение этого неизвестно. Однако не рекомендуется введение живых вакцин новорожденным, подвергшимся воздействию канакинумаба in utero , в течение 16 недель после последней дозы канакинумаба, применявшейся матери перед родами. Женщины, получавшие канакинумаб во время беременности, должны быть проинструктированы о необходимости информировать врача новорожденного ребенка перед тем, как прививать новорожденному.

Кормление грудью

Неизвестно, экскретируется ли канакинумаб в грудное молоко человека. Вопрос о применении препарата Иларис женщинам, кормящим грудью, следует рассматривать только в том случае, если ожидаемая польза для женщины больше, чем любой риск для ребенка.

Фертильность

Исследования потенциального влияния Илариса на фертильность человека не были проведены.

Канакинумаб не влиял на параметры фертильности у самцов животных (C. jacchus). Мышиные антимышиные IL-1 бета антитела не оказывали нежелательного влияния на фертильность у самцов или самок мышей.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Иларис оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Лечение препаратом Иларис может привести к головокружению/вертиго или астении. Пациенты, которые испытывают такие симптомы во время лечения Иларисом, должны подождать, пока они не пройдут, прежде чем управлять автомобилем или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Периодические синдромы, связанные с криопирином (CAP-синдром), периодический синдром, связанный с рецептором фактора некроза опухолей (TRAP-синдром), синдром гипериммуноглобулинемии D (HID-синдром)/дефицит мевалонаткиназы (MKD), семейная средиземноморская лихо (FMF) и болезнь Стилла

Лечение следует начинать по назначению и под наблюдением врача, имеющего опыт диагностики и лечения соответствующих состояний.

После надлежащей подготовки техники инъекционного введения пациенты или их опекуны могут самостоятельно вводить Иларис, если врач определит, что это целесообразно и необходимо с медицинской точки зрения.

Рекомендуемые начальные дозы Илариса для взрослых, подростков и детей в возрасте от 2 лет с периодическими синдромами, связанными с криопирином (CAP-синдром).

Взрослые и дети от 4 лет:

· 150 мг для пациентов с массой тела > 40 кг;

· 2 мг/кг для пациентов с массой тела ≥ 15 кг и ≤ 40 кг;

· 4 мг/кг для пациентов с массой тела ≥7,5 кг и

Дети от 2 до 4 лет:

· 4 мг/кг для пациентов с массой тела ≥ 7,5 кг.

Эти дозы вводят каждые восемь недель посредством разовой дозы путем подкожной инъекции.

Если удовлетворительного клинического эффекта (исчезновение сыпи и других общих симптомов) при начальной дозе 150 мг или 2 мг/кг не было достигнуто через 7 дней после начала лечения, возможно введение второй дозы препарата Иларис 150 мг или 2 мг/кг. При достижении клинического эффекта от лечения необходимо поддерживать усиленный дозировочный режим 300 мг или 4 мг/кг каждые 8 недель. Если удовлетворительный клинический эффект не был достигнут через 7 дней после увеличения дозы, возможно введение третьей дозы препарата Иларис 300 мг или 4 мг/кг. При достижении полного клинического эффекта от лечения необходимо поддерживать усиленный дозировочный режим 600 мг или 8 мг/кг каждые 8 недель на основе индивидуальной клинической оценки.

Если удовлетворительный клинический эффект при начальной дозе 4 мг/кг не был достигнут через 7 дней после начала лечения, возможно введение второй дозы Илариса 4 мг/кг. При достижении полного клинического эффекта от лечения необходимо поддерживать усиленный дозировочный режим 8 мг/кг каждые 8 недель на основе индивидуальной клинической оценки.

Клинический опыт применения доз с интервалом менее 4 нед и применение доз выше 600 мг или 8 мг/кг ограничен.

CAP-синдром у взрослых и детей ≥ 4 лет и с массой тела ≥ 15 кг

CAP-синдром у детей от 2 до 4 лет или дети 4 лет и с массой тела 7,5 кг и

TRAP-синдром, HID-синдром/MKD, FMF у взрослых, подростков и детей от 2 лет

Рекомендуемые начальные дозы канакинумаба для пациентов с TRAP-синдромом, HID-синдромом/MKD и FMF:

· 150 мг для пациентов с массой тела > 40 кг;

· 2 мг/кг для пациентов с массой тела ≥7,5 кг и ≤40 кг.

Применяется каждые четыре недели путем подкожной инъекции.

Если удовлетворительного клинического эффекта (исчезновение сыпи и других общих симптомов) при начальной дозе 150 мг или 2 мг/кг не было достигнуто через 7 дней после начала лечения, возможно введение второй дозы канакинумаба 150 мг или 2 мг/кг. При достижении полного клинического эффекта от лечения необходимо поддерживать усиленный дозировочный режим 300 мг (или 4 мг/кг для пациентов с массой тела ≤ 40 кг) каждые 4 недели.

Продолжение лечения канакинумабом для пациентов без клинического улучшения должен пересмотреть лечащий врач.

Болезнь Стилла (SJIA и AOSD)

Рекомендованная доза препарата Иларис для пациентов с болезнью Стилла (болезнь Стилла взрослого возраста (AOSD) и системным ювенильным идиопатическим артритом, масса тела которых ≥ 7,5 кг, составляет 4 мг/кг (максимум 300 мг) каждые четыре недели путем подкожной инъ екции Решение о дальнейшем лечении препаратом Иларис пациентов без клинических улучшений принимает врач.

Подагрический артрит

Лечение следует проводить под наблюдением врачей с опытом диагностики и лечения подагрического артрита и применения биопрепаратов. Лекарственное средство Иларис должен вводить медработник.

Следует начать лечение гиперурикемии с помощью соответствующей терапии, которая снижает или оптимизирует концентрацию уратов (ULT). Киникинумаб следует применять в качестве терапии по требованию для лечения приступов подагрического артрита.

Необходим контроль гиперурикемии с соответствующей терапией понижения уровня уратов. Иларис следует применять как терапию при необходимости для лечения подагрических артритов.

Рекомендованная доза Илариса для взрослых пациентов с подагрическим артритом составляет 150 мг подкожно в виде разовой дозы во время приступа. Для достижения максимального эффекта Иларис следует применять как можно скорее после начала приступа подагрического артрита.

Пациентам, у которых отсутствовал эффект на начальной стадии лечения, не следует повторно применять Иларис. Для пациентов, у которых наблюдался эффект и для которых необходимо повторное лечение, интервал между введением доз должен быть не менее 12 недель.

Особые популяции

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется.

Нет значительных отличий в профиле безопасности, который наблюдается у пациентов старше 65 лет.

Печеночная недостаточность

Данные по применению препарата Иларис пациентам с нарушением функции печени отсутствуют.

Почечная недостаточность

Для пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Однако клинический опыт применения препарата у таких пациентов ограничен.

Способ применения и дозы

Иларис, 150 мг, порошок для раствора для инъекций, поставляется во флакон одноразового использования для индивидуального применения. Неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Инструкции для растворения

Используя асептическую технику, развести содержимое флакона при комнатной температуре: ввести медленно 1,0 мл воды для инъекций с помощью шприца 1 мл и иглы 18 G × 50 мм. Вращать флакон медленно, наклонив под углом около 45°, в течение примерно 1 минуты и оставить на 5 минут. Затем осторожно повернуть флакон вверх дном и обратно десять раз. По возможности не прикасаться к пальцам резиновой пробки. Оставить на 15 минут при комнатной температуре для получения прозрачного или опалесцирующего раствора. Не стряхивать. Не следует использовать препарат, если в растворе присутствуют частицы.

Постучать по стенке флакона, чтобы удалить остатки жидкости из пробки. Раствор должен быть свободным от видимых частиц, прозрачным или опалесцирующим. Раствор должен быть бесцветным, но может иметь незначительный коричневато-желтый оттенок. Если раствор имеет ярко-коричневый цвет, то его не следует применять. Если раствор не был использован сразу после растворения, то его следует хранить при температуре от 2 до 8 °C и использовать в течение 24 часов.

Инструкции по применению

Осторожно наполнить шприц необходимым количеством раствора в зависимости от дозы (от 0,2 до 1,0 мл) и ввести подкожно с помощью иглы 27 G × 13 мм.

Места для инъекций: верхняя часть бедра, живот, плечо или ягодицы. Следует избегать участка, где есть поврежденная кожа, синяки или сыпь. Введение в рубцовые ткани следует избегать, поскольку это может снизить влияние препарата Иларис.

Утилизация

Пациенты или их опекуны должны быть проинструктированы по утилизации флаконов, шприцев и игл в соответствии с местными требованиями.

Дети.

Периодические синдромы, связанные с криопирином (CAP-синдром), TRAP-синдром, HID-синдром/MKD и FMF

Не установлена безопасность и эффективность применения Илариса пациентам в возрасте до 2 лет с периодическими синдромами, связанными с криопирином, с TRAP - синдромом, HID - синдромом/MKD и FMF. Имеющиеся на сегодняшний день данные описаны в разделах «Фармакокинетика», «Фармакодинамика», «Побочные реакции», но никаких рекомендаций по дозировке не может быть сделано.

Системный ювенильный идиопатический артрит (SJIA)

Не установлена безопасность и эффективность применения Илариса пациентам в возрасте до 2 лет с системным ювенильным идиопатическим артритом.

Подагрический артрит

Опыта применения препарата Иларис детям по показанию подагрического артрита нет.

Передозировка

Информация о передозировке ограничена. Во время ранних исследований пациенты и здоровые добровольцы получали дозы до 10 мг/кг внутривенно или подкожно без признаков острого токсического действия препарата.

При передозировке рекомендуется контролировать состояние пациентов и, если необходимо, немедленно начать соответствующую симптоматическую терапию.

Побочные реакции

К слепым открытым клиническим исследованиям было вовлечено около 2300 пациентов, в том числе около 250 детей (возрастом от 2 до 17 лет) с диагнозом периодические синдромы, связанные с криопирином, системный ювенильный идиопатический артрит, подагрический артрит или другие опосредованные IL-1 заболевания, а также здоровых добровольцев. Наиболее частыми побочными реакциями были инфекции (например, инфекции верхних дыхательных путей). Большинство реакций было легкой или умеренной тяжести. Долгосрочное лечение не оказывало влияния на тип или частоту побочных реакций.

У пациентов, применявших Иларис, отмечали случаи реакций гиперчувствительности.

При лечении препаратом Иларис отмечались оппортунистические инфекции.

Периодические синдромы, связанные с криопирином

К клиническим исследованиям были вовлечены 211 взрослых пациентов и пациентов детского возраста (с диагнозами: семейный холодовой аутовоспалительный синдром/семейная холодовая крапивница, синдром Макла-Уэльса и мультисистемное воспалительное заболевание неонатального возраста/хронический детский неврологический кожно-артикулярный синдром). Безопасность Илариса сравнивалась с плацебо в базовом исследовании фазы ІІІ, что состояло из 8-недельного открытого периода (часть 1), 24-недельного рандомизированного двойно слепого и плацебо-контролируемого периода исключения (часть 2) и 16-недельного периода. часть 3). Все пациенты применяли 150 мг препарата Иларис подкожно или 2 мг/кг массы тела при массе тела ≥ 15 кг и ≤ 40 кг.

Системный ювенильный идиопатический артрит

К клиническим исследованиям Илариса был вовлечен 201 пациент в возрасте от 2 до 20 лет с диагнозом системный ювенильный идиопатический артрит. Безопасность препарата Иларис сравнивали с плацебо в двух пилотных исследованиях ІІІ фазы.

Подагрический артрит

В рандомизированные, двойно слепые, активно контролируемые клинические исследования длительностью до 24 недель было вовлечено более 700 пациентов с подагрическим артритом, которым применяли дозы от 10 мг до 300 мг. Более 250 пациентов прошли лечение при рекомендованной дозе 150 мг во II и III фазе исследований.

Побочные реакции перечислены в соответствии с классами систем органов MedDRA и частоты. В пределах каждого класса систем органов побочные реакции классифицируются по категориям частоты, наиболее часто встречаются первые. Категории частоты определяются следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 к

Таблица 5. Побочные реакции

Классы систем органов	CAP-синдром, TRAP-синдром, HID-синдром/MKD, FMF, системный ювенильный идиопатический артрит, подагрический артрит
Инфекции и инвазии
Очень часто	Инфекции дыхательных путей (включая пневмонию, бронхиты, грипп, вирусные инфекции, синуситы, риниты, фарингиты, тонзиллиты, назофарингиты, инфекции верхних дыхательных путей) Инфекции уха Целлюлит Гастроэнтерит Инфекции мочевых путей
Часто	Вульвовагинальный кандидоз
Со стороны нервной системы
Часто	Головокружение/вертиго
Со стороны пищеварительной системы
Очень часто	Боль в животе (верхняя часть) 1
Нечасто	Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь 2
Со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто	Реакции в месте инъекции
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Очень часто	Артралгия 1
Часто	Скелетно-мышечная боль Боль в спине 2
Общие нарушения
Часто	Усталость/астения 2
исследование
Очень часто	Снижение уровня почечного клиренса креатинина 1,3 Протеинурия 1,4 Лейкопения 1,5
Часто	Нейтропения
Нечасто	Уменьшение количества тромбоцитов
1 При системном ювенильном идиопатическом артрите. 2 При подагрическом артрите. 3 Согласно оцененному клиренсу креатинина большинство случаев были транзиторными. 4 Большинство случаев были представлены либо транзиторными следами, либо реакцией на уровне 1+ на белок в моче методом тестовых полосок. 5 Смотрите другую информацию ниже.

В подмножестве молодых взрослых пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом в возрасте от 16 до 20 лет (n=31) профиль безопасности канакинумаба соответствовал тому, что наблюдалось у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом в возрасте до 16 лет. На основе опубликованных отчетов ожидается, что профиль безопасности у пациентов с болезнью Стилла взрослого возраста будет похож на пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом.

Данные долгосрочных исследований и лабораторные отклонения у пациентов с периодическими синдромами, связанными с криопирином.

В ходе клинических испытаний Илариса у пациентов с периодическими синдромами, связанными с криопирином, средние значения гемоглобина повышались, а уровни для белых кровяных клеток, нейтрофилов и тромбоцитов уменьшались.

Повышение уровня трансаминаз наблюдалось редко.

Бессимптомные и умеренные повышения уровня билирубина сыворотки без сопутствующего повышения трансаминаз были отмечены у пациентов с периодическими синдромами, связанными с криопирином, применявших канакинумаб.

В долгосрочных открытых исследованиях с увеличением дозы случаи инфекций (гастроэнтерит, инфекции дыхательных путей, инфекции верхних дыхательных путей), рвота и головокружение были более частыми в группе применения 600 или 8 мг/кг, чем в других дозовых группах.

Лабораторные отклонения у пациентов с TRAP-синдромом, HID-синдромом (MKD) и FMF

Нейтрофилы

Хотя снижение ≥ 2-й степени нейтрофилов произошло у 6,5% пациентов (часто), а снижение 1-й степени произошло у 9,5% пациентов, снижение, как правило, преходящие и ассоциированная с нейтропенией инфекция не была определена как побочная реакция.

Тромбоциты

Хотя снижение количества тромбоцитов (≥ 2-й степени) произошло у 0,6% пациентов, кровотечение не было определено как побочная реакция. Легкое и быстротечное уменьшение тромбоцитов 1-й степени произошло у 15,9% пациентов без каких-либо ассоциированных с кровотечением побочных реакций.

Лабораторные отклонения у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом

Гематология

В рамках общей программы лечения системного ювенильного идиопатического артрита преходящие снижения уровня белых кровяных клеток ≤ 0,8×НМН были отмечены у 33 пациентов (16,5%). Преходящие снижения абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) до уровня менее 1×10 ⁹ /л наблюдались у 12 пациентов (6,0%). Преходящие снижение количества тромбоцитов (у 19 пациентов (9,5%).

АЛТ/АСТ

В рамках общей программы лечения системного ювенильного идиопатического артрита высокие уровни АЛТ и/или АСТ (более чем в 3 раза выше верхнего предела нормы (ВМН)) наблюдались у 19 пациентов (9,5%).

Лабораторные отклонения у пациентов с подагрическим артритом

Гематология

Снижение уровня белых кровяных клеток ≤ 0,8 × НМН (нижняя граница нормы) было зарегистрировано у 6,7% пациентов, применявших канакинумаб, по сравнению с 1,4% пациентов, лечившихся триамцинолоном ацетонидом. Снижение абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) до уровня менее 1×10 ⁹ /л было отмечено у 2% пациентов в сравнительных испытаниях. Также наблюдались единичные случаи выявления уровня АЧН 9/л.

Умеренное (75 × 10 ⁹ /л ) и снижение транзиторного количества тромбоцитов наблюдалось с более высокой частотой (12,7%) после применения канакинумаба в активно контролируемых клинических исследованиях по сравнению с препаратом сравнения (7,7%) у пациентов с подагрическим артритом.

Мочевая кислота

Повышение уровня мочевой кислоты (0,7 мг/дл через 12 нед и 0,5 мг/дл через 24 нед) наблюдалось после лечения канакинумабом в сравнительных испытаниях у пациентов с подагрическим артритом. В другом исследовании у пациентов, проходивших ULT, увеличения уровня мочевой кислоты не наблюдалось. Увеличение уровня мочевой кислоты не наблюдалось в клинических испытаниях в группе пациентов без подагрического артрита.

АЛТ/АСТ

Средние и медианные увеличения аланинтрансаминазы (АЛТ) до 3,0 ед/л и 2,0 ед/л соответственно и аспартаттрансаминазы (АСТ) до 2,7 ед/л и 2,0 ед/л соответственно по сравнению с исходным уровнем до конца исследования наблюдались в группах канакинумаба и триамцинолона ацетонида, однако частота клинически значимых изменений (≥3×ВМН) была больше у пациентов, получавших триамцинолон ацетонид (2,5% для АСТ и АЛТ) по сравнению с группой лечения канакинумабом (1,6% для АЛТ и 0,8% для АСТ).

Триглицериды

В активно контролируемых клинических испытаниях с участием пациентов с подагрическим артритом среднее увеличение уровня триглицеридов составило 33,5 мг/дл в группе лечения канакинумабом по сравнению с умеренным снижением –3,1 мг/дл в группе применения триамцинолона ацетонида. Частота случаев повышения уровня триглицеридов > 5×ВМН составила 2,4% для канакинумаба и 0,7% для триамцинолона ацетонида. Клиническое значение этого наблюдения неизвестно.

Долгосрочные данные надзорного исследования

В ходе длительного исследования (средний показатель влияния канакинумаба – 3,8 года) пациентам с системным ювенильным идиопатическим артритом (85 педиатрических пациентов в возрасте ≥ 2 до ≤ 17 лет и 158 взрослых пациентов в возрасте ≥ 18 лет) был назначен канакином. . Профиль безопасности канакинумаба, наблюдавшийся после длительного лечения в этих условиях, отвечал тому, что наблюдался в интервенционных исследованиях у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом.

Педиатрическая популяция

В исследование было включено 80 педиатрических пациентов в возрасте 2–17 лет с периодическими синдромами, связанными с криопирином. В целом, не было никаких клинически значимых отличий по безопасности применения и профиля толерантности к Иларису у педиатрических пациентов по сравнению с общей популяцией пациентов с периодическими синдромами, связанными с криопирином (состоявшей из взрослых и педиатрических пациентов, N = 211), у в том числе по общей частоте и тяжести инфекционных эпизодов. Инфекции верхних дыхательных путей являлись наиболее частыми инфекционными заболеваниями.

Кроме того, 6 педиатрических пациентов младше 2 лет были оценены в небольшом открытом клиническом исследовании. Профиль безопасности препарата Иларис похож на пациентов в возрасте от 2 лет.

В течение 16-недельного исследования 102 пациента с TRAP-синдромом, HID-синдромом/MKD и FMF (в возрасте 2–17 лет) получали канакинумаб. В целом отсутствовали клинически значимые различия в профиле безопасности и переносимости канакинумаба у педиатрических пациентов по сравнению с общей популяцией.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре 2–8 °C в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Из-за отсутствия исследований на совместимость это лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка

По 150 мг порошка для раствора для инъекций в 6 мл флакона из бесцветного стекла; по 1 флакону в коробке. Или по 4 коробки, каждая из которых содержит 150 мг порошка для инъекций в 6 мл флакона из бесцветного стекла, в пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Новартис Фарма Штейн АГ.

Адрес

Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины