ЭГИТИНИД

Состав

Действующее вещество: imatinib;

1 капсула содержит: 100 мг или 400 мг иматиниба в форме мезилата;

Другие составляющие : лактозы моногидрат, кросповидон, магния стеарат;

Состав твердой желатиновой капсулы по 100 мг: железа оксид желтый (Е 172); железа оксид красный (Е 172), титана диоксид (Е 171), желатин;

Состав твердой желатиновой капсулы по 400 мг: железа оксид черный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172), титана диоксид (Е 171), желатин.

Лекарственная форма

Капсулы жесткие.

Основные физико-химические свойства :

Капсулы по 100 мг: твердые желатиновые капсулы с крышкой и основанием оранжевого цвета, содержащие гранулированный порошок белого или желтоватого цвета;

Капсулы по 400 мг: твердые желатиновые капсулы с крышкой и основанием оранжево-коричневого цвета, содержащие гранулированный порошок белого или желтоватого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Прочие антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Иматиниб.

Код ATX L01X E01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Иматиниб является ингибитором протеинтирозинкиназы, который сильно подавляет тирозинкиназу Bcr-Abl in vitro на клеточном и in vivo уровнях. Это соединение избирательно подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в положительных Bcr-Abl клеточных линиях, а также только что пораженных лейкемических клетках у пациентов с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы при хроническом положительном миелолейкозе (Rh+) и с лейкоцитом.

In vivo соединение проявляет противоопухолевую активность при монотерапии на модели Bcr-Abl-положительных клеток опухоли у животных.

Кроме того, иматиниб является сильным ингибитором рецептора тирозинкиназы в отношении тромбоцитарного фактора роста (ТФР) и фактора эмбриональной клетки (ФЭК), с-Кit и подавляет ТФР- и ФЭК-опосредованные изменения со стороны клеток. In vitro иматиниб ингибирует пролиферацию и стимулирует апоптоз в клетках желудочно-кишечной стромальной опухоли (ГИСТ), что выражается в активации мутации kit .

Конститутивная активация рецептора ТФР или Bcr-Abl протеинтирозинкиназы является результатом интеграции с разнообразными белками или стимуляции синтеза ТФР, которые были вовлечены в патогенез MDS/MPD (миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний), ГЭС/ХЭЛ (гипереозинохрон дерматофибросарком). Иматиниб ингибирует сигнал к пролиферации клеток, сопровождающих дезактивированную ТФР и деятельность Bcr-Abl тирозинкиназы.

Эффективность препарата Эгитинид базируется на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа на лечение и продолжительности жизни без прогрессирования болезни при ХМЛ, на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа при Ph+ГЛЛ, MDS/MPD (миелодиспластических/миелопролиферативных) ответах при ГИСТ и DFSP (неоперабельной выпячивающей дерматофибросаркоме, (dermatofibrosarcoma protuberans)).

Фармакокинетика

Действие препарата было изучено при введении в диапазоне доз от 25 до 1000 мг. Фармакокинетические профили в плазме анализировались в 1 день, а также на 7 день или на 28 день, когда была достигнута равновесная концентрация в плазме крови.

Всасывание.

Средняя абсолютная биодоступность препарата составляет 98%. У пациентов отмечали выраженную вариабельность уровня AUC иматиниба в плазме крови после перорального приема препарата. Если препарат принимали вместе с пищей с высоким содержанием жира, уровень всасывания иматиниба минимально уменьшался (уменьшение на 11% Cmax и удлинение tmax на 1,5 часа) с незначительным уменьшением AUC (7,4%) по сравнению с состоянием натощак. Воздействие ранее перенесенного хирургического вмешательства на желудочно-кишечном тракте на всасывание препарата не изучалось.

Деление.

По данным in vitro при клинически значимых концентрациях иматиниба его связывание с белками плазмы крови составляет 95% (главным образом с альбумином и кислым -гликопротеидом, в незначительной степени с липопротеином).

Метаболизм. Основным циркулирующим метаболитом у человека является N-деметилированная производная пиперазина, демонстрирующая in vitro мощность, близкую к мощности исходного вещества. Плазменная AUC для этого метаболита составляет только 16% AUC для иматиниба. Связывание с белками плазмы крови N-деметилированного метаболита близко к связыванию исходного соединения.

Иматиниб и N-деметилированный метаболит вместе составляют примерно 65% циркулирующей радиоактивности (AUC(0-48h)). Остальные циркулирующие радиоактивности образуют многочисленные второстепенные метаболиты.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют, что CYP3A4 является основным человеческим ферментом Р450, который катализирует биотрансформацию иматиниба. На панели потенциально взаимодействующих лекарственных средств (ацетаминофен, ацикловир, аллопуринол, амфотерицин, цитарабин, эритромицин, флуконазол, гидроксимочевина, норфлоксацин, пенициллин V) показано, что только эритромицин (ИС50 50 мкмоль1 ф8) может иметь клиническое значение.

Доказано, что in vitro иматиниб является конкурентным ингибитором маркерных субстратов для CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4/5. Значение Ки на человеческих печеночных микросомах составляло 27, 7,5 и 7,9 мкмоль/л соответственно. Максимальная плазменная концентрация иматиниба у пациентов составляет 2–4 мкмоль/л, поэтому возможно торможение метаболизма одновременно введенных лекарственных средств, метаболизирующихся при участии CYP2D6 и/или CYP3A4/5. Иматиниб не препятствует биотрансформации 5-фторурацила, но ингибирует метаболизм паклитаксела в результате конкурентного торможения CYP2C8 (Ки = 34,7 мкмоль). Такое значение Ки значительно выше, чем ожидаемая плазменная концентрация иматиниба у пациентов, поэтому нет оснований ожидать взаимодействия при одновременном введении 5-фторурацила или паклитаксела с иматинибом.

Вывод.

После перорального применения меченного радиоактивным изотопом ¹⁴ С иматиниба примерно 81% дозы выводится в течение 7 дней с калом (68% дозы) и мочой (13% дозы). В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% с калом и 5% с мочой). Остальные препараты выводятся в виде метаболитов.

Плазменная фармакокинетика

После перорального введения здоровым добровольцам период полувыведения t1/2 составлял около 18 часов, что свидетельствует в пользу приема препарата один раз в сутки. Рост среднего значения AUC при увеличении дозы носил линейный и дозопропорциональный характер при приеме иматиниба внутрь в дозе от 25 мг до 1000 мг. Изменений в кинетике иматиниба после повторного введения не наблюдалось, а накопление было в 1,5-2,5 раза больше в равновесии при введении препарата один раз в сутки.

Фармакокинетика у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями

У пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями экспозиция в равновесном состоянии была в 1,5 раза выше, чем у пациентов с ХМЛ при применении такой же дозировки (400 мг/сут). На основе данных предварительного популяционного фармакокинетического анализа для пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями было найдено три переменных (альбумин, лейкоциты и билирубин), которые имели статистически значимую взаимосвязь с фармакокинетикой иматиниба. Уменьшение уровня альбумина приводило к уменьшению клиренса (CL/f); более высокий уровень лейкоцитов приводил к уменьшению CL/f. Однако эта взаимосвязь не была достаточно выражена, чтобы требовать коррекции дозировки. У этой категории пациентов наличие метастазов в печень, вероятно, может приводить к печеночной недостаточности и снижению метаболизма.

Фармакокинетика в популяциях

Результаты популяционного фармакокинетического анализа данных пациентов с ХМЛ показали незначительное влияние возраста на объем распределения (увеличение на 12% у пациентов в возрасте > 65 лет). Такое изменение не считается клинически значимым. Воздействие массы тела на клиренс иматиниба является таким, что для пациентов с массой тела 50 кг ожидается средний клиренс 8,5 л/ч, тогда как для пациентов с массой тела 100 кг клиренс будет расти до 11,8 л/ч. Такие изменения не считаются достаточным, чтобы потребовать коррекции дозы на основе массы тела. Влияния пола пациента на кинетику иматиниба не выявлено.

Фармакокинетика у детей

Как и у взрослых пациентов, иматиниб быстро всасывался после перорального приема педиатрическими пациентами в исследованиях фазы I и фазы II. При введении детям 260 и 340 мг/м ² /сут достигалась такая же экспозиция, как соответственно при дозах 400 и 600 мг у взрослых пациентов. Сравнение AUC(0-24) в день 8 и в день 1 при применении дозы 340 мг/м ² /сут выявило 1,7-кратное накопление после повторного приема один раз в сутки.

На основе обобщенного фармакокинетического анализа популяций детей с гематологическими расстройствами (ХМЛ, Ph+ГЛЛ или другие гематологические расстройства, которые лечились иматинибом) было установлено, что клиренс иматиниба повышается с увеличением площади поверхности тела. После корректировки влияния площади поверхности тела другие демографические факторы, такие как возраст, масса тела, индекс массы тела, не оказывают клинически важного влияния на экспозицию иматиниба. Анализ подтверждает, что экспозиция иматиниба у детей, принимавших дозу 260 мг/м ² раз в день (без превышения дозы 400 мг один раз в день) или 340 мг/м ² (без превышения дозы 600 мг один раз в день), была подобна таковой у взрослых пациентов, принимавших иматиниб в дозе 400 мг или 600 мг один раз в день.

Нарушение функции органов

Иматиниб и его метаболиты не выводятся почками в большом объеме. Пациенты с легким и умеренным нарушением функции почек имеют более высокую плазменную экспозицию, чем пациенты с нормальной функцией почек. Рост составляет примерно 1,5-2 раза, что соответствует повышению в 1,5 раза уровня альфа-гликопротеина плазмы, с которым в значительной степени связывается иматиниб. Клиренс свободного препарата для иматиниба, вероятно, близок по значению у пациентов с почечной недостаточностью и нормальной функцией почек, поскольку почечная экскреция является второстепенным путем выведения иматиниба.

Хотя результаты фармакокинетического анализа показали наличие значительной межличностной вариабельности, средняя экспозиция иматиниба не была повышена у пациентов с разными степенями нарушения функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Показания

· Лечение пациентов (взрослых и детей) с впервые диагностированной положительной (Ph+) (с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы (bcr-abl)) хронической миелоидной лейкемией (ХМЛ), для которых трансплантация костного мозга не рассматривается как первая линия терапии;

· лечение пациентов (взрослых и детей) с (Ph+ХМЛ) в хронической фазе после неудачной терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или в фазе бластного кризиса заболевания;

·в составе химиотерапии пациентов (взрослых и детей) с впервые диагностированной положительной острой лимфобластной лейкемией (Ph+ГЛЛ) с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы;

· как монотерапия взрослых пациентов с острой лимфобластной лейкемией (Ph+ГЛЛ) в стадии рецидива или трудно поддающейся лечению;

· лечение взрослых пациентов с миелодиспластическими/миелопролиферативными заболеваниями (MDS/MPD), связанными с перестройкой гена рецептора тромбоцитарного фактора роста (ТФР);

· лечение взрослых с гипереозинофильным синдромом (ГЭС) и/или хронической эозинофильной лейкемией (ХЭЛ) с перестройкой генов FIP1L1-PDGFRα.

Эффект от применения иматиниба при трансплантации костного мозга недостаточно изучен.

Показан также для:

· лечение взрослых пациентов с Kit (CD117)-положительными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСТ);

· адъювантной терапии взрослых пациентов, у которых существует высокий риск рецидива Kit (CD117)-положительных злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСТ) после резекции. Пациенты, имеющие низкий или минимальный риск, могут не получать адъювантную терапию;

· лечение взрослых пациентов с неоперабельной выпячивающейся дерматофибросаркомой (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)) и взрослых пациентов с рецидивирующей и/или метастатической дерматофибросаркомой (DFSP), которые не могут быть удалены хирургическим путем.

Противопоказания

Гиперчувствительность к активному веществу или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Препараты, которые могут повышать концентрацию иматиниба в плазме крови

Действующие вещества, ингибирующие активность изоферментов CYP3A4 системы цитохрома P450 (например, индинавир, лопинавир/ритонавир, саквинавир, телопроверь, нелфинавир, боцепревир; противогрибковые препараты, включая кетоконазол, итраконазол, внеконазолитромицин, такие как вориконазол; могут снижать метаболизм и повышать концентрацию иматиниба в плазме крови. Наблюдалось значительное повышение показателей (среднее Cmax и AUC иматиниба на 26% и 40% соответственно) у здоровых добровольцев при назначении иматиниба одновременно с разовой дозой кетоконазола (ингибитор CYP3A4). Следует с осторожностью назначать иматиниб одновременно с ингибиторами CYP3A4.

Препараты, которые могут снижать концентрацию иматиниба в плазме крови

Действующие вещества, являющиеся индукторами активности CYP3A4 (например дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон или Hypericum perforatum , известный также как сусло Св. Джона), могут значительно снижать концентрацию препарата. .

При предварительном назначении многократных доз рифампицина (по 600 мг) с последующим разовым назначением иматиниба в дозе 400 мг наблюдалось снижение максимальной концентрации (Cmax) и площади под кривой «концентрация-время» от 0 до ∞ (AUC0-∞) на 54% и 74 % соответственно по сравнению с соответствующими показателями при режиме без назначения рифампицина. Подобные результаты наблюдались у пациентов со злокачественной опухолью – глиомой, которые принимали иматиниб во время применения энзиминдуцирующих противоэпилептических препаратов, таких как карбамазепин, окскабазепин и фенитоин. AUC иматиниба в плазме крови снижалось на 73% по сравнению с таким у пациентов, которые не принимали энзиминдуцирующих противоэпилептических препаратов. Следует избегать одновременного применения рифампицина или других мощных индукторов CYP3A4 и иматиниба.

Препараты, концентрация которых в плазме крови может изменяться при применении препарата Эгитинид.

Иматиниб повышает среднее значение Cmax и AUC симвастатина (субстрат CYP3A4) в 2 и 3,5 раза соответственно, что указывает на ингибицию CYP3A4 иматинибом. Поэтому следует с осторожностью назначать иматиниб и субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим окном (например циклоспорин или пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, диерготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин).

Иматиниб может повышать концентрацию в плазме крови других препаратов, метаболизирующихся CYP3A4 (например, триазолобензодиазепины, дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, определенные ингибиторы HMG-CoA-редуктазы, такие как статины и др.).

Из-за известного повышенного риска кровотечения в связи с применением иматиниба (в частности геморрагии) пациенты, нуждающиеся в применении антикоагулянтов, должны получать низкомолекулярный или стандартный гепарин, а не производные кумарина, такие как варфарин.

In vitro иматиниб ингибирует активность изоэнзима CYP2D6 цитохрома P450 при концентрациях, подобных тем, которые влияют на активность CYP3A4. Иматиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки оказывает ингибирующее влияние на CYP2D6-опосредованный метаболизм метопролола с повышением Cmax и AUC метопролола примерно на 23% (90% ДИ [1,16-1,30]). Коррекция дозы очевидно не требуется при одновременном введении иматиниба и субстратов CYP2D6, однако рекомендуется осторожность в отношении субстратов CYP2D6 с узким терапевтическим окном, таких как метопролол. Для пациентов, применяющих метопролол, следует рассмотреть вопрос о клиническом мониторинге.

In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола (Ki значение 58,5 мкмоль/л). Такое торможение не наблюдалось in vivo после введения 400 мг иматиниба и 1000 мг парацетамола. Высокие дозы иматиниба и парацетамола не изучались.

Таким образом, при одновременном применении высоких доз иматиниба и парацетамола необходима осторожность.

У пациентов после тиреоидэктомии, принимающих левотироксин, плазменная экспозиция левотироксина может снижаться при одновременном введении иматиниба. В этих случаях рекомендуется осторожность. Однако механизм выявленного взаимодействия в настоящее время неизвестен.

Существует клинический опыт одновременного применения иматиниба с химиотерапией пациентам с Ph+ГЛЛ, но характеристики взаимодействия между лекарственными средствами для иматиниба и химиотерапевтических режимов недостаточно определены. Могут усиливаться побочные действия иматиниба, а именно гепатотоксичность, миелосупрессия или другие; сообщалось также, что одновременный прием L-аспарагиназы может усиливать токсическое влияние на печень. Таким образом, применение иматиниба в составе комбинации требует мер предосторожности.

Особенности применения

При назначении Эгитинида одновременно с другими препаратами существует потенциальный риск взаимодействия. Следует соблюдать осторожность при применении Эгитинида с ингибиторами протеазы, азольными противогрибковыми средствами, некоторыми макролидами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим окном (такими как циклоспорин, пимо эрготамин, диерготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин) или варфарином и другими производными кумарина.

При одновременном введении иматиниба с лекарственными средствами, индуцирующими CYP3A4 (например с дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампицином, фенобарбиталом или обычным зверобоем), экспозиция Эгитинида может значительно уменьшаться, потенциально повышая риск. Таким образом, одновременное применение сильных индукторов CYP3A4 и иматиниба следует избегать.

Гипотиреоз

Клинические случаи гипотиреоза были зарегистрированы у пациентов после тиреоидэктомии, получавших заместительную терапию левотироксином во время лечения Эгитинидом. У таких пациентов следует тщательно контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ).

Гепатотоксичность

Метаболизм Эгитинида осуществляется в основном в печени и только 13% метаболизируется почками. У пациентов с печеночной дисфункцией (легкой, умеренной или тяжелой степени) следует тщательно проверять показатели периферической крови и печеночных ферментов. Следует иметь в виду, что пациенты с ГИСТ могут метастазировать в печень, что может привести к печеночной недостаточности.

Наблюдалось повреждение печени, включая печеночную недостаточность и некроз печени.

При комбинированной терапии Эгитинидом с высокими дозами химиотерапевтических препаратов наблюдались серьезные нарушения функции печени. Следует тщательно контролировать функцию печени в связи с тем, что иматиниб вместе с химиотерапией может вызвать ее дисфункцию.

Задержка жидкости

О случаях выраженной задержки жидкости (плевральный выпот, отек, отек легких, асцит, поверхностные отеки) сообщалось приблизительно у 2,5% пациентов с впервые выявленной ХМЛ, применявших Эгитинид. Потому рекомендуется регулярно проверять массу тела пациентов. В случае быстрого увеличения массы тела следует провести тщательное обследование пациента и при необходимости назначить соответствующие поддерживающие и терапевтические мероприятия. В ходе клинических исследований наблюдалась повышенная частота таких случаев у пациентов пожилого возраста и у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Поэтому рекомендуется осторожность в отношении пациентов с дисфункцией сердца.

Пациенты с болезнями сердца

Следует тщательно наблюдать пациентов с болезнями сердца, факторами риска сердечной недостаточности или почечной недостаточностью в анамнезе. Пациентов с любыми признаками и симптомами, свидетельствующими о сердечной или почечной недостаточности, следует тщательно обследовать и назначить соответствующую терапию.

У больных с гипереозинофильным синдромом (ГЭС) со скрытой инфильтрацией ГЭС-клеток в миокарде наблюдались единичные случаи кардиогенного шока/левожелудочковой дисфункции, связанные с ГЭС-дегрануляцией клеток до начала терапии иматинибом. Эти явления были обратимы при применении системных стероидов, предприняты как меры по поддержанию кровообращения и временной отмены иматиниба. Побочные реакции со стороны сердца при применении иматиниба наблюдались нечасто. До начала терапии следует тщательно оценить пользу/риск терапии иматинибом в популяции ГЭС/ХЭЛ. Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания с генной реаранжировкой РТФР, возможно, были связаны с высоким уровнем эозинофилов. Пациенты с ГЭС/ХЭЛ и пациенты с MDS/MPD, связанные с высоким уровнем эозинофилов, до начала терапии иматинибом следует проконсультировать у кардиолога, выполнить им эхокардиограмму и определить уровень тропонина сыворотки. Если наблюдаются патологические реакции, рекомендуется наблюдение кардиолога и профилактическое применение системных стероидов (1-2 мг/кг) в течение 1-2 недель как сопутствующая терапии иматинибом на этапе начальной фазы лечения.

Желудочно-кишечные кровотечения

В ходе исследований у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСТ были зарегистрированы желудочно-кишечные и интратуморальные кровотечения. Учитывая имеющиеся данные, такие факторы, как размер опухоли и ее локализация, нарушение свертывания крови, не увеличивают риск возникновения любого типа кровотечения у пациентов с ГИСТ. Поскольку увеличение кровоснабжения и склонность к кровотечению являются частью клинической картины и клинического течения ГИСТ, следует применять стандартную практику мониторинга и ведения всех больных с кровотечением.

Дополнительно были сообщения о сосудистых эктазиях астрального отдела желудка, как редкая причина желудочно-кишечных кровотечений во время постмаркетингового наблюдения у пациентов с ХМЛ, ГЛЛ и другими заболеваниями. При необходимости можно рассмотреть вопрос о прекращении применения препарата Эгитинид.

Синдром лизиса опухоли

В связи с возможным возникновением синдрома лизиса опухоли рекомендуется коррекция клинически выраженной дегидратации и высоких уровней мочевой кислоты до начала терапии Эгитинидом.

Лабораторные тесты

Во время терапии Эгитинидом необходимо регулярно проводить развернутый анализ крови. Лечение Эгитинидом пациентов с хроническим миелолейкозом связано с развитием нейтропении или тромбоцитопении. Однако возникновение этих видов цитопении зависит от стадии заболевания, в которой проводится лечение, и чаще встречается у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации или фазе бластного криза по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе. Лечение Эгитинидом в случае возникновения нейтропении и тромбоцитопении можно прекратить или уменьшить дозу (см. «Способ применения и дозы»).

У пациентов, применяющих Эгитинид, необходимо регулярно проверять функцию печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза).

У пациентов с нарушением функции почек экспозиция иматиниба в плазме крови выше, чем у лиц с нормальной почечной функцией, возможно, вследствие повышенного уровня в плазме альфа-кислого гликопротеина, белка, связывающегося с иматинибом. Пациентам с нарушением функции почек следует применять минимальную начальную дозу. Следует с осторожностью лечить больных с тяжелой почечной недостаточностью. При непереносимости дозу следует уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети

Сообщалось о случаях задержки развития у детей, в том числе и детей препубертатного возраста, получавших иматиниб. Долгосрочное влияние длительного лечения иматинибом на развитие детей неизвестно. Таким образом, рекомендуется проводить тщательный контроль за развитием детей, получающих иматиниб.

У взрослых и детей эффективность Эгитинида оценивается на основе данных относительно частоты общего гематологического и цитогенетического ответа и выживаемости без прогрессирования при ХМЛ, частоты гематологического и цитогенетического ответа при Ph+ГЛЛ, MDS/MPD, частоты гематологического ответа при ГЭС/ХЭЛ и объективной частоты ответы у взрослых пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта и выпячивающейся дерматофибросаркомой, а также выживаемости без прогрессирования при адъювантном лечении пациентов со злокачественными стромальными желудочно-кишечными. Опыт применения Эгитинида пациентам с MDS/MPD, ассоциированными с реаранжированием гена PDGFR, очень ограничен. За исключением впервые диагностированной ХМЛ в хронической фазе, контролируемых исследований, доказывающих клиническую пользу или увеличение выживаемости, при этих заболеваниях не проводилось.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность. Нет соответствующих данных о применении препарата Эгитинид беременным. Однако исследования на животных выявили репродуктивную токсичность, а потенциальный риск для плода неизвестен. Эгитинид не следует применять в период беременности, за исключением жизненных показаний. Если препарат назначен в период беременности, пациентку необходимо проинформировать о потенциальном риске для плода.

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать применять эффективные противозачаточные средства в течение периода лечения.

Кормление грудью. Информация об экскреции иматиниба в грудное молоко ограничена. Исследованиях с участием двух кормящих грудью женщин обнаружили, что иматиниб и его активный метаболит могут попадать в грудное молоко. Отношение между концентрацией препарата в плазме крови и грудном молоке, исследованное у одной пациентки, равнялось 0,5 для иматиниба и 0,9 для метаболита, что свидетельствует о более выраженном распределении метаболита в молоко. Учитывая объединенную концентрацию иматиниба и метаболита и максимальное суточное потребление грудного молока младенцам, общая экспозиция должна быть низкой (приблизительно 10% терапевтической дозы). Однако поскольку влияние экспозиции в низких дозах иматиниба на младенца неизвестно, женщины, применяющие препарат Эгитинид, не должны кормить грудью.

Фертильность. В ходе доклинических исследований фертильность самцов и самок животных не нарушалась. Исследования с участием пациентов, получающих Эгитинид для изучения влияния препарата на фертильность и гаметогенез, не проводились. Если для пациента актуален вопрос влияния препарата Эгитинид на фертильность, то ему следует проконсультироваться с врачом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Пациенты должны знать о возможности развития таких побочных эффектов, как головокружение, нечеткость зрения или сонливость при применении иматиниба. Поэтому следует рекомендовать соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения пациентов со злокачественными новообразованиями крови и злокачественными саркомами в зависимости от нозологии.

Для доз препарата 400 мг и выше (см. рекомендации по дозировке ниже) применяют твердые капсулы 400 мг.

Для доз, остальных чем 400 мг и 800 мг (см. рекомендации по дозировке ниже) применяют капсулы по 100 мг.

Назначенные дозы следует принимать перорально во время еды, запивая большим количеством воды, чтобы свести к минимуму риск раздражения желудочно-кишечного тракта. Препарат в дозах 400 или 600 мг назначают один раз в сутки, тогда как дозу 800 мг следует назначать по 400 мг 2 раза в сутки, утром и вечером.

Для пациентов (в т. ч. детей), которые не могут проглотить капсулу, их содержимое можно растворить в 1 стакане негазированной воды или яблочного сока. Суспензию следует выпить сразу же после ее приготовления. Поскольку данные о репродуктивной токсичности препарата и потенциальном риске для фертильности человека, женщинам репродуктивного возраста, которые открывают капсулы, следует быть осторожными для предотвращения контакта препарата с кожей и слизистыми оболочками. После вскрытия капсулы руки необходимо немедленно вымыть.

Дозировка при хроническом миелолейкозе (ХМЛ) у взрослых пациентов

Рекомендованная доза Эгитинид для взрослых пациентов с ХМЛ в хронической фазе составляет 400 мг/сут. Хроническая фаза ХМЛ определяется, если удовлетворяются все из следующих критериев: бласт 100 х 10 ⁹ /л.

Рекомендованная доза Эгитинида для взрослых пациентов в фазе акселерации составляет 600 мг/сут. Фаза акселерации определяется при наличии любого из следующих критериев: бласт ≥ 15%, но 9/л независимо от лечения.

Рекомендованная доза Эгитинида для взрослых пациентов с бластным кризом составляет 600 мг/сут. Бластный криз определяется, если количество бластов ≥ 30% в крови или в костном мозге или при наличии экстрамедуллярных проявлений заболевания, кроме гепатоспленомегалии.

Продолжительность лечения: во время исследований лечение иматинибом продолжалось до прогрессирования заболевания. Эффект остановки лечения после достижения полного цитогенетического ответа не изучался.

Вопрос об увеличении дозы с 400 мг до 600 мг или 800 мг для пациентов с хронической фазой заболевания или с 600 мг до максимум 800 мг (принимаемого по 400 мг дважды в сутки) для пациентов с фазой акселерации или бластным кризом может рассматриваться при отсутствии тяжелых нежелательных лекарственных реакций и тяжелой не связанной с лейкемией нейтропении или тромбоцитопении в следующих ситуациях: прогрессирование заболевания (в любое время); отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после, по крайней мере, 3 месяцев лечения; отсутствие цитогенетического ответа после 12 месяцев лечения или потеря ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. После увеличения дозы пациенты нуждаются в тщательном мониторинге, учитывая вероятность повышенной частоты нежелательных реакций при применении более высоких доз.

Дозировка при хроническом миелолейкозе (ХМЛ) у детей

Дозировка для детей зависит от площади поверхности тела (мг/м ² ). Для детей с ХМЛ в хронической и прогрессирующей фазе рекомендуемая доза составляет 340 мг/м ² в сутки (не превышая максимальную суточную дозу 800 мг). Препарат можно назначать один раз в сутки или альтернативно суточную дозу разделить на 2 приема – утром и вечером. Рекомендуемые дозы в настоящее время установлены с учетом опыта применения препарата у небольшого количества детей. Нет опыта применения препарата Эгитинид детям до 2 лет.

Вопросы увеличения дозы с 340 мг/м ² до 570 мг/м ² (не превышать общую дозу 800 мг) для детей можно рассматривать при отсутствии тяжелых нежелательных лекарственных реакций и тяжелой не связанной с лейкемией нейтропении или тромбоцитопении в таких ситуациях: прогрессирование заболевания (в любое время); отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после, по крайней мере, 3 месяцев лечения; отсутствие цитогенетического ответа после 12 месяцев лечения или потеря ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. После увеличения дозы пациенты нуждаются в тщательном мониторинге, учитывая вероятность повышенной частоты нежелательных реакций при применении более высоких доз.

Дозировка при острой лимфобластной лейкемии с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph+ГЛЛ) для взрослых пациентов

Рекомендованная доза Эгитинид для лечения взрослых пациентов с Ph+ГЛЛ составляет 600 мг/сут. Терапию при этом заболевании следует проводить под наблюдением эксперта в области гематологии на протяжении всех этапов лечения.

Схема лечения: на основе существующих данных доказана эффективность и безопасность препарата Эгитинид при применении в дозе 600 мг/сут в комбинации с химиотерапией в фазах индукции, консолидации и поддерживающей фазе химиотерапии для взрослых пациентов с впервые диагностированной Ph+ГЛЛ. Продолжительность терапии Эгитинидом может изменяться в зависимости от выбранной программы лечения, но в большинстве случаев более длительный прием Эгитинида дает лучшие результаты.

Для взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной Ph+ГЛЛ монотерапия Эгитинидом в дозе 600 мг/сут является безопасной, эффективной и может проводиться до тех пор, пока болезнь не начнет прогрессировать.

Дозировка при острой лимфобластной лейкемии с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph+ГЛЛ) для детей

Дозировка для детей зависит от площади поверхности тела (мг/м ² ). Рекомендуемая суточная доза для детей с острой лимфобластной лейкемией с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph+ГЛЛ) составляет 340 мг/м ² (не превышая максимальную суточную дозу 600 мг).

Дозировка при миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях (MDS/MPD)

Рекомендуемая доза Эгитинида для лечения пациентов с MDS/MPD составляет 400 мг/сут.

Продолжительность лечения: в настоящее время завершено только одно исследование; лечение Эгитинидом продолжалось до прогрессирования заболевания. На момент проведения анализа медиана продолжительность лечения составляла 47 месяцев (24 дня – 60 месяцев).

Дозировка при гипереозинофильном синдроме и/или хронической эозинофильной лейкемии (ГЭС/ХЭЛ)

Рекомендуемая доза Эгитинида для лечения пациентов с ГЭС/ХЭЛ составляет 100 мг/сут. Повышение дозы со 100 до 400 мг можно рассматривать для пациентов, у которых не наблюдается побочных реакций и если ответ на лечение недостаточно эффективен.

Лечение следует продолжать, пока пациент продолжает извлекать от него пользу.

Дозировка для пациентов с Kit (CD117)-положительными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСТ) для адъювантной терапии взрослых пациентов, у которых существует высокий риск рецидива Kit (CD117)-положительных злокачественных опухолей резекции

Рекомендованная доза Эгитинид для лечения взрослых пациентов с неоперабельной и/или метастатической злокачественной стромальной опухолью ЖКТ составляет 400 мг/сут. Данные о влиянии на увеличение дозы с 400 мг до 600 мг или 800 мг для пациентов, у которых болезнь прогрессирует на фоне низких доз, ограничены.

Продолжительность лечения: в ходе исследований с участием пациентов со стромальными желудочно-кишечными опухолями лечение Эгитинидом продолжалось до прогрессирования заболевания. На момент проведения анализа медиана продолжительность лечения составляла 7 месяцев (от 7 дней до 13 месяцев). Эффект прекращения лечения по достижении ответа не изучался.

Рекомендованная доза Эгитинида для адъювантного лечения взрослых пациентов после резекции стромальных желудочно-кишечных опухолей составляет 400 мг/сут. Оптимальная продолжительность лечения пока не установлена. Продолжительность лечения в ходе исследований, проводившихся с целью обоснования применения препарата при этом показании, составляла 36 месяцев.

Дозировка при лечении пациентов с неоперабельной выпячивающейся дерматофибросаркомой (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)) и взрослых пациентов с рецидивирующей и/или метастатической дерматофибросаркомой (DFSP), которые не могут быть удалены хирургическим путем

Рекомендуемая доза Эгитинида для лечения взрослых пациентов с DFSP составляет 800 мг/сут.

Коррекция дозы при развитии побочных эффектов

Негематологические побочные эффекты

При развитии тяжелых негематологических побочных эффектов при применении препарата Эгитинида следует прекратить лечение до улучшения состояния пациента. Позднее лечение можно продолжить с учетом тяжести побочных эффектов, наблюдавшихся при предварительной дозировке.

При уровне билирубина, в 3 раза выше верхнего предела нормы (или при повышении уровня печеночных трансаминаз более чем в 5 раз от верхнего предела нормы), следует прекратить применение препарата Эгитинид до тех пор, пока будет наблюдаться снижение билирубина до уровня, превышающего верхний предел нормы менее чем в 1,5 раза, а трансаминаз – до уровня, превышающего верхний предел нормы менее чем в 2,5 раза. Лечение препаратом Эгитинид можно продолжить в пониженных суточных дозах. Для взрослых дозу следует снижать с 400 до 300 мг/ ^сут .

Гематологические побочные эффекты

При развитии выраженной нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется снизить дозу или прекратить лечение, как указано в таблице.

Таблица 1

ГЭС/(начальная доза 100 мг)	АКН 9/л и/или тромбоцитов 9/л		1. Прекратить лечение препаратом Эгитинид, пока АКН ³ 1,5 x 10 9 /л и тромбоцитов ≥ 75 x 10 9 /л. 2. Возобновить лечение препаратом Эгитинид в предыдущей дозе (т. е. в дозе, применяемой для развития тяжелой побочной реакции).
Хроническая фаза ХМЛ, MDS/MPD, ГИСТ (начальная доза 400 мг) ГЭС/ХЭЛ (в дозе 400 мг)		ОКН 9/л И/или тромбоциты 9/л	1. Прекратить лечение препаратом Эгитинид, пока АКН ³ 1,5 x 10 9 /л и тромбоцитов ≥ 75 x 10 9 /л. 2. Возобновить лечение препаратом Эгитинид в предыдущей дозе (т. е. в дозе, применяемой для развития тяжелой побочной реакции). 3. В случае рецидива АКН 9/л и/или 9/л тромбоцитов повторить шаг 1 и восстановить прием Эгитинида в уменьшенной дозе 300 мг.
Дети с хронической фазой ХМЛ (в дозе 340 мг/м 2 )		АКН 9/л и/или тромбоциты 9/л	1. Прекратить лечение препаратом Эгитинид, пока АКН не составит ³ 1,5 x 10 9 /л и тромбоциты ≥ 75 x 10 9 /л. 2. Возобновить лечение препаратом Эгитинид в предыдущей дозе (т. е. в дозе, применяемой для развития тяжелой побочной реакции). 3. В случае рецидива АКН 9/л и/или количества тромбоцитов 9/л повторить шаг 1 и восстановить лечение препаратом Эгитинид в дозе 260 мг/м 2 .
Фаза прогрессирования и бластного кризиса при ХМЛ, Ph+ ГЛЛ (начальная доза 600 мг)		АКН a 9/л и/или тромбоциты 9/л	1. Проверить связь цитопении с лейкемией (пункция или биопсия костного мозга) 2. Если цитопения не связана с лейкемией, снизить дозу Эгитинид до 400 мг. 3. Если цитопения сохраняется в течение 2 недель, снизить дозу до 300 мг. 4. Если цитопения сохраняется в течение 4-х недель и не связана с лейкемией, прекратить прием препарата Эгитинид до достижения уровня АКН 1 x 10 9 /л и тромбоцитов 20 x 10 9 /л, затем возобновить лечение в дозе 300 мг.
Фаза акселерации ХМЛ или бластный кризис у педиатрических пациентов (начальная доза 340 мг/м 2 )		ОКН a 9/л И/или Количество тромбоцитов 9/л	1. Проверить, связана ли цитопения с лейкемией (аспирация или биопсия костного мозга). 2. Если цитопения не связана с лейкемией, уменьшить дозу Эгитинида до 260 мг/ м2 . 3. Если цитопения длится в течение 2 нед, дополнительно снизить дозу до 200 мг/м 2 . 4. Если цитопения продолжается в течение 4 недель и в дальнейшем не связана с лейкемией, прекратить прием Эгитинида до тех пор, пока АКН не вернется к значениям ≥ 1 x 10 9 /л, а количество тромбоцитов до ≥ 20 x 10 9 /л, затем возобновить лечение в дозе 200 мг/ м2 .
Неоперабельная выпячивающая дерматофибросаркома (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)) и у взрослых пациентов с рецидивирующей и/или метастатической дерматофибросаркомой (DFSP), которые не могут быть удалены хирургическим путем (при дозе 800 мг)		АКН 9/л и/или количество тромбоцитов 9/л	1. Прекратить лечение препаратом Эгитинид, пока АКН не составит ³ 1,5 x 10 9 /л и количество тромбоцитов ≥ 75 x 10 9 /л. 2. Возобновить лечение препаратом Эгитинид в дозе 600 мг. 3. В случае рецидива АКН 9/л и/или количества тромбоцитов 9/л повторить шаг 1 и восстановить лечение препаратом Эгитинид в дозе 400 мг.
АКН = абсолютное количество нейтрофилов aнаблюдается по меньшей мере через месяц лечения

Особые популяции

Нарушение функции печени

Иматиниб метаболизируется главным образом в печени. Пациентам с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени следует назначать в минимальной рекомендованной суточной дозе 400 мг. При непереносимости дозу можно снизить.

Классификация нарушения функции печени

Таблица 2

Нарушение функции печени	Печеночные функциональные тесты
Легкое	Общий билирубин: – 1,5 ВМН; АСТ > ВМН (может быть нормальным или ВМН)
Умеренное	Общий билирубин: > 1,5–3,0 ВМН; АСТ – любое значение
Тяжелое	Общий билирубин > 3–10 ВМН; АСТ – любое значение

ВМН – верхний предел нормы, принятый в лечебном учреждении

АСТ – аспартотаминотрансфераза

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушением функции почек или находящимся на диализе препарат следует назначать в минимальной рекомендуемой начальной дозе 400 мг один раз в сутки. Однако таким пациентам препарат назначают с осторожностью. Дозу можно снизить при непереносимости препарата или повысить при недостаточной эффективности.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика иматиниба у пациентов пожилого возраста специально не изучалась. В ходе клинических исследований с участием 20% пациентов в возрасте от 65 лет особенностей в фармакокинетике препарата, связанных с возрастом, не наблюдалось. Специальные рекомендации по дозировке для пациентов пожилого возраста не требуются.

Дети.

Нет опыта применения препарата Эгитинид детям с ХМЛ в возрасте до 2 лет, а также детям с Ph+ГЛЛ до 1 года. Опыт лечения детей с MDS/MPD, выпячивающей дерматофибросаркомой, ГИСТ и ГЭС/ХЭЛ очень ограничен.

Безопасность и эффективность применения иматиниба детям (до 18 лет) с MDS/MPD, DFSP, ГИСТ и ГЭС/ХЕЛ не установлены. Имеющиеся в настоящее время опубликованные данные не позволяют дать рекомендации по дозировке.

Передозировка

Информация о случаях приема иматиниба в дозах, превышающих рекомендуемые терапевтические, ограничена. Сообщалось об единичных случаях передозировки иматинибом. При передозировке пациента следует обследовать и назначить соответствующую поддерживающую терапию. В общем, результаты таких случаев описаны как улучшение или исчезновение симптомов. Сообщалось о нижеперечисленных явлениях при различных диапазонах доз.

Передозировка у взрослых .

От 1200 до 1600 мг (продолжительностью от 1 до 10 дней): тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отек, припухлость, утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, абдоминальная боль, головная боль.

От 1800 до 3200 мг (продолжительностью 6 дней при приеме 3200 мг/сут): слабость, миалгия, повышение уровня креатинфосфокиназы, билирубина, гастроинтестинальная боль.

6400 мг (разовая доза): сообщалось об одном случае, при котором у пациента наблюдались тошнота, рвота, абдоминальная боль, лихорадка, припухлость лица, уменьшение количества нейтрофильных лейкоцитов, повышение уровня трансаминаз.

От 8 до 10 г (разовая доза): рвота и гастроинтестинальная боль.

Передозировка у детей .

У трехлетнего мальчика, принявшего разово 400 мг, наблюдались рвота, диарея, анорексия; у другого трехлетнего мальчика после разового приема иматиниба в дозе 980 мг – уменьшение количества лейкоцитов, диарея.

В случае передозировки пациент нуждается в наблюдении и соответствующем симптоматическом лечении.

Побочные реакции

Пациенты с терминальной стадией злокачественного процесса могут находиться в таком состоянии, при котором трудно оценить причинную связь побочных эффектов из-за большого количества симптомов основного заболевания, его прогрессирования и одновременного назначения многих препаратов.

В ходе исследований с участием пациентов с ХМЛ отмена препарата, связанная с нежелательными реакциями на лекарственное средство, наблюдалась у 2,4% впервые диагностированных пациентов, у 4% пациентов в поздней хронической фазе после неэффективной терапии интерфероном, у 4% пациентов в фазе акселерации после неэффективной терапии интерфероном и у 5% пациентов с бластным кризом после неэффективной терапии интерфероном. В случае ГИСТ исследуемый препарат был отменен из-за связанных с лекарственным средством побочных реакций у 4% пациентов.

Нежелательные реакции были подобны при всех показаниях, за исключением двух. У пациентов с ХМЛ наблюдалось больше случаев миелосупрессии, чем у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями, вероятно, в связи с основным заболеванием. В ходе исследования с участием пациентов с неоперабельными и/или метастатическими желудочно-кишечными стромальными опухолями у 7 (5%) пациентов развилось желудочно-кишечное кровотечение степеней 3/4 согласно общим токсикологическим критериям (СТС) или внутриопухолевые пациенты. то и другое (1 пациент). Место расположения ШК опухоли может являться источником ШК-кровотечений. ШК и опухолевые кровотечения могут быть серьезными и иногда летальными. При обоих заболеваниях чаще (≥ 10%) сообщалось о таких связанных с исследуемым препаратом нежелательных реакциях, как легкая тошнота, рвота, диарея, боль в животе, утомляемость, мышечные спазмы и сыпь. Поверхностный отек был частым при всех исследованиях и описывался преимущественно как параорбитальный отек или отек нижних конечностей. Однако эти отеки редко были тяжелыми и могли лечиться с помощью диуретиков, других поддерживающих мер или путем уменьшения дозы Эгитинида.

При применении иматиниба в комбинации с высокими дозами химиотерапии у пациентов с Ph+ГЛЛ наблюдались проявления токсического воздействия на печень посредством повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии. Учитывая ограниченные данные по безопасности, побочные реакции у детей, о которых сообщалось до сих пор, сопоставимы с профилем безопасности у взрослых пациентов с Ph+ГЛЛ. Профиль безопасности для детей с Ph+ГЛЛ очень ограничен, однако новых вопросов безопасности обнаружено не было.

Различные нежелательные реакции, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с поверхностным отеком или без, могут быть описаны вместе как задержка жидкости. Эти реакции можно обычно лечить путем временной приостановки приема Эгитинида или с помощью диуретиков и других соответствующих поддерживающих мер. Однако иногда эти реакции могут быть серьезными и опасными для жизни, а некоторые реакции, развившиеся у пациентов с бластным кризом, имели летальное последствие (в клиническом анамнезе пациента были плевральный выпот, застойная сердечная недостаточность и почечная недостаточность). В ходе педиатрических клинических исследований не было особых, связанных с безопасностью препарата случаев.

Побочные реакции, которые встречались чаще, чем единичные случаи, классифицированы по классам систем органов.

Инфекции и инвазии

Опоясывающий герпес, простой герпес, назофарингит, пневмония ¹ , синусит, целлюлит, инфекция верхних дыхательных путей, грипп, инфекция мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис; грибковая инфекция.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (в том числе кисты и полипы)

Синдром лизиса опухоли; кровоизлияние в опухоль/некроз опухоли*.

Со стороны иммунной системы

Анафилактический шок.

Со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения, тромбоцитопения, анемия; панцитопения, фебрильная нейтропения; тромбоцитопения, лимфопения, угнетение костного мозга, эозинофилия, лимфаденопатия; гемолитическая анемия.

Со стороны метаболизма и питания

Анорексия; гипокалиемия, повышенный аппетит, гипофосфатемия, пониженный аппетит, дегидратация, подагра, гиперурикемия, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия; гиперкалиемия, гипомагниемия.

Со стороны психики

Бессонница; депрессия, понижение либидо, тревожность; спутанное сознание.

Со стороны нервной системы

Головная боль ² ; головокружение, парестезия, нарушение вкусовых ощущений, гипестезия; мигрень, сонливость, синкопе, периферическая нейропатия, ухудшение памяти, ишиас, синдром беспокойных ног, тремор, кровоизлияние в мозг; повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва; отек головного мозга*.

Со стороны органов зрения

Отек век, повышенное слезоотделение, кровоизлияние в конъюнктиву, конъюнктивит, сухость глаз, затмение зрения; раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияние в склеру, кровоизлияние в сетчатку, блефарит, макулярный отек; катаракта, глаукома, отек диска зрительного нерва; кровоизлияние в стекловатое тело*.

Со стороны органов слуха и равновесия

Вертиго, шум в ушах, потеря слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой ^{системы}

Гиперемия, кровотечение; артериальная гипертензия, гематома, субдуральная гематома, ощущение холода в конечностях, артериальная гипотензия, синдром Рейно; тромбоз/эмболия*; сердцебиение, тахикардия, застойная сердечная недостаточность ³ , отек легких; аритмия, фибрилляция предсердий, остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот; перикардит*, тампонада сердца*.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения

Одышка, носовое кровотечение, кашель; плевральный выпот ⁵ , боли в глотке и гортани, фарингит; плевральная боль, фиброз легких, легочная гипертензия, легочное кровотечение; острая дыхательная недостаточность ¹⁰ *, интерстициальная болезнь легких*.

Со стороны пищеварительного тракта

Тошнота, диарея, рвота, диспепсия, боль в животе ⁶ ; метеоризм, вздутие живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, сухость во рту, гастрит; стоматит, образование язв в полости рта, желудочно-кишечное кровотечение ⁷ , отрыжка, молота, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит; колит, кишечная непроходимость, воспалительное заболевание кишечника; кишечная непроходимость/кишечная обструкция*, перфорация ЖКТ*, дивертикулит*, сосудистая эктазия астрального отдела желудка*.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение уровня печеночных ферментов; гипербилирубинемия, гепатит, желтуха; печеночная недостаточность ⁸ , некроз печени.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Периорбитальный отек, дерматит/экзема/сыпь; зуд, отек лица, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакция фоточувствительности; пустулезная сыпь, ушибы, усиленная потливость, крапивница, экхимоз, повышенная склонность к образованию синяков, гипотрихоз, гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, ломкость ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, гиперпиг; острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Мира), изменение окраски ногтей, ангионевротический отек, везикулярная сыпь, мультиформная эритема, лейкоцитокластный васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзематозный кож; синдром пальмарно-плантарной эритродизестезии*, лихеноидный кератоз*, красный плоский лишай*, токсический эпидермальный некролиз*, медикаментозная сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями*.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетная боль, в том числе миалгия, артралгия, боли в костях ⁹ ; отек суставов; скованность в суставах и мышцах; мышечная слабость, артрит, рабдомиолиз/миопатия; асептический некроз/некроз головки бедра; задержка роста у детей*.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Почечная боль, гематурия, ОПН, повышение частоты мочеиспускания; хроническая почечная недостаточность

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нерегулярный менструальный цикл, половая дисфункция, боли в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки; геморрагическая киста желтого тела/геморрагическая киста яичника.

Усложнение общего характера

Задержка жидкости и отек, утомляемость; слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь; боль в груди, общее недомогание

Нарушения во время исследований

Увеличение массы тела; уменьшение массы тела; повышенный уровень креатинина в крови; повышенный уровень креатинфосфокиназы крови; повышенный уровень лактатдегидрогеназы в крови; повышенный уровень щелочной фосфатазы крови; повышенный уровень амилазы крови.

* Данные типы реакций были зафиксированы, главным образом, в постмаркетинговый период применения иматиниба. Они включают спонтанные сообщения о случаях, а также серьезные нежелательные эффекты, которые наблюдались во время длительных исследований, программ с расширенным доступом, исследований клинической фармакологии и испытательных исследований применения вне утвержденных показаний. Поскольку данные реакции наблюдались в популяциях неопределенной численности, не всегда можно достоверно определить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением иматиниба.

¹ О пневмонии сообщалось чаще всего у пациентов с трансформированной ХМЛ и пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями.

² О головной боли чаще всего сообщалось у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями.

³ На основе расчета пациенто-лет, нарушения функции сердца, в том числе застойная сердечная недостаточность, чаще наблюдались у пациентов с трансформированной ХМЛ, чем с хронической ХМЛ.

⁴ Ощущение притока крови чаще всего наблюдалось у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями, а кровотечения (гематомы, геморрагии) – у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями и трансформированной ХМЛ (ХМЛ-АР и ХМЛ-ВС).

⁵ О плевральном выпоте чаще сообщалось относительно пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями и пациентов с трансформированной ХМЛ (ХМЛ-АР и ХМЛ-ВС), чем у пациентов с хронической ХМЛ.

⁶⁺⁷ Боли в животе и желудочно-кишечные кровотечения были наиболее частыми у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями.

⁸ Сообщалось о некоторых летальных случаях печеночной недостаточности и некроза печени.

⁹ Мышечно-скелетная боль и подобные реакции чаще наблюдались у пациентов с ХМЛ, чем у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями.

¹⁰ Сообщалось о летальных случаях у пациентов с поздними стадиями заболевания, тяжелыми инфекциями, тяжелой нейтропенией и другими серьезными сопутствующими расстройствами.

Гепатотоксичность

Гепатотоксичность, иногда с выраженной симптоматикой, наблюдалась в ходе доклинических и клинических исследований. Наблюдалось повышение уровней трансаминаз, редко – повышение уровня билирубина. Симптомы появлялись в течение первых двух месяцев лечения, хотя в некоторых случаях – на 6–12 мес лечения, и обычно исчезали через 1–4 недели после прекращения лечения.

Отклонение от нормы по результатам лабораторного обследования

Общий анализ крови

При ХМЛ цитопения, в частности нейтропения и тромбоцитопения, были постоянными во всех исследованиях с свидетельством более высокой частоты при применении высоких доз ≥ 750 мг (исследование фазы I). Однако следует отметить, что появление нейтропении также имеет четкую взаимосвязь со стадией заболевания; частота нейтропении степени 3 или 4 (АКН 1,0 х 10 ⁹ /л) и тромбоцитопении (количество тромбоцитов 50 х 10 ⁹ /л) была в 4-6 раз выше при бластном кризе и в фазе акселерации (54-64 -63% для нейтропении и тромбоцитопении соответственно) по сравнению с пациентами с впервые диагностированной хронической фазой ХМЛ (16,7% нейтропения и 8,9% тромбоцитопения). При впервые диагностированной хронической фазе ХМЛ нейтропения степени 4 (АКН 9/л) и тромбоцитопения (количество тромбоцитов 9/л) наблюдались у 3,6% и

В ходе исследования с участием пациентов с неоперабельными и/или метастатическими желудочно-кишечными стромальными опухолями анемия степени 3 или 4 обнаружена у 5,4% и 0,7% пациентов соответственно и по крайней мере у некоторых из этих пациентов могла быть связана с желудочно-кишечными. или внутриопухолевыми кровотечениями. Нейтропения степени 3 и 4 наблюдалась у 7,5% и 2,7% пациентов соответственно, а тромбоцитопения 3-й степени – у 0,7% пациентов. Ни у одного из пациентов не развилась тромбоцитопения ступени 4. Уменьшение количества лейкоцитов и нейтрофилов наблюдалось преимущественно в течение первых шести недель терапии; в дальнейшем показатели оставались относительно стабильными.

Биохимический анализ крови

Выражено повышение уровня трансаминаз (% пациентов.

Сообщалось о случаях цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности; некоторые из которых имели летальное последствие, в том числе у одного пациента, применявшего высокие дозы парацетамола.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше ^30ºС , в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Капсулы по 100 мг; по 15 капсул в блистере, по 4 или по 8 блистеров в коробке;

Капсулы по 400 мг; по 10 капсул в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Пабьяницкий фармацевтический завод Польфа А. Т., Польша/Pharmaceutical Works Polfa в Pabianice Joint-Stock Company, Poland.

Местонахождение производителя и адрес его места осуществления деятельности

Ул. Марш. Дж. Пилсудского 5, 95-200, Пабьянице, Польша/5, marsz. J. Pilsudskiego Str., 95-200 Pabianice, Польша.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины