РАЛАГО

Состав

Действующее вещество: разагилин;

1 таблетка содержит разаглина 1 мг в виде разагилина гемитартрата;

Другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный прежелатинизированный, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, кислота стеариновая.

Лекарственная форма

Таблетки .

Основные физико-химические свойства: круглые, слегка двояковыпуклые, со скошенными краями таблетки от белого до почти белого цвета с возможными более темными вкраплениями.

Фармакотерапевтическая группа

Противопаркинсонические препараты. Ингибиторы моноаминооксидазы типа В. Код АТХ N04В D02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Разагилин является мощным и необратимым селективным ингибитором моноаминооксидазы В (МАО-В), что может вызвать повышение внеклеточного уровня дофамина в мозге. На моделях допаминергической моторной дисфункции показан повышенный уровень допамина и дополнительно повышена допаминергическая активность, которая, вероятно, способствует терапевтическим эффектам разагилина.

1-аминоиндан представляет собой активный основной метаболит и не является ингибитором МАО-В.

Фармакокинетика

Всасывание. Разагилин быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 0,5 часа. Абсолютная биодоступность после однократного приема составляет 36%. Пища не влияет на время достижения (Тmax) максимальной концентрации в плазме крови, однако при употреблении жирной пищи Сmax и площадь под кривой концентрация-время (АUC) снижаются на 60% и 20% соответственно. Разагилин можно принимать независимо от еды.

Деление. Средний объем распределения после однократного введения разагилина составляет 243 л. Связывание с белками плазмы крови после перорального приема однократной дозы ¹⁴ C-меченого разаглина колеблется от 60 до 70%.

Метаболизм. Разагилин почти полностью подлежит биотрансформации в печени. Метаболизм осуществляется 2 главными путями: путем N-деалкилирования и/или гидроксилирования с образованием метаболитов: 1-аминоиндана, 3-гидрокси-N-пропаргил-1-аминоиндана и 3-гидрокси-1-аминоиндана. Исследования in vitro показали, что оба пути метаболизма разагилина осуществляются с участием изофермента CYP1A2 системы цитохрома P450. Также было установлено, что конъюгация разагилина и его метаболитов с получением глюкуронидов является одним из основных способов выведения.

Вывод. После перорального приема ¹⁴ C-меченого разаглина его выведение осуществляется преимущественно с мочой (62,6%) и в меньшей степени – с калом (21,8%), полный период выведения 84,4% дозы составляет 38 дней. Менее 1% препарата выводится с мочой в неизмененном виде.

Линейность/нелинейность. Разагилину свойственна линейная фармакокинетика при приеме в дозе 0,5–2 мг. Период полувыведения составляет 0,6–2 часа.

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

У пациентов с легкой печеночной недостаточностью наблюдалось повышение значений Сmax и АUC на 80% и 38% соответственно. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью наблюдалось повышение значений Сmax и АUC на 568% и 83% соответственно.

Пациенты с почечной недостаточностью. Параметры фармакокинетики разаглина практически не изменяются у больных с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности.

Показания

Монотерапия (без применения леводопы) при идиопатическом паркинсонизме или адъювантная терапия (с применением леводопы) с колебаниями конечной дозы.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к активному веществу или любому другому компоненту препарата.

Сопутствующая терапия другими ингибиторами МАО (в том числе лекарственными средствами и растительными сборами, например содержащими зверобой продырявленный) или петидином (перерыв между отменой разагилина и началом терапии этими препаратами должен составлять не менее 14 дней).

Тяжелая печеночная недостаточность.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Известны взаимодействия между неселективными ингибиторами МАО и другими лекарственными средствами.

Не следует одновременно применять разагилин с другими ингибиторами МАО (в том числе с лекарственными средствами и растительными сборами, содержащими продирявленный зверобой), так как существует риск неселективного ингибирования, которое может привести к развитию гипертензивного криза.

Сообщалось о развитии серьезных побочных реакций при одновременном применении петидина и ингибиторов МАО, в том числе других селективных ингибиторов МАО-В. Одновременное применение разагилина и петидина противопоказано.

Сообщалось о взаимодействии ингибиторов МАО и симпатомиметики при их одновременном применении. Поскольку разагилин является активным ингибитором МАО, не рекомендуется одновременное его применение с симпатомиметиками, такими как сосудосуживающие препараты для перорального приема или для назального применения, или с противопростудными препаратами, содержащими эфедрин или псевдоэфедрин.

Сообщалось о взаимодействии декстрометорфана и неселективных ингибиторов МАО при одновременном применении. Поэтому поскольку разагилин является активным ингибитором МАО, не рекомендуется его одновременное применение с декстрометорфаном.

Следует избегать одновременного применения разагилина с флуоксетином и флувоксамином.

Перерыв между отменой флуоксетина и началом терапии разаглином должен составлять не менее 5 недель. Перерыв между отменой разагилина и началом терапии флуоксетином или флувоксамином должен составлять не менее 14 дней.

Сообщалось о развитии серьезных побочных реакций при одновременном применении разагилина с СИОС, СИОН, трициклическими/тетрациклическими антидепрессантами и ингибиторами МАО. Поэтому поскольку разагилин является активным ингибитором МАО, следует с осторожностью применять разагилин с антидепрессантами.

Леводопа при одновременном применении с разаглином у пациентов с болезнью Паркинсона не оказывала клинически значимого влияния на клиренс разаглина.

In vitro при исследованиях метаболизма было отмечено, что изофермент CYP1А2 цитохрома Р450 является основным ферментом, ответственным за метаболизм разагилина. Одновременное применение разагилина и ципрофлоксацина (ингибиторы изофермента CYP1А2) повышают AUC разагилина на 83%. Одновременное применение разаглина и теофиллина (изофермент CYP1А2) не влияют на фармакокинетику разаглина. Следовательно, ингибиторы изофермента могут изменить уровень разагилина в плазме крови, поэтому их следует применять с осторожностью.

Существует риск того, что в связи с индукцией изофермента CYP1A2 у курильщиков может уменьшиться концентрация разагилина в плазме.

In vitro исследования показали, что разагилин в концентрации 1 мкг/мл (что эквивалентно концентрации, превышающей в 160 раз среднюю Cmax (5,9–8,5 нг/мл) после многократного введения 1 мг разагилина пациентам с болезнью Паркинсона) не ингибирует изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 и CYP4A цитохрома Р450. Это может свидетельствовать о том, что разагилин в терапевтических концентрациях не влияет на метаболизм этих изоферментов и оказывает клинически значимые эффекты.

При одновременном пероральном применении разагилина и энтакапона увеличивается клиренс разагилина на 28%.

5 клинических исследований с участием добровольцев и пациентов с болезнью Паркинсона и результаты контроля артериального давления после еды (464 пациента применяли 0,5–1 мг/сут разаглина или плацебо как дополнительную терапию к леводопе в течение 6 месяцев без ограничения приема тирамина) показали, что любое взаимодействие разагилина и тирамина, поэтому разагилин можно использовать на фоне диеты без ограничения приема тирамина.

Особенности применения

Следует избегать сопутствующего применения разаглина и флуоксетина или флувоксамина (см. раздел « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» ). Перерыв между отменой флуоксетина и началом терапии разаглином должен составлять не менее 5 недель. Перерыв между отменой разагилина и началом терапии флуоксетином или флувоксамином должен составлять не менее 14 дней.

Расстройства привычек и влечений (РЗП) могут возникать у пациентов, принимающих агонисты допамина и/или проходят допаминергическую терапию. Сообщения о подобных случаях РЗП были получены при применении разагилина в постмаркетинговый период. Состояние пациентов следует постоянно проверять при наличии расстройств привычек и влечений. Пациентов и медицинский персонал необходимо проинформировать об изменениях в поведении, свидетельствующих о расстройстве привычек и влечений, которые наблюдались у пациентов во время приема разаглина, включая навязчивые состояния, навязчивые мысли, патологическое влечение к азартным играм, повышение либидо, гиперсексуальность, импульсивное поведение, а также патологические влечения к расходованию денег или приобретению вещей.

Разагилин может усиливать действие леводопы, в результате чего возможно усиление побочных реакций вследствие приема леводопы, а также обострение существующей дискинезии. Уменьшить интенсивность этих побочных реакций можно путем уменьшения дозы леводопы.

Сообщалось о случаях гипотензии, которая наблюдалась в период одновременного приема разаглина и леводопы. Пациенты с болезнью Паркинсона особенно уязвимы в отношении такой побочной реакции, как гипотензия, из-за существующих проблем с походкой.

Не рекомендуется сопутствующее применение разагилина и декстрометорфана или симпатомиметиков, например входящих в состав назальных или пероральных сосудосуживающих препаратов или противопростудных препаратов, содержащих эфедрин или псевдоэфедрин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

По данным ретроспективного когортного исследования, предполагается возможное повышение риска развития меланомы при применении разагилина, особенно при длительном применении и/или высокой кумулятивной дозе разагилина. Любые подозрительные поражения кожи должны быть обследованы специалистом. Пациентам следует рекомендовать при появлении любого нового или изменении уже существующего нарушения со стороны кожи обратиться за консультацией к дерматологу.

Следует с осторожностью приступать к терапии разагилином пациентам с легкой степенью поражения печени. Следует избегать применения разагилина пациентам с умеренной степенью тяжести поражения печени. При прогрессировании печеночного поражения от легкой до умеренной степени лечение разаглином следует прекратить.

Чрезмерная сонливость в дневное время и эпизоды внезапного засыпания

Разагилин может вызывать сонливость в дневное время, а иногда, особенно при одновременном применении с другими дофаминергическими средствами – засыпание во время выполнения повседневной деятельности. В связи с этим пациентов следует проинформировать о необходимости проявлять осторожность при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами при лечении разагилином. Пациентам с сонливостью и/или эпизодами внезапного приступа сонливости следует воздерживаться от управления автомобилем и работы с другой техникой (см. «Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами»).

Применение в период беременности и кормлении грудью

Нет клинических данных по применению разаглина беременным. Исследования на животных не показали прямого и косвенного вредного влияния на беременность, развитие плода, роды или послеродовой период. Следует с осторожностью назначать препарат беременным. Существуют данные, что разагилин ингибирует секрецию пролактина и, как следствие, угнетает лактацию. Неизвестно, проникает ли разагилин в грудное молоко. Следует с осторожностью назначать разагилин в период кормления грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

У пациентов, у которых наблюдается сонливость/эпизоды внезапного засыпания, разагилин может оказывать существенное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Пациентам следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе со сложными механизмами до тех пор, пока они не будут уверены, что Ралаго не оказывает вредного влияния.

Пациенты, находящиеся на терапии разаглином и с наличием сонливости и/или внезапных эпизодов засыпания, должны быть проинформированы об удержании от управления транспортными средствами или участии в деятельности, во время которой из-за ослабленной бдительности они могут подвергать себя или другим опасности получения серьезной травмы или смерти (например, при управлении машинным оборудованием), пока они не приобрели достаточный опыт лечения разаглином и другими дофаминергическими средствами, чтобы оценить, влияют ли они неблагоприятно на их умственную и/или двигательную активность.

Если усиление сонливости или новые эпизоды внезапного засыпания наблюдаются во время повседневной деятельности (например, просмотр телевизора, поездки в автомобиле как пассажира и т. д.) когда-либо в течение лечения, то пациенты не должны управлять автотранспортом и участвовать в потенциально опасных видах деятельности.

Пациенты не должны управлять автотранспортом, управлять механизмами или выполнять высотные работы во время лечения, если они раньше испытывали сонливость и/или внезапные приступы засыпания без предупреждения перед использованием разагилина.

Пациентам следует предупреждать о возможных аддитивных эффектах седативных средств, алкоголя или других депрессантов центральной нервной системы (например, бензодиазепины, антипсихотики, антидепрессанты) в случае их применения в комбинации с разаглином или при приеме сопутствующих препаратов, которые увеличивают плазменные уровни разагина. (см. раздел «Особенности применения»).

Способ применения и дозы

Режим дозировки

Разагилин назначают перорально в дозе 1 мг 1 раз в день с или без леводопы.

Препарат можно применять независимо от еды.

Пациенты пожилого возраста.

Для пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени.

Следует избегать применения разагилина пациентам с умеренной степенью печеночной недостаточности и с осторожностью начинать терапию пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности. При прогрессировании печеночной недостаточности от легкой до умеренной степени тяжести лечение разаглином следует прекратить.

Пациенты с нарушением функции почек.

Для пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.

Дети.

Из-за недостаточности данных по применению препарата детям не рекомендуют применять Ралаго данной категории пациентов.

Передозировка

Симптомы передозировки Ралаго при применении доз от 3 до 100 мг: гипомания, гипертензивный криз и серотониновый синдром.

Передозировка может быть связана со значительным ингибированием МАО-А и МАО-В.

Проводили исследования с участием здоровых добровольцев, получавших 20 мг 1 раз в сутки, и 10-дневное исследование с участием здоровых добровольцев, получавших 10 мг 1 раз в сутки. Сообщалось о побочных реакциях легкой или умеренной степени тяжести и побочных реакциях, которые не относились к тем, что могут возникнуть вследствие лечения разаглином.

В ходе развернутого исследования пациентов, получавших постоянную терапию леводопой и разаглином в дозе 10 мг/сут, сообщалось о побочных реакциях со стороны сердечно-сосудистой системы (включая артериальную гипертензию и постуральную гипотензию), которые проходили после отмены лечения.

Эти симптомы схожи с теми, которые наблюдались при передозировке неселективными ингибиторами МАО.

Специфические методы лечения неизвестны. При передозировке следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов, терапия симптоматическая и поддерживающая.

Побочные реакции

Монотерапия

Для оценки частоты побочных реакций использована следующая классификация: очень часто 1/10, часто 1/100 до 1/10, нечасто 1/1000 до 1/100, редко 1/10000 до 1/1000, очень редко 1/ 10000.

Инфекции и инвазии

Часто грипп.

Доброкачественные, злокачественные и невыясненные новообразования (включая кисты и полипы)

Часто: карцинома кожи.

Со стороны крови и лимфатической системы

Часто: лейкопения.

Со стороны иммунной системы

Часто аллергия.

Нарушение обмена веществ и питания

Нечасто: понижение аппетита.

Со стороны психики

Часто: депрессия, галлюцинация.

Со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль.

Нечасто: цереброваскулярные нарушения.

Со стороны органов зрения

Часто конъюнктивит.

Со стороны органов слуха и лабиринта

Часто: головокружение.

Со стороны сердечной системы

Часто стенокардия.

Нечасто: инфаркт миокарда.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Часто: ринит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: метеоризм.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Часто: дерматиты.

Нечасто: везикулобулезная сыпь.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани

Часто: боли в костях и мышцах, боли в шее, артриты.

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Часто: влечения к мочеиспусканию.

Общие нарушения

Часто: лихорадка, утомляемость.

Адъювантная терапия

Для оценки частоты побочных реакций использована следующая классификация: очень часто 1/10, часто 1/100 до 1/10, нечасто 1/1000 до 1/100, редко 1/10000 до 1/1000, очень редко 1/ 10000.

Доброкачественные, злокачественные и невыясненные новообразования (включая кисты и полипы)

Нечасто: меланома кожи.

Нарушение обмена веществ и питания

Часто: понижение аппетита.

Со стороны психики

Часто галлюцинации, патологические сновидения.

Нечасто: спутанность сознания.

Со стороны нервной системы

Очень часто дискинезия.

Часто: дистония, синдром запястного канала, нарушение равновесия.

Нечасто: острое нарушение мозгового кровообращения.

Со стороны сердечной системы

Нечасто: стенокардия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Часто: ринит.

Со стороны сосудистой системы

Часто: ортостатическая гипотензия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: боль в животе, запор, тошнота и рвота, сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Часто: сыпь.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани

Часто: артралгия, боли в шее.

Исследование

Часто: понижение массы тела.

Повреждения и другие осложнения

Часто: случайные падения.

Болезнь Паркинсона связана с возникновением галлюцинаций и спутанностью сознания. Во время постмаркетинговых исследований применения разагилина данные симптомы наблюдались у больных паркинсонизмом, получавших разагилин.

Известно, что серьезные побочные реакции наблюдаются при одновременном применении СИОС, СИОН, трициклических/тетрациклических антидепрессантов и ингибиторов МАО. В ходе постмаркетинговых исследований применение разагилина сообщалось о случаях возникновения серотонинового синдрома, проявляющегося в виде тревожности, спутанности сознания, ригидности мышц, озноба и миоклонических судорог, у пациентов, применявших антидепрессанты/СИОН одновременно с разаглином.

Сообщалось об исследованиях, в которых одновременно не применяли флуоксетин или флувоксамин с разаглином, однако применяли антидепрессанты с разаглином: амитриптилин в дозе не менее 50 мг/сут, тразодон – не менее 50 мг/сут, циталопрам – не менее 20 мг/сут. сутки, сертралин – не менее 100 мг/сут и пароксетин – не менее 30 мг/сут. Не сообщалось о возникновении серотонинового синдрома при проведении этих исследований.

В постмаркетинговом периоде применение разагилина сообщалось о случаях повышения артериального давления, включая редкие случаи гипертензивного криза, связанного с приемом пищи, богатой тирамином, у пациентов, применявших разагилин.

Сообщалось о лекарственном взаимодействии при одновременном применении ингибиторов МАО и симпатомиметиков.

В постмаркетинговом периоде применение разаглина сообщалось о случае повышения АД у пациента, принимавшего разагилин совместно с глазным вазоконстриктором тетрагидрозолина гидрохлоридом.

Нарушения импульсного управления: у пациентов, применяющих допаминовые агонисты и другие допаминергические препараты, возможны патологическая азартность, повышение либидо, гиперсексуальность, импульсивное желание совершить покупку, переедание, импульсивное употребление пищи.

Подобные побочные реакции наблюдались в постмаркетинговый период применения разагилина: навязчивые состояния, навязчивые мысли, импульсивное поведение.

Чрезмерная сонливость в дневное время и эпизоды внезапного засыпания

Чрезмерная сонливость в течение дня (гиперсомния, вялость, седация, приступы сна, сонливость и внезапные засыпания) может возникать у пациентов, применяющих агонисты дофамина и/или другие виды терапии дофаминергическими средствами. О подобных случаях чрезмерной сонливости в дневное время сообщалось в постмаркетинговый период применения разагилина.

Сообщалось о случаях засыпания во время повседневной деятельности у пациентов, получавших разагилин и другие дофаминергические средства. Несмотря на то, что многие из этих пациентов сообщили о сонливости в то время, как принимали разагилин с другими дофаминергическими средствами, некоторые из них отмечали, что у них не было никаких предупредительных признаков, таких как чрезмерная сонливость. Некоторые из этих случаев были зарегистрированы более чем через год после начала лечения.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях

Отчет о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить непрерывное наблюдение соотношения между пользой и рисками, связанными с применением лекарственного средства. Специалисты в области здравоохранения должны подавать информацию о любых подозреваемых побочных реакциях с помощью национальной системы отчетности.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °C в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере; по 3 или 9 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

КРКА, д. д., Новое место/КRKA, dd, Novo mesto.

Адрес

Облако цеста 6, 8501 Новое место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Словения.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины