НАТДАК

Состав

Действующее вещество: daclatasvir;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит даклатасвир дигидрохлорид, эквивалентно даклатасвир 30 мг;

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит даклатасвир дигидрохлорид, эквивалентно даклатасвир 60 мг;

Другие составляющие: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармелоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, Opadry Orange 13B530001 (гипромелоза, титана диоксид (E 171), F8, F, F, F, F, F, F)

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Натдак, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 30 мг: круглые двояковыпуклые таблетки оранжевого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «D» на одной стороне и «30» на другой стороне;

Натдак, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 60 мг: круглые двояковыпуклые таблетки оранжевого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «D» на одной стороне и «60» на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства прямого действия. Код ATX J05A P07.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Даклатасвир является ингибитором неструктурного белка 5A (NS5A) – многофункционального белка, являющегося важнейшим компонентом комплекса репликации вирусов гепатита С (ВГС). Даклатасвир угнетает репликацию вируса РНК и образование вириона.

Противовирусная активность в культуре клеток

Даклатасвир является ингибитором репликации ВГС генотипов 1а и 1b в анализах репликонов в клеточных культурах со значениями эффективной концентрации (снижение на 50%, EC50) в зависимости от метода анализа в пределах 0,003–0,050 и 0,001–0,009. Значения EC50 даклатасвира в системе репликона составляли 0,003–1,25 нмоль для генотипов 3а, 4а, 5а и 6а и 0,034–19 нмоль для генотипа 2а, а также 0,020 нмоль для вирусов генотипа 2.

Даклатасвир продемонстрировал дополнительное синергическое взаимодействие с интерфероном альфа, ингибиторами протеазы неструктурного белка 3 (NS3) ВГС, ненуклеозидными ингибиторами неструктурного белка 5В (NS5B) ВГС и нуклеозидными аналогами NS5B ВГС в исследованиях. Антагонизма противовирусной активности не наблюдалось.

Клинически значимой противовирусной активности в отношении различных РНК- и ДНК-вирусов, включая ВИЧ, не наблюдалось, и это подтверждает тот факт, что даклатасвир, являющийся специфическим для ВГС ингибитором, имеет высокую селективность в отношении ВГС.

Резистентность в культуре клеток

Замены, приводящие к резистентности к даклатасвиру у генотипов 1–4, наблюдались в N-концевой 100-аминокислотной области NS5A в клеточной системе репликонов. Для генотипа 1b часто наблюдались замены L31V и Y93H, приводившие к резистентности, тогда как для генотипа 1а часто наблюдались резистентные замены M28T, L31V/M, Q30E/H/R и Y93C/H/N. Эти замены приводили к низкому уровню резистентности (EC50 50 до 350 нмоль). Наиболее резистентными вариантами с заменой одной аминокислоты в генотипе 2а и генотипе 3а были F28S (EC50 >300 нмоль) и Y93H (EC50 >1000 нмоль) соответственно. В генотипе 4 были частыми замены аминокислоты в позициях 30 и 93 (EC50

Перекрестная резистентность

Репликоны ВГС с экспрессией даклатасвир-ассоциированных резистентных замен оставались полностью чувствительными к интерферону альфа и другим препаратам против ВГС с различными механизмами действия, такими как ингибиторы NS3-протеазы и NS5B-полимеразы (нуклеозидные и ненуклеозидные).

Клиническая эффективность и безопасность

В клинических исследованиях даклатасвир в комбинации с софосбувиром или с пегинтерфероном альфа и рибавирином уровне РНК ВГС в плазме крови измеряли с помощью теста COBAS TaqMan HCV (версия 2.0), для использования в системе High Pure System, с низшим пределом количественного определения /мл. Устойчивый вирусологический ответ (СВВ) был главным конечным критерием для установления показателя эффективности лечения ВГС, что определялось как РНК ВГС менее LLOQ через 12 недель после окончания лечения (СВВ12), а также как отсутствие обнаружения РНК ВГС через 24 недели после окончания лечения (СВВ24). .

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства даклатасвира оценивали у взрослых здоровых добровольцев и пациентов с хронической инфекцией ВХС. После многократного перорального приема даклатасвир в дозе 60 мг 1 раз в сутки в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином у пациентов с хроническим ВГС генотипа 1, ранее не получавших лечение, среднее геометрическое (CV%) Cmax даклатасвир составляло 153 , AUC0-24ч – 14 122 (70) нг•ч/мл, Cmin – 232 (83) нг/мл.

Абсорбция

При применении в виде таблеток даклатасвир быстро абсорбируется после многократного приема внутрь, максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается через 1-2 часа.

Cmax, минимальная концентрация в плазме крови (Cmin) и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) даклатасвира увеличиваются почти пропорционально дозе. Равновесное состояние достигалось через 4 дня приема 1 раз в сутки. При дозе 60 мг AUC даклатасвира была сходной у здоровых добровольцев и пациентов с ВГС.

Исследования in vitro и in vivo показали, что даклатасвир является субстратом P-гликопротеина (P-gp). Абсолютная биодоступность при применении таблеток составляет 67%.

Воздействие пищи на абсорбцию при пероральном применении

В исследованиях с участием здоровых добровольцев применение даклатасвир 60 мг после употребления пищи с высоким содержанием жиров приводило к снижению Cmax и AUC даклатасвир на 28% и 23% соответственно по сравнению с применением натощак. Применение даклатасвира 60 мг после употребления легкой пищи не снижало AUC даклатасвира.

Распределение

В равновесном состоянии связывание даклатасвира с белками у ВГС-инфицированных пациентов составляло примерно 99% и не зависело от исследуемой дозы (в диапазоне от 1 до 100 мг). У пациентов, получавших даклатасвир 60 мг перорально в форме таблеток с последующим внутривенным введением 100 мкг [ ¹³ C, ¹⁵ N]-даклатасвир, оцененный объем распределения в равновесном состоянии составлял 47 л. In vitro исследования свидетельствуют, что даклатасвир активно и пассивно проникает в гепатоциты. Активный транспорт опосредован транспортерами органических катионов (ОСТ1) и другими неидентифицированными транспортерами захвата, но не транспортером органических анионов (ОАТ) 2, натрия-таурохолат котранспортер-полипептидом (NTCP) или транспортерами-полипептидами органических анионов (OATs).

Даклатасвир является ингибитором P-gp, OATP 1B1 и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). In vitro даклатасвир является ингибитором почечных транспортеров захвата, транспортеров органических анионов (OAT1 и 3), а также транспортеров органических катионов (OCT2), но клиническое влияние на фармакокинетику субстратов этих транспортеров не ожидается.

Биотрансформация

Исследования in vitro и in vivo показывают, что даклатасвир является субстратом CYP3A, при этом CYP3A4 является основной изоформой CYP, ответственной за метаболизм. Никакие метаболиты не циркулировали на уровне выше 5% концентрации исходного вещества. Даклатасвир in vitro не ингибировал (IC50 > 40 мкмоль) ферменты CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 или 2D6.

Вывод

После перорального приема здоровыми добровольцами однократной дозы ¹⁴ С-даклатасвира 88% общего радиоактивно меченного препарата выводилось с калом (53% в неизмененном виде), 6,6% выводилось с мочой (преимущественно в неизмененном виде). Эти данные свидетельствуют, что печень является основным органом клиренса даклатасвира у человека. In vitro исследования свидетельствуют, что даклатасвир активно и пассивно проникает в гепатоциты. Активный транспорт опосредован ОСТ1 и другими неидентифицированными транспортерами захвата. После многократного применения даклатасвир ВГС-инфицированными пациентами конечный период полувыведения даклатасвир колебался от 12 до 15 часов. У пациентов, принимавших даклатасвир перорально в виде таблеток 60 мг с последующим внутривенным введением 100 мкг [ ¹³ С, ¹⁵ N]-даклатасвир, общий клиренс составлял 4,24 л/час.

Отдельные группы пациентов

Нарушение функции почек

Фармакокинетика даклатасвир после однократного приема 60 мг перорально изучалась у пациентов с нарушениями функции почек, не инфицированных ВГС. Оцененная AUC несвязанного даклатасвира была на 18%, 39% и 51% выше у пациентов с клиренсом креатинина 60, 30 и 15 мл/мин соответственно по сравнению с показателями у людей с нормальной функцией почек. У пациентов с терминальной стадией заболевания почек, которые нуждались в гемодиализе, наблюдалось увеличение AUC даклатасвир на 27% и увеличение AUC несвязанного даклатасвир на 20% по сравнению с показателями у людей с нормальной функцией почек (см. Способ применения и дозы).

Нарушение функции печени

Фармакокинетика даклатасвира после однократного приема 30 мг перорально изучалась у пациентов, не инфицированных ВГС, с нарушениями функции печени легкого (класс А по Чайлду-Пью), умеренного (класс В по Чайлду-Пью) и тяжелого (класс С по Чайлду. -пью) степени тяжести по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Показатели Cmax и AUC общего даклатасвира (свободный и связанный с белками препарат) были ниже у пациентов с нарушениями функции печени, однако нарушения функции печени не оказывали клинически значимого влияния на концентрацию свободного даклатасвир (см. «Способ применения и дозы»).

Пациенты пожилого возраста

Популяционный фармакокинетический анализ данных клинических исследований показал, что возраст не имеет видимого влияния на фармакокинетику даклатасвира.

Дети

Фармакокинетика даклата свира у детей не оценивалась.

Пол

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что пол является статистически значимым ковариатом для видимого клиренса (CL/F) перорального даклатасвир, при этом у женщин CL/F несколько ниже, но влияние на экспозицию даклатасвир не является клинически значимым.

Роса

Популяционный фармакокинетический анализ данных клинических исследований показал, что раса (категории «другие» [субъекты, не относящиеся к европеоидной, негроидной или монголоидной расе] и «негроиды») являются статистически значимой ковариатой для видимого клиренса при пероральном применении ) и видимого объема распределения (Vc/F) даклатасвира, обусловливая несколько более высокую экспозицию по сравнению с пациентами европеоидной расы, но влияние на экспозицию даклатасвира не является клинически значимым.

Показания

Натдак в сочетании с другими лекарственными средствами применяют для лечения хронического гепатита С у взрослых пациентов.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему или любому вспомогательному веществу препарата.

Одновременное применение с лекарственными средствами, являющимися мощными индукторами цитохрома Р450 3A4 (CYP3A4), и транспортера Р-гликопротеина (P-gp), таким образом, может привести к снижению экспозиции и потере эффективности препарата Натдак. Такие действующие вещества включают (но не ограничиваются) фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, рифампицин, рифабутин, рифапентин, дексаметазон системного действия и растительный препарат зверобоя (Hypericum perforatum ).

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Противопоказания к одновременному применению (см. раздел «Противопоказания»)

НатдакПротивопоказан в комбинации с другими препаратами, являющимися мощными индукторами CYP3А4 и P-gp (например, фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, рифампицин, рифабутин, рифапентин, дексаметазон системного действия и растительный препарат привести к более низкой экспозиции и потере эффективности препарата Натдак.

Потенциальные взаимодействия с другими лекарственными средствами

Даклатасвир является субстратом CYP3А4, P-gp и транспортера органических катионов (ОСТ) 1. Мощные и умеренные индукторы CYP3А4 и P-gp могут снижать уровень даклатасвир в плазме крови и его терапевтический эффект. Одновременное применение с мощными индукторами CYP3A4 и P-gp противопоказано, рекомендуется коррекция дозы препарата Натдак при одновременном применении индукторов CYP3A4 и P-gp (см. таблицу 1). Мощные ингибиторы CYP3A4 могут увеличить уровень даклатасвира в плазме крови. Коррекция дозы препарата Натдак рекомендуется при одновременном применении с сильными ингибиторами CYP3A4 (см. таблицу 1). Вероятно, при одновременном применении препаратов, ингибирующих P-gp или ОСТ1, будет наблюдаться ограниченное влияние на экспозицию даклатасвира.

Даклатасвир является ингибитором P-gp, полипептида транспортера органических анионов (OATP) 1B1, ОСТ1 и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Применение препарата Натдак может повышать системную экспозицию препаратов, являющихся субстратами P-gp, OATP 1B1, OCT1 или BCRP, что может усиливать или продлевать терапевтический эффект и побочные реакции. Следует соблюдать осторожность, если лекарственное средство имеет узкий терапевтический диапазон (см. таблицу 1).

Даклатасвир является очень слабым индуктором CYP3A4 и приводит к снижению экспозиции мидазолама на 13%. Однако поскольку этот эффект ограничен, нет необходимости в коррекции дозы субстратов CYP3A4, применяющих одновременно.

Следует ознакомиться с инструкциями по применению других препаратов, входящих в схему лечения, относительно информации о взаимодействии.

Пациенты, получающие лечение антагонистами витамина К

Поскольку функция печени может изменяться при лечении препаратом Натдак, рекомендуется тщательно контролировать показатели международного нормализованного отношения (МНО).

Резюме взаимодействий посредством таблицы

В таблице 1 приведена информация, полученная в ходе исследований взаимодействий даклатасвира, включая клинические рекомендации по установленным или потенциально значимым взаимодействиям с другими препаратами. Клинически значимое повышение концентрации обозначено как «↑», клинически значимое снижение как «↓», отсутствие клинически значимых изменений как «↔». При наличии указаны коэффициенты средних геометрических значений с 90% доверительным интервалом (ДИ) в скобках. Исследования, представленные в таблице 1, производились с участием здоровых взрослых добровольцев, если не указано иное. Таблица включает не все данные.

Таблица 1

Взаимодействия и рекомендации по дозировке при применении с другими лекарственными средствами

Клинически значимое влияние на фармакокинетику лекарственных средств не ожидается при одновременном применении даклатасвира с любым из следующих препаратов: ингибиторы PDE-5, лекарственные средства класса ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) (например, эналаприл), лекарственные средства класса антагон, лосартан, ирбесартан, олмесартан, кандесартан, валсартан), дизопирамид, пропафенон, флекаинид, мексилитин, хинидин или антациды.

Дети

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых.

Особенности применения

Лекарственное средство Натдак нельзя применять в качестве монотерапии, его следует применять в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения хронической инфекции ВХС (см. разделы «Показания» и «Способ применения и дозы»).

Тяжелая брадикардия и блокада сердца

Случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца наблюдались при применении даклатасвира в комбинации с софосбувиром и амиодароном, без других препаратов, уменьшающих частоту сердечных сокращений. Механизм не установлен.

Одновременное применение амиодарона было ограничено в процессе клинической разработки применения софосбувира плюс противовирусные препараты прямого действия (DAAs). Реакции потенциально опасны для жизни, поэтому амиодарон применяют пациентам, получающим даклатасвир и софосбувир, только когда другие альтернативные антиаритмические средства не переносятся или противопоказаны.

Если сопутствующее применение амиодарона считается необходимым, рекомендуется тщательно контролировать состояние пациентов в начале применения препарата Натдак в сочетании с софосбувиром. Состояние пациентов с высоким риском брадиаритмии следует непрерывно контролировать в течение 48 часов в соответствующих клинических условиях.

В связи с длительным периодом полувыведения амиодарона соответствующий мониторинг также следует обеспечить пациентам, которые прекратили применение амиодарона в последние несколько месяцев и начинают применять Натдак в комбинации с софосбувиром.

Всех пациентов, получающих Натдак и софосбувир в комбинации с амиодароном и/или без других препаратов, уменьшающих частоту сердечных сокращений, также следует предупредить о симптомах брадикардии и блокады сердца и рекомендовать срочно обратиться к врачу в случае возникновения таких симптомов.

Генотипспецифическая активность

Рекомендуемые схемы лечения при разных генотипах ВХС см. в разделе «Способ применения и дозы».

Есть ограниченные данные по лечению инфекции генотипа 2 препаратом Натдак и софосбувиром.

Данные исследования ALLY-3 (A1444218) рекомендуют 12-недельное лечение даклатасвиром+софосбувиром пациентов с инфекцией генотипа 3 без цирроза, ранее получавших или не получавших лечение. У пациентов с циррозом наблюдались более низкие показатели СВР (см. раздел «Фармакодинамика»). Данные программы благотворительно-исследовательского применения, включавшей пациентов с инфекцией генотипа 3 и циррозом, рекомендуют применение препарата Натдак+софосбувир таким пациентам в течение 24 недель. Значение добавления рибавирина в эту схему лечения неизвестно.

Существуют ограниченные клинические данные для обоснования применения препарата Натдак и софосбувира пациентам с ВГС генотипов 4 и 6. Нет клинических данных о пациентах с генотипом 5.

Пациенты с заболеваниями печени (класс С по Чайлду-Пью)

Безопасность и эффективность применения даклатасвир при лечении ВГС у пациентов с заболеваниями печени (класс С по Чайлду-Пью) установлены в клиническом исследовании ALLY-1 (А1444215, даклатасвир + софосбувир +/- рибавирин в течение 12 недель). , чем у пациентов с заболеваниями печени класса А или В по Чайлду-Пью. Поэтому пациентам с классом С по Чайлду-Пью рекомендуется проводить консервативное лечение по схеме даклатасвир + софосбувир +/- рибавирин в течение 24 недель (см. Способ применения и дозы). Рибавирин можно добавить в лечение в зависимости от клинической оценки каждого отдельного пациента.

Сопутствующая инфекция ВГС/ВГВ

Сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита В (ВГВ), некоторые из летальных исходов, возникавших во время или после лечения антивирусными препаратами прямого действия. Скрининг на ВГВ следует выполнить у всех пациентов перед началом лечения. Пациенты, коинфицированные ВГВ/ВГС, имеют риск реактивации ВГВ, поэтому должны быть под наблюдением и получать лечение в соответствии с действующими клиническими правилами.

Повторное лечение даклатасвиром

Эффективность даклатасвира при повторном лечении пациентов, ранее получавших ингибитор NS5A, не установлена.

Беременность и требования по контрацепции

Натдак нельзя применять в период беременности или женщинам детородного возраста, которые не используют средства контрацепции. Применение высокоэффективных противозачаточных средств следует продолжать в течение 5 недель после завершения лечения Натдаком (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Если препарат Натдак применяют в комбинации с рибавирином, следует учитывать противопоказания и специальные предупреждения по применению рибавирина. В исследованиях на животных всех видов наблюдался выраженный тератогенный и/или эмбриоцидный эффект рибавирина, поэтому необходимо соблюдать чрезвычайную осторожность во избежание беременности у пациенток и у партнерок пациентов мужского пола (см. инструкцию по применению рибавирина).

Взаимодействия с другими лекарственными средствами

Одновременное применение препарата Натдак может влиять на концентрацию других препаратов или другие препараты могут изменять концентрацию даклатасвира. См. раздел в разделе «Противопоказания» перечень препаратов, противопоказанных для применения с препаратом Натдак с учетом потенциальной потери терапевтического эффекта. См. раздел См. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» по установленным и потенциально значимым взаимодействиям с другими препаратами.

Применение у больных сахарным диабетом

После начала лечения ВГС противовирусным препаратом прямого действия (DAA) у больных сахарным диабетом может наблюдаться улучшение уровня глюкозы в крови при контроле, что вызывает симптоматическую гипогликемию. Уровень глюкозы у больных сахарным диабетом, инициирующим терапию DAA, следует тщательно контролировать, особенно в течение первых 3 месяцев, а их диабетические препараты изменять по необходимости. Врач, отвечающий за диабетическую помощь пациенту, должен быть проинформирован о начале терапии DAA.

Пациенты детского возраста

Препарат не рекомендуется назначать детям и подросткам до 18 лет, поскольку безопасность и эффективность применения препарата для такой популяции пациентов не установлены.

Важная информация о некоторых компонентах препарата Натдак

Препарат содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы, не должны принимать этот препарат.

Препарат содержит азакрасник желтое мероприятие FCF, что может вызвать аллергические реакции.

Пациенты, применяющие натрий-контролируемую диету

Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на максимальную дозу 90 мг, то есть почти свободный от натрия.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Нет данных о применении даклатасвира беременным женщинам.

Исследования даклатасвира на животных показали эмбриотоксическое и тератогенное действие. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Натдак не следует применять в период беременности или женщинам репродуктивного возраста, не использующим средства контрацепции (см. раздел «Особенности применения»). Использование высокоэффективных средств контрацепции должно продолжаться в течение 5 недель после завершения терапии препаратом Натдак (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При применении препарата Натдак в комбинации с другими лекарственными средствами следует учитывать противопоказания и предупреждения по поводу применения последних.

Подробные рекомендации по беременности и контрацепции см. в инструкциях по применению препаратов рибавирина и пегинтерферона альфа.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли даклата свирь в грудное молоко человека. Имеющиеся фармакокинетические и токсикологические данные исследований на животных показали, что даклатасвир и его метаболиты проникают в грудное молоко. Риск для новорожденного/младенца не может быть исключен. Матери следует проинструктировать не кормить грудью, если они применяют препарат Натдак.

Фертильность

Данных о влиянии даклата свира на репродуктивную функцию у человека нет.

У крыс влияние на спаривание или фертильность не наблюдалось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

При лечении даклатасвиром в комбинации с софосбувиром наблюдались случаи головокружения, при лечении даклатасвиром в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином сообщалось о случаях головокружения, нарушении внимания, нечеткости зрения и снижении остроты зрения.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Натдак должен назначать и контролировать врач, имеющий опыт лечения ХП.

Дозы

Рекомендуемая доза препарата Натдак составляет 60 мг 1 раз в сутки перорально, независимо от еды.

Натдак следует применять в комбинации с другими лекарственными средствами. До начала терапии препаратом Натдак следует ознакомиться с инструкциями по применению других лекарственных средств, включенных в схему лечения.

Таблица 2

Рекомендуемые схемы лечения, включающие препарат Натдак (без интерферона)

*Включает пациентов с сопутствующей инфекцией вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Рекомендации по дозировке анти-ВИЧ препаратов см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Натдак+пегинтерферон альфа+рибавирин

Эта схема лечения является альтернативной рекомендованной схемой для пациентов с генотипом 4 инфекции (без цирроза или циррозом в стадии компенсации). Натдак применяют в течение 24 недель в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином в течение 24-48 недель.

- если уровни РНК ВХС не определяются на 4 и 12 неделях лечения, все три препарата следует применять в течение 24 недель;

- если уровни РНК ВХС не определяются, но позже 4 и 12 нед лечения, применение препарата Натдак следует отменить на 24 нед лечения, а применение пегинтерферона альфа и рибавирина следует продолжать до 48 нед лечения.

Указания по дозировке рибавирина

При применении в сочетании с препаратом Натдак доза рибавирина зависит от массы тела (1000 мг или 1200 мг у пациентов с массой тела 75 кг или ≥75 кг соответственно). Следует ознакомиться с инструкцией по применению рибавирина.

Для пациентов с циррозом печени (класс А, В или С по Чайлду-Пью) или рецидивом инфекции ВХС после трансплантации печени рекомендованная начальная доза рибавирина составляет 600 мг в сутки во время еды. Если начальная доза хорошо переносится, дозу следует постепенно увеличивать до максимальной 1000–1200 мг/сут (максимальная масса тела составляет 75 кг). Если начальная доза переносится плохо, ее следует снизить как показано клинически, руководствуясь показателями уровня гемоглобина и клиренса креатинина (см. таблицу 3).

Таблица 3

Указания по дозировке рибавирина при одновременном применении с препаратом Натдак у пациентов с циррозом или после трансплантации печени.

Модификация дозы, временное прекращение применения или отмена препарата

Не рекомендуется изменять дозу препарата Натдак для лечения побочных реакций. Если по причине возникновения побочных реакций необходимо временно прекратить применение препаратов, входящих в схему лечения, лекарственное средство не следует применять в качестве монотерапии.

Не существует правил прекращения вирусологического лечения, относящихся к комбинации препарата Натдак с софосбувиром.

Прекращение лечения у пациентов с недостаточным вирусологическим ответом во время терапии препаратом Натдак, пегинтерфероном альфа и рибавирином

Достижение стойкого вирусологического ответа у пациентов с недостаточным вирусологическим ответом во время лечения маловероятно, поэтому рекомендуется прекратить терапию у таких пациентов. Пороговые значения РНК ВХС, обуславливающие прекращение лечения (т. е. правила прекращения лечения) представлены в таблице 4.

Таблица 4

Правила прекращения лечения у пациентов с недостаточным вирусологическим ответом при проведении терапии, получаемых препаратом Натдак в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином

Рекомендации по дозировке сопутствующих препаратов

Мощные ингибиторы фермента 3А4 цитохрома Р450 ( CYP 3 A 4 )

Дозу препарата Натдак следует снизить до 30 мг 1 раз в сутки при одновременном применении с сильными ингибиторами CYP3A4.

Умеренные индукторы CYP 3 A 4

Дозу Натдака следует повысить до 90 мг 1 раз в сутки при одновременном применении с умеренными индукторами CYP3A4 (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Для достижения дозировки 30 мг и 90 мг возможно разделение таблетки пополам.

Пропущенная доза

Пациентов следует проинструктировать, что при пропуске приема препарата Натдак дозу следует принять как можно скорее в течение 20 часов от установленного времени приема. Однако если прошло более 20 часов, пропущенную дозу принимать не следует, а следующую принимают в установленное время.

Отдельные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Нет необходимости в коррекции дозы препарата Натдак для пациентов старше 65 лет (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Нет необходимости в коррекции дозы препарата Натдак для пациентов с нарушением функции почек любой степени тяжести (см. раздел Фармакокинетика).

Нарушение функции печени

Нет необходимости в коррекции дозы препарата Натдак для пациентов с нарушениями функции печени легкого (5-6 баллов по шкале Чайлда-Пью), умеренного (7-9 баллов по шкале Чайлда-Пью) или тяжелого (≥10 баллов по шкале Чайлда-Пью) степени тяжести (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Способ применения и дозы

Лекарственное средство Натдак принимают перорально, независимо от еды. Пациенту следует объяснить, что таблетку необходимо глотать целиком. Таблетку, покрытую плёночной оболочкой, не следует разжевывать или измельчать из-за неприятного вкуса действующего вещества.

Дети.

Лекарственное средство Натдак не рекомендуется применять детям и подросткам до 18 лет, поскольку эффективность и безопасность в этой группе пациентов не установлены.

Передозировка

Опыт случайной передозировки даклатасвира в клинических исследованиях ограничен. В фазе I клинических исследований здоровые добровольцы, получавшие препарат в дозе до 100 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней или разовые дозы до 200 мг, не имели неожиданных побочных реакций.

Известного антидота при передозировке даклатасвира нет. Лечение передозировки даклатасвиром должно состоять из общих вспомогательных мер, включая мониторинг жизненно важных показателей, а также наблюдение за клиническим состоянием пациента. Поскольку даклатасвир активно связывается с белками (на 99%) и имеет молекулярную массу >500, маловероятно, что диализ существенно снизит концентрацию даклатасвир в плазме крови.

Побочные реакции

Резюме профиля безопасности

Натдак в комбинации с софосбувиром

Наиболее частыми побочными реакциями были усталость, головная боль и тошнота. О побочных реакциях 3 степени тяжести сообщалось менее чем у 1% пациентов, ни у одного пациента не было реакций 4 степени. Препарат Натдак был отменен у четырех пациентов из-за побочных реакций, у одного из них побочные реакции считались связанными с лечением.

Натдак в сочетании с пегинтерфероном альфа и рибавирином

Наиболее частыми побочными реакциями были усталость, головная боль, зуд, анемия, гриппоподобное заболевание, тошнота, бессонница, нейтропения, астения, сыпь, снижение аппетита, сухость кожи, алопеция, гипертермия, миалгия, раздражительность, кашель, диарея. Наиболее частыми побочными реакциями по меньшей мере 3 степени тяжести (частота 1% или более) были нейтропения, анемия, лимфопения и тромбоцитопения. Профиль безопасности применения даклатасвир в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином был похож на профиль при применении только пегинтерферона альфа и рибавирина, включая пациентов с циррозом.

Побочные реакции указаны в таблице 5 по схемам лечения, классам систем органов и частоте: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до

Таблица 5

Побочные реакции

Патологические изменения лабораторных показателей

В клинических исследованиях применения даклатасвир в комбинации с софосбувиром с/без рибавирина у 2% пациентов наблюдалось снижение уровня гемоглобина 3 степени, все пациенты получали даклатасвир+софосбувир+рибавирин. Увеличение уровня общего билирубина 3/4 степени наблюдалось у 5% пациентов (все пациенты с сопутствующей ВИЧ-инфекцией получали одновременно атазанавир, класс А, В или С по Чайлду-Пью с циррозом или после трансплантации печени).

Отдельные побочные реакции

Сердечные аритмии

Случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца наблюдались при применении даклатасвира в комбинации с софосбувиром и амиодароном и/или другими препаратами, уменьшающими частоту сердечных сокращений (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») и «Особенности применения».

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение относительно подозреваемых побочных реакций после регистрации лекарственного средства важно. Это позволяет постоянно наблюдать за соотношением польза/риск препарата. Медицинских работников просят сообщать о подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 28 таблеток, покрытых плёночной оболочкой, во флаконе из полиэтилена высокой плотности (HDPE) с крышкой, оснащенной защитой от детей. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Натко Фарма Лимитед.

Адрес

Фарма Дивижн ЮНИТ IV, Котхур, Рангаредди Дистрикт, Телангана, 509228, Индия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины