МАЙЛОТАРГ

Состав

Действующее вещество: gemtuzumab; 1 флакон содержит 4,5 мг гемтузумаба озогамицина;

Вспомогательные вещества: сахароза, декстран 40, натрия хлорид, натрия дигидрофосфат моногидрат, динатрия гидрофосфат безводный.

Лекарственная форма

Порошок концентрата для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: лиофилизированная масса или порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Моноклональные антитела.

Код ATX L01XC05.

Фармакологические свойства

Гемтузумаб озогамицин представляет собой конъюгат антитела с лекарственным средством (antibody-drug conjugate, ADC), состоящий из моноклонального антитела к антигену CD33 (HP67.6; рекомбинантный гуманизированный иммуноглобулин [Ig] G4, каппа-антитело в клетках NSO), ковалентно связанного с цитотоксическим средством N-ацетил-гамма-калихеамицином. Гемтузумаб озогамицин состоит из конъюгированного и неконъюгированного гемтузумаба. Конъюгированные молекулы отличаются количеством активированных фрагментов производного калихеамицина, присоединенных к гемтузумабу. Количество конъюгированных производных калихеамицина на молекулу гемтузумаба варьируется от преимущественно нуля до 6 со средним содержанием от 2 до 3 молей производного калихеамицина на моль гемтузумаба.

Механизм действия Антитело hP67.6 распознает антиген CD33 человека. Небольшая молекула N-ацетил-гамма-каликамицин – цитотоксическое средство, которое ковалентно связано с антителом с помощью линкера. Результаты доклинических исследований указывают на то, что противоопухолевая активность гемтузумаба озогамицина обусловлена связыванием ADC с опухолевыми китинами, экспрессирующими антиген CD33, с последующей интернализацией комплекса ADC-CD33, а также внутриклеточным высвобождением N-ацетил-гида гидролитическое расщепление линкера Активация N-ацетил кали самицин диметилгидразида индуцирует двухцепные разрывы ДНК с последующей индукцией остановки клеточного цикла и апоптической гибели клеток.

Фармакодинамика

Для максимальной доставки калихеамицина в лейкозные бластные клетки требуется высокий уровень сатурации антигенных маркеров CD33. В ходе различных исследований после применения гемтузумаба озогамицина в дозах 22 мг/м² наблюдалась почти максимальная периферическая сатурация CD33.

В случае применения дозы 9 мг/м2 гемтузумаба озогамицина (2 дозы с интервалом в 14 дней) риск развития веноокклюзивной болезни печени (BOX) повышается с повышением концентрации Стая первой дозы гемтузумаба озогамицина. Повышение количества случаев BOX чаще наблюдалось у пациентов с предварительной трансплантацией стволовых клеток.

Клинические исследования

Впервые диагностирован CD33-положительный острый миелолейкоз (ГМЛ).

Исследование ALFA-0701

Применение препарата Майлотарг в комбинации с химиотерапией оценивалось в рамках исследования ALFA-0701 (NCT00927498), многоцентрового рандомизированного открытого исследования фазы 3 с участием 271 пациента с впервые диагностированным de novo ГМЛ в возрасте от 50 до 70 лет. Пациенты были рандомизированы (1:1) для получения индукционной терапии, включавшей даунорубицин (60 мг/м2 в дни 1-3) и цитарабин (200 мг/м² в дни 1-7) (DA) с применением (n=135) или без применения (n=136) препарата Майлотарг в дозе 3 мг/м² (не более одного флакона) в дни 1, 4 и 7. Пациенты, не достигшие ответа после первого цикла индукционной терапии, имели возможность пройти второй цикл индукционной терапии с применением только даунорубицина (35 мг/м²/сутки в дни 1 и 2) и цитарабина (1 г/м² каждые 12 часов в дни 1-3) без применения Майлотарга. Пациенты с ответом получали консолидационную терапию, состоявшую из 2 курсов и включавшую даунорубицин (60 мг/м² в день 1 курса 1; 60 мг/м² в дни 1 и 2 курса 2) и цитарабин (1 г/м² каждые 12 часов в дни 1-4) с применением или без применения препарата Майлотарг в дозе 3 мг/м² (не более одного флакона) в день 1 согласно результатам начальной рандомизации. Пациенты, у которых наблюдалась ремиссия, также пригодны для аллогенной трансплантации. Рекомендуется соблюдать интервал по меньшей мере в 2 месяца между последней дозой Майлотарга и трансплантацией.

Медианный возраст пациентов составлял 62 года (диапазон: 50-70 лет), популяция включала 137 женщин и 134 мужчин, у 88% пациентов показатель общего состояния по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) на исходном уровне от 0 до 1. Исходные характеристики были сбалансированы между группами лечения, за исключением пола доля мужчин в группе препарата Майлотарг (55%) была выше, чем в группе DA (44%). В целом, у 59%, 65% и 70% пациентов был задокументирован благоприятный/промежуточный риск, а у 33%, 27% и 21% пациентов был высокий/неблагоприятный риск по критериям Национальной общей онкологической сети (NCCN), Европейской сети по изучению лейкозов (ELN) классификации цитогенетического риска соответственно. Экспрессию антигена CD33 на бластных клетках ГМЛ по результатам проточной цитометрии, гармонизированным на основе результатов гМЛ лаборатории, было определено в целом у 194 из 271 пациента (72%). У нескольких пациентов (14%) наблюдалась низкая экспрессия антигена CD33 (<30% бластных клеток), но ни у одного пациента не наблюдалось отсутствия экспрессии антигена CD33.

Эффективность оценивали на основании выживаемости без событий (ВБП), рассчитанной от даты рандомизации до даты безуспешности индукционной терапии, рецидива или летального исхода по любой причине. Согласно протоколу, безуспешность индукционной терапии определялась как недостижение пациентом полной ремиссии (ПР) или полной ремиссии с неполным восстановлением тромбоцитов (ПРт) в течение индукционной терапии, а дата безуспешности индукционной терапии определялась как дата анализа костного мозга песни. Медианная ВБП составила 17,3 месяца в группу препар? Имущество ДОКУМЕНТОВ" по сравнению с 9,5 месяца в контрольной группе; отношение рисков (ВР), составляло 0,56 (95% ДИ: 0,42-0,76); р-значение по 2-стороннему лог-ранговому критерию составляло < 0,001.

По результатам поискового анализа ВБП (рассчитанной до недостижения ПР в течение индукционной терапии, рецидива или летального исхода по любой причине с применением даты рандомизации как даты безуспешности индукционной терапии) медианная ВБП составила 13,6 месяца в случае препарата. Майлотарг в комбинации с DA и 8,8 месяца в случае только DA, BP составил 0,68 (95% ДИ: 0,51-0,91).

Исследование AAML0531

Применение препарата Майлотарг в комбинации с химиотерапией оценивалось в ходе исследования AAML0531 (NCT00372593), многоцентрового рандомизированного исследования с участием 1063 пациентов с впервые диагностированным ГМЛ в возрасте от 0 до 29 лет. Пациенты были рандомизированы для получения 5 циклов химиотерапии без добавления или с добавлением одной дозы Майлотарга (3 мг/м²/доза), который назначали один раз в день 6 цикла 1 индукционной-терапии и один раз в день 7 цикла 2 интенсификационной терапии. Все пациенты переходили в цикл 2 индукционной терапии независимо от статуса ремиссии после цикла 1 индукционной терапии. При отсутствии активного заболевания рекомендовано достичь количества нейтрофилов (АКН) >1 х 109/л и количества тромбоцитов 75 х 109/л перед началом следующих циклов терапии. Пациенты, у которых не наступила ремиссия после цикла 2 индукционной терапии, полностью прекращали лечение по протоколу. Все остальные пациенты переходили в цикл 1 интенсификационной терапии. Пациенты с высоким и промежуточным риском заболевания, которые имели 5/6 или 6/6 подобранных семейных доноров (ПСД), переходили к ТГСК после цикла 1 интенсификационной терапии. Пациенты с высоким риском заболевания переходили в ТГСК от альтернативного донора в отсутствие ПСД. Все пациенты с низким риском заболевания и любые пациенты с высоким и промежуточным риском заболевания, не имевших подходящих доноров, переходили в цикл 2 интенсификационной терапии с препаратом Майлотарг или без него в соответствии с их начальной рандомизацией с последующим переходом в цикл 3 интенсификационной терапии. Все пациенты в состоянии ремиссии должны были перейти к циклу 2 интенсификационной терапии или к аллогенной ТГСК. В цикле 2 интенсификационной терапии пациенты получали препарат Майлотарг в соответствии с их начальной рандомизацией. Пациенты в состоянии ремиссии после цикла 2 интенсификационной терапии переходили в цикл интенсификационной терапии.

Было рандомизировано 532 пациента в группу Майлотарга и химиотерапии и 531 пациент в группу только химиотерапии. В общей сложности 94% пациентов были в возрасте младше 18 лет, а 6% были взрослыми; медианный возраст составлял 9,0 года (диапазон от 0 до 29 лет). Среди пациентов было 49% мужчин, 51% женщин, 73% представителей европеоидной расы, 11% представителей негроидной расы, 5% азиатов, 11% других расовых групп или с неуточненной расой и 18% латиноамериканцев. Распределение пациентов в каждой группе риска заболевания: низкий риск (23% по сравнению с 23%), промежуточный риск (57% по сравнению с 57%) и высокий риск (15% по сравнению с 17%).

Доказательства поддержания эффективности были представлены в виде выживаемости без событий (ВБП), которая измерялась от даты включения в исследование до неэффективности индукционной терапии, рецидива или смерти по какой-либо причине. Неэффективность индукционной терапии определялась как неспособность достичь полного ответа в конце цикла 2 индукционной терапии, а дата неэффективности индукционной терапии определялась как день 1 исследования. Отношение рисков для ВБП составляло 0,84 (95% ДИ: 0,71-0,99). Расчетный процент пациентов, у которых в течение 5 лет не наступит неэффективность индукционной терапии, рецидив или смерть, составлял 48% (95% ДИ: 43-52%) в группе препарата Майлотарг и химиотерапии по сравнению с 40% (95% ДИ: 36-45) %) в группе только химиотерапии.

Исследование AML-19

Применение препарата Майлотарг в форме монотерапии оценивали в исследовании АМГ (NCT00091234), многоцентровом рандомизированном открытом исследовании фазы для сравнения препарата Майлотарг 3 оптимальной поддерживающей терапией (OIT) пациентов с впервые диагностированным ГМЛ в возрасте а) более 75 лет или 6) от 60км 25rpokins, которые имели показатель общего состояния Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 7 2 или не желали получать интенсивную химиотерапию. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 и стратифицированы по возрасту (61-75 лет против 76-80 лет против ≥81 лет), CD33-положительным статусом бластных клеток костного мозга (<20% против 20-80% против 80% против неизвестно ), начальным количеством лейкоцитов (<30 х 109/л против 30 х 109/л), показателем общего состояния BOO3(0-1 против 2 против 3-4) и учреждением.

В течение индукционной терапии пациентам вводили препарат Майлотарг в дозе 6 мг/м2 в день 1 и в дозе 3 мг/м² в день 8. Пациенты без признаков прогрессирования заболевания или значительной токсичности после индукционной терапии с применением препарата Майлотарг получали дальнейшую терапию в амбулаторных условиях. включала в себя до 8 курсов лечения с применением препарата Майлотарг в дозе 2 мг/м2 в день 1 каждые 4 недели. Пациенты продолжали терапию, если у них не наблюдалось значительной токсичности, рецидива или прогрессирования заболевания. ОПТ включала стандартную поддерживающую терапию и применение гидроксимочевины или других антиметаболитов в качестве паллиативной терапии. В общей сложности было рандомизировано 118 пациентов для получения лечения препаратом Майлотарг.

И 119 пациентов для получения ОПТ. В общем, медианный возраст пациентов составлял 77 лет (диапазон: 62-88 лет), у большинства пациентов (65%) показатель общего состояния ВОЗ на исходном уровне составлял от 0 до 1. Исходные характеристики были сбалансированы между группами лечения, за исключением пола и цитогенетики. . По сравнению с группой ОПТ в группе Майлотарга была большая доля женщин (52% по сравнению с 39%) и пациентов с цитогенетическим риском благоприятного/промежуточного прогноза (50% по сравнению с 38%). Доля пациентов с неблагоприятной цитогенетикой была сходной в обеих группах (28% по сравнению с 27%). В группе препарата Майлотарг данные по цитогенетике отсутствовали у меньшей доли пациентов (22% по сравнению с 35%). Экспрессия антигена CD33 на бластных клетках ГМЛ по результатам проточной цитометрии, проведенной в центральной лаборатории, была определена у 235 из 237 пациентов (99%); У 10% пациентов уровень экспрессии антигена CD33 составил 20%. Эффективность препарата Майлотарг оценивали на основании улучшения общей выживаемости (ЗВ). Отношение рисков (ВР) для 3В составило 0,69 (95% ДИ: 0,53-0,90); р- значение по 2-стороннему лог-ранговому критерию составляло 0,005. Медианная ЗВ составила 4,9 месяца в группе препарата Майлотарг по сравнению с 3,6 месяца в контрольной группе.

Рецидивирующий или рефрактерный CD33-положительный ГМЛ

Исследование MyloFrance-1

Эффективность применения препарата Майлотарг в качестве монотерапии оценивали в рамках исследования MyloFrance-1, несравнимого открытого исследования фазы 2 с участием взрослых пациентов с CD33-положительным ГМЛ во время первого рецидива. В исследование не включали пациентов с вторичным лейкозом или предварительной аутологической или аллогенной трансплантацией стволовых клеток. Исследуемое лечение включало один курс применения препарата Майлотарг в дозе 3 мг/м2 в дни 1, 4 и 7. Консолидационная терапия включала введение цитарабина каждые 12 часов в течение 3 дней. Доза цитарабина составляла 3 г/м2 для пациентов до 55 лет и 1 г/м2 для пациентов в возрасте от 55 лет и/или пациентов с клиренсом креатинина 50 мл/мин. После лечения препаратом Майлотарг допускалась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), но было рекомендовано откладывать проведение ТГСК не менее 90 дней после применения препарата Майлотарг.

Лечение препаратом Майлотарг получили 57 пациентов. В общем, медианный возраст пациентов составлял 64 года (диапазон: 22-80 лет). Медианная продолжительность первой ремиссии составила 10 месяцев. У сорока четырех пациентов (78%) была цитогенетика промежуточного риска, а у 12 пациентов (22%) высокого риска.

Эффективность препарата Майлотарг оценивали на основании частоты полной pesteit (ПР) продолжительности ремиссии. Пятнадцать пациентов (26%; 95% ДИ: 16-40%) достигли ПР после одного курса применения препарата Майлотарг. Медианная выживаемость без рецидивов, рассчитанная от даты первой задокументированной ПР до даты рецидива или летального исхода, члановила: 11,6 месяца.

Фармакокинетика

Клинические данные по фармакокинетике (ФК) для схемы применения мелких доз отсутствуют. В случае дозы 9 мг/м² гемтузумаба озогамицина (2 дозы с интервалом в 14 дней) концентрация Стах после первой дозы у пациентов, которым вводили 9 мг/м2 гемтузумаба озогамицина, составляла 3,0 мг/л и повышалась до 3,6 мг/ л после второй дозы.

Распределение

N-ацетил-гамма-калихеамицин диметилгидразида примерно на 97% связывается с белками плазмы человека in vitro. По результатам популяционных анализов ФК общий объем распределения антитела Р67.6 (сумма объемов V1 (6,31 л) и V2 (15,1 л)) у пациентов составлял примерно 21,4 л.

Выведение

Клиренс (Cl) антитела hP67.6 из плазмы составлял 0,35 л/ч после первой дозы и 0,15 л/ч после второй; уменьшение составило примерно 60%. Терминальный период полувыведения (/) антитела hP67.6 из плазмы крови составлял 62 ч после первой дозы и 90 ч после второй дозы.

Метаболизм

Результаты исследований in vitro показали, что N-ацетил-гамма-калихеамицин диметилгидразида активно метаболизируется, преимущественно из-за неферментного расщепления дисульфидного фрагмента.

Отдельные группы пациентов

Возраст, раса, пол, легкое или умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина (Clce) по формуле Кокрофта-Голта 30-89 мл/мин) или легкое нарушение функции печени не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику гемтузумаба озогамицина. Фармакокинетика гемтузумаба озогамицина у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (Clcr 15-29 мл/мин) или умеренным (общий билирубин от 1,5 х ВМН (высший предел нормы) до 3,0 х BMH) и тяжелым нарушением функции печени (общий > 3х ВМН) неизвестна.

Пациенты пожилого возраста

Применение препарата Майлотарг в комбинации с даунорубицином и цитарабином у взрослых пациентов с впервые диагностированным de novo ГМЛ поддерживают результаты рандомизированного контролируемого исследования с участием 50 пациентов в возрасте ≥ 65 лет. Между этими пациентами и младшими пациентами не наблюдалось общих различий в безопасности или эффективности препарата. Применение препарата Майлотарг в форме монотерапии у взрослых пациентов с впервые диагностированной ГМЛ поддерживают результаты рандомизированного контролируемого исследования с участием 118 пациентов, получавших лечение препаратом Майлотарг. Возраст всех пациентов превышал 60 лет, а возраст 65% пациентов превышал 75 лет. Общих отличий в эффективности препарата в зависимости от возраста пациентов не наблюдалось.

Применение Майлотарга в форме монотерапии для лечения рецидивирующего или рефрактерного ГМЛ поддерживают результаты несравнимого исследования с участием 27 пациентов в возрасте от 65 лет. Между этими и младшими пациентами не наблюдалось общих различий в эффективности препарата. У пациентов пожилого возраста наблюдалась более высокая частота возникновения лихорадки, а также инфекций тяжелой или более высокой степени тяжести.

Показания

Лечение впервые диагностированного CD33-положительного острого миелоидного лейкоза у взрослых и детей от 1 месяца. Лечение рецидивирующего или рефрактерного CD33-положительного острого миелоидного лейкоза у взрослых и детей от 2 лет.

Противопоказания

Препарат Майлотарг противопоказан пациентам у которых анамнезе ВАЗ началась B гиперчувствительность к действующему веществу, компонентам или вспомогательным веществам препарата.

Зарегистрированные реакции включали анафилактические реакции применения» (см. разделы «Побочные реакции»).

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Клинические исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводились.

Исследование in vitro

В клинически значимых концентрациях гемтузумаб озогамицин обладал низким потенциалом указанных ниже взаимодействий. Ингибирование ферментов цитохрома СҮР450: СҮР1А2, СҮР2А6, СҮР2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и СҮРЗА4/5.

В клинически значимых концентрациях N-ацетил-гамма-калихеамицин диметилгидразид обладал низким потенциалом указанных ниже взаимодействий.

Ингибирование ферментов цитохрома СҮР450: СҮР1A2, СҮР2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и СҮРЗА4/5.

Индукция ферментов цитохрома СҮР450: CYP1A2, СҮР2B6 и СҮРЗА4.

Ингибирование ферментов уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФ-ГТ): UGTIAI, UGTI A4, UGTI A6, UGT1A9 и UGT2B7.

Ингибирование транспортеров лекарственных средств: Р-гликопротеин (P-gp), белок резистентности рака молочной железы (BCRP), транспортеры органических анионов (OAT)1 и (ОАТ)3, транспортер органических катионов (ОСТ)2, транспортные полипептиды органических анионов (OATP) )1B1 ra OATP1B3.

Особенности применения

Гепатотоксичность, включая веноклюзивную болезнь (BOX) печени.

У пациентов, применявших препарат Майлотарг в качестве монотерапии или в составе комбинированной схемы с химиотерапией, были зарегистрированы случаи гепатотоксичности, включая опасные для жизни и иногда летальные случаи BOX (см. «Побочные реакции»). В рамках исследования ALFA-0701 случаи BOX были зарегистрированы у 6 из 131 пациента (5%) в течение или после лечения препаратом Майлотарг или после дальнейшей трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Медианное время от применения Майлотарга до возникновения ВОХ составляло 9 дней (диапазон: 2-298 дней), 5 случаев возникли в течение 28 дней после любой дозы Майлотарга, а 1 случай возник более чем через 28 дней после последней дозы Майлотарга. Три из 6 случаев BOX были летальными. Также BOX была зарегистрирована у 2 пациентов контрольной группы исследования ALFA-0701 после применения у них препарата Майлотарг для лечения рецидивирующего ГМЛ

В рамках исследования MyloFrance-1 (Майлотарг 3 мг/м² в дни 1, 4 и 7) случаев BOX не было зарегистрировано ни у одного из 57 пациентов в течение или после лечения или после дальнейшей ТГСК после завершения лечения препаратом Майлотарг. В рамках исследования AAML0531 случаи BOX были зарегистрированы у 25 из 520 пациентов младенческого возраста (5%) в группе лечения препаратом Майлотарг. Случаи BOX были летальными у 2 пациентов. Среди 187 пациентов младенческого возраста, прошедших ТГСК в группе лечения препаратом Майлотарг, BOX возникла через 30 дней после проведения ТГСК у 20 пациентов (11%).

По результатам анализа данных различных исследований риск BOX был выше у взрослых пациентов, которым применяли более высокие дозы Майлотарга как монотерапию, у пациентов с имеющимся умеренным или тяжелым нарушением функции печени до получения препарата. Майдарг, у пациентов, получавших препарат Майлотарг после ТГСК, и у пациентов, прошедших ТГСК после лечения Майлотаргом. У пациентов с умеренным тяжелым нарушением Функции печени до лечения препаратом Майлотарг вероятность развития BOX 6 Яа в 8,7 раза выше по сравнению с пациентами без умеренного тяжелого нарушения фуRRM (не на исходном уровне. У пациентов, которые проходили лечение препаратом Майлотарг из-за рецидива заболевания после У пациентов, прошедших ТГСК после лечения препаратом Майлотарг, вероятность развития BOX после ТГСК была в 2,9 раза выше по сравнению с 3 пациентами без ТГСК после лечения препаратом Майлотарг. Майлотарг Несмотря на то, что не была выявлена связь между возникновением BOX и временем проведения ТТСК в условиях применения высших доз препарата Майлотарг в качестве монотерапии, по результатам исследования ALFA-0701 рекомендуется соблюдать интервал в 2 месяца между последней дозой Майлотарга и проведением ТГСК. .В рамках исследования MyloFrance-1 ни один пациент не i прошел ТТСК в течение 3,5 месяца после лечения препаратом Майлотарг

Перед каждым применением Майлотарга требуется определение уровней АЛТ, АСТ, общего билирубина и щелочной фосфатазы. После лечения препаратом Майлотарг требуется частый мониторинг на наличие признаков и симптомов BOX; они могут включать повышение уровней АЛТ, АСТ и общего билирубина, гепатомегалию (может быть болезненной), быстрый набор массы тела и асцит. Мониторинг только уровня общего билирубина может быть недостаточно для выявления всех пациентов с риском ВОХ. В случае отклонений в результатах печеночных проб рекомендуется повысить частоту мониторинга результатов печеночных проб и мониторинга на наличие клинических признаков и симптомов гепатотоксичности. Пациенты, которые после лечения проходят ТГСК, нуждаются в частом мониторинге результатов печеночных проб в течение периода после ТГСК по целесообразности.

Для устранения признаков или симптомов гепатотоксичности следует временно или полностью прекратить применение Майлотарга (см. «Способ применения и дозы»). В случае возникновения ВОХ необходимо полностью прекратить применение Майлотарга и проводить лечение в соответствии со стандартной медицинской практикой.

Инфузионные реакции (включая анафилактические реакции)

Во время или в течение 24 ч после инфузии Майлотарга могут возникать опасные для жизни или летальные инфузионные реакции (см. раздел «Побочные реакции»). Признаки или симптомы инфузионных реакций могут включать лихорадку, озноб, гипотензию, тахикардию, гипоксию и дыхательную недостаточность.

Перед инфузией препарата Майлотарг требуется премедикация (см. способ применения и дозы). Во время инфузии требуется частый мониторинг основных показателей состояния организма. При возникновении признаков инфузионной реакции, особенно одышки, бронхоспазма или гипотензии, необходимо немедленно прекратить инфузию. Необходимо проводить мониторинг пациентов во время и по меньшей мере в течение 1 часа после завершения инфузии или до полного исчезновения признаков и симптомов. В случае возникновения признаков или симптомов анафилактических реакций, включая тяжелые респираторные симптомы или клинически значимую гипотензию, необходимо полностью прекратить применение Майлотарга (см. «Способ применения и дозы»).

Кровотечение

Майлотарг – миелосупрессивный препарат, который может вызвать летальное или опасное для жизни кровотечение вследствие длительной тромбоцитопении. В рамках исследования ALFA-0701 (Майлотарг в комбинации с химиотерапией) случаи кровотечения всех степеней тяжести и степени 3-4 были зарегистрированы у 118 из 131 пациента (90%) и 27 из 131 пациента (21%) соответственно. Летальные случаи кровотечения (включая церебральную, внутричерепную и субдуральную гематомы) были зарегистрированы у 4 из 131 пациента (3%). Тромбоцитопения с количеством тромбоцитов 50×109/л продолжительностью более 42 дней была зарегистрирована у 19 пациентов x (19%) в течение фазы индукционной терапии (см. раздел «Побочные реакции»). Доля пациентов с устойчивой тромбоцитопенией росла с количеством фаз лечения и была выше среди пациентов, получавших лечение препаратом. Майлотарг в сочетании с химиотерапией по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию (см. раздел «Побочные реакции»). В рамках исследования AAML0531 летальное кровотечение возникало у 3 из 520 пациентов детского возраста (<1%). Случаи кровотечения степени 3 или 4 были зарегистрированы у 66 из 7520 пациентов детского возраста (13%) в группе лечения препаратом Майлотарг. В рамках исследования AML-19 (Майлотарг в форме монотерапии в дождь мг/м2 в день 1 и 3 мг/м2 в день 8 ) случаи кровотечения всех степеней тяжести и степени ≥ 3 были зарегистрированы у 28 из 111 пациентов (25%) и 14 из 111 пациентов (13%) соответственно. Летальный случай кровотечения был зарегистрирован у 1 из 111 пациентов (1%). В рамках исследования MyloFrance-1 (Майлотарг в форме монотерапии в дозе 3 мг/м²) случаи кровотечения степени 3 были зарегистрированы у 4 из 57 пациентов (7%), но ни у одного пациента не было зарегистрировано случаев кровотечения степени 4. Перед каждым применением препарата Майлотаргу требуется определение показателей клинического анализа крови, а также требуется частый мониторинг показателей клинического анализа крови после лечения препаратом Майлотарг до исчезновения цитопении. В течение курса лечения препаратом Майлотарг требуется мониторинг пациентов на наличие признаков и симптомов кровотечения. Для устранения тяжелого кровотечения, кровоизлияния или стойкой тромбоцитопении следует отложить или полностью прекратить применение Майлотарга (см. «Способ применения и дозы»), а также обеспечить поддерживающую терапию в соответствии со стандартной практикой.

Удлинение интервала QТ

У пациентов, получавших лечение другими препаратами, содержащими калихеамицин, наблюдалось удлинение интервала QТ. При применении препарата Майлотарг у пациентов со склонностью к продлению интервала QTC в анамнезе, применяющих лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, а также у пациентов с электролитным дисбалансом необходимо проводить электрокардиографию (ЭКГ) и определять уровень электролитов перед началом лечения и при необходимости в течение применение препарата.

Применение в условиях ГМЛ с цитогенетическим риском неблагоприятного прогноза

По результатам анализов по подгруппам в рамках исследования ALFA-0701 добавление препарата Майлотарг к стандартной комбинированной химиотерапии не улучшало показатели выживаемости в подгруппе пациентов с цитогенетическим риском неблагоприятного прогноза (отношение рисков (ВР) 1,11; 95% доверительный интервал (ДИ): 0,63-1,95). У пациентов, получающих лечение Майлотаргом в комбинации с даунорубицином и цитарабином для лечения впервые диагностированного de novo ГМЛ, после получения результатов цитогенетического анализа следует рассмотреть, преобладает ли потенциальная польза от продолжения лечения препаратом Майлотарг риски у определенного пациента.

Эмбриофетальная токсичность

Учитывая особенности механизма действия и результаты исследований на животных, препарат Майлотарг может оказать вредное влияние на плод при применении беременным женщинам. В ходе исследований на животных гемтузумаб озогамицин вызвал эмбриофетальную токсичность, начиная с дозы, экспозиция которой была примерно 0,4-кратной до экспозиции максимальной рекомендуемой дозы у людей на основе значений площади под кривой зависимости концентрации от времени (AUC)

Следует рекомендовать женщинам с репродуктивным потенциалом применять эффективные методы контрацепции в течение курса лечения Майлотаргом и по меньшей мере в течение 6 месяцев после последней дозы Майлотарга. Следует рекомендовать мужчинам с партнерами с репродуктивным потенциалом применять эффективные методы контрацепции в течение курса лечения Майлотаргом и по меньшей мере в течение 3 месяцев после последней дозы Майлотарга. Следует предупредить беременных женщин о потенциальном риске для плода. Следует рекомендовать женщинам обратиться к их врачу в случае беременности или подозрения на беременность в течение курса лечения препаратом Майлотарг (см. разделы «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Ввиду особенностей механизма действия препарат Майлотарг может оказать шкивное влияние на плод в случае применения беременным женщинам. На сегодня отсутствуют данные о применении препарата Майлотарг у беременных женщин, поэтому невозможно оценить связанный с препаратом риск. В ходе исследований влияния на репродуктивную систему животных Гемтузумаб озогамицин повлек за собой эмбриофетальную токсичность, в том числе аномалии строения ГА ДОКУМЕНТВ нарушение развития, когда системное воздействие на материнский организм было ≥ 0,4-кратным до предела максимальной рекомендуемой дозы у людей на основе значений AUC. Необходимо предупредить пациентку о потенциальном риске для плода. Ожидаемый фоновый риск развития тяжелых врожденных дефектов и выкидыша для указанной группы пациентов неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск врожденных дефектов, выкидышей или других нежелательных последствий. В общей группе пациентов в США ожидаемый фоновый риск развития значительных врожденных дефектов и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2-4% и 15-20% соответственно.

Кормление грудью

На сегодняшний день отсутствуют данные о присутствии гемтузумаба озогамицина или его метаболитов в грудном молоке женщин, влиянии на грудных младенцев или влиянии на выработку молока. Из-за возможного серьезных побочных реакций у грудных детей следует рекомендовать женщинам не кормить грудью в течение курса лечения препаратом Майлотарг и по меньшей мере в течение 1 месяца после применения последней дозы.

Женщины и мужчины с репродуктивным потенциалом

Препарат Майлотарг может оказать вредное влияние на эмбрион или плод при применении беременной женщины. Перед началом применения Майлотарга у женщин с репродуктивным потенциалом необходимо проводить тест на беременность.

Контрацепция

Женщины

Следует рекомендовать женщинам с репродуктивным потенциалом применять эффективные методы контрацепции в течение курса лечения Майлотаргом и по меньшей мере в течение 6 месяцев после последней дозы.

Мужчины

Следует рекомендовать мужчинам с партнерами с репродуктивным потенциалом применять эффективные методы контрацепции в течение курса лечения препаратом Майлотарг и не менее 3 месяцев после последней дозы.

Бесплодие

Женщины

По результатам исследований на животных препарат Майлотарг может влиять на женскую фертильность.

Мужчины

По результатам исследований на животных препарат Майлотарг может влиять на мужскую фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Препарат Майлотарг оказывает умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Пациенты должны быть проинформированы, что у них может возникнуть утомляемость, головокружение или головные боли во время лечения препаратом Майлотарг (см. «Побочные реакции»). Поэтому следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Премедикация и особенности применения

Взрослые пациенты нуждаются в премедикации ацетаминофеном в дозе 650 мг перорально и дифенгидрамином в дозе 50 мг внутривенно за 1 час до применения препарата Майлотарг, а также метилпреднизолоном в дозе 1 мг/кг или аналогичным кортикостероидом в эквивалентной дозе за 30 минут до инфузии препарата Майлотарг.

Педиатрические пациенты в возрасте от 1 месяца нуждаются в премедикации ацетаминофеном в дозе 15 мг/кг (не более 650 мг) и дифенгидрамином в дозе 1 мг/кг (не более 50 мг) за 1 час до применения препарата Майлотарг и метилпреднизолоном в дозе 1 мг/кг перорально или внутривенно за 30 минут до инфузии препарата Майлотарг; через каждые 4 ч после начальной премедикации допускается применение дополнительных доз ацетаминофена и дифенгидрамина. В случае любых признаков инфузионной реакции, таких как лихорадка, озноб, гипотензия или одышка, во время инфузии или в течение 4 ч после ее завершения следует повторно применять ту же дозу метилпреднизолона или эквивалентного кортикостероида (см. раздел «Особенности применения»).

Следует применять соответствующие меры по предотвращению синдрома лизиса опухоли. При гиперлейкоцитозе (количество лейкоцитов ≥ 30 х 109/л) перед применением препарата Майлотарг рекомендуется выполнить циторедукцию.

Рекомендуемая дозировка

Впервые диагностирован CD33-положительный de novo ГМЛ (комбинированная терапия)

Взрослые

Рекомендуемая доза Майлотарга для взрослых составляет 3 мг/м². Курс лечения препаратом Майлотарг в составе комбинированной терапии для взрослых с впервые диагностированным CD33-положительным de novo ГМЛ включает 1 цикл индукционной терапии и 2 цикла консолидационной терапии. В рамках цикла индукционной терапии рекомендованная доза Майлотарга составляет 3 мг/м² (не более одного флакона 4,5 мг) в дни 1, 4 и 7 в комбинации с даунорубицином и цитарабином. В случае необходимости во втором цикле индукционной терапии НЕ следует применять препарат Майлотарг в течение второго цикла индукционной терапии.

В рамках циклов консолидационной терапии рекомендованная доза препарата Майлотарг составляет 3 мг/м² (не более одного флакона 4,5 мг) в день 1 в комбинации с даунорубицином и цитарабином.

Дети от 1 месяца

Рекомендованная доза препарата Майлотарг для детей от 1 месяца составляет:

• 3 мг/м2 для пациентов с площадью поверхности тела (ППТ) 0,6 м2 или более;
• 0,1 мг/кг для пациентов с ППТ менее 0,6 м2.

Для цикла 1 индукционной терапии препарат Майлотарг назначают однократно в сочетании со стандартной химиотерапией. Во втором цикле индукционной терапии препарат Майлотарг не применяют (см. раздел Фармакодинамика).

Препарат Майлотарг не применяют в первом или третьем цикле интенсификации. В цикле 2 интенсификации препарат Майлотарг назначают однократно в сочетании со стандартной химиотерапией. Следует оценить риски и возможную пользу перед применением препарата Майлотарг в цикле 2 интенсификации (см. раздел «Побочные реакции»).

Впервые диагностирован CD33-положительный ГМЛ (монотерапия)

Курс лечения Майлотаргом в форме монотерапии для взрослых с впервые диагностированным CD33-положительным ГМЛ включает 1 цикл индукционной терапии и до 8 циклов последующей терапии.

В рамках цикла индукционной терапии рекомендуемая доза препарата Майлотарг составляет

6 мг/м² (не ограничиваясь одним флаконом 4,5 мг) в форме монотерапии в день 1 и 3 мг/м² (не ограничиваясь одним флаконом 4,5 мг) в день 8. В рамках циклов дальнейшей терапии рекомендованная доза препарата Майлотарг составляет 2 мг /м² (не ограничиваясь одним флаконом 4,5 мг) в форме монотерапии в день 1 каждые 4 недели.

Рецидивирующий или рефрактерный CD33-положительный ГМЛ (монотерапия)

Рекомендуемая доза Майлотарга в форме монотерапии для лечения рецидивирующего или рефрактерного CD33-положительного ГМЛ у взрослых и детей в возрасте от 2 лет составляет 3 мг/м² (не более одного флакона 4,5 мг) в дни 1, 4 и 7. Лечение ренилы устное или рефрактерное заболевание включает один курс терапии препаратом Майлотарг (см. раздел «Фармакодинамика»).

Коррекция дозы при токсичности

До исчезновения цитопении необходимо проводить частый мониторинг показателей клинического анализа крови. До исчезновения токсичности, связанной с лечением, необходимо проводить мониторинг показателей клинического и биохимического анализов крови по крайней мере три раза в неделю. Устранение некоторых побочных реакций (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции») может потребовать временного или полного прекращения применения препарата Майлотарг. В таблице 1 приведены указания по коррекции дозы в случае гематологической и негематологической токсичности.

Таблица 1.

Гематологическая и негематологическая токсичность	Рекомендуемые мероприятия
Пациенты, получающие препарат Майлотарг в составе комбинированной терапии
Устойчивая тромбоцитопения	Взрослые: если количество тромбоцитов не восстановится до ≥ 100 × 109/л в течение 14 дней после запланированной даты начала цикла консолидационной терапии (14 дней после нормализации показателей крови после предыдущего цикла) следует полностью прекратить применение препарата Майлотарг Дети: количество тромбоцитов у пациентов должно составлять 75×109/л перед следующим циклом (индукции или интенсификации)
Устойчивая нейтропения	Взрослые: если количество нейтрофилов не восстановится до 0,5×109 /л в течение 14 дней после запланированной даты начала цикла консолидационной терапии (14 дней после нормализации крови после предыдущего цикла). нужно полностью прекратить применение Майлотарга (запрещается применять Майлотарг в течение консолидационной терапии). Дети: количество нейтрофилов у пациентов должно составлять 1×109/л перед следующим циклом (индукции или интенсификации)
Все пациенты, получающие препарат Майлотарг (в форме монотерапии или комбинированной терапии)
BOX	Полностью прекратить применение препарата Майлотарг (см. раздел «Особенности применения»)
Общий билирубин > 2 × ВМН илиАСТ и/или AЛT > 2,5 × BMH	Отложить применение Майлотарга до восстановления уровня общего билирубина до 2 ВМН, а также уровней АСТ и АЛТ до 2,5 ВМН перед каждой дозой. Если задержка между двумя последовательными инфузиями превышает 2 дня, пропустить запланированную дозу
Инфузионные реакции	Прекратить инфузию и медикаментозное лечение. При необходимости применить ацетаминофен, дифенгидрамин и/или метилпреднизолон и дозы»). При необходимости обеспечить поддерживающую терацию. В случае легких, умеренных или тяжелых инфузионных реакций сразу после исчезновения симптомов рассматривать целесообразность продолжения инфузии со скоростью не более половины скорости инфузии, приведшей к реакции. При рецидиве симптомов повторить описанную выше процедуру. В случае возникновения тяжелой инфузионной реакции или любой опасной для жизни инфузионной реакции полностью прекратить применение Майлотарга (см. раздел «Особенности применения»)
Другая тяжелая или опасная для жизни негематологическая токсичность	Отложить применение препарата Майлотарг до восстановления степени тяжести как минимум до легкого Если задержка между двумя последовательными инфузиями превышает 2 дня, пропустите запланированную дозу.

Сокращение: АЛТ – аланинаминотрансфераза; АСТ – аспартотаминотрансфераза; BOX- веноокклюзионная болезнь; ВМН – верхний предел нормы.

Инструкции по восстановлению, разведению и применению

При выполнении процедур восстановления и разведения следует применять соответствующие методы асептики. Восстановленный и разбавленный раствор препарата Майлотарг следует защищать от света.

Восстановление

1. Майлотарг – цитотоксический препарат. Следует соблюдать необходимые особые процедуры обращения с препаратом и его утилизации.
2. Рассчитать дозу (мг) и требуемое количество флаконов препарата Майлотарг.
3. Перед восстановлением дать флаконам с препаратом достичь комнатной температуры (до 30 С) в течение примерно 5 минут.
4. Восстановить содержимое каждого флакона с помощью 5 мл стерильной воды для инъекций для достижения концентрации 1 мг/мл Майлотарга и получения объема 4,5 мл (4,5 мг).
5. Осторожно покрутите флакон для лучшего растворения. НЕ СТРУШИВАТЬ.
6. Проверить восстановленный раствор на наличие жестких частиц и изменения цвета. Восстановленный раствор может содержать небольшие непрозрачные или полупрозрачные, бесформенные или волокнистые частицы белого или почти белого цвета.
7. Препарат Майлотарг не содержит бактериостатических консервантов.
8. Если восстановленный раствор не применяется немедленно, его можно хранить в оригинальном флаконе до 16 часов в холодильнике (2-8 °C) или до 3 часов при комнатной температуре (до 30 °C). ЗАЩИЩАТЬ ОТ СВЕТА. НЕ ЗАМОРАЖИВАТЬ.

Разведение.

1. Вычислить необходимый объем восстановленного раствора для получения соответствующей дозы на основе площади тела пациента. Взять этот объем из одного или нескольких флаконов с помощью шприца. ЗАЩИЩАТЬ ОТ СВЕТА. Утилизировать оставшийся во флаконе весь непримененный восстановленный раствор.

Дозы необходимо разводить до достижения концентрации в диапазоне от 0,075 мг/мл до 0,234 мг/мл согласно указанным ниже указаниям.

2. Дозы 3,9 мг следует готовить для введения с помощью шприца. Добавить восстановленный раствор Майлотарга в шприц, содержащий 0,9%-ный раствор натрия хлорида для инъекций, для достижения конечной концентрации в диапазоне от 0,075 мг/мл по 0,234 мг/мл. ЗАЩИЩАТЬ ОТ СВЕТА.

3. Дозы ≥3,9 мг необходимо разводить в шприце или в пакете для в/в инфузии из поливинилхлорида (ПВХ) с ди(2-этилгексил)фталатом (ДЭГФ), не-ПВХ полиолефина или стиленвинилацетата, в соответствующем объеме 0 ,9%-го раствора хлорида натрия для инъекций для достения конечной концентрации в диапазоне от 0,075 мг/мл до 0,234 мг/мл. ЗАЩИЩАТЬ ОТ СВЕТА.

4. Осторожно перевернуть контейнер для инфузии, чтобы перемешать разбавленный раствор. НЕ СТРУШИВАТЬ.

5. После разведения раствора Майлотарга с 0,9%-ным раствором натрия хлорида для инъекций следует немедленно начать инфузию. Если разбавленный раствор не применяется немедленно, его можно хранить до 18 часов в холодильнике (2-8 °C) и до 6 часов при комнатной температуре (до 30 °C). Разрешенный период хранения при комнатной температуре (до 30 °C) включает время, необходимое для приготовления разбавленного раствора, уравновешивание, если это необходимо, и 2 часа, необходимые для введения пациенту. ЗАЩИЩАТЬ ОТ СВЕТА и НЕ ЗАМОРАЖИВАТЬ.

Применение

• Для введения инфузии Майлотарга применять полиэфирсульфоновый (ПЭС) фильтр с размером пор 0,2 микрона.
• В течение инфузии защищать пакет для внутривенной инфузии от света с помощью светонепроницаемого материала. Инфузионная система не требует защиты от света.
• Вводить разбавленный раствор в течение 2 часов с использованием системы для инфузии из поливинилхлорида (ПВХ) из ДЭГФ, не-ДЕГФ ПВХ, полиэтилена или полиуретана. Инфузию следует завершить к концу разрешенного 6-часового периода хранения разбавленного раствора при комнатной температуре (до 30 °C).
• Запрещается смешивать или одновременно вводить препарат Майлотарг с другими лекарственными средствами.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Майлотарг в сочетании со стандартной химиотерапией была установлена у детей от 1 месяца с впервые диагностированным de novo ГМЛ. Применение препарата Майлотарг поддерживается доказательствами его эффективности с надлежащим образом проведенных и контролируемых исследований у взрослых со вспомогательными данными по безопасности и эффективности по исследованию ААML0531 (NCT00372593) (см. разделы «Побочные реакции», «Фармакодинамика»). В исследование AAML0531 были включены пациенты следующих возрастных групп: 2 пациента в возрасте младше 27 дней, 94 пациента в возрасте от 28 дней до младше 2 лет, 225 пациентов в возрасте от 2 лет до младше 12 лет, 175 пациентов в возрасте от 12 лет до младше 18 лет и 36 пациентов в возрасте от 18 лет в группе препарата Майлотарг и химиотерапии. Безопасность и эффективность препарата Майлотарг в сочетании со стандартной химиотерапией у детей до 1 месяца с впервые диагностированным de novo ГМЛ не установлена. Безопасность и эффективность применения препарата Майлотарг в форме монотерапии у детей

Впервые диагностированной ГМЛ не установлена. Безопасность и эффективность применения препарата Майлотарг в форме монотерапии детей с рецидивирующим или рефрактерным ГМЛ поддерживают результаты несравнимого исследования с участием 29 пациентов в таких возрастных группах: 1 пациент в возрасте от 1 месяца до 2 лет, 13 пациентов в возрасте от 2 до 12 лет, 15 пациентов в возрасте от 12 до 18 лет. Обзор описанных в литературе случаев включал еще 96 пациентов в возрасте от 0,2 до 21 года. Различий в эффективности или безопасности препарата в зависимости от возраста пациентов не наблюдалось. Информация о способе применения приводится в инструкции по применению. Безопасность и эффективность применения Майлотарга в форме монотерапии у детей младше 2 лет с рецидивирующим или рефрактерным ГМЛ не установлена. Украина

Передозировка

В опыте клинического применения не было зарегистрировано случаев передозировки препаратом Майлотарг. Разовые дозы выше 9 мг/м2 у взрослых не применялись. Лечение передозировки препаратом Майлотарг должно состоять из общих поддерживающих мер

Побочные реакции

Указанные ниже клинически значимые побочные реакции подробно рассматриваются в других разделах данной инструкции.

• Гепатотоксичность, включая BOX (см. раздел «Особенности применения»).
• Инфузионные реакции (см. раздел «Особенности применения»)
• Кровотечение (см. раздел «Особенности применения»)

Опыт применения в клинических исследованиях

Поскольку клинические исследования проводятся при различных условиях, нельзя непосредственно сравнивать частоту возникновения побочных реакций в клинических исследованиях одного препарата с соответствующим показателем в клинических исследованиях другого препарата и такой же частоты на практике.

Комбинированная терапия для лечения впервые диагностированного CD33-положительного de novo ГМЛ.

Безопасность препарата Майлотарг в составе комбинированной терапии первой линии оценивалась в двух проспективных клинических исследованиях: исследование ALFA-0701 у взрослых и исследование AAML0531 у детей.

Исследование ALFA-0701

Определение безопасности препарата Майлотарг (3 мг/м² в дни 1, 4 и 7 в комбинации с даунорубицином и цитарабином [DA]) у взрослых основано на результатах исследования ALFA-0701, в рамках которого 131 пациент получал препарат Майлотарг в комбинации с DA и 137 пациентов получали только DA. В рамках этого исследования 123 пациента получили все 3 разделенные дозы Майлотарга, а 7 пациентов пропустили по меньшей мере 1 дозу, средняя общая введенная доза в течение цикла индукционной терапии составляла 14,51 мг (диапазон: 4,6-18,0 мг). Препарат Майлотарг получили 91 пациент (70%) в группе Майлотарга в течение цикла 1 консолидационной терапии и 64 пациента (49%) в группе Майлотарга в течение цикла 2 консолидационной терапии.

Данные по безопасности, включавшие отдельные побочные реакции, возникшие после начала лечения (ПРВПЧ), признаны наиболее важными для понимания профиля безопасности препарата Майлотарг, а также все побочные реакции (ПР), которые привели к полному прекращению лечения, были получены ретроспективно. Отдельные ПРВПЧ включали кровотечение всех степеней тяжести, BOX всех степеней тяжести и тяжелые инфекции.

Прекращение лечения из-за любой побочной реакции было зарегистрировано у 31% пациентов в группе Майлотарга по сравнению с 7% в группе DA. Наиболее частыми побочными реакциями (1%), которые привели к полному прекращению лечения, у пациентов, получавших препарат Майлотарг, были тромбоцитопения (15%), BOX (3%) и септический шок (2%).

Летальные побочные реакции были зарегистрированы у 8 пациентов (6%) в группе Майлотарга по сравнению с 3 пациентами (2%) в группе DA. В группе препарата Майлотарг 3 пациента умерли из-за BOX, 4 пациента умерли из-за реакций, связанных с кровотечением (кровоизлияние в ЦНС, геморрагический шок), а также 1 пациент умер из-за подозреваемого нарушения со стороны сердца. В группе DA 3 пациенты скончались из-за сепсиса.

Таблица 2. Отдельные побочные реакции степени ≥3 у пациентов с впервые диагностированным de novo ГМЛ в исследовании ALFA-0701

	Майлоторг + даунорубицин + цитарабин (n (%))	Даунорубицин + цитарабин (n (%))
Индукционная терапия	N=131	N=137
ИнфекцияА	61 (47%)	53 (39%)
КровотечениеБ	24 (18%)	12 (9%)
Веноокклюзионная болезнь печенив	3 (2%)	0
Консолидационная терапия, цикл 1	N=91	N=103
ИнфекцияА	50 (55%)	43 (42%)
КровотечениеБ	5 (5%)	0
Веноокклюзионная болезнь печенив	0	0
Консолідаційна терапія, цикл 2	N=64	N=107
ИнфекцияА	32 (50%)	54 (50%)
КровотечениеБ	4 (6%)	0
Веноокклюзионная болезнь печенив	0	0

Сокращение: ГМЛ – острый миелоидный лейкоз; N – количество пациентов; пт предпочтительный срок.

^А Инфекция групповой термин, включающий различные ПТ.

^Б Кровотечение – групповой термин, включающий различные ПТ.

^ВТермин «веноокклюзивная болезнь печени» включает следующие зарегистрированные ПТ: веноокклюзивная болезнь печени, веноокклюзивная болезнь.

У всех пациентов исследования ALFA-0701 возникли тяжелые случаи нейтропении, тромбоцитопении и анемии. Частота возникновения тромбоцитопении степени 3-4, длительной при отсутствии активного лейкоза, была выше среди пациентов, получавших лечение препаратом Майлотарг (таблица 3).

Таблица 3. Длительная цитопения в исследовании ALFA-0701

	Майлотарг + даунорубицин + цитарабин(n/N (%))	Даунорубицин + цитарабин (n/N (%))
Индукционная терапия
Длительная тромбоцитопения	19/101 (19%)	7/97 (7%)
Длительная нейтропения	3/106 (3%)	0/101 (0%)
Консолидационная терапия, цикл 1
Длительная тромбоцитопения	21/87 (24%)	6/91 (7%)
Длительная нейтропения	3/88 (3%)	1/97 (1%)
Консолидационная терапия, цикл 2
Длительная тромбоцитопения	22/62 (35%)	25/103 (24%)
Длительная нейтропения	1/62 (2%)	2/105 (2%)

^А Количество тромбоцитов 50×10⁹/л или количество нейтрофилов 0,5×10⁹/л, сохраняющееся x после дня 42 цикла при отсутствии активного лейкоза.

В таблице 4 подведены сдвиги в отклонениях отдельных биохимических показателей по группам лечения у пациентов, получавших лечение в рамках исследования ALFA-0701.

Таблица 4. Биохимические лабораторные показатели: отклонения у пациентов с показателями 2 степени на исходном уровне в исследовании ALFA-0701

	Майлотарг + Даунорубицин + цитарабин		Даунорубицин + цитарабин
Отклонение лабораторных показателей	Пациенты (n) со степенью ≤2 на исходном уровне	Пациенты с прогрессированием до степени ≥3 (n(%))	Пациенты (n) со степенью ≤2 на исходном уровне	Пациенты с прогрессированием до степени ≥3 (n(%))
Гипофосфатемия	117	75 (64%)	127	52 (41%)
Гипокалиемия	127	73 (57%)	133	41 (31%)
Гипонатриемия	129	57 (44%)	134	36 (27%)
Повышенный уровень щелочной фосфатазы	120	16 (13%)	128	7 (5%)
Повышенный уровень аспартатаминотрансферазы	126	18 (14%)	132	11 (8%)
Повышенный уровень аланинаминотрансферазы	124	13 (10%)	132	20 (15%)
Повышенный уровень билирубина в крови	119	9 (8%)	126	5 (4%)

Исследование AAML0531

Оценка безопасности препарата Майлотарг в комбинации с химиотерапией у пациентов детского возраста основана на данных исследования AAML0531 (см. раздел «Фармакодинамика») у рандомизированных пациентов, получавших лечение (N=520 в группе препарата Майлотарг и химиотерапии и N=517 в группе ). В группе лечения препаратом Майлотарг в данном исследовании 520 пациентов получили цикл 1 индукционной терапии и 326 пациентов получили цикл 2 интенсификационной терапии.

Собранные данные по безопасности включали только негематологические побочные явления степени 3 или 4, летальные случаи, BOX/CCO и увеличение продолжительности нейтропении и тромбоцитопении.

В таблице 5 показаны побочные явления степени 3 или 4 (25%) в группах препарата Майлотарг и химиотерапии или только химиотерапии у пациентов с впервые диагностированным de novo ГМЛ в исследовании ААML0531.

В группе препарата Майлотарг и химиотерапии летальные побочные реакции (по групповым срокам) включали инфекцию (14 [3%]), полиорганную недостаточность (5 [1%]), анемию (1 [<1%]) и кровотечение (3 [<1 %]). В группе химиотерапии летальные побочные реакции включали инфекцию (7 [1%]), полиорганную недостаточность (6 [1%]), печеночную недостаточность (1 [<1%]), артериальную гипотензию (3[<1%]) и кровотечение. 3 [<1%]).

Таблица 5. Побочные реакции степени 3 и выше (25%) у пациентов с впервые диагностированным de novo ГМЛ в исследовании AAML0531 во время циклов лечения препаратом Майлотарг

	Индукция, цикл 1		Интенсификация, цикл 2
	Майлотарг + химиотерапия N = 520 n (%)	Только химиотерапия N = 517 n (%)	Майлотарг + химиотерапия N = 326 n (%)	Только химиотерапия N = 304 n (%)
ИнфекцияА	186 (36%)	181 (35%)	220 (67%)	211 (69%)
Фебрильная нейтропения	167 (32%)	157 (30%)	79 (24%)	68 (22%)
Снижение аппетита	78 (15%)	79 (15%)	61 (19%)	36 (12%)
Гипергликемия	59 (11%)	55 (11%)	36 (11%)	28 (9%)
МукозитА	55 (11%)	64 (12%)	25 (8%)	15 (5%)
Гипоксия	35 (7%)	26 (5%)	19 (6%)	22 (7%)
КровотечениеА	36 (7%)	19 (4%)	19 (6%)	9 (3%)
Повышение уровня трансаминаза	33 (6%)	24 (5%)	23 (7%)	13 (4%)
Диарея	21 (4%)	36 (7%)	15 (5%)	10 (3%)
Тошнота	21 (4%)	18 (4%)	23 (7%)	10 (3%)
Артериальная гипотензия	16 (3%)	26 (5%)	28 (9%)	23 (8%)

^А Групповой термин, включающий различные предпочтительные термины

Добавление препарата Майлотарг к химиотерапии было связано с увеличением частоты длительной тромбоцитопении и нейтропении, в частности, при применении в цикле 2 интенсификационной терапии. Во время цикла 2 интенсификационной терапии длительная тромбоцитопения (уровень тромбоцитов 50 х 10⁹/л сохранялся после дня 42 цикла при отсутствии активного лейкоза) была зарегистрирована у 64% (190/297) пациентов в группе препарата Майлотарг и 4 264) в группе только химиотерапии. Длительная нейтропения (уровень нейтрофилов < 0,5 х 10⁹/л сохранялся после дня 42 цикла при отсутствии активного лейкоза) соответственно возникала у 47% (142/300) по сравнению с 43% (118/275) пациентов. Длительные цитопении были связаны с увеличением количества летальных исходов во время ремиссии в группе препарата Майлотарг и химиотерапии (29 [5%]) по сравнению с группой только химиотерапии (15 [3%]).

Случаи ВОХ были зарегистрированы у 25 (5%) пациентов в группе Майлотарга и химиотерапии так же, как и у 25 (5%) пациентов в группе только химиотерапии. BOX имела летальные последствия у 2 (<1%) и 7 (1%) пациентов в группе препарата Майлотарг и химиотерапии и группе только химиотерапии соответственно.

Монотерапия для лечения впервые диагностированного CD33-положительного ГМЛ

Определение безопасности препарата Майлотарг (6 мг/м², затем 3 мг/м², интервал между дозами 7 дней) в форме монотерапии базируется на результатах рандомизированного открытого исследования фазы 3 для сравнения препарата Майлотарг (N = 118) с оптимальной поддерживающей терапией (ОПТ) (N=119) у пациентов с предварительно нелеченным ГМЛ, непригодным для проведения интенсивной химиотерапии в рамках исследования AML-19.

Общая частота побочных реакций любой степени тяжести в рамках исследования AML-19 составляла 87% в группе препарата Майлотарг и 90% в группе ОПТ. Частота возникновения побочных реакций степени ≥3 составляла 61% группы препарата Майлотарг и 68% в группе ОПТ. Летальные последствия из-за побочных реакций были зарегистрированы у 19 пациентов (17%) в группе Майлотарга по сравнению с 23 пациентами (20%) в группе ОПТ.

Монотерапия для лечения рецидивирующего или рефрактерного CD33-положительного ГМЛ

В этой главе приводятся побочные реакции, связанные с применением препарата Майлотарг в качестве монотерапии в дозе 3 мг/м² в дни 1, 4 и 7 у 57 пациентов с рецидивирующим ГМП в рамках исследования MyloFrance-1. Все 57 пациентов (100%) получили 3 запланированных дозы препарата Майлотарг.

В течение периода лечения побочные реакции, возникшие после начала лечения (ПРВПЧ), степени 3, зарегистрированы у >1% пациентов, включали сепсис (32%), лихорадку (16%), сыпь (11%), пневмонию (7%), кровотечение (7%), мукозит (4%), боль (4%), диарею (2%), головные боли (2%), тахикардию (2%) и отек легких (2%). Токсичность степени 4 не зарегистрирована. ПРВПЧ всех степеней тяжести, зарегистрированные у > 15% пациентов, включали лихорадку (79%), инфекцию (42%), повышенный уровень АСТ (40%), кровотечение (23%), тошноту и рвоту (21%), запор (21) %), мукозит (21%), головные боли (19%), повышенный уровень АЛТ (16%) сыпь (16%). Инфекции с летальным исходом не зарегистрированы. Гипербилирубинемия 1 или 2 степени возникла у 4 пациентов (7%). Случаев BOX не зарегистрированы. Семь пациентов прошли ТГСК после лечения препаратом Майлотарг. Три пациента получали оптимальную аллогенную медикаментозную терапию (ОМТ), а 4 пациента получали аутологическую ОМТ. Ни у одного пациента не возникла BOX после ТГСК.

Опыт пострегистрационного применения

В течение послереестрационного периода применения препарата Майлотарг были обнаружены следующие побочные реакции на препарат. Поскольку эти реакции сообщаются на добровольной основе в группе пациентов неизвестного размера, не всегда можно достоверно оценить частоту реакций или установить причинно-следственную связь с применением препарата.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: нейтропенический колит*

Инфекционные и паразитарные заболевания: грибковые инфекции легких, включая легочный Микоз и пневмонию, вызванную Pneumocystis jirovecii*: бактериальные инфекции, включая инфекцию, вызванную Stenotrophomonas

Со стороны почек и мочевыделительной системы: геморрагический цистит.*

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: интерстициальная пневмония.

* В частности летальные случаи.

Иммуногенность

Все терапевтические белки обладают потенциалом иммуногенности. Иммуногенность препарата Майлотарг не исследовали в ходе клинических исследований с рекомендованными схемами применения препарата.

Срок годности

5 лет.

Условия хранения

Хранить в холодильнике при 2-8 °C. Не замораживайтесь. Хранить в оригинальной картонной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 4,5 мг во флаконе. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Фармация и Апджон Компани ЛЛС.

Местонахождение производителя и адрес места его производства

7000 Портедж Роуд, Каламаза, Мичиган (МИ) 49001, США.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины