ПРЕЗИСТА®

Состав

Действующее вещество: darunavir;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит даранавира этанолата в количестве, соответствующем 400 мг даранавира;

Другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, кросповидон, магния стеарат, титана диоксид (Е 171), макрогол 3350, тальк, частично гидролизованный спирт поливиниловый, желтый запад FCF (Е 110).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: светло-оранжевые овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с надписью "400MG" с одной стороны и "ТМС" - с другой.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства для системного применения. Ингибиторы протеазы. Код АТХ J05A Е10.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм деяния. Дарунавир является ингибитором димеризации и каталитической активности протеазы вируса иммунодефицита человека первого типа ВИЧ-1 (КD 4,5×10 ^–12 М). Препарат избирательно ингибирует расщепление полипротеинов Gag-Pol ВИЧ в инфицированных вирусом клетках и предотвращает образование полноценных вирусов.

Противовирусная активность in vitro.

Дарунавир проявляет активность против лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 и лабораторных штаммов ВИЧ-2 в остро инфицированных линиях Т-клеток, мононуклеарных клетках периферической крови и моноцитах/макрофагах человека со средними значениями ЕС50 в пределах 1 0,7–5,0 нг/мг). Дарунавир проявляет антивирусную активность in vitro против широкого спектра первичных изолятов ВИЧ-1 группы М (A, B, C, D, E, F, G) и группы О с ЕС50 в пределах от 0,1 до 4,3 нМ. Эти значения ЕС50 значительно ниже 50% диапазона клеточных токсических концентраций (от 87 до 100 мкМ).

Резистентность.

In vitro селекция резистентных к дарунавиру вирусов из дикого типа ВИЧ-1 была длительной (>3 лет). Отобранные вирусы были не способны к росту в присутствии даровинара в концентрациях более 400 нМ. Вирусы, отобранные в этом состоянии и проявляющие пониженную чувствительность к дарунавиру (диапазон: изменение в 23-50 раз), имели от 2 до 4 замещений аминокислот в гене протеазы. Идентификация фактора, определяющего снижение чувствительности к дарунавиру у этих вирусов, исследуется.

Клинические испытания с участием пациентов, применявших антиретровирусную терапию, показали, что вирусологический ответ на лечение комбинацией Презиста^® / низкая доза ритонавира снижалась, если в начале лечения присутствовало 3 или более мутаций, приводящих к резистентности к дарунавиру (DRV1I) , V32I, L33F, I47V, I50V, I54L или M, T74P, L76V, I84V и L89V), или если эти мутации развивались в течение лечения.

Повышенное базовое кратное изменение (КО) ЕС50 даровинара связывалось с пониженным вирусологическим ответом. Были идентифицированы верхняя и нижняя клинические точки разделения 40 и 10. Изоляты с базовой КЗ ≤ 10 чувствительны; изоляты с КЗ > 10–40 имеют пониженную чувствительность; изоляты с КЗ > 40 являются резистентными.

Вирусы, изолированные у пациентов, принимавших ^{Презисту} /ритонавир в дозе 600/100 мг дважды в сутки и потерпевшие вирусологическую неудачу вследствие обратной виремии, которые в начале лечения были чувствительны к типранавиру, в подавляющем большинстве случаев оставались чувствительными к типранавиру после лечения.

Самая низкая частота случаев развития резистентности вирусов ВИЧ наблюдалась у пациентов, ранее не применявших антиретровирусной терапии и впервые лечившихся даравирами в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Низкая частота развития резистентности вирусов ВИЧ-1 наблюдалась у нелеченных пациентов, которые впервые получали комбинацию дарунавира/кобицистата один раз в сутки вместе с другими антиретровирусными препаратами, и у пациентов с опытом антиретровирусной терапии и отсутствием даравирорезистентных мутаций, получавших лечение.

Перекрестная резистентность.

КЗ даранавира была менее 10 в 90% из 3309 клинических изолятов, резистентных к ампренавиру, атазанавиру, индинавиру, лопинавиру, нелфинавиру, ритонавиру, секвинавиру и/или типранавиру, что показывает, что вирусы, резистентные к большинству ин.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства даранавира, применявшегося в комбинации с кобицистатом или ритонавиром, изучали у здоровых взрослых добровольцев и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов. Концентрации даранавира в плазме крови были выше у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, чем у здоровых добровольцев. Это расхождение можно объяснить более высокими концентрациями α1-кислого гликопротеина (AAG) у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, в результате чего большее количество даранавира связывается с AAG плазмы, тем самым увеличивая концентрацию даранавира в плазме. Дарунавир метаболизируется преимущественно ферментами CYP3A. Кобицистат и ритонавир ингибируют ферменты CYP3A печени и, таким образом, существенно увеличивают концентрацию даранавира в плазме.

Абсорбция.

После перорального применения даровир быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация даранавира в плазме крови в присутствии низкой дозы ритонавира достигается через 2,5–4,0 часа. Абсолютная биодоступность одной дозы даранавира (600 мг) при пероральном применении составляет около 37% и увеличивается до 82% в присутствии ритонавира (100 мг два раза в сутки). Общий фармакокинетический эффект ритонавира проявляется примерно в 14-кратном увеличении концентрации даранавира в плазме после однократного перорального приема 600 мг даранавира в комбинации с ритонавиром (100 мг дважды в сутки).

При применении натощак относительная биодоступность даранавира в присутствии кобицистата или низкой дозы ритонавира была ниже, чем при применении во время еды. Таким образом, таблетки ^{Презиста} следует принимать вместе с кобицистатом или ритонавиром во время еды. Тип еды не влияет на концентрацию даранавира в плазме.

Деление.

Около 95% даранавира связывается с белками плазмы, прежде всего с α1-кислым гликопротеином.

После введения объем распределения даранавира составлял 88,1 ± 59,01 (среднее значение ± стандартное отклонение (СВ)) и увеличивался до 131 ± 49,91 (среднее значение ± СВ) в присутствии 100 мг ритонавира дважды в сутки.

Метаболизм.

В экспериментах in vitro на микросомах печени человека было показано, что даровир подвергается преимущественно окислительному метаболизму. Дарунавир интенсивно метаболизируется в печени системой цитохрома CYP, почти исключительно ферментом CYPЗА4. Исследование, в котором здоровые добровольцы принимали ^И4 С-дарунавир, показало, что большая часть радиоактивности в плазме после однократного применения 400 мг даранавира и 100 мг ритонавира приходилась на долю неизмененного даранавира. У человека идентифицировано не менее 3 окисленных метаболитов даранавира; активность всех метаболитов в отношении дикого типа ВИЧ была по меньшей мере в 10 раз меньше активности самого дарунавира.

Вывод. После однократного применения 400 мг ^I4 С-дарунавира и 100 мг ритонавира около 79,5% и 13,9% радиоактивности определялось в кале и моче соответственно. На долю неизмененного даранавира приходилось около 41,2% и 7,7% радиоактивности в кале и моче соответственно. Конечный период полувыведения даранавира составлял около 15 часов при его применении в комбинации с ритонавиром. Клиренс даранавира после введения 150 мг составил 32,8 л/г (без ритонавира) и 5,9 л/г в присутствии низкой дозы ритонавира.

Особые группы пациентов.

Дети.

Фармакокинетика даранавира в комбинации с ритонавиром дважды в сутки у 74 пациентов в возрасте от 6 до 17 лет и массой тела не менее 20 кг, которым уже применяли антиретровирусное лечение, показала, что концентрация даранавира/ритонавира в плазме при приеме в дозах, зависимых от массы тела, были подобными концентрациям у взрослых, принимавших комбинацию Презиста^® /ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки.

Фармакокинетика даранавира в комбинации с ритонавиром дважды в сутки у 14 пациентов в возрасте от 3 до 6 лет и массой тела от 15 до 20 кг, которым уже применяли антиретровирусное лечение, показала, что концентрация даранавира/ритонавира в плазме при приеме в дозах, зависимых от массы тела, подобные концентрациям у взрослых, принимавших комбинацию Презиста^® /ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки.

Фармакокинетика даранавира в комбинации с ритонавиром один раз в сутки у 12 пациентов в возрасте от 12 до 18 лет и массой тела не менее 40 кг, ранее не применявших антиретровирусное лечение, показала, что концентрации даранавира/ритонавира в плазме при приеме 800/100 мг один раз в сутки были похожи на концентрации у взрослых, принимавших комбинацию Презиста^® /ритонавир в дозе 800/100 мг один раз в сутки. Поэтому аналогичный режим дозировки 800 мг 1 раз в сутки рекомендован и для детей от 12 до 18 лет с массой тела более 40 кг, которым ранее применяли антиретровирусное лечение, при отсутствии мутаций ВИЧ-1, вызывающих резистентность к дарунавиру (DRV-RAMs) ¹ и количества РНК ВИЧ-1 в плазме крови 6/л.

¹ (DRV-RAM): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V и L89V.

Фармакокинетика даранавира в комбинации с ритонавиром один раз в сутки у 10 пациентов в возрасте от 3 до 6 лет и массой тела от 14 до 20 кг, которым уже применяли антиретровирусное лечение, показала, что концентрации даранавира/ритонавира в плазме при приеме в дозах, зависимых от массы тела, подобные концентрациям у взрослых, принимавших комбинацию Презиста^® /ритонавир в дозе 800/100 мг один раз в сутки. Фармакокинетическое моделирование распределения даранавира у пациентов в возрасте от 3 до 18 лет подтвердило сходство распределения даранавира к тому, что наблюдалось во время клинических исследований, и позволило установить рекомендации по дозировке для детей с массой тела не менее 15 кг, ранее не применявших антиретровирусной терапии. которым уже применяли антиретровирусное лечение, при отсутствии мутаций ВИЧ-1, приводящих к резистентности к дарунавиру (DRV-RAMs) ¹ , и количеству РНК ВИЧ-1 в плазме крови 6/л.

¹ (DRV-RAM): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V и L89V.

Пациенты пожилого возраста.

Популяционный фармакокинетический анализ продемонстрировал отсутствие значительных расхождений фармакокинетических параметров даровинара у ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте 18–75 лет (с учетом 12 ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте от 65 лет). Однако лишь ограниченное количество данных было доступно в отношении пациентов старше 65 лет.

Пол.

Популяционный фармакокинетический анализ выявил несколько выше (16,8%) концентрации даранавира у ВИЧ-инфицированных женщин, чем у ВИЧ-инфицированных мужчин. Такое расхождение не является клинически значимым.

Пациенты с нарушением функции почек.

Результаты исследований с применением ¹⁴ С-дарунавира в комбинации с ритонавиром показали, что около 7,7% принятой дозы экскретировалось с мочой в неизмененном виде. У пациентов с нарушением функции почек фармакокинетику даранавира не изучали, но популяционный фармакокинетический анализ продемонстрировал отсутствие значительных отличий фармакокинетики данавира у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (клиренс сывороточного креатинина 30–60 мл/мин, n=2).

Пациенты с нарушением функции печени.

Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. В исследованиях различных доз при одновременном применении ^{Презисты} с ритонавиром (600/100 мг) дважды в сутки было установлено, что общая концентрация даранавира в плазме у пациентов с легкой (класс А по Чайлду-Пью, n=8) и умеренной (класс В по Чайлду-Пью, n=8) печеночной недостаточностью была схожа с таковой у здоровых добровольцев. Однако концентрация свободной фракции даранавира была около 55% (класс А) и 100% (класс В) соответственно. Клиническая важность повышения неизвестна, однако применять препарат ^{Презиста} следует с осторожностью. Влияние тяжелой печеночной недостаточности на фармакокинетику даранавира не исследовалось.

Беременность и послеродовой период.

Общая экспозиция даранавира и ритонавира после приема в дозе 600 мг/100 мг 2 раза в сутки и 800 мг/100 мг один раз в сутки в качестве части антиретровирусного лечения была ниже в период беременности по сравнению с послеродовым периодом. Хотя фармакокинетические параметры несвязанного даранавира снижались меньшим образом в период беременности по сравнению с послеродовым периодом из-за повышения несвязанной фракции даранавира в период беременности по сравнению с послеродовым периодом.

Таблица 1

Результаты фармакокинетических исследований общей концентрации даранавира после применения дарунавира/ритонавира в дозе 600 мг/100 мг 2 раза в сутки как части режима антиретровирусного лечения в течение 2-го, 3-го триместра беременности и в послеродовой период.
Фармакокинетика общего даранавира (среднее значение ±СВ)	Второй триместр беременности (n=12) a	Третий триместр беременности (n=12)	Послеродовой период (6-12 недель) (n=12)
Сmax, нг/мл	4668±1097	5328±1631	6659 ± 2364
AUC12ч, нг×ч/мл	39370±9597	45880±17360	56890±26340
Сmin, нг/мл	1922 ± 825	2661±1269	2851±2216

^а n=11 для показателя AUC12 час.

Таблица 2

Результаты фармакокинетических исследований общей концентрации даранавира после применения дарунавира/ритонавира в дозе 800 мг/100 мг 1 раз в сутки как части режима антиретровирусного лечения в течение 2-го, 3-го триместра беременности и в послеродовой период.
Фармакокинетика общего даранавира (среднее значение ±СВ)	Второй триместр беременности (n=17)	Третий триместр беременности (n=15)	Послеродовой период (6–12 недель) (n = 16)
Сmax, нг/мл	4964±1505	5132±1198	7310±1704
AUC24 час, нг×час/мл	62289±16234	61112±13790	92116±29241
Сmin, нг/мл	1248±542	1075±594	1473±1141

У женщин, получавших даранавир/ритонавир в дозе 600 мг/100 мг 2 раза в сутки в течение 2-го триместра беременности, средние внутрисубъектные значения Cmax, AUC12 ч и Cmin общего даранавира были соответственно на 28%, 26% и 26% ниже таковых в послеродовой период; в течение 3-го триместра беременности эти значения были соответственно на 18%, 16% ниже и на 2% выше, чем в послеродовой период.

У женщин, получавших даранавир/ритонавир в дозе 800 мг/100 мг 1 раз в сутки в течение 2-го триместра беременности, средние внутрисубъектные значения Cmax, AUC24 ч и Cmin общего даранавира были соответственно на 33%, 31% и 30% ниже, в течение 3-го триместра – на 29%, 32% и 50% ниже таких в послеродовой период.

Лечение дарунавиром/кобицистатом в дозе 800 мг/150 мг 1 раз в сутки в период беременности приводило к низкой экспозиции даранавира. У женщин, получавших даранавир/кобицистат в течение 2-го триместра беременности, средние внутрисубъектные значения Cmax, AUC12 ч и Cmin общего даранавира были соответственно на 49%, 56% и 92% ниже таковых в послеродовой период; в течение 3-го триместра беременности эти значения были соответственно на 37%, 50% и 89% ниже таковых в послеродовой период. Уровень несвязанной фракции также был существенно снижен, включая снижение уровня Cmin на 90%. Главной причиной такого снижения было значительное снижение экспозиции кобицистата вследствие индукции ферментов, связанной с беременностью (см. таблицу 3).

Таблица 3

Результаты фармакокинетических исследований общей концентрации даранавира после применения дарунавира/кобицистата в дозе 800 мг/150 мг 1 раз в сутки как части режима антиретровирусного лечения в течение 2-го, 3-го триместра беременности и в послеродовой период.
Фармакокинетика общего даранавира (среднее значение ±СВ)	Второй триместр беременности (n=7)	Третий триместр беременности (n=6)	Послеродовой период (6-12 недель) (n=6)
Сmax, нг/мл	4340±1616	4910±970	7918 ± 2199
AUC24 час, нг×час/мл	47293±19058	47991±9879	99613±34862
Сmin, нг/мл	168±149	184±99	1538±1344

Показания

Препарат ^{Презиста} в комбинации с низкой дозой ритонавира (^{Презиста} /ритонавир) и другими антиретровирусными лекарственными средствами показан для лечения пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-1).

Препарат ^{Презиста} в комбинации с кобицистатом и другими антиретровирусными лекарственными средствами показан для лечения взрослых пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-1).

Препарат ^{Презиста} 400 мг показан для лечения инфекции ВИЧ-1 у взрослых пациентов и детей в возрасте от 12 лет и массой тела не менее 40 кг:

которым ранее не применяли антиретровирусное лечение; которым ранее уже применялись антиретровирусное лечение и в которых отсутствуют мутации ВИЧ-1, вызывающие резистентность к дарунавиру (DRV-RAMs), при количестве РНК ВИЧ-1 в плазме крови CD4+ ≥ 100 клеток/10 ⁶ /л. Следует руководствоваться результатами генотипного тестирования при решении вопроса о начале применения препарата ^{Презиста} этой группе пациентов.

Противопоказания

Гиперчувствительность к дарунавиру или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата.

Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлду-Пью).

Одновременное применение с любым из лекарственных средств, приведенных ниже, из-за возможности снижения концентраций даранавира, ритонавира и кобицистата и потери терапевтического эффекта.

− При применении даранавира с ритонавиром или кобицистатом противопоказано одновременное применение с:

▪ комбинацией лопинавира/ритонавира;

▪ мощными индукторами CYP3А4 – рифампицином и растительными препаратами, содержащими экстракт зверобоя (Hypericum perforatum) . Ожидается, что одновременное применение снижает концентрации даранавира, ритонавира и кобицистата, что может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности.

− При применении даранавира с кобицистатом противопоказано одновременное применение с:

▪ мощными индукторами CYP3А (например карбамазепином, фенобарбиталом и фенитоином) из-за ожидаемого снижения концентраций кобицистата и даранавира и потери терапевтического эффекта. Дарунавир, усиленный кобицистатом, более чувствителен к индукции ферментов CYP3А в отличие от даранавира, усиленного ритонавиром.

Одновременное применение даранавира с низкой дозой ритонавира или кобицистатом и активными субстанциями, клиренс которых в значительной степени определяется активностью изоферментов CYP3А и увеличение концентрации которых в плазме крови связано с развитием серьезных и/или угрожающих жизни побочных эффектов. К таким препаратам относятся:

− альфузозин (антагонист ɑ-1 адренорецепторов);

− амиодарон, бепридил, дронедарон, ивабрадин, хинидин, ранолазин (антиаритмические/антиангинальные лекарственные средства);

− астемизол, терфенадин (антигистаминные препараты);

− колхицин при применении пациентам с почечной и/или печеночной недостаточностью (средство против подагры);

− препараты, содержащие алкалоиды спорыньи (дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин и метилергоновин);

− элбасвир/гразопревир (противовирусные средства прямого действия против ВХС);

− цисаприд (препараты, увеличивающие моторику пищеварительного тракта);

− дапоксетин;

− домперидон;

− налоксегол;

− луразидон, пимозид, кветиапин, сертиндол (антипсихотики, нейролептики);

− триазолам, пероральный мидазолам (седативные/снотворные) (предостережения парентерального применения мидазолама см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);

− силденафил, применяемый для лечения легочной артериальной гипертензии, аванафил (ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа);

− симвастатин, ловастатин (ингибиторы HMG-CoA-редуктазы) и ломитапид;

− дабигатран, тикагрелор (антитромбоцитарные препараты).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Профиль взаимодействия даранавира зависит от фармакокинетического усилителя (кобицистат или ритонавир), применяемого одновременно, поэтому даровир может иметь различные противопоказания и рекомендации по применению с другими лекарственными средствами в зависимости от выбранного усилителя. Следует с осторожностью проводить лечение в период после замены фармакокинетического усилителя с ритонавиром кобицистатом.

Лекарственные средства, влияющие на уровень даранавира в плазме крови (при применении с ритонавиром)

Дарунавир и ритонавир метаболизируются ферментами CYP3A. Лекарственные средства, индуцирующие активность CYP3A, могут увеличивать клиренс даранавира и ритонавира, что приводит к снижению их концентрации в плазме крови, потере терапевтического эффекта и развитию резистентности. Рифампицин, растительные препараты, содержащие экстракт зверобоя, и лопинавир противопоказаны к применению одновременно с ^{Презистой} .

Одновременное применение даранавира и ритонавира с другими лекарственными средствами, подавляющими CYP3A (такими как индинавир, системные азолы, в частности кетоконазол и клотримазол), может снижать клиренс даранавира и ритонавира и приводить к повышению концентраций даравина и ритонавира в плазме. Одновременное применение с сильными ингибиторами CYP3A4 не рекомендуется (эти взаимодействия описаны в таблице 3).

Лекарственные средства, влияющие на уровень даранавира в плазме крови (при применении с кобицистатом)

Дарунавир и кобицистат метаболизируются изоферментами CYP3A. Одновременное применение с индукторами CYP3A может привести к субтерапевтическим концентрациям даранавира в плазме крови. Дарунавир, усиленный кобицистатом, является более чувствительным к индукции ферментов CYP3А в отличие от даранавира , усиленного ритонавиром: одновременное применение даранавира/кобицистата с мощными индукторами CYP3A (например с растительными препаратами, содержащими экстракт зверобоя, фенитоином) противопоказано. Одновременное применение даровинара/кобицистата со слабыми и умеренными индукторами CYP3A (например, эфавиренцом, этравирином, невирапином, боцепревиром, телопревиром, флутиказоном и бозентаном) не рекомендуется (см. таблицу 3).

Относительно одновременного применения с мощными ингибиторами CYP3A4 приемлемы те же рекомендации, которые описаны для применения даравинара с ритонавиром.

Лекарственные средства, на которые влияет даровир (при применении с ритонавиром)

Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами CYP3A4, CYP2D6 и Р-гликопротеина (Р-гп). Одновременное применение комбинации даранавира/ритонавира с лекарственными средствами, которые преимущественно метаболизируются CYP3A4 и/или CYP2D6 или транспортируются Р-гп, может вызывать повышение концентрации таких препаратов в плазме, что, в свою очередь, может быть причиной их усиленного или более длительного терапевтического эффекта, а также побочного действия.

Комбинацию даранавира с низкой дозой ритонавира не следует применять одновременно с препаратами, клиренс которых во многом определяется изоферментами CYP3A4 и увеличение концентрации которых в плазме может вызывать серьезные и/или угрожающие жизни побочные эффекты (узкий терапевтический диапазон).

Общий фармакокинетический эффект ритонавира проявляется примерно в 14-кратном увеличении концентрации даранавира в плазме после однократного приема 600 мг даранавира в комбинации со 100 мг ритонавира дважды в сутки. Кобицистат в дозе 150 мг при применении с дарунавиром в дозе 800 мг один раз в сутки имеет подобный ритонавиру фармакокинетический эффект. Поэтому препарат ^{Презиста} следует применять только в комбинации с фармакокинетическим усилителем (см. раздел Фармакокинетика).

Клинические исследования с применением лекарственных средств, метаболизирующихся цитохромами CYP2С9, CYP2С19 и CYP2D6, показали повышение активности CYP2С9 и CYP2С19 и угнетение активности CYP2D6 в присутствии комбинации даранавира/ритонавира, что может быть характерно в присутствии присутствия препарата. Одновременное применение даранавира и ритонавира с лекарственными средствами, которые преимущественно метаболизируются CYP2D6 (например, флекаинид, пропафенон, метопролол), может привести к повышению концентрации этих лекарственных средств в плазме крови, что может увеличить или продлить их терапевтический эффект и побочные реакции. Одновременное применение даровинара и ритонавира с лекарственными средствами, преимущественно метаболизируемыми CYP2C9 (например, варфарином) и CYP2C19 (например, метадоном), может привести к снижению системного воздействия этих лекарственных средств, что может уменьшить или сократить терапевтический эффект.

Хотя влияние на CYP2C8 исследовалось только in vitro , одновременное применение даравина и ритонавира с лекарственными средствами, преимущественно метаболизируемыми CYP2C8 (такими как паклитаксел, розиглитазон, репаглинид), может привести к снижению системного воздействия таких лекарственных средств, что может уменьшить или сократить. .

Ритонавир подавляет белки-транспортеры Р-гликопротеин, OATP1B1 и OATP1B3, поэтому одновременное применение с субстратами этих транспортеров может повлечь за собой повышение концентраций этих веществ в плазме крови (например, дабигатрана этэксилат, дигоксин, статины и бозентан; см. таблицу 3).

Лекарственные средства, на которые влияет даровир (при применении с кобицистатом)

Рекомендации по воздействию даранавира на другие лекарственные средства при применении с ритонавиром также могут быть применены к дарунавиру в комбинации с кобицистатом в отношении субстратов CYP3A4, CYP2D6, Р-ГП, OATP1B1 и OATP1B3 (см. противопоказания и рекомендации, приведенные выше). Кобицистат в дозе 150 мг при одновременном применении с 800 мг дарунавира один раз в сутки усиливает фармакокинетические параметры данавира подобно ритонавиру.

В отличие от ритонавира, кобицистат не индуцирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или UGT1A1. Относительно других свойств кобицистата см. инструкцию по медицинскому применению этого лекарственного средства.

Таблица взаимодействий

Исследования взаимодействий проводились только у взрослых.

Некоторые исследования взаимодействия (отмеченные в таблице ^# ) проводили с меньшей дозой даровинара, чем рекомендовано, или с применением другого режима дозирования, поэтому эффекты одновременного применения лекарственных средств могут быть недооценены и показан клинический мониторинг безопасности.

Профиль взаимодействия даранавира зависит от фармакокинетического усилителя (кобицистат или ритонавир), который применяется одновременно, поэтому даравир может иметь различные противопоказания и рекомендации по применению с другими лекарственными средствами. Исследования взаимодействий, приведенные в таблице 3, не проводились с даровинаром, усиленным кобицистатом. Если не указано иное, могут быть использованы те же рекомендации по дозировке.

Взаимодействие даранавира/ритонавира с другими антиретровирусными и неантиретровирусными лекарственными препаратами указано в таблице 3. Направление стрелки для каждого фармакокинетического параметра базируется на 90% доверительном интервале среднего геометрического значения: в пределах (↔), ниже (↓) или выше (↓) диапазона 125% (не определено – НВ).

Если рекомендации отличаются для ритонавира и кобицистата, усилитель указывается. Если же рекомендации по одновременному применению одинаковы, применяется термин «усиленная ^{Презиста} ».

Список примеров взаимодействий, указанный ниже, не является исключительным, поэтому следует обращаться к инструкциям для медицинского применения каждого из лекарственных средств, применяемых одновременно с Презистой^® , по пути метаболизма, взаимодействий, потенциальных рисков и особых мер, которые следует принять в случае одновременного применения.

Таблица 3

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ И РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДОЗИРОВАНИЮ
Лекарственные средства	Взаимодействие Изменение среднего геометрического значения (%)	Рекомендации по одновременному применению
АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Ингибиторы переноса молекулярной цепи интегразы
Долутегравир	Долутегравир AUC ↓ 22 % Долутегравир С24 ч ↓ 38 % Долутегравир Cmax ↓ 11 % Даровир ↔* * Согласно сравнительным данным перекрестных исследований и исторических данных по фармакокинетике	Усиленную Презисту и долутегравир можно применять без коррекции доз.
Элвитегравир	Элвитегравир AUC ↔ Элвитегравир Cmin ↔ Элвитегравир Cmax ↔ Даровир AUC ↔ Даровир Cmin 17 % Даровир Cmax ↔	При одновременном применении Презисты ® /ритонавира (600/100 мг два раза в сутки) и элвитегравир доза элвитегравира должна составлять 150 мг один раз в сутки. Комбинацию Презиста / кобицистат нельзя применять одновременно с другими антиретровирусными средствами, требующими фармакокинетического усиления, поскольку рекомендации по дозировке для таких комбинаций не установлены. Фармакокинетика и рекомендации по дозированию для других доз даранавира или для применения в комбинации с элвитегравиром/кобицистатом не установлены. Поэтому назначение Презисты с низкой дозой ритонавира (кроме дозировки 600 мг/100 мг дважды в сутки) с элвитегравиром не рекомендуется. Одновременное применение Презисты /ритонавира с элвитегравиром и кобицистатом не рекомендуется.
Ралтегравир	Некоторые клинические исследования показали, что ралтегравир может привести к незначительному снижению концентрации данавира в плазме крови.	Влияние ралтегравир на концентрацию даранавира в плазме крови не является клинически значимым. При одновременном применении усиленной Презисты и ралтегравира коррекция доз не требуется.
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)
Диданозин 400 мг 1 раз в сутки	Диданозин AUC ↓ 9 % Диданозин Cmin НВ Диданозин Cmax ↓ 16 % Даровир AUC ↔ Даровир Cmin ↔ Даровир Cmax ↔	Усиленную Презисту и диданозин можно применять без коррекции доз. Диданозин следует применять натощак, поэтому его следует принимать за 1 ч до или через 2 ч после приема усиленной Презисты с пищей.
Тенофовиру дизопроксил 245 мг 1 раз в сутки *	Тенофовир AUC ↑ 22 % Тенофовир Cmin ↑ 37 % Тенофовир Cmax ↑ 24 % #Даровир AUC ↑ 21 % #Даровир Cmin ↑ 24 % #Даровир Cmax ↑ 16 % (↑ тенофовира от эффекта MDR-1 транспорта в почечных канальцах)	При одновременном применении усиленной Презисты с тенофовиром дизопроксилом рекомендуется контроль функции почек, особенно у пациентов с системным или почечным заболеванием и у пациентов, принимающих нефротоксические средства. При одновременном применении с кобицистатом Презиста снижает клиренс креатинина. См. раздел См. раздел «Особенности применения» при необходимости использования показателя клиренса креатинина для коррекции дозы тенофовира дизопроксила.
Эмтрицитабин/ Тенофовира алафенамид	Тенофовира алафенамид ↔ Тенофовир ↑	Рекомендуемая доза эмтрицитабина/тенофовира алафенамида при применении с усиленной Презистой составляет 200 мг/10 мг 1 раз в сутки.
Абаковир Эмтрицитабин Ламивудин Ставудин Зидовудин	Не исследовалось. Поскольку пути элиминации различны у зидовудина, эмтрицитабина, ставудина, ламивудина, преимущественно выводимых почками, и абакавира, который не метаболизируется CYP450, не ожидается взаимодействия этих лекарственных средств и усиленной Презисты .	Усиленная Презиста может применяться с этими НИЗТ без коррекции доз. При одновременном применении с кобицистатом Презиста снижает клиренс креатинина. См. раздел См. раздел «Особенности применения» при необходимости использования показателя клиренса креатинина для коррекции дозы эмтрицитабина или ламивудина.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)
Эфавиренц 600 мг 1 раз в сутки	Эфавиренц AUC ↑21 % Эфавиренц Cmin ↑17 % Эфавиренц Cmax ↑15 % #Даровир AUC ↓13 % #Даровир Cmin ↓31 % #Даровир Cmax ↓15 % (↑эфавиренцу от угнетения CYP3A) (↓дарунавир от индукции CYP3A)	При применении Презисты с низкой дозой ритонавира в комбинации с эфавиренцем следует контролировать токсическое воздействие на центральную нервную систему, связанное с увеличением концентрации эфавиренца. Эфавиренц в комбинации с Презистой® /ритонавиром 800/100 мг 1 раз в сутки может вызвать недостаточную Cmin даравир. Если одновременное применение этих препаратов необходимо, следует применять режим дозирования Презисты /ритонавира 600/100 мг 2 раза в сутки. Одновременное применение с Презистой /кобицистатом не рекомендуется.
Этравирин 100 мг 2 раза в день	Этравирин AUC ↓37 % Этравирин Cmin ↓49 % Этравирин Cmax ↓32 % Даровир AUC ↑15 % Даровир Cmin ↔ Даровир Cmax ↔	Презисту с низкой дозой ритонавира можно применять одновременно с этравирином в дозе 200 мг 2 раза в сутки без коррекции дозы. Одновременное применение с Презистой /кобицистатом не рекомендуется.
Невирапин 200 мг 2 раза в сутки	Невирапин AUC ↑ 27 % Невирапин Cmin ↑47 % Невирапин Cmax ↑18 % #дарунавир: концентрации совпадали с предварительными данными (↑ невирапина от угнетения CYP3A)	Презисту с низкой дозой ритонавира можно применять с невирапином без коррекции доз. Одновременное применение с Презистой /кобицистатом не рекомендуется.
Рылпивирин 150 мг 1 раз в сутки	Рилпивирин AUC ↑ 130 % Рилпивирин Cmin ↑ 178 % Рилпивирин Cmax ↑ 79 % Даровир AUC ↔ Даровир Cmin ↓ 11 % Даровир Cmax ↔	Усиленную Презисту можно применять одновременно с рилпивирином без коррекции дозы.
Ингибиторы протеазы (ИП) без дополнительного применения низкой дозы ритонавира 1
Атазанавир 300 мг 1 раз в сутки	Атазанавир AUC ↔ Атазанавир Cmin ↑ 52 % Атазанавир Cmax ↓ 11 % #Даровир AUC ↔ #Даровир Cmin ↔ #Даровир Cmax ↔ Атазанавир: сравнение атазанавира/ритонавира 300/100 мг 1 раз в сутки и атазанавира 300 мг 1 раз в сутки в комбинации с даранавира/ритонавира 400/100 мг 2 раза в сутки. Дарунавир: сравнение дарунавира/ритонавира 400/100 мг 2 раза в сутки и даранавира/ритонавира 400/100 мг 2 раза в сутки в комбинации с атазанавиром 300 мг 1 раз в сутки.	Презисту с низкой дозой ритонавира можно применять с атазанавиром без коррекции доз. Комбинацию Презиста / кобицистат нельзя применять одновременно с другими антиретровирусными средствами, требующими фармакокинетического усиления путем одновременного применения с ингибитором CYP3A4.
Индинавир 800 мг 2 раза в сутки	Индинавир AUC ↑ 23 % индинавир Cmin ↑ 125 % индинавир Cmax ↔ # даровир AUC ↑ 24 % # даровир Cmin ↑ 44 % # даровир Cmax ↑ 11 % Индинавир: сравнение индинавира/ритонавира 800/100 мг 2 раза в сутки с индинавира/дарунавира/ритонавира 800/400/100 мг 2 раза в сутки. Дарунавир: сравнение даравир/ритонавир 400/100 мг 2 раза в сутки с даравир/ритонавир 400/100 мг в комбинации с индинавиром 800 мг 2 раза в сутки.	При применении комбинации Презиста /ритонавира одновременно с индинавиром следует обеспечить снижение дозы индинавира с 800 мг дважды в сутки до 600 мг дважды в сутки в случае непереносимости. Комбинацию Презиста / кобицистат нельзя применять одновременно с другими антиретровирусными средствами, требующими фармакокинетического усиления путем одновременного применения с ингибитором CYP3A4.
Саквиновир 1000 мг 2 раза в сутки	# даровир AUC ↓ 26 % #Даровир Cmin ↓ 42 % #Даровир Cmax ↓ 17 % Саквиновир AUC ↓ 6 % Саквиновир Cmin ↓ 18 % Саквиновир Cmax ↓ 6 % Саквинавир: сравнение саквинавир/ритонавир 1000/100 мг 2 раза в сутки и саквинавир/даранавир/ритонавир 1000/400/100 мг 2 раза в сутки. Дарунавир: сравнение даравир/ритонавир 400/100 мг 2 раза в сутки и даравир/ритонавир 400/100 мг в комбинации с саквинавиром 1000 мг 2 раза в сутки.	Не рекомендуется применять Презисту с низкой дозой ритонавира одновременно с саквинавиром. Комбинацию Презиста / кобицистат нельзя применять одновременно с другими антиретровирусными средствами, требующими фармакокинетического усиления путем одновременного применения с ингибитором CYP3A4.
Ингибиторы протеазы (ИП) с одновременным применением низкой дозы ритонавира 1
Лопинавир/ритонавир 400/100 мг 2 раза в день Лопинавир/ритонавир 533/133,3 мг 2 раза в сутки	Лопинавир AUC ↑ 9 % лопинавир Cmin ↑ 23 % лопинавир Cmax ↓ 2 % даравир AUC ↓ 38 % ‡ даровир Cmin ↓ 51 % ‡ даровир Cmax ↓ 21 % ‡ лопинавир AUC ↔ лопинавир Cmin ↑ 13 % лопинавир Cmax % даровир Cmin ↓ 55 % даровир Cmax ↓ 21 % ‡ Данные базируются на нестандартизированной дозе.	Из-за уменьшения AUC даранавира на 40% соответствующие дозы комбинации не установлены. Поэтому одновременное применение усиленной Презисты и комбинации лопинавира/ритонавира противопоказано.
АНТАГОНИСТЫ CCR5
Маравирок 150 мг 2 раза в сутки	Маравирок AUC ↑ 305 % маравирок Cmin НВ маравирок Cmax ↑ 129 % Концентрации даровинара и ритонавира совпадали с предварительными данными.	Доза маравирока должна составлять 150 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с усиленной Презистой .
АНТАГОНИСТЫ ɑ-1 АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ
Альфузозин	На основе теоретических соображений ожидается, что Презиста будет повышать концентрацию альфузозина в плазме крови. (угнетение CYP3A).	Одновременное применение усиленной Презисты и альфузозина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
АНЕСТЕТИКИ
Альфентанил	Не исследовалось. Метаболизм альфентанила происходит с помощью ферментов CYP3A, поэтому может подавляться в результате одновременного применения с усиленной Презистой .	Одновременное применение с усиленной Презистой может потребовать снижения дозы альфентанила и контроля рисков развития удлиненного или отсроченного угнетения дыхания.
АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ
Дизопирамид Флекаинид Лидокаин (системный) Мексилетин Пропафенон Амиодарон Бепридил Дронедарон Ивабрадин Хинидин Ранолазин	Не исследовалось. Усиленная Презиста может повышать концентрации этих антиаритмических препаратов в плазме. (угнетение CYP3A и/или CYP2D6).	Рекомендуется с осторожностью применять усиленную Презисту с антиаритмическими препаратами и по возможности контролировать терапевтические концентрации этих препаратов. Одновременное применение усиленной Презисты с амиодароном, бепридилом, дронедароном, ивабрадином, хинидином или ранолазином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Дигоксин 0,4 мг однократно	Дигоксин AUC ↑ 61 % дигоксин Cmin НВ дигоксин Cmax ↑ 29 % (↑ дигоксина от возможного угнетения P-гликопротеина)	Дигоксин имеет узкий терапевтический диапазон, поэтому рекомендуется назначать наименьшую возможную дозу дигоксина в начале терапии при одновременном применении с усиленной Презистой . Дозу дигоксина необходимо титровать, чтобы получить желаемый терапевтический эффект при оценке общего клинического состояния.
АНТИБИОТИКИ
Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки	Кларитромицин AUC ↑ 57 % кларитромицин Cmin ↑ 174 % кларитромицин Cmax ↑ 26 % # даровир AUC ↓ 13 % # даровир Cmin ↑ 1 % # даравир Cmax ↓ 17 % Концентрация метаболита 14-ОН-кларитромицина не обнаружена при комбинировании с Презистой® / ритонавиром (↑ кларитромицина от угнетения CYP3A и возможного угнетения P-гликопротеина)	Рекомендуется с осторожностью применять кларитромицин одновременно с усиленной Презистой . При применении кларитромицина пациентам с нарушениями функций почек см. инструкцию по медицинскому применению этого лекарственного средства.
АНТИКОАГУЛЯНТЫ
Апиксабан Эдоксабан Ривароксабан	Не исследовалось. Одновременное применение усиленной Презисты с этими антикоагулянтами может повышать их концентрацию, что может приводить к повышенному риску кровотечений (угнетение CYP3A и/или P-гп).	Усиленную Презисту не следует применять одновременно с этими препаратами.
Добигатран Тикагрелор	Не исследовалось. Одновременное применение усиленной Презисты может привести к существенному увеличению экспозиции дабигатрана или тикагрелора.	Одновременное применение усиленной Презисты и дабигатрана или тикагрелора противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Рекомендуется применение других антитромбоцитарных лекарственных средств, на которые не влияет ингибирование или индукция CYP (например, прасугреля).
Варфарин	Не исследовалось. Концентрация варфарина может изменяться вследствие одновременного применения с усиленной Презистой .	Рекомендуется контролировать международное нормализованное соотношение при применении варфарина в комбинации с усиленной Презистой .
ПРОТИВОСУЩЕСТВЕННЫЕ
Фенобарбитал Фенитоин	Не исследовалось. Ожидается, что фенобарбитал и фенитоин будут уменьшать концентрацию даранавира и его фармакокинетического усилителя в плазме крови. (индукция ферментов CYP450)	Презисту с низкой дозой ритонавира не следует применять одновременно с этими препаратами. Одновременное применение этих лекарственных средств с Презистой /кобицистатом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Карбамазепин 200 мг 2 раза в сутки	Карбамазепин AUC ↑ 45 % карбамазепин Cmin ↑ 54 % карбамазепин Cmax ↑ 43 % даровир AUC ↔ даровир Cmin ↓ 15 % даровир Cmax ↔	Не рекомендуется изменять дозу Презисты /ритонавира. Если необходимо сочетать применение Презисты /ритонавира с карбамазепином, состояние пациентов следует контролировать по поводу возможных карбамазепинозависимых побочных реакций. Контролируют концентрацию карбамазепина и титруют дозу для адекватного эффекта. По результатам исследований доза карбамазепина может быть снижена на 25–50% в присутствии Презисты® /ритонавира. Одновременное применение карбамазепина и Презисты /кобицистата противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Клоназепам	Не исследовалось. Одновременное применение усиленной Презисты и клоназепама может повышать концентрацию клоназепама (угнетение CYP3A).	Рекомендуется клинический мониторинг при одновременном применении клоназепама и усиленной Презисты .
Антидепрессанты
Пароксетин 20 мг 1 раз в сутки Сертралин 50 мг 1 раз в сутки Амитриптилин Дезипрамин Имипромин Нортриптилин Тразодон	Пароксетин AUC ↓ 39 % пароксетин Cmin ↓ 37 % пароксетин Cmax ↓ 36 % #Даровир AUC ↔ #Даровир Cmin ↔ #Даровир Cmax ↔ Сертралин AUC ↓ 49 % Сертралин Cmin ↓ 49 % Сертралин Cmax ↓ 44 % # даровир AUC ↔ #Даровир Cmin ↓ 6 % #Даровир Cmax ↔ В отличие от этих данных при применении комбинации Презиста /ритонавира применение Презисты с кобицистатом может повышать концентрации этих антидепрессантов в плазме крови. (угнетение CYP2D6 и/или CYP3A). Одновременное применение с усиленной Презистой может повышать концентрации этих антидепрессантов в плазме крови. (угнетение CYP2D6 и/или CYP3A).	При одновременном применении усиленной Презисты с антидепрессантами рекомендуется титрование дозы антидепрессантов в соответствии с клиническим ответом. Следует контролировать клинический ответ на лечение у пациентов, получающих стабильные дозы антидепрессантов и начинающих лечение усиленной Презистой . При одновременном применении усиленной Презисты и этих антидепрессантов рекомендуется клиническое наблюдение за состоянием пациентов, может потребоваться коррекция дозы антидепрессантов.
ПРОТИВОДИАБЕТИЧЕСКИЕ
Метформин	Не исследовалось. Согласно теоретическим данным, ожидается, что Презиста в комбинации с кобицистатом будет повышать концентрации метформина в плазме (угнетение MATE1).	Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента и корректировка дозы метформина при одновременном применении Презисты /кобицистата. (не касается, если Презиста применяется с ритонавиром).
ПРОТИВОРОЖНЫЕ
Домперидон	Не исследовалось.	Одновременное применение домперидона и усиленной Презисты противопоказано.
ПРОТИВОгрибковые
Вориконазол	Не исследовалось. Ритонавир может снижать концентрацию вориконазола в плазме. (Индукция ритонавиром ферментов CYP450). Концентрация вориконазола может увеличиваться при одновременном применении с комбинацией Презиста /кобицистат (угнетение ферментов CYP450).	Вориконазол не следует применять с усиленной Презистой , кроме случаев, когда польза превышает риск.
Кетоконазол 200 мг 2 раза в сутки	Кетоконазол AUC ↑ 212 % кетоконазол Cmin ↑ 868 % кетоконазол Cmax ↑ 111 % # даровир AUC ↑ 42 % # даравир Cmin ↑ 73 % # даровир Cmax ↑ 21 % (угнетение CYP3A)	Рекомендуется осторожность и клиническое наблюдение при применении кетоконазола и усиленной Презисты . При необходимости одновременного применения суточная дозировка кетоконазола не должна превышать 200 мг.
Флуконазол Исавуконазол Итраконазол Посаконазол Клотримазол	Не исследовалось. Усиленная Презиста может повышать плазменные концентрации противогрибковых средств, а посаконазол, исавуконазол, итраконазол или флуконазол могут повышать концентрации даранавира (угнетение CYP3A и/или Р-гп). Не исследовалось. Одновременное системное применение клотримазола и усиленной Презисты может привести к повышению концентрации даранавира и/или клотримазола в плазме. Дарунавир AUC24 ч ↑ 33 % (на основе популяционной фармакокинетической модели)	Рекомендуется осторожность и клинический мониторинг. Если требуется одновременное применение, суточная доза итраконазола не должна превышать 200 мг.
СРЕДСТВА ПРОТИВ ПОДАГРЫ
Колхицын	Не исследовалось. Одновременное применение колхицина и усиленной Презисты может увеличить влияние колхицина (угнетение CYP3A и/или Р-гп).	Пациентам с нормальной функцией печени и почек рекомендуется уменьшение дозы колхицина или перерыв в лечении колхицином, если необходимо применение усиленной Презисты . Одновременное применение усиленной Презисты с колхицином пациентам с нарушениями функции почек и печени противопоказано (см. раздел «Противопоказания» и «Особенности применения»).
ПРОТИМАЛЯРИЙНЫЕ СРЕДСТВА
Артеметер/ Люмефантрин 80/480 мг, 6 доз через 0, 8, 24, 36, 48 и 60 часов	Артеметер AUC ↓ 16 % Артеметер Cmin ↔ Артеметер Cmax ↓ 18 % Дигидроартемизин AUC ↓ 18 % Дигидроартемизин Cmin ↔ Дигидроартемизин Cmax ↓ 18 % Люмефантрин AUC ↑ 175 % Люмефантрин Cmin ↑ 126 % Люмефантрин Cmax ↑ 65 % Даровир AUC ↔ Даровир Cmin ↓ 13 % Даровир Cmax ↔	Применение усиленной Презисты и артеметера/люмефантрина возможно без коррекции доз, однако в связи с увеличением влияния люмефантрина комбинацию следует применять с осторожностью.
АНТИМИКОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Рифампицин Рифапентин	Не исследовалось. Рифапентин и рифампицин являются мощными индукторами CYP3А и могут привести к существенному снижению концентраций других ингибиторов протеазы и, как следствие, вирусологической неудачи и развитию резистентности (индукция ферментов СYP450). При попытках преодолеть сниженные концентрации повышением дозы других ингибиторов протеазы с низкими дозами ритонавира часто наблюдались реакции со стороны печени.	Одновременное применение усиленной Презисты и рифапентина не рекомендуется. Одновременное применение усиленной Презисты с рифампицином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Рифабутин 150 мг через день	Рифабутин AUC ** ↑ 55 % рифабутин Cmin ** ↑ НВ рифабутин Cmax ** ↔ даравир AUC ↑ 53 % даравир Cmin ↑ 68 % даравир Cmax ↑ 39 % ** Сумма активной фракции рифабутина (исходное лекарственное вещество + метаболит 25-О-дезацетил). Исследования взаимодействия показали сравнительные системные концентрации рифабутина при применении 300 мг рифабутина один раз в сутки отдельно и 150 мг рифабутина один раз в два дня в комбинации с Презистой® /ритонавиром (600/100 мг дважды в сутки) с 10-кратным увеличением суточной концентрации. метаболита 25-О-дезацетилрифабутина. Кроме того, AUC суммы активных компонентов рифабутина (неизмененная активная субстанция + метаболит 25-О-дезацетил) увеличилась в 1,6 раза, тогда как Сmax оставалась сравнимой. Данные сравнения со стандартной дозой 150 мг 1 раз в сутки отсутствуют. (Рифабутин является индуктором и субстратом ферментов цитохрома CYP3A). В исследованиях взаимодействия наблюдалось увеличение системной концентрации даранавира при одновременном применении комбинации Презиста® /ритонавир с рифабутином (150 мг один раз в двое суток).	Снижение дозы рифабутина на 75% от обычной дозы 300 мг в сутки (до 150 мг рифабутина один раз в двое суток) и повышенный контроль рифабутинзависимых побочных реакций необходимо для пациентов, применяющих комбинацию. При недостаточной безопасности следует проводить дальнейшее увеличение интервала дозировки рифабутина и/или мониторинг уровней рифабутина. Следует с осторожностью подходить к соответствующему лечению туберкулеза у ВИЧ-инфицированных пациентов. На основании данных по безопасности Презисты® / ритонавира, увеличение системного распределения даранавира в присутствии рифабутина не требует корректировки дозы Презисты® / ритонавира. На основании данных фармакокинетического моделирования уменьшение дозы на 75% также следует применять пациентам, получающим рифабутин в дозах других 300 мг/сут. Одновременное применение Презисты /кобицистата с рифабутином не рекомендуется.
ПРОТИВООПУХОЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
Дазатиниб Нилотиниб Винбластин Винкристин Эверолимус Иринотекан	Не исследовалось. Усиленная Презиста может повышать концентрацию этих средств в плазме крови (угнетение CYP3A).	Концентрации этих противоопухолевых лекарственных средств могут повышаться при одновременном применении с усиленной Презистой , в результате чего возможно увеличение частоты побочных реакций, связанных с приемом этих препаратов. Следует с осторожностью назначать эти противоопухолевые средства одновременно с усиленной Презистой . Одновременное применение эверолимуса или иринотекана с усиленной Презистой не рекомендуется.
АНТИТРОМБОЦИТАРНЫЕ СРЕДСТВА
Тикагрелор	Не исследовалось. Одновременное применение с усиленной Презистой может привести к значительному увеличению концентраций тикагрелора.	Одновременное применение усиленной Презисты с тикагрелором противопоказано. Рекомендуется применение других антитромбоцитарных средств, не зависящих от ингибирования или индукции ферментов CYP (например, прасугрель).
АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Цветиапин	Не исследовалось. Ожидается, что усиленная Презиста будет повышать концентрацию кветиапина в плазме крови (угнетение CYP3А).	Одновременное применение усиленной Презисты с кветиапином противопоказано, поскольку может вызвать увеличение кветиапинозависимой токсичности. Повышенные концентрации кветиапина могут привести к коме.
Перфеназин Рисперидон Тиоридазин Луразидон Пимозид Сертиндол	Не исследовалось. Усиленная Презиста может повышать плазменные концентрации этих антипсихотических средств (угнетение CYP3A, CYP2D6 и/или P-гп).	Может возникнуть необходимость снижения дозы этих препаратов при одновременном применении с усиленной Презистой . Одновременное применение усиленной Презисты с луразидоном, пимозидом или сертиндолом противопоказано (см. «Противопоказания»).
БЕТА-БЛОКАТОРЫ
Карведилол Метопролол Тимолол	Не исследовалось. Усиленная Презиста может повышать плазменные концентрации этих бета-блокаторов (угнетение CYP2D6).	Рекомендуемое клиническое наблюдение за терапевтическими и побочными эффектами при одновременном применении этих лекарственных средств вместе с усиленной Презистой . Следует рассмотреть возможность понижения дозы бета-блокатора.
БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ
Амлодипин Дилтиазем Фелодипин Никардипин Нифедипин Верапамил	Не исследовалось. Ожидается, что усиленная Презиста может увеличивать концентрации антагонистов кальциевых каналов. (угнетение CYP3A и/или CYP2D6)	Рекомендуемое клиническое наблюдение за терапевтическими и побочными эффектами при одновременном применении этих лекарственных средств вместе с усиленной Презистой .
Кортикостероиды
Кортикостероиды, преимущественно метаболизируемые с помощью CYP3A (включая бетаметазон, будесонид, флутиказон, мометазон, преднизон, триамцинолон)	Флутиказон: в клинических исследованиях при одновременном применении 100 мг ритонавира в капсулах 2 раза в сутки и 50 мкг интраназального флутиказона пропионата (4 раза в сутки) в течение 7 дней здоровым добровольцам концентрация флутиказона пропионата в плазме крови значительно увеличивалась. % (90% доверительный интервал 82–89%). Больший эффект может ожидаться при ингаляционном пути введения флукатизона. Системные кортикостероидные эффекты, включая сидром Кушинга и супрессию надпочечников, отмечали у пациентов, получавших ритонавир и ингаляционный или интраназальный пропионат флутиказона. Влияние высокой системной концентрации флутиказона на уровень ритонавира в плазме не известно. Другие кортикостероиды: взаимодействие не исследовалось. При одновременном применении этих лекарственных средств с усиленной Презистой их концентрации в плазме могут повышаться, что может приводить к снижению уровня сывороточного кортизола.	Одновременное применение усиленной Презисты и кортикостероидов, метаболизирующихся посредством CYP3A (например флутиказона пропионата или других ингаляционных кортикостероидов или кортикостероидов для интраназального применения) может повышать риск возникновения системных кортикостероидных эффектов, включая синдром Кушинга и супресс. Одновременное применение усиленной Презисты и кортикостероидов, метаболизирующихся CYP3A, не рекомендуется, если только польза от применения не будет превосходить потенциальных рисков; в таком случае рекомендован контроль состояния пациентов с системными кортикостероидными эффектами. Следует рассмотреть возможность применения других кортикостероидов, метаболизм которых зависит от ферментов CYP3A в меньшей степени, особенно для длительного применения, например беклометазона для интраназального или ингаляций.
Дексаметазон (для системного применения)	Не исследовалось. Дексаметазон может снижать концентрацию даранавира в плазме крови (индукция CYP3A).	Следует с осторожностью применять усиленную Презисту с дексаметазоном для системного применения.
АНТАГОНИСТЫ ЭНДОТЕЛИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ
Бозентан	Не исследовалось. Одновременное применение бозентана с усиленной Презистой может повышать уровни бозентана в плазме крови. Ожидается, что бозентан будет снижать концентрацию даранавира и/или его фармакокинетического усилителя в плазме крови (индукция CYP3A).	При одновременном применении с Презистой /ритонавиром следует наблюдать за переносимостью бозентана. Одновременное применение Презисты /кобицистата и бозентана не рекомендуется.
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ (ВИРУС ГЕПАТИТА С (ВХС))
Ингибиторы NS3-4A
Элбасвир/ гразопревер	Усиленная Презиста может повышать концентрацию гразопревера (угнетение CYP3A и OATP1B).	Одновременное применение усиленной Презисты® и элбасвира/гразопревира противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Телапреверь 750 мг каждые 8 часов	Телапревер AUC ↓ 35 % Телапревер Cmin ↓ 32 % Телапревер Cmax ↓ 36 % Даровир AUC12 ↓ 40 % Даровир Cmin ↓ 42 % Даровир Cmax ↓ 40 %	Не рекомендуется применять усиленную Презисту одновременно с телом проверкой.
Боцепровер 800 мг 3 раза в день	Боцепревер AUC ↓ 32 % Боцепревер Cmin ↓ 35 % Боцепревер Cmax ↓ 25 % Даровир AUC ↓ 44 % Даровир Cmin ↓ 59 % Даровир Cmax ↓ 36 %	Не рекомендуется применять усиленную Презисту одновременно с боцепревиром.
Глекапревер/ Пибрентасвир	Теоретически усиленная Презиста может повышать экспозицию глекапревира и пибрентасвира. (угнетение Р-гп, BCRP и/или OATP1B1/3)	Не рекомендуется применять усиленную Презисту одновременно с глекапревиром/пибрентасвиром.
Симепреверь	Симепревер AUC ↑ 159 % симепревер Cmin ↑ 358 % симепревер Cmax ↑ 79 % Даровир AUC ↑ 18 % Даровир Cmin ↑ 31 % Даровир Cmax ↔ Доза симепревира в исследовании взаимодействия составляла 50 мг при применении в комбинации с дарунавиром/ритонавиром по сравнению с дозой 150 мг в группе приема только симепревира.	Не рекомендуется применять усиленную Презисту одновременно с симепревиром.
РАСТИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Экстракт зверобоя (Hypericum perforatum)	Не исследовалось. Ожидается, что экстракт зверобоя будет уменьшать концентрацию даранавира и его фармакокинетического усилителя в плазме крови. (Индукция ферментов цитохрома CYP450).	Усиленную Презисту не следует применять одновременно со средствами, содержащими экстракт зверобоя (Hypericum perforatum ) (см. раздел «Противопоказания»). Если пациент уже принимает экстракт зверобоя, его применение прекращают и по возможности проверяют уровень вирусов. Концентрации даранавира (а также распределение ритонавира) в плазме могут повыситься с прекращением применения экстракта зверобоя. Эффект индукции может длиться не менее 2 недель после прекращения лечения экстрактом зверобоя.
ИНГИБИТОРЫ HMG–COA–РЕДУКТАЗЫ
Ловастатин Симвастатин	Не исследовалось. Ловастатин и симвастатин могут иметь заметно большие концентрации в плазме крови при одновременном применении с усиленной Презистой (подавление CYP3A).	Повышенные концентрации ловастатина и симвастатина могут вызвать миопатию, в т. ч. с рабдомиолизом. Поэтому одновременное применение усиленной Презисты с ловастатином и симвастатином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Аторвастатин 10 мг 1 раз в сутки	Аторвастатин AUC ↑ в 3–4 раза аторвастатин Cmin ↑ ≈ в 5,5–10 раз аторвастатин Cmax ↑ ≈ в 2 раза # даровир/ритонавир Аторвастатин AUC ↑ 290 % £ Аторвастатин Cmax ↑ 319 % с Аторвастатин Cmin НВ £ £Даровир/кобицистат 800 мг/150 мг	Если необходимо применение аторвастатина и усиленной Презисты , рекомендуется начальная доза аторвастатина 10 мг один раз в сутки. Постепенное увеличение дозы аторвастатина должно осуществляться в соответствии с клиническим ответом.
Правостатин 40 мг разовая доза	Правастатин AUC ↑ 81 % ¶ правастатин Cmin НВ правастатин Cmax ↑ 63 % ¶ Пятикратное увеличение наблюдалось у ограниченной подгруппы пациентов.	При необходимости одновременного применения правастатина и усиленной Презисты рекомендована наименьшая возможная начальная доза правастатина и его постепенное повышение до достижения желаемого клинического эффекта с одновременным наблюдением за безопасностью применения.
Розувастатин 10 мг 1 раз в сутки	Розувастатин AUC ↑ 48 % ║ розувастатин Cmax ↑ 144 % ║║ Согласно опубликованным данным при применении дарунавира/ритонавира Розувастатин AUC ↑ 93 % § Розувастатин Cmax ↑ 277 % § Розувастатин Cmin НВ § §При применении даранавира/кобицистата 800 мг/150 мг	При необходимости одновременного применения розувастатина и усиленной Презисты рекомендована наименьшая возможная начальная доза розувастатина и его постепенное повышение до достижения желаемого клинического эффекта с одновременным наблюдением за безопасностью применения.
ДРУГИЕ ЛИПИДОМОДИФИКУЮЩИЕ СРЕДСТВА
Ломитапид	Теоретически ожидается, что усиленная Презиста® будет повышать экспозицию ломитапида при одновременном применении (угнетение CYP3A)	Одновременное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
АНТАГОНИСТЫ Н2-РЕЦЕПТОРОВ
Ранитидин 150 мг 2 раза в сутки	# даровир AUC ↔ # даровир Cmin ↔ # даровир Cmax ↔	Усиленная Презиста может применяться одновременно с антагонистами Н2-рецепторов без корректировки дозы.
ИММУНОСУПРЕССАНТЫ
Циклоспорин Сиролимус Такролимус Эверолимус	Не исследовалось. Концентрация циклоспорина, такролимуса или сиролимуса увеличивается при одновременном применении с усиленной Презистой® (угнетение CYP3A).	Рекомендуется осуществлять наблюдение за терапевтическими эффектами иммуносупрессантов при одновременном применении препаратов. Одновременное применение эверолимуса и усиленной Презисты не рекомендуется.
ИНГАЛЯЦИОННЫЕ БЕТА-АГОНИСТЫ
Сальметерол	Не исследовалось. Одновременное применение сальметерола с усиленным данавиром может увеличивать концентрацию сальметерола в плазме.	Одновременное применение усиленной Презисты с сальметеролом не рекомендуется, поскольку может привести к нежелательным реакциям со стороны сердечно-сосудистой системы, в т. ч. к удлинению интервала QT, ощущению сердцебиения, синусовой тахикардии.
НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ/ОПИОИДЫ
Метадон Индивидуальная доза варьирует от 55 мг до 150 мг 1 раз в сутки.	R(–) метадон AUC ↓ 16 % R(–) метадон Cmin ↓ 15 % R(–) метадон Cmax ↓ 24 %	Нет необходимости снижать дозу метадона в начале терапии с одновременным применением усиленной Презисты . Однако увеличение дозы метадона может потребоваться при длительном одновременном применении. Поэтому рекомендуется клиническое наблюдение, поскольку поддерживающая терапия может потребовать коррекции доз для некоторых пациентов.
Бупренорфин/ Налоксон 8/2 мг – 16/4 мг 1 раз в сутки	Бупренорфин AUC ↓ 11 % бупренорфин Cmin ↔ бупренорфин Cmax ↓ 8 % норбупренорфин AUC ↑ 46 % норбупренорфин Cmin ↑ 71 % норбупренорфин Cmax ↑ 36 % налоксон AUC ↔ налоксон Cmin НВ налоксон Cmax ↔	Клиническое значение увеличения фармакокинетических параметров норбупренорфина не было установлено. При одновременном применении с усиленной Презистой коррекцию дозы можно не проводить, однако рекомендовано вести клиническое наблюдение относительно появления опиоидной интоксикации.
Фентанил Оксикодон Трамадол	Теоретически усиленная Презиста может повышать экспозицию этих анальгетиков (угнетение CYP2D6 и/или CYP3A).	При одновременном применении усиленной Презисты с этими анальгетиками рекомендован клинический мониторинг.
ЭСТРОГЕНОМЕСТНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ
Дроспиренон Этинилэстрадиол (3 мг/0,02 мг 1 раз в сутки) Этинилэстрадиол Норетиндрон 35 мкг/1 мг 1 раз в сутки	Дроспиренон AUC ↑ 58 % € Дроспиренон Cmin НВ € Дроспиренон Cmax ↑ 15 % € Этинилэстрадиол AUC ↓ 30 % € Этинилэстрадиол Cmin НВ € Этинилэстрадиол Cmax ↓ 15 % € €При применении даровинара/кобицистата Этинилэстрадиол AUC ↓ 44 % ₳ этинилэстрадиол Cmin ↓ 62 % ₳ этинилэстрадиол Cmax ↓ 32 % ₳ норетиндрон AUC ↓ 14 % ₳ норетиндрон Cmin ↓ 30 % ₳норетин ₳При применении даранавира/ритонавира	При одновременном применении усиленной Презисты с дроспиренон-содержащим лекарственным средством рекомендован клинический мониторинг из-за риска возникновения гиперкалиемии. Альтернативные или дополнительные контрацептивные меры рекомендованы при эстрогенной контрацепции и одновременном применении с усиленной Презистой . Пациенты, получающие эстрогены как гормональную заместительную терапию, должны быть под клиническим наблюдением по признакам эстрогенной недостаточности.
Антагонисты опиоидов
Налоксегол	Не исследовалось.	Одновременное применение усиленной Презисты и налоксегола противопоказано.
ИНГИБИТОРЫ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ 5-ГО ТИПА
Для лечения эректильной дисфункции Авонофил Силденафил Тодолафил Варденафил	В исследованиях взаимодействия сопоставимые концентрации силденафила наблюдались как при назначении 100 мг силденафила отдельно, так и при одновременном применении силденафила в дозе 25 мг с комбинацией даранавира/ритонавира.	Применение усиленной Презисты и противопоказано анафила (см. раздел «Противопоказания»). Одновременное применение ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа с усиленной Презистой следует проводить с осторожностью. Если показано одновременное применение усиленной Презисты с силденафилом, варденафилом или тадалафилом, рекомендованная разовая доза силденафила не превышает 25 мг на 48 часов, варденафила – 2,5 мг на 72 часа, тадалафила – 10 мг на 72 часа.
Для лечения легочной артериальной гипертензии Силденафил Тодолафил	Не исследовалось. Одновременное применение силденафила или тадалафила для лечения легочной артериальной гипертензии с усиленной Презистой может увеличивать уровни силденафила или тадалафила в плазме крови. (угнетение CYP3A).	Безопасная и эффективная доза силденафила для лечения легочной гипертензии с одновременным применением усиленной Презисты не установлена. Существует повышенный риск возникновения силденафилзависимых побочных реакций (в т. ч. расстройств зрения, гипотензии, длительной эрекции и синкопе). Поэтому одновременное применение силденафила для лечения легочной артериальной гипертензии с усиленной Презистой противопоказано. Одновременное применение тадалафила для лечения легочной артериальной гипертензии с усиленной Презистой не рекомендуется.
ИНГИБИТОРЫ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ
Омепразол 20 мг 1 раз в сутки	# даровир AUC ↔ #Даровир Cmin ↔ #Даровир Cmax ↔	Усиленную Презисту можно одновременно применять с ингибиторами протонной помпы без корректировки доз.
СЕДАТИВНЫЕ/СНОДИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Буспирон Клорозепат Диазепам Эстазолом Флурозепом Мидазолам (парентеральный) Золдыпем Мидазолам (пероральный) Триазолам	Не исследовалось. Успокаивающие/снотворные препараты в значительной степени метаболизируются CYP3A. Одновременное применение с усиленной Презистой может значительно повысить концентрацию этих препаратов. Одновременное применение парентерального мидазолама с усиленной Презистой может спровоцировать значительное повышение концентрации этого бензодиазепина. Данные одновременного применения парентерального мидазолама с другими ингибиторами протеазы свидетельствуют о возможном повышении концентрации мидазолама в плазме крови в 3-4 раза.	При одновременном применении усиленной Презисты с этими препаратами рекомендуется клинический мониторинг, следует рассмотреть целесообразность применения низших доз седативных/снотворных препаратов. Если усиленную Презисту применяют вместе с парентеральным мидазоламом, это должно происходить в отделении интенсивной терапии для обеспечения тщательного клинического наблюдения и оказания соответствующей медицинской помощи при угнетении дыхания и/или удлинении седации. Следует оценить возможность коррекции дозы мидазолама, особенно если вводится большая однократная доза. Применение усиленной Презисты с триазоламом или пероральным мидазоламом противопоказано (см. «Противопоказания»).
СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПРЕДВРЕМЕННОЙ ЭЯКУЛЯЦИИ
Дапоксетин	Не исследовалось.	Одновременное применение усиленной Презисты и дапоксетина противопоказано.
УРОЛОГИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
Фезотеродин Солифенацин	Не исследовалось.	Применять с осторожностью. Следует вести мониторинг пациентов относительно побочных реакций, зависимых от фезотеродина или солифенацина, может потребоваться снижение дозы.

¹ Безопасность и эффективность применения Презисты^® /100 мг ритонавира с любыми другими ингибиторами протеазы (например с (фос)ампренавиром, нелфинавиром и типранавиром) ВИЧ-инфицированным пациентам установлены не были. Согласно современным рекомендациям по лечению, двойная терапия ингибиторами протеазы не рекомендуется.

^{* -} Исследование проводилось с применением тенофовира дизопроксила фумарата 300 мг 1 раз в сутки.

Особенности применения

Хотя доказано, что эффективная вирусная супрессия с применением антиретровирусных препаратов значительно снижает риск передачи ВИЧ при половых контактах, не следует исключать риск передачи ВИЧ. Во время лечения препаратом ^{Презиста} пациентам следует продолжать принимать соответствующие меры безопасности для предотвращения передачи вируса.

Рекомендуется проводить регулярную оценку вирусологического ответа. При уменьшении или потере вирусологического ответа следует провести анализ на резистентность.

Препарат ^{Презиста} 400 мг следует всегда применять только в комбинации с кобицистатом или низкой дозой ритонавира как средствами, улучшающими его фармакокинетические характеристики, а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами (см. раздел Фармакокинетика). Перед началом терапии ^{Презистой} необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению кобицистата и ритонавира.

Увеличение дозы ритонавира выше, рекомендованной в разделе «Способ применения и дозы», незначительно повышает концентрацию даранавира. Не рекомендуется изменять дозу кобицистата или ритонавира.

Дарунавир связывается преимущественно с α1-кислым гликопротеином. Это связывание с белком является индикатором насыщенности связи, зависящей от концентрации. Поэтому замещение лекарственными средствами, имеющими более высокое сродство к связыванию с α1-кислым гликопротеином, не может быть исключено.

Пациенты, которым уже применяли антиретровирусное лечение, – режим дозировки 1 раз в сутки.

^{Презисту}В комбинации с кобицистатом или низкой дозой ритонавира 1 раз в сутки нельзя применять пациентам с одной или более мутациями, вызывающими резистентность к дарунавиру (DRV-RAMs), при количестве РНК ВИЧ-1 ≥100000 копий/мл или с количеством CD4+ 6/л (см. раздел «Способ применения и дозы»). Комбинации с оптимизированным фоновым режимом (ОФР), другим чем ≥ 2 НИОТ, у этой категории пациентов не изучались. Доступны ограниченные данные о пациентах с другими генетическими группами ВИЧ-1, в отличие от группы В (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Дети

^{Презиста}Не рекомендуется для применения детям до 3 лет или массой тела менее 15 кг. Таблетки ^{Презиста} 400 мг не применяют детям до 12 лет или массой тела менее 40 кг.

Беременность

Презисту^® /ритонавир можно применять в период беременности только в случаях, когда польза от применения преобладает над потенциальными рисками. Следует соблюдать осторожность при применении беременных женщин одновременно с другими лекарственными средствами, которые могут снизить концентрацию даранавира (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Лечение дарунавиром/кобицистатом в дозе 800 мг/150 мг 1 раз в сутки в течение 2-го и 3-го триместров беременности продемонстрировало низкую экспозицию даранавира со снижением значения Сmin на 90% (см. раздел «Фармакокинетика»). Уровень кобицистата снижается и не усиливает даровир достаточным образом. Значительное уменьшение экспозиции даровинара может привести к вирусологической неудаче и повышенному риску передачи ВИЧ от матери к ребенку. Поэтому не следует начинать терапию Презистой^® /кобицистатом в период беременности и в случае наступления беременности во время лечения комбинацией Презиста^® /кобицистат следует перейти на другой режим лечения (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Применение в период беременности или кормления грудью») ). В качестве альтернативы можно рассмотреть комбинацию Презиста^® / низкая доза ритонавира.

Пациенты пожилого возраста

Информация о применении ^{Презисты} пациентами в возрасте от 65 лет достаточно ограничена, поэтому следует с осторожностью подходить к лечению таких пациентов, поскольку у них чаще наблюдается дисфункция печени и они чаще имеют сопутствующие заболевания или получают сопутствующую терапию.

Тяжелые реакции со стороны кожи

Во время клинических исследований даранавира/ритонавира (N = 3063) у 0,4% пациентов были зафиксированы тяжелые реакции со стороны кожи, сопровождавшиеся лихорадкой и/или повышением уровня печеночных трансаминаз. DRESS-синдром и синдром Стивенса – Джонсона наблюдались редко (®. Они могут включать (но не ограничиваются): тяжелые высыпания или высыпания, сопровождающиеся лихорадкой, общим недомоганием, усталостью, болью в мышцах и суставах, волдырями, поражением слизистой ротовой полости, конъюнктивитом, гепатитом и/или эозинофилией.

У пациентов, которым уже применяли антиретровирусное лечение, сыпь чаще наблюдалась при режимах применения Презиста^® /ритонавир + ралтегравир по сравнению с применением Презисты^® /ритонавира без ралтегравир или ралтегравир без Презиста^® .

Дарунавир содержит сульфонамидную группу. ^{Презисту} следует с осторожностью применять пациентам с известной аллергией на сульфонамиды.

Гепатотоксичность

Сообщалось о случаях медикаментозного гепатита (острого гепатита, цитолитического гепатита) при применении ^{Презисты} . В течение программы клинических исследований (N = 3063) гепатит был зафиксирован у 0,5% пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию ^{Презиста} /ритонавир. Пациенты с уже существующими нарушениями функции печени, в т. ч. с хроническими гепатитами В и С, имеют повышенный риск реакций со стороны печени, включая тяжелые и побочные реакции со стороны печени с потенциально летальным исходом. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатитов В и С обратитесь за соответствующей информацией к инструкциям по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Перед началом лечения ^{Презистой} с кобицистатом или низкой дозой ритонавира следует провести соответствующие анализы и проводить мониторинг состояния пациентов в течение терапии ^{Презистой} . Следует контролировать уровни аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы у пациентов с хроническим гепатитом, циррозом, у пациентов с уровнями трансаминаз, повышенными до начала лечения, особенно во время первых месяцев терапии ^{Презистой} с кобицистатом или низкой дозой ритонавира.

При появлении новых или усилении имеющихся нарушений функции печени (включая клинически значимое повышение уровня печеночных ферментов и/или симптомы, такие как усталость, анорексия, тошнота, желтуха, потемнение мочи, болезненность печени, гепатомегалия) у пациентов, применяющих ^{Презисту®} с кобици низкой дозой ритонавира, следует решить вопрос о прерывании или прекращении терапии.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями.

Пациенты с заболеваниями печени.

Безопасность и эффективность ^{Презисты} не установлены для пациентов с тяжелыми расстройствами печени, поэтому препарат противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. В связи с увеличением концентрации свободной фракции даранавира в плазме крови ^{Презисту} следует с осторожностью применять пациентам с легкой и умеренной печеночной недостаточностью.

Пациенты с заболеваниями почек.

Нет специальных оговорок или необходимости корректировать дозы для пациентов с почечной недостаточностью. Дарунавиру и ритонавиру свойственна высокая степень связывания с белками плазмы, поэтому гемодиализ или перитонеальный диализ не играют важную роль в выведении этих препаратов из организма. Нет специальных оговорок или необходимости коррекции дозы для пациентов с почечной недостаточностью. Применение кобицистата пациентам на диализе не исследовалось, поэтому нет рекомендаций по дозировке даровинара/кобицистата для этой категории пациентов.

Кобицистат снижает клиренс креатинина путем ингибирования тубулярной секреции креатинина. Это следует учесть, назначая даровир в комбинации с кобицистатом пациентам, значение клиренса креатинина которых используется для корректировки доз других лекарственных средств.

На сегодняшний день недостаточно данных для определения, связано ли одновременное применение тенофовира дизопроксила и кобицистата с повышенным риском побочных реакций со стороны почек по сравнению с режимами лечения, включающими только тенофовира дизопроксил без кобицистата.

Пациенты, больные гемофилией.

Имеются данные об усилении кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз, у пациентов с гемофилией типа А и Б при лечении ингибиторами протеазы. Некоторые из этих пациентов получали фактор VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы продолжалось без перерыва или возобновлялось после приостановки на время. Было выдвинуто предположение о причине связи между лечением ингибиторами протеазы и усилением кровотечений у больных гемофилией, однако механизм этой связи установлен не был. Больных гемофилией следует проинформировать о возможности усиления кровотечений.

Масса тела и метаболические характеристики.

В течение антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и уровней липидов крови, а также глюкозы. Частично такие изменения могут быть связаны с контролем заболевания и образом жизни. В некоторых случаях была установлена связь повышения уровня липидов с лечением, в то время как не собрано достаточно доказательств связи увеличения массы тела с лечением. Следует руководствоваться руководством по лечению ВИЧ-инфекции по вопросам мониторинга уровня липидов и глюкозы в крови. Нарушение обмена липидов следует лечить согласно клинической практике.

Остеонекроз.

Этиология обоснована многими факторами (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, увеличение индекса массы тела); случаи остеонекроза отмечались особенно у пациентов с прогрессирующей болезнью ВИЧ и/или продолжительным действием комбинированной противовирусной терапии. Пациентов следует проинформировать о необходимости медицинской консультации, если они ощутят боль в суставах, скованность суставов или затруднение движений.

Синдром иммунного обновления.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии может проявляться воспалительный ответ организма на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, что приводит к серьезным клиническим осложнениям или ухудшению симптоматики. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы применения комбинированной антиретровирусной терапии. В качестве примера можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или местные микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванные Pneumocystis jiroveci (ранее известная как Pneumocystis carinii). Необходимо определить тяжесть течения каких-либо воспалений и проводить соответствующую терапию. Также в клинических исследованиях при одновременном применении ^{Презисты} /низкой дозы ритонавира наблюдалась реактивация простого герпеса и опоясывающего лишая.

Развитие аутоиммунных нарушений (например болезни Грейвса и аутоиммунный гепатит) также наблюдалось в связи с иммунной реактивацией, однако период появления таких нарушений более вариабельный и возможен даже спустя много месяцев после начала антиретровирусной терапии.

Взаимодействие с лекарственными средствами.

Некоторые из исследований взаимодействий были проведены с применением доз даранавира ниже терапевтических. Таким образом, влияние на другие лекарственные средства может быть недооценено, может быть показан клинический мониторинг безопасности применения. Полную информацию о взаимодействиях см. в разделе "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Фармакокинетический усилитель и лекарственные средства, применяемые одновременно

Дарунавир имеет различные профили взаимодействия с лекарственными средствами в зависимости от того, кобицистат или ритонавир применяют как фармакокинетический усилитель.

Дарунавир, усиленный кобицистатом, более чувствителен к индукции ферментов CYP3A: одновременное применение даравина/кобицистата и индукторов CYP3A противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), а одновременное применение со слабыми/умеренными индукторами CYP3A не рекомендуется. средствами и другими видами взаимодействий»). Одновременное применение даровинара/ритонавира и даровинара/кобицистата с лопинавиром/ритонавиром, рифампицином и растительными препаратами, содержащими экстракт зверобоя обыкновенного, противопоказано (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В отличие от ритонавира кобицистат не обладает свойствами индуктора ферментов и белков-транспортеров (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В случае изменения фармакокинетического усилителя с ритонавира на кобицистат следует соблюдать осторожность в течение первых двух недель лечения дарунавиром/кобицистатом, особенно если при применении ритонавира корректировались дозы любого лекарственного средства, применявшегося одновременно. В таком случае может потребоваться снижение дозы этого лекарственного средства.

Эфавиренц в сочетании с Презистой^® /ритонавиром в дозе 800/100 мг один раз в сутки может вызвать недостаточную Cmin даравир. Если эфавиренц необходимо применить в комбинации с ^{Презистой} /ритонавиром, следует назначать дозировку ^{Презисты} /ритонавира по 600/100 мг дважды в сутки (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сообщалось о последствиях взаимодействия, угрожавших жизни, у пациентов, лечившихся колхицином и мощными ингибиторами CYP3A и Р-гликопротеина (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Таблетки ^{Презиста} 400 мг содержат краситель желтый запах FCF (Е 110), который может вызвать аллергическую реакцию.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Принимая решение о применении антиретровирусных средств для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и уменьшения риска передачи ВИЧ новорожденному следует принимать во внимание данные, полученные в ходе исследований на животных, а также клинический опыт лечения беременных.

Полноценных исследований завершения беременности при применении даранавира беременным женщинам не проводилось. Исследования на животных не оказали прямого негативного влияния на беременность, эмбриональное/внутриутробное развитие, роды и постнатальное развитие.

Комбинацию ^{Презисты} с низкой дозой ритонавира можно назначать беременным женщинам только тогда, когда ожидаемая польза от ее применения для будущей матери превосходит потенциальный риск для плода.

Лечение дарунавиром/кобицистатом в дозе 800 мг/150 мг в период беременности продемонстрировало низкую экспозицию даранавира (см. раздел «Фармакокинетика»), что может быть ассоциировано с повышенным риском вирусологической неудачи и передачи ВИЧ от матери к ребенку. Поэтому не следует начинать терапию Презистой^® /кобицистатом в период беременности и в случае наступления беременности во время лечения комбинацией Презиста^® /кобицистат следует перейти на другой режим лечения (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Применение в период беременности или кормления грудью») ).

Кормление грудью

Неизвестно, попадает ли даровир в грудное молоко женщины. Исследования на крысах показали, что препарат попадал в молоко и в высоких дозах (1000 мг/кг/день) приводил к токсичности. Учитывая возможность передачи ВИЧ с грудным молоком, а также риск развития у детей побочных эффектов, связанных с даранавиром, ВИЧ-инфицированные женщины во время лечения препаратом ^{Презиста} должны воздерживаться от кормления грудью при любых условиях.

Фертильность

Нет данных о влиянии даранавира на способность к рождению у людей. В исследованиях на крысах влияния на спаривание или рождаемость не наблюдалось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Терапия комбинацией ^{Презисты} с кобицистатом или низкой дозой ритонавира не имеет или имеет незначительное влияние на способность управлять автомобилем или работать с техникой. Следует учитывать возможность развития таких побочных эффектов, как головокружение, при оценке способности пациента управлять автомобилем и работать со сложной техникой.

Способ применения и дозы

Лечение должен начинать врач, квалифицированный в терапии ВИЧ-инфекции. После начала терапии препаратом ^{Презиста} пациентов следует предупредить, что нельзя изменять дозу или прекращать лечение без консультации врача.

Профиль взаимодействия дарунавира зависит от применяемого одновременно фармакокинетического усилителя (кобицистат или ритонавир), поэтому даравир может иметь различные противопоказания и рекомендации по применению с другими лекарственными средствами (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). и другие виды взаимодействий»).

Препарат ^{Презиста} следует всегда применять с кобицистатом или низкой дозой ритонавира как средствами, улучшающими его фармакокинетические характеристики, а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Перед началом терапии с применением ^{Презисты} необходимо ознакомиться инструкцией по медицинскому применению кобицистата или ритонавира. Кобицистат не рекомендуется для режимов лечения дважды в сутки и для лечения пациентов детского возраста.

Взрослые пациенты , ранее не применявшие антиретровирусное лечение.

Рекомендуемая доза ^{Презисты} - 800 мг один раз в сутки в комбинации со 150 мг кобицистата или 100 мг ритонавира; комбинацию принимают во время еды. Таблетки ^{Презиста} 400 мг можно применять для обеспечения соответствующего режима дозировки.

Взрослые пациенты, ранее применявшие антиретровирусное лечение.

Пациентам, у которых отсутствуют мутации ВИЧ-1, вызывающие резистентность к дарунавиру (DRV-RAMs) ¹ при количестве РНК ВИЧ-1 в плазме крови CD4+ ≥ 100 клеток/10 ⁶ /л (см. раздел «Показания»), можно применять режим дозировки 800 мг 1 раз в сутки в комбинации со 150 мг кобицистата или 100 мг ритонавира 1 раз в сутки во время еды. Всем другим пациентам или при отсутствии возможности проведения генотипного тестирования рекомендованный режим дозировки составляет 600 мг 2 раза в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира 2 раза в сутки во время еды. Для этого режима дозирования могут использоваться таблетки ^{Презиста} 75 мг, 150 мг, 300 мг или 600 мг.

¹ (DRV-RAM): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V и L89V.

Дети, ранее не применявшие антиретровирусное лечение (возрастом от 12 до 17 лет и массой тела не менее 40 кг).

Рекомендуемая доза ^{Презисты} - 800 мг один раз в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира; комбинацию принимают во время еды. Доза кобицистата для применения с ^{Презистой} детям (до 18 лет) не установлена.

Дети, которым ранее применяли антиретровирусное лечение (возрастом от 12 до 17 лет и массой тела не менее 40 кг).

Доза кобицистата для применения с ^{Презистой} детям (до 18 лет) не установлена.

Пациентам, у которых отсутствуют мутации ВИЧ-1, вызывающие резистентность к дарунавиру (DRV-RAMs) ¹ при количестве РНК ВИЧ-1 в плазме крови CD4+ ≥ 100 клеток/10 ⁶ /л (см. раздел «Показания»), можно применять режим дозировки 800 мг 1 раз в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира 1 раз в сутки во время еды. Всем другим пациентам или при отсутствии возможности проведения генотипного тестирования рекомендуемый режим дозирования см. в инструкциях по медицинскому применению таблеток ^{Презиста} 75 мг, 150 мг, 300 мг или 600 мг.

¹ (DRV-RAM): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V и L89V.

Рекомендации по пропущенной дозе.

Если пропущен прием однократной суточной дозы ^{Презисты} и/или кобицистата или ритонавира в пределах 12 часов от обычного применения, необходимо принять прописанную дозу ^{Презисты} и кобицистата или ритонавира с пищей как можно скорее. Если прошло более 12 часов от обычного приема, пропущенную дозу не следует принимать, необходимо продолжать обычную программу приема.

Эти указания базируются на длительности периода полувыведения даранавира в присутствии кобицистата или ритонавира и рекомендованном интервале применения около 24 часов.

Пациенты пожилого возраста.

Относительно этой группы пациентов доступна ограниченная информация, поэтому ^{Презисту} следует применять с осторожностью пациентам данной возрастной группы (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции печени.

Дарунавир метаболизируется в печени. Нет необходимости снижать дозу пациентам с легкой (класс А по Чайлду-Пью) или умеренной (класс В по Чайлду-Пью) печеночной недостаточностью, однако следует с осторожностью применять ^{Презисту} таким пациентам. Нет фармакокинетических данных о пациентах с тяжелой печеночной недостаточностью. Тяжелая печеночная недостаточность может привести к увеличению экспозиции даровинара и ухудшению его профиля безопасности. Поэтому ^{Презисту} не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлду-Пью) (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции почек.

Пациентам с нарушениями функции почек изменять дозировку даровинара/ритонавира не требуется. Применение кобицистата пациентам на диализе не исследовалось, поэтому нет рекомендаций по дозировке данавира/кобицистата для этой категории пациентов.

Кобицистат угнетает тубулярную секрецию креатинина и может вызвать незначительное повышение уровня креатинина сыворотки и незначительные отклонения клиренса креатинина. Поэтому определение уровня клиренса креатинина как показателя функции почек может быть неинформативным. Не следует применять кобицистат как фармакокинетический усилитель даранавира пациентам с клиренсом креатинина менее 70 мл/мин, если применяемое лекарственное средство одновременно (например эмтрицитабин, ламивудин, тенофовира дизопроксил (в виде фумарата, фосфата или сукцината) коррекции) в зависимости от клиренса креатинина.

Информацию о кобицистате см. в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства.

Беременность и послеродовой период

Коррекция доз даранавира/ритонавира при применении в течение беременности и в послеродовой период не требуется. Презисту^® /ритонавир можно применять во время беременности только в том случае, если польза преобладает над потенциальными рисками (см. разделы «Особенности применения», «Применение в период беременности или кормления грудью» и «Фармакокинетика»).

Лечение дарунавиром/кобицистатом в дозе 800 мг/150 мг в период беременности продемонстрировало низкую экспозицию даранавира (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»), поэтому не следует начинать терапию ^{Презистой} /кобицистатом в период беременности и в случае наступления беременности лечение комбинацией ^{Презиста} /кобицистат следует перейти на другой режим лечения (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). В качестве альтернативы можно рассмотреть применение комбинации Презиста^® /ритонавир.

Способ применения и дозы

^{ПрезиСту}С кобицистатом или низкой дозой ритонавира необходимо принимать во время еды или не позднее чем через 30 минут после еды. Вид пищи не влияет на концентрацию даранавира в плазме крови.

Дети.

^{Презисту}Не следует применять детям до 3 лет по соображениям безопасности. Таблетки ^{Презиста} 400 мг не применяют детям до 12 лет или массой тела менее 40 кг.

Дети, ранее не применявшие антиретровирусное лечение (в возрасте до 12 лет или массой тела менее 40 кг).

В настоящее время нельзя сделать рекомендации по дозированию данной категории пациентов.

Дети, которым ранее применяли антиретровирусное лечение (в возрасте от 12 до 17 лет и массой тела не менее 40 кг).

Было обнаружено, что концентрации даранавира у детей в возрасте от 12 до 17 лет с массой тела не менее 40 кг, ранее не применявших антиретровирусное лечение, при лечении ^{Презистой} в дозе 800 мг 1 раз в сутки, были сопоставимыми с таковыми у взрослых пациентов. Поскольку ^{Презиста} в дозе 800 мг 1 раз в сутки показана и для лечения взрослых пациентов, ранее применявших антиретровирусное лечение, при отсутствии мутаций ВИЧ-1, вызывающих резистентность к дарунавиру (DRV-RAMs) ¹ , и количеству РНК ВИЧ-1 у плазме крови 6/л, аналогичный режим дозировки 800 мг 1 раз в сутки рекомендован и для детей от 12 до 17 лет с массой тела свыше 40 кг. Доза даранавира с кобицистатом для этой категории пациентов не установлена.

¹ (DRV-RAM): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V и L89V.

^{Презисту}Не следует применять детям до 3 лет по соображениям безопасности и детям с массой тела менее 15 кг, поскольку дозировка для этой категории не установлена. Рекомендуемый режим дозировки для детей от 3 до 12 лет и массой тела от 15 до 40 кг. в инструкциях по медицинскому применению лекарственного средства ^{Презиста} 75 мг, 150 мг.

Передозировка

Сведения об острой передозировке при применении препарата ^{Презиста} в комбинации с кобицистатом или низкой дозой ритонавира ограничены. Здоровые добровольцы принимали однократно до 3200 мг даранавира в виде раствора и до 1600 мг в виде таблеток ^{Презиста} в комбинации с ритонавиром, при этом неблагоприятные симптоматические эффекты не наблюдались.

Специфический антидот при передозировке ^{Презисты} неизвестен. При передозировке следует проводить общую поддерживающую терапию с мониторингом основных физиологических показателей и наблюдением клинического состояния пациента. Выведение препарата, не успевшего всасаться, можно достичь путем вызывания рвоты.

Может быть назначен активированный уголь для выведения неабсорбированной активной субстанции.

Дарунавир в больших количествах связывается с белками плазмы и поэтому не выводится с помощью гемодиализа.

Побочные реакции

В течение программы клинических исследований (N = 2613 пациентов, которым уже применяли антиретровирусное лечение и начали терапию Презиста^® /ритонавир 600/100 мг дважды в сутки) у 51,3% пациентов наблюдали хотя бы одну побочную реакцию. Общая средняя продолжительность лечения у пациентов составила 95,3 недели. Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщалось в клинических испытаниях и спонтанных сообщениях, были диарея, тошнота, сыпь, головная боль и рвота. Наиболее частыми тяжелыми реакциями являются ОПН, инфаркт миокарда, синдром иммунного восстановления, тромбоцитопения, остеонекроз, диарея, гепатит и пирексия.

В 96-недельном исследовании было установлено, что профиль безопасности комбинации Презиста^® /ритонавир в дозе 800 мг/100 мг 1 раз в сутки у нелеченных добровольцев был похож на профиль безопасности комбинации в дозе 600 мг/100 мг 2 раза в сутки у добровольцев, ранее получавших антиретровирусную терапию, кроме частоты развития тошноты умеренной интенсивности, которая более часто наблюдалась у нелеченных добровольцев. Дополнительных данных по профилю безопасности комбинации ^{Презиста} /ритонавир в дозе 800 мг/100 мг 1 раз в сутки у нелеченных добровольцев в 192-недельном исследовании выявлено не было (средняя продолжительность лечения составляла 162,5 недели).

В течение фазы ІІІ клинического исследования с применением дарунавира/кобицистата (N = 313 леченых и нелеченных пациентов) у 66,5% наблюдали хотя бы одну побочную реакцию. Средняя продолжительность лечения для пациентов составила 58,4 недель. Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщалось, были диарея, тошнота, сыпь. Тяжелые побочные реакции включали сахарный диабет, гиперчувствительность (к лекарственному средству), воспалительный синдром иммунной реактивации, сыпь и рвоту.

Нижеследующие нежелательные реакции сгруппированы по системам органов и частоте. В пределах каждого класса частоты нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности. Частота определяется как очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, (≥ 1/10 000,

Таблица 4

Побочные реакции, которые наблюдались в клинических испытаниях и постмаркетинговый период .

Система органов/ Частота	Побочные реакции
Инфекции и инвазии
Нечасто	Герпес
Со стороны крови и лимфатической системы
Нечасто	Тромбоцитопения, нейтропения, анемия, лейкопения
Редко	Повышение количества эозинофилов
Со стороны иммунной системы
Нечасто	Синдром иммунного восстановления, гиперчувствительность (к лекарственному средству)
Со стороны эндокринной системы
Нечасто	Гипотиреоидизм, повышение уровня тиреотропина в крови
Со стороны метаболизма
Часто	Сахарный диабет, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия
Нечасто	Подагра, анорексия, снижение аппетита, снижение массы тела, увеличение массы тела, гипергликемия, резистентность к инсулину, снижение уровня липопротеинов высокой плотности, увеличение аппетита, полидипсия, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови
Психические расстройства
Часто	Бессонница
Нечасто	Депрессия, дезориентация, тревога, расстройства сна, аномальные сны, ночные кошмары, снижение либидо
Редко	Спутанность сознания, эмоциональная нестабильность, неспокойное состояние
Со стороны нервной системы
Часто	Головная боль, периферическая нейропатия, головокружение
Нечасто	Летаргия, парестезия, гипестезия, дисгевзия, нарушение внимания, ухудшение памяти, сонливость
Редко	Синкопе, судороги, агевзия, нарушение ритма фаз сна
Со стороны органов зрения
Нечасто	Гиперемия конъюнктивы, сухость глаз
Редко	Расстройства зрения
Со стороны органов слуха
Нечасто	Вертиго
Со стороны сердца
Нечасто	Инфаркт миокарда, стенокардия, удлинение интервала QT, тахикардия
Редко	Острый инфаркт миокарда, синусовая брадикардия, сердцебиение
Со стороны сосудов
Нечасто	Артериальная гипертензия, приливы крови
Со стороны дыхательной системы
Нечасто	Диспное, кашель, носовое кровотечение, раздражение глотки
Редко	Ринорея
Со стороны пищеварительного тракта
Очень часто	Диарея
Часто	Рвота, тошнота, боль в животе, повышение уровня амилазы крови, диспепсия, вздутие живота, метеоризм
Нечасто	Панкреатит, гастрит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, афтозный стоматит, позывы к рвоте, сухость в полости рта, абдоминальный дискомфорт, запор, повышение уровня липаз, отрыжка, оральная дизестезия
Редко	Стоматит, рвота кровью, хейлит, сухость губ, обложенный язык
Гепатобилиарные расстройства
Часто	Повышение уровня аланинаминотрансферазы
Нечасто	Гепатит, цитолитический гепатит, печеночный стеатоз, гепатомегалия, повышение уровня трансаминаз, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня билирубина крови, повышение уровня щелочной фосфатазы, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы
Со стороны кожи и подкожных тканей.
Часто	Сыпь (включая макулезную, макулопапулезную, папулезную, эритематозную и зудящую сыпь), зуд
Нечасто	Ангиоедема, генерализованная сыпь, аллергический дерматит, крапивница, экзема, эритема, гипергидроз, ночная потливость, алопеция, акне, сухость кожи, пигментация ногтей
Редко	Сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), синдром Стивенса – Джонсона, мультиформная эритема, дерматит, себорейный дерматит, поражение кожи, ксеродерма
Неизвестно	Токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез
Со стороны мышечной и соединительной ткани
Нечасто	Миалгия, остеонекроз, спазмы мышц, мышечная слабость, артралгия, боли в конечностях, остеопороз, повышение уровня креатинфосфокиназы крови
Редко	Мышечно-скелетная скованность, артрит, скованность суставов
Со стороны мочевыделительной системы
Нечасто	Острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, нефролитиаз, повышение уровня креатинина крови, протеинурия, билирубинурия, дизурия, никтурия, поллакирия
Редко	Снижение почечного клиренса креатинина
Со стороны репродуктивной системы
Нечасто	Эректильная дисфункция, гинекомастия
Общие расстройства
Часто	Астения, утомляемость
Нечасто	Пирексия, боль в груди, периферический отек, недомогание, чувство жара, раздраженность, боль
Редко	Озноб, аномальные ощущения, ксероз

Таблица 5

Побочные реакции, наблюдавшиеся у взрослых пациентов, получавших даровир/кобицистат :

Система органов/ Частота	Побочные реакции
Со стороны иммунной системы
Часто	Гиперчувствительность (к лекарственному средству)
Нечасто	Воспалительный синдром иммунного восстановления
Со стороны метаболизма
Часто	Липодистрофия (включая липогипертрофию, липодистрофию, липоатрофию)*, анорексия, сахарный диабет, гиперхолестеролемия, гипертриглицеридемия, гиперлипидемия
Психические расстройства
Часто	Аномальные сны
Со стороны нервной системы
Очень часто	Головная боль
Со стороны пищеварительного тракта
Очень часто	Диарея, тошнота
Часто	Рвота, боль в животе, вздутие живота, диспепсия, метеоризм, повышение панкреатических ферментов
Нечасто	Острый панкреатит
Гепатобилиарные расстройства
Часто	Повышение уровня печеночных ферментов
Нечасто	Гепатит*, цитолитический гепатит*
Со стороны кожи и подкожных тканей.
Очень часто	Высыпания (включая макулезные, макулопапулезные, папулезные, эритематозные, зудящие высыпания, генерализованные высыпания и аллергический дерматит)
Часто	Ангиодема, зуд, крапивница
Редко	DRESS-синдром*, синдром Стивенса – Джонсона*
Неизвестно	Токсический эпидермальный некролиз*, острый генерализованный экзантематозный пустулез*
Со стороны мышечной и соединительной ткани
Часто Нечасто	Миалгия Остеонекроз*
Со стороны репродуктивной системы
Нечасто	Гинекомастия*
Общие расстройства
Часто	Утомляемость
Нечасто	Астения
Лабораторные показатели
Часто	Повышение уровня креатинина крови

* Эти побочные реакции не наблюдались во время клинических исследований даранавира/кобицистата, однако о них сообщалось в исследованиях даравинара/ритонавира; эти побочные реакции могут наблюдаться также при применении даранавира/кобицистата.

Описание некоторых побочных реакций

Сыпь

Во время клинических исследований высыпания были от легкой до умеренной степени тяжести, чаще возникали во время первых четырех недель лечения и исчезали при прекращении лечения. Относительно тяжелых реакций со стороны кожи см. См. раздел «Особенности применения» . В исследовании применения даранавира в дозе 800 мг в комбинации с кобицистатом 150 мг один раз в сутки и другими антиретровирусными средствами 2,2% пациентов прекратили лечение из-за высыпаний.

Во время программы клинической разработки ралтегравир у пациентов с опытом лечения сыпи, независимо от причины, чаще наблюдались при применении схем Презиста^® /ритонавир + ралтегравир по сравнению с применением Презисты^® /ритонавира без ралтегравир или ралтегравир без Презиста^® /ритонавира. Сыпь, связанная с препаратом, возникала с такой же частотой. Частота возникновения сыпи, скорректированная относительно концентрации (все причины), была 10,9, 4,2 и 3,8 на 100 пациенто-лет (ПР) соответственно; для сыпей, связанных с препаратом, она составляла 2,4, 1,1 и 2,3 на 100 ПР соответственно. Сыпи, которые наблюдались в клинических испытаниях, были от слабо выраженных до умеренных и не приводили к прекращению терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Метаболические характеристики

При антиретровирусной терапии могут повышаться уровни липидов и глюкозы в крови (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны мышечной и соединительной ткани

Сообщалось о случаях повышения уровня креатинфосфокиназы, миалгии, миозитов и редко – рабдомиолиз при применении ингибиторов протеазы, особенно в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Наблюдались случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, прогрессирующей болезнью ВИЧ или при длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Частота этих случаев неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Синдром иммунного обновления

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в период начала комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомные или оппортунистические инфекции. Сообщалось также об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), однако время развития таких нарушений является более вариабельным и возможно спустя длительное время после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Кровотечения у пациентов с гемофилией

Были отмечены случаи увеличения спонтанных кровотечений у пациентов с гемофилией, получавших антиретровирусные ингибиторы протеазы (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

Оценка безопасности для детей основывается на 48-недельном анализе данных трех исследований ІІ фазы.

Были оценены следующие группы пациентов детского возраста:

80 ВИЧ-1-инфицированных пациентов с опытом антиретровирусной терапии в возрасте от 6 до 17 лет и массой тела не менее 20 кг, получавших таблетки ^{Презиста} с низкой дозой ритонавира дважды в сутки в комбинации с другими антиретровирусными средствами. 21 ВИЧ-1-инфицированный пациент с опытом антиретровирусной терапии от 3 до^® с низкой дозой ритонавира дважды в сутки в комбинации с другими антиретровирусными средствами (см. раздел «Фармакологические свойства»). 12 ВИЧ-1-инфицированных пациентов в возрасте от 12 до 17 лет и массой тела по меньшей мере 40 кг, ранее не применявших антиретровирусное лечение и принимавших таблетки ^{Презиста} с низкой дозой ритонавира один раз в сутки в комбинации с другими антиретровирусными средствами.

В общем, профиль безопасности у детей был такой же, как и у взрослых.

Другие категории пациентов

Пациенты с хроническими гепатитами В и С

Среди 1968 пациентов, получавших лечение ^{Презистой} с ритонавиром в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки, 236 пациентов были сопутствующе инфицированы гепатитом В и С. У пациентов с хроническими гепатитами более часто повышались уровни трансаминаз печени, чем у пациентов гепатитов (см. раздел «Особенности применения»).

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 60 таблеток во флаконе из полиэтилена высокой плотности с крышкой для защиты от открывания детьми; по 1 флакону в картонной пачке.

Категория отпуска . По рецепту.

Производитель

Производитель, ответственный за выпуск серии:

Янссен-Силаг С. П. А./ Janssen Cilag SpA

Адрес

Виа С. Янссен, 04100 Борго Сан Мишель, Латина, Италия/

Via C. Janssen, 04100 Борго С. Michele, Латина, Италия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины