ПРАДАКСА®

Состав

Действующее вещество: дабигатрана этексилата;

1 капсула содержит дабигатрана этексилата (в виде мезилата) 110 мг;

Другие составляющие: акация, кислота винная, гипромелоза, диметикон, тальк, гидроксипропилцеллюлоза;

Оболочка капсулы: каррагинан (Е 407), калия хлорид, титана диоксид (E 171), индигокармин.

(E 132), гипромеллоза, вода очищенная;

Надпись на капсуле чернилами черного цвета SW-9008: шеллак, спирт бутиловый, спирт изопропиловый, железа оксид черный (Е 172), вода очищенная, пропиленгликоль (Е 1520), спирт этиловый безводный, раствор аммония концентрированный, гидроксид калия.

Лекарственная форма

Капсулы жесткие.

Основные физико-химические свойства: продолговатые капсулы из гидроксипропилметилцеллюлозы (размер 1) с непрозрачной крышечкой светло-голубого цвета с символом компании Берингер Ингельхайм черного цвета и непрозрачным светло-голубого цвета телом капсулы с символом черного цвета «R110».

Фармакотерапевтическая группа

Антитромботические агенты. Прямые ингибиторы тромбина.

Код ATХ B01A E07.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм деяния. Дабигатрана этексилат относится к низкомолекулярным пролекарствам, не проявляющим фармакологической активности. После приема внутрь дабигатрана этэксилат быстро всасывается и превращается в дабигатран путем катализируемого эстеразой гидролиза в плазме и печени. Дабигатран является сильным конкурентным обратным прямым ингибитором тромбина и основным активным веществом в плазме.

Поскольку тромбин (серин-протеаза) активирует превращение фибриногена в фибрин в системе свертывания крови, то его угнетение предотвращает развитие тромба. Дабигатран ингибирует свободный тромбин, фибриносвязанный тромбин и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.

Фармакодинамические воздействия. Существует четкая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и степенью антикоагулянтного эффекта согласно II фазе исследований. Дабигатран продлевает тромбиновое время (ТЧ), ЧЗК и АЧТВ.

Количественный тест на калиброванное разведенное тромбиновое время (рТЧ) придает приблизительное значение концентрации дабигатрана в плазме, которое можно сопоставить с ожидаемым. Если результат теста на калиброванное разведенное тромбиновое время (рТЧ) находится на уровне или ниже предела количественного определения, следует рассмотреть дополнительные коагуляционные тесты (ТЧ, ЧПК и АЧТВ).

ЧПК может обеспечить непосредственное измерение активности прямых тромбиновых ингибиторов.

Тест АЧТВ является широко распространенным и обеспечивает приблизительный показатель антикоагулянтной интенсивности, достигаемый дабигатраном. Однако тест АЧТВ имеет ограниченную чувствительность и не подходит для точного количественного определения антикоагулянтного воздействия, особенно при высоких плазменных концентрациях дабигатрана. Хотя высокие значения АЧТВ следует интерпретировать с осторожностью, они указывают на антикоагулянтный эффект у пациента.

Клиническая эффективность и безопасность. В ходе клинического исследования RE-LY продемонстрировано, что дабигатрана этэксилат в дозе 110 мг 2 раза в сутки не уступает варфарину при предотвращении инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) с пониженным риском внутримозгового кровотечения. . Доза дабигатрана 150 мг 2 раза в сутки значительно снижает риск ишемического и геморрагического инсульта, смерти сосудистых заболеваний, внутримозгового кровоизлияния и общего кровотечения по сравнению с варфарином. Частота массивных кровотечений при данных дозировках была сравнима с таковой при применении варфарина. Частота инфарктов миокарда при применении этексилата дабигатрана в дозе 110 мг и 150 мг два раза в сутки по сравнению с таковой при применении варфарина практически не увеличивалась (отношение рисков 1,29; р=0,0929 и отношение рисков 1,27; р=0 ,1240 соответственно). Cущественным положительным влиянием дабигатрана этексилата по сравнению с варфарином является улучшение мониторинга МНВ.

Данные неинтервенционных исследований

В ходе неинтервенционного исследования (GLORIA-AF) проспективно (во время второй фазы) собирали данные по безопасности и эффективности у пациентов с впервые выявленной неклапанной фибрилляцией предсердий (НКФП), получавших дабигатрана этексилат в условиях реальной жизни. Исследование включало 4859 пациентов, получавших дабигатрана этексилата (55% получали дозу 150 мг два раза в сутки, 43% - 110 мг два раза в сутки, 2% - 75 мг два раза в сутки). За пациентами наблюдали в течение 2 лет. Средние показатели CHADS2 и HAS-BLED составили 1,9 и 1,2 соответственно. Средний период наблюдения во время лечения равнялся 18,3 месяца. Большие кровотечения наблюдались в 0,97 случае на 100 пациенто-лет. Угрожающие жизни кровотечения были зарегистрированы в 0,46 случае на 100 пациенто-лет, внутричерепное кровотечение — в 0,17 случае на 100 пациенто-лет и желудочно-кишечные кровотечения — в 0,60 случае на 100 пациенто-лет. Инсульт наблюдался в 0,65 случае на 100 пациенто-лет.

Кроме того, при неинтервенционном исследовании [Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157–164] у более чем 134 000 пожилых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) в США (эквивалент более 37 500 пациенто-летних наблюдений в ходе терапии) дабигатрана этиксилат (0,4 %) р/д, 16% пациентов, получавших 75 мг 2 р/д) был связан с уменьшенным риском ишемического инсульта (отношение рисков 0,80; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,67–0,96), внутричерепного кровоизлияния (отношение рисков 0,34; ДИ 0,26–0,46) и смертности (отношение рисков 0,86; ДИ 0,77–0,96), а также повышенным риском желудочно-кишечного кровотечения (отношение рисков 1,28) ДИ 1,14–1,44) по сравнению с варфарином. При сравнении показателей риска массивного кровотечения разницы не было (отношение рисков 0,97; ДИ 0,88-1,07).

Эти наблюдения в условиях реальной жизни согласуются с профилем безопасности и эффективности этексилата дабигатрана, установленным в исследовании RE-LY при применении по указанному показанию.

Пациенты, перенесшие чрескожную коронарную ангиопластику (ЧКА) со стентированием

Проспективное рандомизированное открытое исследование (фаза IIIb) с маскировкой конечных точек (PROBE), целью которого была оценка двойной терапии с использованием этексилата дабигатрана (в дозе 110 мг или 150 мг два раза в сутки) плюс клопидогрель или тикагрелор (антагонист P2Y1 тройной терапией варфарином (с корректировкой до МНВ 2,0–3,0) плюс клопидогрель или тикагрелор и АСК, было проведено с участием 2725 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших ТКА со стентированием (RE-DUAL PCI). Пациенты были рандомизированы в группу двойной терапии с применением этексилата дабигатрана в дозе 110 мг два раза в сутки, группы двойной терапии с применением этексилата дабигатрана в дозе 150 мг два раза в сутки или тройной терапии варфарином. Пациенты пожилого возраста за пределами Соединенных Штатов (в возрасте от 80 лет для всех стран и от 70 лет для Японии) были рандомизированы для получения двойной терапии с применением этексилата дабигатрана в дозе 110 мг или терапии варфарином. Первоначальной конечной точкой была комбинированная конечная точка обширных кровотечений на основе определения ISTH (Международного общества тромбоза и гемостаза) или клинически значимых небольших кровотечений.

Частота достижения первичной конечной точки составляла 15,4% (151 пациент) в группе двойной терапии с применением этексилата дабигатрана в дозе 110 мг по сравнению с 26,9% (264 пациента) в группе тройной терапии варфарином (ВР 0,52; 95%). 0,42, 0,63;

Клинические исследования по предотвращению тромбоэмболии у пациентов с механическим клапаном сердца

В ходе клинических исследований у пациентов, недавно перенесших операции по замене механического клапана сердца (например, во время стационарного лечения), и пациентов, перенесших операцию по замене механического клапана сердца более 3 месяцев назад, было выявлено увеличение тромбоэмболических осложнений (главным образом инсульты и тромбозы искусственного клапана с клиническими проявлениями и/или бессимптомные) и больше случаев кровотечений при лечении этексилатом дабигатрана по сравнению с варфарином. У пациентов в ранний послеоперационный период массивные кровотечения проявляются в основном в виде геморрагического экссудата в полости перикарда, особенно у пациентов, начинавших применение этексилата дабигатрана (например, на 3 день) после операции по замене клапана сердца (см. раздел «Противопоказания»).

Фармакокинетика

После перорального применения дабигатрана этэксилат быстро и полностью превращается в дабигатран, являющийся активной формой в плазме. Превращение пролекарственного средства этексилата дабигатрана путем катализируемого эстеразой гидролиза в активное вещество дабигатран является доминантной метаболической реакцией. Абсолютная биодоступность дабигатрана после перорального приема этексилата дабигатрана составляла примерно 6,5%.

После перорального применения этексилата дабигатрана фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме характеризуется быстрым увеличением концентрации с достижением Cmax через 0,5–2 ч после применения.

Всасывание. Оцененное в ходе исследования постоперационное всасывание этексилата дабигатрана через 1–3 ч после хирургической операции было относительно низким по сравнению с абсорбцией у здоровых добровольцев и показало ровный профиль AUC без высоких пиковых концентраций в плазме. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 6 ч после применения в послеоперационный период вследствие сопутствующих факторов, таких как анестезия, желудочно-кишечный парез и хирургическое вмешательство независимо от пероральной формы лекарственного средства. Дополнительное исследование показало, что медленное и отсроченное всасывание обычно наблюдается только в день хирургической операции. В последующие дни всасывание дабигатрана быстро, с пиковой концентрацией в плазме крови, которая достигается через 2 ч после применения препарата.

Пища не влияет на биодоступность этексилата дабигатрана, но задерживает время достижения максимальной концентрации в плазме на 2 часа.

Cmax и AUC были пропорциональны дозе.

Биодоступность при пероральном применении может быть увеличена на 75% после применения одной дозы и на 37% при стабильном состоянии по сравнению с таковой при применении лекарственной формы в виде капсул, когда пеллеты применялись без гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) в составе оболочки капсулы. Поэтому следует всегда сохранять целостность ГПМЦ-капсул при клиническом применении для предотвращения непреднамеренного повышения биодоступности этексилата дабигатрана (см. Способ применения и дозы).

Деление. Наблюдалось низкое (34–35%), независимое от концентрации связывания дабигатрана с белками плазмы человека. Объем распределения дабигатрана 60-70 л превышал объем общей жидкости организма, указывая на умеренное распределение дабигатрана в тканях.

Биотрансформация. Метаболизм и выведение дабигатрана изучали после введения однократной дозы радиомеченого дабигатрана здоровым добровольцам мужского пола. После введения радиоактивный дабигатран главным образом выводился с мочой (85%). Выведение с калом составляло 6% введенной дозы. Восстановление исходной радиоактивности до уровня 88-94% происходило через 168 часов после приема дабигатрана. Дабигатран конъюгируется, формируя фармакологически активные ацилглюкурониды. Существуют четыре позиционных изомера, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-ацилглюкурониды, каждый составляет менее 10% общего дабигатрана в плазме. Следы других метаболитов можно выявить только с помощью высокочувствительных аналитических методов. Дабигатран главным образом выводится в неизмененном виде с мочой со скоростью примерно 100 мл/мин, что соответствует скорости клубочковой фильтрации.

Вывод

Концентрация дабигатрана в плазме крови снижается биэкспоненциально со средним конечным периодом полувыведения 11 часов у здоровых добровольцев пожилого возраста. После многократных доз терминальный период полувыведения составлял около 12–14 часов. Период полувыведения не зависел от дозы. Период полувыведения удлиняется при понижении функции почек (см. таблицу 1).

Особые группы пациентов.

Почечная недостаточность. В фазе I исследований распределение (AUC) дабигатрана после перорального применения было примерно в 2,7 раза выше у взрослых добровольцев с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина (CrCl) между 30 и 50 мл/мин) по сравнению с таковым у взрослых добровольцев без почечной недостаточности. .

У небольшого количества взрослых добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (CrCl) 10–30 мл/мин) распределение (AUC) дабигатрана было примерно в 6 раз выше и период полувыведения примерно в 2 раза длиннее по сравнению с таковым у добровольцев без почечной недостаточности см. раздел «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Таблица 1

Период полувыведения дабигатрана в зависимости от функции почек

Уровень клубочковой фильтрации (клиренс креатинина), мл/мин	Период полувыведения, часы (gCV %; интервал)
≥ 80	13,4 (25,7 %; 11,0–21,6)
≥ 50–	15,3 (42,7 %; 11,7–34,1)
≥ 30–	18,4 (18,5 %; 13,3–23,0)
27,2 (15,3 %; 21,6–35,0)

Кроме того, экспозиция дабигатрана (в точке минимума и пика) оценивалась в проспективном открытом рандомизированном фармакокинетическом исследовании с участием пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина (CrCl) 15–30 мл мг дважды в день.

В результате этого режима применения средняя геометрическая концентрация в точке минимума, измеренная непосредственно перед приемом следующей дозы, составляла 155 нг/мл (гКВ 76,9%), а средняя геометрическая пиковая концентрация, измеренная через два часа после приема последней дозы, равнялась 202 нг /мл (гКВ 70,6%).

Клиренс дабигатрана при гемодиализе исследовался с участием 7 взрослых пациентов с терминальной стадией болезни почек (ТСХН) без фибрилляции предсердий. Диализ проводился со скоростью диализата 700 мл/мин в течение 4 часов и со скоростью кровотока или 200 мл/мин, или 350–390 мл/мин. Это приводило к снижению концентрации дабигатрана на 50% и до 60% соответственно. Количество вещества, выводимого с помощью диализа, пропорционально скорости кровотока 300 мл/мин. Антикоагулянтная активность дабигатрана снижается с понижением концентрации в плазме крови. Процедура не влияла на взаимоотношение фармакодинамика/фармакокинетика.

Пациенты пожилого возраста. В фазе I специального фармакокинетического исследования у пациентов пожилого возраста наблюдалось увеличение AUC с 40 до 60% и Cmax более чем на 25% по сравнению с таковым у молодых пациентов. Влияние возраста на распределение дабигатрана подтверждено в ходе исследования RE-LY: примерно на 31% более высокая концентрация у пациентов ≥ 75 лет и примерно на 22% ниже у пациентов

Печеночная недостаточность. Не наблюдалось изменений в распределении дабигатрана у 12 взрослых пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (классификация Чайлда – Пью, класс В) по сравнению с 12 контрольными пациентами (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Масса тела. Концентрация дабигатрана была примерно на 20% ниже у взрослых пациентов с массой тела > 100 кг по сравнению с таковой у пациентов с массой тела 50–100 кг. Большинство (80,8 %) добровольцев было в категории ≥ 50 кг и

Пол. Распределение активного вещества в ходе исследований по предотвращению венозных тромбоэмболических осложнений было на 40%-50% выше у пациентов женского пола; Коррекция дозы не рекомендуется. Пациенты женского пола с фибрилляцией предсердий имели в среднем на 30% более высокие концентрации во время и после применения. Коррекция дозы не рекомендуется (см. «Способ применения и дозы»).

Расовая принадлежность. В фармакокинетике и фармакодинамике дабигатрана отсутствует клинически значимая межэтническая разница у пациентов европеоидной, негроидной рас, латиноамериканского, японского или китайского происхождения.

Фармакокинетические взаимодействия. Исследования взаимодействия in vitro не показали подавление или индуцирование главных изоэнзимов цитохрома Р450. Это было подтверждено исследованиями in vitro с участием здоровых добровольцев, у которых не наблюдалось никаких взаимодействий между дабигатраном и такими активными субстанциями, как аторвастатин (CYP3A4), дигоксин (взаимодействие с Р-gp транспортером) и диклофенак (CYP2С9).

Показания

Первичное предотвращение венозных тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов, перенесших обширную ортопедическую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава.

Предотвращение инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) с одним или более факторами риска, такими как: перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА), возраст ≥ 75 лет, сердечная недостаточность (Нью-Йоркская ассоциация ), класс ≥ II), сахарный диабет или артериальная гипертензия.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЭ) и предотвращение рецидивирующих ТГВ и ЛЭ у взрослых.

Противопоказания

· Известна повышенная чувствительность к дабигатрану или дабигатрану этексилата, или к любому из ингредиентов препарата (см. раздел «Состав»).

· тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина

· активные клинически значимые кровотечения.

· Повреждение или состояние, которое рассматривается как существенный фактор риска значительных кровотечений, в частности текущая или недавняя желудочно-кишечная язва, наличие злокачественных опухолей с высоким риском кровотечения, недавнее повреждение головного или спинного мозга, хирургическая операция на спинном мозге или офтальмологическая хирургическая операция; кровотечение, известное или подозреваемое эзофагеальное варикозное расширение сосудов, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы или значительные интраспинальные или интрацеребральные сосудистые патологии.

· Одновременное применение любого антикоагулянтного лекарственного средства, такого как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, дальтепарин и др.), производные гепарина (фондапаринукс и др.), пероральные антикоагулянты (варфарин, ривароксабан). , за исключением специфических условий, в частности случаев перехода с или на антикоагулянтную терапию (см. раздел «Способ применения и дозы»), когда НФГ применяют в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера, или когда НФГ применяют в течение катетерной абляции фибрилляции предсердий (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

· нарушение функции печени или заболевание печени, что может повлиять на выживание.

· Одновременное лечение с такими сильными ингибиторами Р-gp: системный кетоконазол, циклоспорин, итраконазол, дронедарон и фиксированная комбинация глекапревира/пибрентасвиря (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

· Искусственный клапан сердца, требующий антикоагулянтной терапии (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Взаимодействие транспортера.

Дабигатрана Этексилат является субстратом для эфлюксного транспортера Р-gp. Одновременное применение ингибиторов Р-gp (см. таблицу 2) ожидаемое приведет к повышению концентрации дабигатрана в плазме крови. Если не указано иное, рекомендуется тщательное клиническое наблюдение (по признакам кровотечения или анемии) при одновременном применении дабигатрана и сильных ингибиторов Р-gp. Может потребоваться уменьшение дозы дабигатрана при применении в комбинации с некоторыми ингибиторами Р-gp (см. раздел «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Таблица 2

Взаимодействие транспортера

Ингибиторы Р-gp
Одновременное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания»)
Кетоконазол	Кетоконазол повышает общее значение AUC0-∞ и Cmax дабигатрана в 2,38 раза и 2,35 раза после перорального приема дозы 400 мг и в 2,53 раза и 2,49 раза соответственно после многократного перорального приема 400 мг кетоконазола 1 .
Дронедарон	При одновременном применении этексилата дабигатрана и дронедарона общие значения AUC0-∞ и Cmax дабигатрана повышались примерно в 2,4 раза и в 2,3 раза соответственно после многократных доз 400 мг дронедарона дважды в сутки и примерно в 2,1 раза и в 1,9 раза соответственно после однократной дозы 400 мг.
Итраконазол и циклоспорин	Учитывая результаты in vitro , ожидается эффект, подобный таковому при применении кетоконазола.
Глекапревер/ Пибрентасвир	Одновременное применение этексилата дабигатрана с фиксированной комбинацией ингибиторов Р-gp глекапревира/пибрентасвира увеличивает влияние дабигатрана и может повысить риск кровотечения.
Одновременное применение не рекомендуется
Такролимус	Выяснено in vitro , что такролимус имеет такой же уровень ингибирующего эффекта на Рgp, как и итраконазол и циклоспорин. Не было клинически исследовано применение этексилата дабигатрана с такролимусом. Однако ограниченные клинические данные по применению с другим Р-gp субстратом (эверолимус) позволяют предположить, что ингибирование P-gp такролимусом слабее, чем сильными ингибиторами Р-gp.
Необходима осторожность при одновременном применении (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»)
Верапамил	При одновременном применении этексилата дабигатрана (150 мг) и верапамила для перорального применения Cmax и AUC дабигатрана увеличивались в зависимости от времени приема и лекарственной формы верапамила (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Наиболее сильное повышение экспозиции дабигатрана наблюдалось при приеме первой дозы верапамила с немедленным высвобождением, применявшейся за один час до приема дабигатрана этексилата (увеличение Cmax примерно в 2,8 раза и AUC примерно в 2,5 раза). Эффект постепенно уменьшался при приеме верапамила с длительным высвобождением (увеличение Cmax примерно в 1,9 раза и AUC – примерно в 1,7 раза) или введении многократных доз верапамила (увеличение Cmax примерно в 1,6 раза и AUC примерно в 1,5 раза) ). Значительного взаимодействия не наблюдалось при приеме верапамила через 2 ч после приема этексилата дабигатрана (увеличение Cmax примерно в 1,1 раза и AUC примерно в 1,2 раза). Это объясняется полным всасыванием дабигатрана через 2 часа.
Амиодарон	При одновременном применении этексилата дабигатрана с разовой дозой амиодарона 600 мг объем и скорость всасывания амиодарона и его активного метаболита диэтаноламина (DEA) не изменялись существенно. Площадь под кривой концентрация-время (AUC) и Cmax увеличились примерно в 1,6 раза и 1,5 раза соответственно. Учитывая длительный период полувыведения амиодарона, возможность взаимодействия может существовать несколько недель после прекращения применения амиодарона (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
Хинидин	Хинидин применяли в дозе 200 мг каждые 2 ч до общей дозы 1000 мг. Дабигатрана Этэксилат применяли 2 раза в день в течение 3 дней, на 3-й день – с или без хинидина. AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана увеличились в целом в 1,53 раза и 1,56 раза соответственно при одновременном применении хинидина (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
Кларитромицин	При одновременном применении кларитромицина (500 мг 2 раза в день) с дабигатраном этиксилатом здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение AUC примерно в 1,19 раза и Cmax примерно в 1,15 раза.
Тикагрелор	При одновременном применении одной дозы этексилата дабигатрана 75 мг с высокой начальной дозой тикагрелора 180 мг AUC и Cmax дабигатрана повышались в 1,73 раза и 1,95 раза соответственно. После многократной дозы тикагрелора (90 мг дважды в день) экспозиция дабигатрана повышалась в 1,56 раза и 1,46 раза для AUC и Cmax соответственно. Сопутствующее применение наивысшей начальной дозы тикагрелора 180 мг и этексилата дабигатрана 110 мг (в равновесной концентрации) увеличивает AUC и Cmax дабигатрана в 1,49 раза и 1,65 раза соответственно по сравнению с такими в случае применения только дабигатрана этексилата. Когда высшую начальную дозу 180 мг тикагрелора применяли через 2 ч после применения 110 мг этексилата дабигатрана (в равновесной концентрации), повышение AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана было уменьшено до 1,27 раза и 1,23 раза соответственно по сравнению с такими в случае применение только дабигатрана этексилата. Такое смешанное применение рекомендуется для начала применения тикагрелора в самой высокой начальной дозе. Сопутствующее применение 90 мг тикагрелора два раза в сутки (поддерживающая доза) со 110 мг этикетилата дабигатрана увеличивает AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана в 1,26 раза и 1,29 раза по сравнению с такими в случае применения только дабигатрана.
Посаконазол	Посаконазол также ингибирует P-gp в известной степени, но не был клинически исследован. Следует проявлять осторожность, когда дабигатрана этексилат принимают совместно с посаконазолом.
Индукторы Р-gp
Следует избегать одновременного применения.
Рифампицин, экстракт зверобоя (Hypericum perforatum), карбамазепин или фенитоин	При одновременном применении возможно снижение концентраций дабигатрана. Передозировка рифампицина дозой 600 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней снижает общую Cmax дабигатрана и общее распределение на 65,5 и 67% соответственно. Индуцирующее влияние снизилось, что привело к распределению дабигатрана, близкого к стандартному, на 7 день после прекращения терапии рифампицином. Дальнейшее увеличение биодоступности не наблюдалось после следующих 7 дней.
Ингибиторы протеазы, такие как ритонавир
Одновременное применение не рекомендуется
Ритонавир и его комбинации с другими ингибиторами протеазы	Воздействуют на Р-gp (и как ингибиторы, и как индукторы). Они не исследовались и поэтому не рекомендуются для одновременного применения с дабигатраном этексилатом.
Р-gp субстрат
Дигоксин	В ходе исследования, проведенного с участием 24 здоровых добровольцев, при одновременном применении этексилата дабигатрана и дигоксина не наблюдалось никаких изменений показателей дигоксина и клинически значимых изменений в распределении дабигатрана.

Антикоагулянты и лекарства, противодействующие агрегации тромбоцитов.

Лекарственные средства, терапия которыми не исследовалась или опыт применения которых ограничен и которые могут повысить риск кровотечений при одновременном применении с дабигатраном этексилатом: антикоагулянты, такие как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (НМГ) и производные гепарина (фондапаринукс), и антагонисты витамина К, ривароксабан и другие пероральные антикоагулянты (см. раздел «Противопоказания»), лекарственные средства, противодействующие агрегации тромбоцитов, такие как антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, тиклопидин, празугрель, тикагрелор, декстран и сульф. применение»).

Согласно ограниченным данным исследования RE-LY у пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное применение других пероральных или парентеральных антикоагулянтов с дабигатраном этексилатом и варфарином повышает количество случаев значительных кровотечений примерно в 2,5 раза, главным образом при переходе с одного антикоагулянта на другой (см. См. раздел «Противопоказания»). Кроме того, одновременное использование антиагрегантов, АСК или клопидогреля приблизительно вдвое увеличивает частоту основных кровотечений как из дабигатрана этексилатом, так и с варфарином (см. раздел «Особенности применения»).

НФГ можно применять в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера или во время катетерной абляции при фибрилляции предсердий (см. «Противопоказания»).

Таблица 3

Взаимодействие с антикоагулянтами и лекарственными средствами, противодействующими агрегации тромбоцитов

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)	Применение НПВП в течение короткого времени для периоперационной аналгезии не было связано с повышением риска кровотечения при одновременном применении с дабигатраном этексилатом. При длительном применении НПВП с дабигатраном этексилатом и варфарином в ходе исследования RE-LY повышался риск кровотечения примерно на 50%.
Клопидогрель	У молодых здоровых добровольцев мужского пола одновременное применение этексилата дабигатрана и клопидогреля не вызывало пролонгации времени капиллярного кровотечения по сравнению с таковым при монотерапии клопидогрелем. К тому же AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана и влияние дабигатрана на угнетение агрегации тромбоцитов остаются неизменными по сравнению с таковыми при комбинированной терапии и соответствующей монотерапии. При применении 300 мг или 600 мг клопидогреля AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана увеличивались примерно на 30–40% (см. раздел «Особенности применения»).
Ацетилсалициловая кислота	Данные исследований свидетельствуют, что одновременное применение ацетилсалициловой кислоты (АСК) с дабигатраном этиксилатом в дозе 150 мг 2 раза в сутки может повысить риск массивных кровотечений с 12% до 18% или 24% (в дозе АСК 81 мг или 325 мг соответственно) (см. .раздел «Особенности применения»).
Низкомолекулярные гепарины	Одновременное применение низкомолекулярных гепаринов, таких как эноксапарин и дабигатрана этиксилата не исследовалось. После перехода с 3-дневной терапии эноксапарином 40 мг 1 раз в сутки через 24 ч после приема последней дозы эноксапарина распределение дабигатрана было несколько ниже, чем после применения только дабигатрана этексилата (разовая доза 220 мг). Высшая анти-FXa/FIIa активность наблюдалась после применения этексилата дабигатрана с претерапией эноксапарином по сравнению с таковой при лечении только этексилатом дабигатрана. Это происходит вследствие остатка эффекта лечения эноксапарином и не является клинически значимым. Претерапия эноксапарином не влияла на другие антикоагулянтные тесты дабигатрана.

Таблица 4

Другие взаимодействия

Одновременное применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОС) или селективных ингибиторов обратного захвата норепинефрина (СИОН).
СИЗЗС и СИЗОН	СИОЗС и СИЗОН повышают риск кровотечения во время исследования во всех группах лечения.
Вещества, влияющие на желудочный рН
Пантопрозол	При одновременном применении ПРАДАКСА в комбинации с пантопразолом наблюдалось уменьшение AUC дабигатрана примерно на 30%. В ходе клинических испытаний пантопразол и другие ингибиторы протонной помпы (ИПП) принимали сопутствующе ПРАДАКСА. Одновременное применение ИПП не снижало эффективности препарата Прадакса.
Ранитидин	Одновременное применение ранитидина и этексилата дабигатрана не оказало клинически важного влияния на объем всасывания дабигатрана.

Взаимодействия, связанные с метаболическим профилем этексилата дабигатрана и дабигатрана.

Этексилат и дабигатран не метаболизируются системой цитохрома P450 и не имеют in vitro никакого влияния на ферменты цитохрома P450. Поэтому не ожидается взаимодействия дабигатрана с соответствующими лекарственными средствами.

Особенности применения

Риск кровотечения. Дабигатрана этексилат следует с осторожностью применять при состояниях с высоким риском кровотечения или при одновременном применении лекарственных средств, влияющих на гемостаз путем угнетения агрегации тромбоцитов. Кровотечение может возникнуть в любом месте во время лечения. При снижении уровня гемоглобина по невыясненным причинам и/или гематокриту или снижению артериального давления следует исследовать наличие кровотечений.

При возникновении угрозы жизни или при неконтролируемом кровотечении, когда необходимо быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта, специфический реверсивный агент идаруцизумаб доступен для назначения. Дабигатран выводится при гемодиализе. Можно рассмотреть целесообразность применения свежей цельной крови или свежей замороженной плазмы, концентратов коагуляционных факторов (активированных или неактивированных), рекомбинантного фактора VIIa или тромбоцитов (см. раздел «Передозировка»).

В ходе клинических исследований применение дабигатрана этексилата ассоциировалось с высокими уровнями массивных желудочно-кишечных кровотечений. Повышенный риск наблюдался у пациентов пожилого возраста (≥75 лет) при применении препарата 150 мг 2 раза в сутки. Дополнительные факторы риска (см. также таблицу 5) включают сопутствующее применение с ингибиторами агрегации тромбоцитов, такими как клопидогрель и ацетилсалициловая кислота (АСК), или с нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (НПЗЛС), как и присутствие эзофагута, эзофагута.

Факторы риска

Таблица 5

Факторы, которые могут повысить риск кровотечения

Факторы риска
Фармакодинамические и кинетические факторы	Возраст ≥ 75 лет
Факторы повышения уровня дабигатрана в плазме крови	Значительные · Умеренная почечная недостаточность (клиренс креатинина 30–50 мл/мин). · сильные ингибиторы Р-gp (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). · Одновременное применение от легких до умеренных ингибиторов Р-gp (таких как амиодарон, верапамил, хинидин и тикагрелор, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Незначительные · низкая масса тела (
Фармакодинамические взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)	· Ацетилсалициловая кислота и другие ингибиторы агрегации тромбоцитов, такие как клопидогрель. · Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). · СИОЗС или СИЗОН. · другие лекарственные средства, которые могут ухудшать гемостаз.
Заболевание/процедуры с риском кровотечений	· врожденные или приобретенные расстройства свертывания крови. · тромбоцитопения или функциональные дефекты тромбоцитов. · недавняя биопсия или массивная травма. · бактериальный эндокардит. · эзофагит, гастрит или гастроэзофагеальный рефлюкс.

Данные по категории пациентов с массой тела

Предупредительные меры и управление рисками кровотечений

О предупреждении развития геморрагических осложнений см. См. раздел «Передозировка».

Оценка пользы и рисков

Повреждения, состояния, процедуры и/или фармакологическая терапия (например НПВП, антиагрегационными препаратами, СИЗОС и СИЗОН, см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), что значительно повышают риск значительных кровотечений, нуждаются в тщательной оценки преимуществ и рисков Дабигатрана этексилат следует применять только в том случае, когда преимущества преобладают риски кровотечений.

Тщательное наблюдение

Рекомендовано тщательное клиническое наблюдение по поводу возникновения признаков кровотечения или анемии в течение лечения, особенно при сочетании факторов риска (см. таблицу 5 выше).

Следует проявлять осторожность при одновременном применении этексилата дабигатрана с верапамилом, амиодароном, хинидином или кларитромицином (ингибиторы Р-gp) и в случае появления кровотечения, в частности у пациентов с пониженной функцией почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и другие ).

Рекомендовано тщательное клиническое наблюдение по поводу возникновения признаков кровотечения при одновременном лечении нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Прекращение применения дабигатрана этексилата

Пациенты, у которых развилась ОПН, должны прекратить применение дабигатрана этексилата (см. раздел «Противопоказания»).

При возникновении тяжелого кровотечения следует прекратить лечение, исследовать источник кровотечения и рассмотреть возможность применения специфического реверсивного агента (идаруцизумаб). Дабигатран выводится при гемодиализе.

Применение ингибиторов протонной помпы (ИПП)

Для предотвращения желудочно-кишечных кровотечений можно рассмотреть целесообразность применения ингибиторов протонной помпы (ИПП).

Лабораторные параметры коагуляции

Хотя это лекарство в целом не требует антикоагулянтного мониторинга, определение антикоагулянтного воздействия, связанного с дабигатраном, может быть полезным для выявления чрезмерно высокого распределения дабигатрана при наличии дополнительных факторов риска.

Разведенное тромбиновое время (рТЧ), время свертывания крови (ЧОК) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) могут предоставить полезную информацию, но результаты следует интерпретировать с осторожностью из-за различий между тестами (см. раздел «Фармакодинамика»).

Тест МНО (международное нормализованное отношение) недостоверен у пациентов, применяющих дабигатрана этексилата, наблюдались ложноположительные повышения МНО. Поэтому тест МНО не следует проводить.

В таблице 6 приведены нижние пороговые значения коагуляционного теста, которые могут быть связаны с повышенным риском кровотечений (см. раздел «Фармакодинамика»).

Таблица 6

Пороговые значения коагуляционного теста, которые могут быть связаны с повышенным риском кровотечений

Тест	Показания
	первичное предотвращение ВТЭ в ортопедической хирургии	предотвращение ИНФП, ТГВ/ЛЕ
рТЧ [нг/мл]	> 67	> 200
ЧОК [х-кратный верхний предел нормы]	данные отсутствуют	> 3
АЧТВ [х-кратный верхний предел нормы]	> 1,3	> 2
МНВ	не нужно проводить	не нужно проводить

Применение фибринолитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта

Применение фибринолитических средств для лечения острого ишемического инсульта может быть рассмотрено, если результаты анализа рТЧ, ЭСТ или АЧТВ не превышают верхний предел нормы (ВМН) в соответствии с местными референтными значениями.

Хирургическое и оперативное вмешательство. Пациенты, применяющие этиксилат дабигатрана и проходящие хирургические или инвазивные процедуры, имеют повышенный риск кровотечения. Поэтому хирургическое вмешательство может потребовать временного прекращения применения этексилата дабигатрана.

Пациенты могут применять дабигатрана этексилата при кардиоверсии. Данные о применении этексилата дабигатрана 110 мг 2 раза в сутки пациентам с фибрилляцией предсердий при катетерной абляции отсутствуют (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Следует соблюдать осторожность при прекращении лечения для хирургического вмешательства и обеспечить мониторинг антикоагуляции. Клиренс дабигатрана у пациентов с почечной недостаточностью может длиться дольше (см. раздел Фармакокинетика). Следует соблюдать осторожность при любых процедурах. В таких случаях тест на коагуляцию (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакодинамика») может помочь определить, есть ли нарушение гемостаза.

Неотложная хирургия или срочные процедуры. Применение этексилата дабигатрана нужно временно прекратить. Когда необходимо быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта, может быть назначен специфический реверсивный агент идаруцизумаба. Дабигатран выводится при гемодиализе.

Возвратное действие к терапии дабигатраном вызывает тромботический риск у пациентов. Применение дабигатрана этексилата можно восстановить через 24 ч после введения идаруцизумаба, если пациент клинически стабильный и был достигнут адекватный гемостаз.

Хирургическое и оперативное вмешательство при подострых состояниях. Применение этексилата дабигатрана нужно временно прекратить. Хирургическое или оперативное вмешательство следует отложить по меньшей мере на 12 часов после последнего приема дабигатрана, если это возможно. Если хирургическое вмешательство нельзя отложить, риск кровотечения может быть увеличен. Следует учесть риск кровотечения и срочность вмешательства перед применением.

Плановая операция. Если возможно, применение этексилата дабигатрана следует прекратить по меньшей мере за 24 часа до инвазивных или хирургических процедур. Для пациентов с повышенным риском кровотечения или в случае серьезной операции, когда может потребоваться проведение гемостаза, необходимо рассмотреть возможность прекращения применения этексилата дабигатрана за 2–4 дня до операции.

Таблица 7

Правила прекращения лечения перед инвазивными или хирургическими процедурами

Почечная функция (клиренс креатинина, мл/мин)	Предполагаемый период полувыведения (часы)	Применение этексилата дабигатрана следует прекратить до планового хирургического вмешательства.
		Высокий риск кровотечения или значительное оперативное вмешательство	Стандартный риск
≥ 80	~13	за 2 суток	за 24 часа
≥ 50 –	~15	за 2–3 суток	за 1–2 суток
≥ 30 –	~18	за 4 суток	за 2–3 суток (> 48 часов)

Спинномозговая анестезия/эпидуральная анестезия/люмбальная пункция.

Процедуры, такие как спинномозговая анестезия, могут потребовать полной гемостатической функции. Риск появления спинномозговой или эпидуральной гематомы может повыситься при травматической или повторной пункции и удлиненного послеоперационного применения эпидуральных катетеров. После извлечения катетера следует подождать не менее 2 ч до приема первой дозы этексилата дабигатрана. Такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении по неврологическим симптомам и симптомам спинномозговой или эпидуральной гематомы.

Послеоперационная фаза.

Применение дабигатрана этиксилата следует возобновить/начать после инвазивных процедур или хирургического вмешательства, как только разрешит клиническая ситуация и будет достигнут достаточного уровня гемостаза.

Пациентам с риском кровотечения или пациентам с риском чрезмерного воздействия, особенно с пониженной функцией почек (см. также таблицу 5), следует проводить терапию с осторожностью (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакодинамика»).

Пациенты с высоким риском смертности при оперативном вмешательстве и наследственными факторами риска тромбоэмболических осложнений.

Данные об эффективности и безопасности применения дабигатрана этексилата для этой группы пациентов ограничены, поэтому терапию следует проводить с осторожностью.

Хирургическое вмешательство по перелому костей тазобедренного сустава.

Нет данных о применении этексилата дабигатрана пациентам, перенесшим обширную ортопедическую операцию по перелому костей тазобедренного сустава, поэтому лечение не рекомендуется.

Нарушение функции печени.

Пациенты с повышенным уровнем ферментов печени, более чем в 2 раза превышавшие ВМН, были исключены из основных испытаний. Из-за отсутствия опыта применения прием этексилата дабигатрана не рекомендован для этой группы пациентов. Пациентам с печеночной недостаточностью или заболеванием печени, которые могут влиять на выживаемость, применение препарата противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Взаимодействие с индукторами Р-GP.

Одновременное применение индукторов Р-gp ожидаемо приведет к снижению уровня дабигатрана в плазме крови, поэтому следует избегать одновременного применения с указанной группой лекарственных средств (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с антифосфолипидным синдромом.

Прямые оральные антикоагулянты (ПОАК), включая этиксилат дабигатрана, не рекомендованы пациентам с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. В частности, у пациентов с тройной положительной реакцией (на волчаночный антикоагулянт, антитела к антикардиолипину и антитела к анти-бета-2-гликопротеину I) лечение ПОАК может быть связано с увеличением частоты рецидивирующих тромботических явлений по сравнению с терапией антагонистами витамина.

Инфаркт миокарда (ИМ).

Согласно данным клинического исследования RE-LY (ИНФП, см. раздел «Фармакодинамика») (дабигатрана этексилат – 110 мг 2 раза в сутки, дабигатрана этексилат 150 мг – 2 раза в сутки и варфарин) наивысший абсолютный риск ИМ наблюдался у таких подгрупп подобным относительным риском: пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе, пациенты в возрасте ≥65 лет с сахарным диабетом или заболеванием коронарной артерии, пациенты с фракцией выброса левого желудочка

Согласно данным исследований ТГВ/ЛЭ , более высокий показатель частоты случаев инфаркта миокарда наблюдался у пациентов, получавших дабигатрана этэксилат, чем у тех, кто получал варфарин: 0,4% и 0,2% соответственно в кратковременных исследованиях и 0,8% и 0,1% в длительных исследованиях.

Согласно данным другого исследования, в котором сравнивались дабигатрана этексилат и плацебо, показатель частоты случаев инфаркта миокарда был 0,1% у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, и 0,2% для пациентов, получавших плацебо.

Больные раком (ТГВ/ЛЕ)

Эффективность и безопасность применения этой группы пациентов не исследовались.

Особые оговорки по применению. Вынимая капсулы ПРАДАКСА из блистера следует соблюдать следующие правила: отделить один отдельный блистер от другого блистера вдоль перфорированной линии; извлекать твердую капсулу из блистера непосредственно перед приемом; снять фольгу с блистера, не продавливая фольгу капсулой.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Женщины репродуктивного возраста. Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности во время лечения препаратом ПРАДАКСА.

Беременность. Нет соответствующих данных по применению препарата Прадакса беременным женщинам. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для беременных женщин неизвестен. Беременным не следует применять этиксилат дабигатрана, кроме случая, когда ожидаемая польза для женщины будет превышать потенциальный риск для плода.

Кормление грудью. Нет клинических данных о влиянии дабигатрана на грудных младенцев. В качестве оговорки следует прекратить кормление грудью.

Фертильность. Нет данных о влиянии на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Дабигатрана этексилат не имеет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Первичное предотвращение венозного тромбоэмболизма (далее – ВТЭ) в ортопедической хирургии.

Рекомендуемые дозы этексилата дабигатрана и продолжительность лечения для первичного предотвращения ВТЭ в ортопедической хирургии приведены в таблице 8.

Таблица 8

Рекомендуемые дозы и длительность лечения для первичного предотвращения ВТЭ в ортопедической хирургии

Группы пациентов	Начало лечения в день операции, 1–4 часа после завершения операции	Поддерживающая доза, начиная с первого дня после операции	Продолжительность применения поддерживающей дозы
Пациенты после хирургической операции по замене коленного сустава	по 1 капсуле (по 110 мг) дабигатрана этексилата	220 мг этексилата дабигатрана 1 раз в сутки: 2 капсулы по 110 мг	10 дней
Пациенты после хирургической операции по замене тазобедренного сустава			28–35 дней
Рекомендуемое уменьшение дозы
Пациенты с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина CrCL 30–50 мл/мин)	по 1 капсуле по 75 мг этексилата дабигатрана.	150 мг этексилата дабигатрана 1 раз в сутки: 2 капсулы по 75 мг	10 дней (сделки по замене коленного сустава) или 28–35 дней (сделки по замене тазобедренного сустава)
Пациенты, одновременно применяющие верапамил*, амиодарон, хинидин
Пациенты от 75 лет.

*Для пациентов с умеренными нарушениями функции почек, которые одновременно применяют верапамил, см. Особые группы пациентов.

Для обеих хирургических операций: если не состоялся гемостаз в области раневой поверхности, то начало лечения следует отложить. Если лечение не началось в день операции, следует начать с 2 капсул в день.

Оценка функции почек до и в течение лечения этексилатом дабигатрана

Для всех пациентов и особенно больных пожилого возраста (75 лет), поскольку нарушениями функции почек могут часто возникать в этой возрастной группе:

Перед началом терапии дабигатрана этексилатом функцию почек следует оценить путем расчета клиренса креатинина для исключения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CrCL. средствами).

Метод, используемый для оценки функции почек (CrCL в мл/мин) – это метод Кокрофта – Голта.

Пропущенная доза

Рекомендуется продолжить применение суточной дозы этексилата дабигатрана в то же время на следующий день.

Не следует применять двойную дозу для компенсации пропущенной дозы.

Прекращение приема этексилата дабигатрана

Лечение дабигатрана этиксилатом нельзя прекращать без консультации с врачом. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости связи с врачом при возникновении желудочно-кишечных симптомов, таких как диспепсия (см. раздел «Побочные реакции»).

Переход с приема этексилата дабигатрана на прием парентерального антикоагулянта

Перед переходом с приема дабигатрана этексилата на парентеральный антикоагулянт рекомендуется подождать 24 ч после приема последней дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Переход с лечения парентеральными антикоагулянтами на прием этексилата дабигатрана

Прекращают прием парентерального антикоагулянта и принимают дабигатрана этексилат за 0-2 часа до времени вероятного применения альтернативной терапии или в момент прекращения лечения, если требуется продолжение терапии (например, внутривенный нефракционированный гепарин (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия). )).

Особые группы пациентов.

Пациенты с нарушениями функции почек .

Пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина

Пациентам с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) рекомендуется уменьшение дозы (см. таблицу 8 выше и разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Одновременное применение этексилата дабигатрана с ингибиторами Р-гликопротеина от легких до умеренных, например с амиодароном, хинидином или верапамилом.

Дозу дабигатрана этиксилата необходимо уменьшить, как указано в таблице 8 (см. также разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В этом случае дабигатрана этикет и указанные лекарственные средства следует применять в одно и то же время.

Пациентам с умеренной почечной недостаточностью, применяющим верапамил, следует снизить дозу этексилата дабигатрана до 75 мг в сутки (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста.

Пациентам пожилого возраста (75 лет) дозу рекомендуется уменьшить (см. таблицу 8 выше и разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Масса тела

Клинический опыт применения пациентам с массой тела 110 кг при рекомендованном режиме дозировки ограничен. Учитывая существующие клинические и кинетические данные, коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»), но рекомендуется тщательный клинический контроль (см. раздел «Особенности применения»).

Пол.

Коррекция дозы не требуется (см. раздел Фармакокинетика).

Предотвращение инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска (предотвращение ИНФП).

Лечение ТГВ и ЛЭ и предотвращение рецидивирующего ТГВ и ЛЭ у взрослых.

Таблица 9

Рекомендуемые дозы при ИНФП, ТГВ и ЛЕ

Рекомендуемая доза
Предотвращение инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска (предотвращение ИНФП)	Рекомендованная доза этексилата дабигатрана составляет 300 мг: по 1 капсуле 150 мг 2 раза в сутки
Лечение ТГВ и ЛЕ и предотвращение рецидивирующего ТГВ и ЛЕ у взрослых	Рекомендованная доза этексилата дабигатрана составляет 300 мг: по 1 капсуле 150 мг 2 раза в сутки после пятидневной терапии парентеральным антикоагулянтом.
Рекомендуемое уменьшение дозы
Пациенты от 80 лет.	Суточная доза этексилата дабигатрана составляет 220 мг: по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки
Пациенты, одновременно применяющие верапамил
Рассмотреть уменьшение дозы
Пациенты в возрасте 75-80 лет	Суточную дозу этексилата дабигатрана 300 мг или 220 мг определяют на основе индивидуальной оценки тромбоэмболического риска и риска кровотечения.
Пациенты с умеренной почечной недостаточностью (CrCL 30-50 мл/мин)
Пациенты с гастритом, эзофагитом или гастроэзофагеальным рефлюксом.
Другие пациенты с повышенным риском кровотечения

В случае ТГВ/ЛЭ рекомендуется применять 220 мг этексилата дабигатрана: по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки. Данная дозировка базируется на фармакокинетическом и фармакодинамическом анализе и не исследовалась в клинических условиях.

См. раздел информацию, приведенную ниже, и разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика».

В случае непереносимости этексилата дабигатрана пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленной консультации с врачом относительно перехода на альтернативную приемлемую терапию для предупреждения инсульта и системной эмболии, связанной с фибрилляцией предсердий, и для лечения ТГВ и ЛЕ.

Оценка функции почек до и в течение лечения этексилатом дабигатрана

У всех пациентов и особенно у пожилых людей (>75 лет), так как почечная недостаточность может часто возникать у пациентов этой возрастной группы:

· Перед началом терапии этексилатом дабигатрана функцию почек следует оценить путем расчета клиренса креатинина для исключения тяжелой почечной недостаточности (CrCL

· следует оценивать функцию почек, если есть подозрение на ухудшение функции почек во время терапии (например, при гиповолемии, дегидратации и совместном применении с определенными лекарственными средствами).

Дополнительные требования к пациентам с легкой и умеренной почечной недостаточностью и пациентам в возрасте от 75 лет:

Во время терапии дабигатрана этиксилатом следует оценивать почечную функцию по меньшей мере 1 раз в год или чаще при необходимости в определенных клинических ситуациях, если ожидается, что почечная функция может снижаться или ухудшаться (например, при гиповолемии, дегидрации, совместном применении с определенными лекарственными средствами).

Метод, который использовался для оценки функции почек (CrCL в мл/мин) – это метод Кокрофта – Голта.

Таблица 10

Продолжительность лечения при ИНФП, ТГВ и ЛЕ

Показания	Продолжительность лечения
ИНФП	Применение препарата должно быть длительным
ТГО и ЛЕ	Продолжительность лечения определяется индивидуально после тщательной оценки пользы лечения и риска кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Краткосрочное лечение (не менее 3 месяцев) должно базироваться на временных факторах риска (таких как недавняя операция, травма, иммобилизация), а длительное лечение должно базироваться на постоянных факторах риска или идиопатическом ТГВ или ЛЭ.

Пропущенная доза

Пропущенную дозу этексилата дабигатрана можно принять за 6 часов до установленного времени применения следующей дозы. Если до применения следующей дозы менее 6 часов, то пропущенную дозу принимать не следует.

Не следует применять двойную дозу для компенсации пропущенной дозы.

Прекращение приема этексилата дабигатрана

Лечение дабигатрана этиксилатом нельзя прекращать без медицинской консультации. Пациентам следует предупредить, что в случае возникновения желудочно-кишечных симптомов, таких как диспепсия, они должны связаться с врачом (см. раздел «Побочные реакции » ).

Переход с применения дабигатрана этексилата на парентеральный антикоагулянт.

Перед переходом с применения дабигатрана этексилата на парентеральный антикоагулянт рекомендуется подождать 12 ч после приема последней дозы (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Переход с применения парентеральных антикоагулянтов на прием этексилата дабигатрана.

После прекращения применения парентерального антикоагулянта дабигатрана этексилат начинают принимать за 0–2 ч до времени вероятного применения следующей дозы парентерального антикоагулянта или в момент прекращения лечения парентеральным антикоагулянтом во время непрерывного лечения (например, внутривенный нефракционированный гепарин (см. раздел «В»). другие виды взаимодействий»).

Переход с применения дабигатрана этексилата на антагонисты витамина К (АВК).

Условия перехода на применение АИК на основе CrCl (клиренса креатинина):

- CrCl ≥ 50 мл/мин, начало применения АВК – за 3 дня до прекращения применения дабигатрана этексилата;

- CrCl ≥ 30 – дабигатрана этексилата.

Поскольку дабигатрана этексилат может повысить международное нормализованное отношение (МНО), то МНО будет лучше отражать эффект АВК только через 2 дня после прекращения применения дабигатрана этексилата. До этого времени показатель МНО следует рассматривать с оговоркой.

Переход по применению антагонистов витамина К (АВК) на дабигатрана этексилата.

Применение антагонистов витамина К следует прекратить. Дабигатрана этексилат можно применять, как только международное нормализованное отношение (МНО) составляет

Кардиоверсия.

Пациенты могут применять дабигатрана этексилата при кардиоверсии.

Катетерная абляция при фибрилляции предсердий (предотвращение ИНФП).

Данные о применении этексилата дабигатрана 110 мг 2 раза в сутки пациентам с катетерной абляцией отсутствуют.

Чрескожная коронарная ангиопластика (ЧКА) со стентированием (ИНФП)

Пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших ЧКА со стентированием, можно лечить с помощью этексилата дабигатрана в комбинации с антитромбоцитарными средствами после достижения гемостаза (см. раздел «Фармакодинамика»).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста.

Относительно особенностей подбора дозы для этой категории пациентов см. таблицу 9 выше.

Пациенты с риском кровотечения.

Пациенты с повышенным риском кровотечения (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакологические свойства») следует тщательно контролировать клинически (по признакам кровотечения или анемии). Индивидуальная коррекция дозы возможна по решению врача после оценки потенциальных преимуществ и рисков для каждого пациента (см. таблицу 9 выше). Тест на коагуляцию (см. раздел «Особенности применения») может помочь выявить пациентов с повышенным риском кровотечения, вызванного чрезмерной экспозицией дабигатрана. Если выявлена чрезмерная экспозиция дабигатрана у пациентов с высоким риском кровотечения, рекомендуется сниженная доза 220 мг: по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки. При клинически значимом кровотечении лечение следует прекратить.

Пациентам с гастритом, эзофагитом или гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью можно рассмотреть уменьшение дозы из-за повышенного риска массивных желудочно-кишечных кровотечений (см. таблицу 9 выше и раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции почек

Лечение пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина дабигатрана этексилатом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пациентам с легкими нарушениями функции почек (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Для пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) рекомендуемая доза этексилата дабигатрана составляет 300 мг – по 1 капсуле 150 мг 2 раза в сутки. Однако для пациентов с высоким риском кровотечений возможно снижение дозы этексилата дабигатрана до 220 мг: по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Для пациентов с нарушением функции почек рекомендуется тщательное клиническое наблюдение.

Одновременное применение этексилата дабигатрана с ингибиторами Р-гликопротеина от легких до умеренных, например с амиодароном, хинидином или верапамилом.

Не следует корректировать дозу при одновременном применении с амиодароном или хинидином (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакокинетика»).

Пациентам, применяющим одновременно верапамил, следует снизить дозу (см. таблицу 9 выше и разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В этом случае дабигатрана следует применять этэксилат и верапамил в одно и то же время.

Масса тела

Коррекция дозы не требуется (см. раздел Фармакокинетика), но пациентам с массой тела

Пол

Коррекция дозы не требуется (см. раздел Фармакокинетика).

Способ применения и дозы

Капсулу можно принимать независимо от еды. Капсулу следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды для облегчения попадания в желудок. Пациентам следует предупредить о том, что нельзя открывать капсулу, поскольку это может повысить риск кровотечения (см. раздел Фармакокинетика).

Дети.

Нет обоснования применения препарата ПРАДАКСА детям по показаниям:

- предотвращение венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов, перенесших обширную ортопедическую операцию по замене тазобедренного сустава или коленного сустава;

- предотвращение инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий;

- лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЭ).

Передозировка

Дозы дабигатрана этиксилата, превышающие рекомендуемые, приводят к повышению риска кровотечения.

При подозрении на передозировку тест на коагуляцию может помочь определить риск кровотечения (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»). Калиброванный количественный рТЧ тест или повторное измерение рТЧ позволяет предположить, когда определенные уровни дабигатрана будут достигнуты (см. раздел «Фармакологические свойства»), также как дополнительную меру можно начать диализ.

Чрезмерное противодействие свертыванию может потребовать прекращения лечения дабигатрана этиксилатом. Поскольку дабигатран выводится главным образом почками, следует поддерживать адекватный диурез.

Поскольку связывание с белками плазмы низкое, дабигатран может выводиться посредством диализа; клинический опыт применения диализа ограничен (см. раздел «Фармакокинетика»).

Управление геморрагическими осложнениями

При геморрагических осложнениях следует прекратить лечение и выяснить источник кровотечения. Следует рассмотреть необходимость проведения соответствующего лечения в зависимости от клинической ситуации, например, хирургического гемостаза или восстановления объема циркулирующей крови в зависимости от назначения врача.

При возникновении угрозы жизни или при неконтролируемом кровотечении, когда необходимо быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта дабигатрана, может быть назначен специфический реверсивный агент (идаруцизумаб) с антагонистическим эффектом на фармакодинамическое влияние дабигатрана (см. особенности применения).

Можно рассмотреть целесообразность применения концентратов коагуляционных факторов (активированных или неактивированных). Существуют некоторые экспериментальные данные о роли указанных агентов в реверсировании антикоагулянтного эффекта дабигатрана, но данные об их пользе в клинических проявлениях, а также возможном риске восстановления симптомов тромбоэмболии очень ограничены. Коагуляционные тесты могут оказаться недостоверными после применения предлагаемых концентратов коагуляционных факторов. Следует проявлять осторожность при толковании этих тестов. Также следует проявлять осторожность при применении тромбоцитных концентратов в случаях, когда присутствует тромбоцитопения или применялись антитромбоцитарные лекарственные средства пролонгированного действия. Симптоматическое лечение проводят по рекомендациям врача.

Консультация эксперта по коагуляции может быть рассмотрена при значительном кровотечении (при наличии данного эксперта).

Побочные реакции

Резюме профиля безопасности

Безопасность этексилата дабигатрана была оценена в ходе клинических испытаний примерно у 64000 пациентов; из них примерно 35000 пациентов получали лечение дабигатраном этиксилатом.

В общей сложности у 9% пациентов, перенесших обширную ортопедическую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава (краткосрочное лечение до 42 дней), 22% пациентов с фибрилляцией предсердий, которые лечились для предотвращения инсульта и системной эмболии (более 3%). пациентов, которым лечили ТГВ/ЛЭ, и 15% пациентов, лечившихся для предотвращения ТГВ и ЛЭ, наблюдались побочные реакции.

Чащей побочной реакцией было кровотечение, наблюдавшееся приблизительно у 14% пациентов с краткосрочным лечением по поводу замены тазобедренного или коленного сустава, у 16,6% пациентов с фибрилляцией предсердий, длительно лечившихся для предотвращения инсульта и системной эмболии4 и % пациентов, которым лечили ТГВ/ЛЭ.

Поскольку группы пациентов, лечившихся по трем показаниям, не сопоставимы и случаи кровотечений распределены по системам органов, краткая характеристика массивных и любых кровотечений разделена по показаниям и приведена в таблицах 12–15.

Хотя в ходе клинических исследований частота была низкой, массивные или тяжелые кровотечения могут возникать и, в зависимости от локализации, вызывать потерю трудоспособности, угрожать жизни или даже приводить к летальному исходу.

В таблице 11 приведены побочные реакции, выявленные во время исследований и постмаркетинговых данных по показаниям первичного предотвращения венозной тромбоэмболии после обширной ортопедической операции по замене тазобедренного или коленного сустава, предотвращения инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией. и легочной эмболии, по системе органов и частоте Частота определяется как: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100–

Таблица 11
Побочные реакции
Класс систем органов / Побочная реакция	Показания/Частота
	Первичное предотвращение ВТЭ после обширной ортопедической операции по замене тазобедренного или коленного сустава.		Предотвращение инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий			Лечение и предотвращение тромбоза глубоких вен/легочной эмболии
Со стороны крови и лимфатической системы
анемия		нечасто		часто	нечасто
снижение уровня Гемоглобина		часто		нечасто	неизвестно
тромбоцитопения		редко		нечасто	редко
снижение гематокрита		нечасто		редко	неизвестно
нейтропения		неизвестно		неизвестно	неизвестно
агранулоцитоз		неизвестно		неизвестно	неизвестно
Со стороны иммунной системы
гиперчувствительность		нечасто		нечасто	нечасто
сыпь		редко		нечасто	нечасто
зуд		редко		нечасто	нечасто
анафилактические реакции		редко		редко	редко
ангионевротический отек		редко		редко	редко
крапивница		редко		редко	редко
бронхоспазм		неизвестно		неизвестно	неизвестно
Со стороны нервной системы
внутричерепное кровоизлияние		редко		нечасто	редко
Со стороны сосудистой системы
гематома		нечасто		нечасто	нечасто
кровоизлияние		редко		нечасто	нечасто
кровотечение из раны		нечасто		-	-
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
носовое кровотечение		нечасто		часто	часто
отхаркивание кровью		редко		нечасто	нечасто
Со стороны пищеварительной системы
желудочно-кишечное кровотечение		нечасто		часто	часто
боль в животе		редко		часто	нечасто
диарея		нечасто		часто	нечасто
диспепсия		редко		часто	часто
тошнота		нечасто		часто	нечасто
ректальное кровотечение		нечасто		нечасто	часто
геморроидальное кровотечение		нечасто		нечасто	нечасто
желудочно-кишечная язва, включая язву пищевода		редко		нечасто	нечасто
гастроэзофагит		редко		нечасто	нечасто
гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь		редко		нечасто	нечасто
рвота		нечасто		нечасто	нечасто
дисфагия		редко		нечасто	редко
Гепатобилиарные нарушения
нарушение функции печени/отклонение от нормы теста функции печени		часто		нечасто	нечасто
повышение уровня аланинаминотрансферазы		нечасто		нечасто	нечасто
повышение уровня аспартатаминотрансферазы		нечасто		нечасто	нечасто
повышение уровня печеночных ферментов		нечасто		редко	нечасто
гипербилирубинемия		нечасто		редко	неизвестно
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
кровоизлияние на коже		нечасто		часто	часто
алопеция		неизвестно		неизвестно	неизвестно
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани
гемартроз		нечасто		редко	нечасто
Со стороны мочевыделительной системы
мочеполовое кровотечение, включая гематурию		нечасто		часто	часто
Общие расстройства и состояния в месте введения
кровоизлияние в месте инъекции		редко		редко	редко
кровоизлияние в месте введения катетера		редко		редко	редко
кровянистые выделения		редко		-
Повреждения и осложнения при проведении процедур
травматическое кровоизлияние		нечасто		редко	нечасто
кровоизлияние в месте разреза		редко		редко	редко
постпроцедурная гематома		нечасто		-
постпроцедурное кровоизлияние		нечасто		-
постоперационная анемия		редко		-
постпроцедурные выделения		нечасто		-
выделение в ране		нечасто		-
Хирургические и медицинские процедуры
дренаж раны		редко		-
постпроцедурный дренаж раны		редко		-

Описание отдельных побочных реакций

Кровотечения

Учитывая фармакологический механизм действия, применение этексилата дабигатрана может быть ассоциировано с повышенным риском скрытого или явного кровотечения, которое может возникнуть в любых тканях или органах. Симптомы и тяжесть (включая летальный исход) зависят от локализации и степени или распространения кровотечения и/или анемии. В ходе клинических исследований кровотечения слизистых (например желудочно-кишечные, мочеполовые) наблюдались чаще при более длительном лечении дабигатрана этиксилатом по сравнению с лечением АВК (антагонисты витамина К). Таким образом, в дополнение к достаточному клиническому наблюдению, лабораторные проверки показаний гемоглобина/гематокрита важны для выявления скрытых кровотечений. Риск кровотечений может возрастать у определенных групп пациентов, например у пациентов с умеренными нарушениями функции почек и/или у пациентов с сопутствующей терапией, влияющей на гемостаз, или сильными ингибиторами P-gp (см. особенности применения: Риск кровотечения). Геморрагические осложнения могут указывать слабость, бледность, головокружение, головные боли или отеки по невыясненной причине, одышка и шок по невыясненной причине.

Сообщалось об осложнениях вследствие кровотечений, таких как компартмент-синдром и ОПН через гипоперфузию, при применении дабигатрана этексилата. Поэтому вероятность кровотечения следует учитывать при оценке состояния у любого пациента, получающего антикоагулянтную терапию. Специфический препарат обратного действия для дабигатрана – идаруцизумаб – может применяться при возникновении неконтролируемого кровотечения (см. раздел «Передозировка»).

Первичное предотвращение ВТЭ в ортопедической хирургии.

В таблице 12 приведены данные о количестве (%) пациентов, принимавших участие в двух основных исследованиях предотвращения венозного тромбоэмболизма.

Таблица 12

Лекарственное средство	Дабигатрана этексилат 150 мг N(%)	Дабигатрана этексилат 220 мг N(%)	Эноксапарин N(%)
Количество пациентов	1866 (100,0)	1825 (100,0)	1848 (100,0)
Массивное кровотечение	24 (1,3)	33 (1,8)	27 (1,5)
Любое кровотечение	258 (13,8)	251 (13,8)	247 (13,4)

Предотвращение инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска.

В таблице 13 приведены данные о случаях кровотечений от массивных до любых кровотечений, которые наблюдались в ходе просветительных исследований предотвращения инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий.

Таблица 13

Лекарственное средство	Дабигатрана этексилат 110 мг 2 раза в день	Дабигатрана этексилат 150 мг 2 раза в день	Варфарин
Количество рандомизированных пациентов	6015	6076	6022
Массивное кровотечение	347 (2,92 %)	409 (3,40 %)	426 (3,61 %)
внутричерепное кровотечение	27 (0,23 %)	39 (0,32%)	91 (0,77 %)
желудочно-кишечное кровотечение	134 (1,13 %)	192 (1,60 %)	128 (1,09 %)
летальное кровотечение	26 (0,22 %)	30 (0,25%)	42 (0,36 %)
Незначительное кровотечение	1566 (13,16 %)	1787 (14,85 %)	1931 (16,37%)
Любое кровотечение	1759 (14,78 %)	1997 год (16,60 %)	2169 (18,39 %)

Клинические преимущества дабигатрана этексилата по предотвращению инсульта и системной эмболии и сниженный риск внутримозгового кровотечения по сравнению с таковыми при применении варфарина зафиксированы в индивидуальных субгруппах, например, по почечной недостаточности, возрасте, одновременном применении других лекарственных средств, таких как антитромбо. В то время как определенная субгруппа пациентов имеет повышенный риск массивного кровотечения при применении антикоагулянтов, чрезмерный риск кровотечения для дабигатрана возможен вследствие желудочно-кишечного кровотечения, типичного в течение 3–6 месяцев после начала терапии дабигатраном этексилатом.

Лечение ТГВ и ЛЭ и предотвращение рецидивирующего ТГВ и ЛЭ у взрослых (лечение ТГВ/ЛЕ).

В таблице 14 приведены данные о случаях кровотечений, которые наблюдались в ходе объединенных основных исследований лечения ТГВ/ЛЭ. В объединенных исследованиях начальные конечные точки безопасности массивных кровотечений, массивных или клинически значимых кровотечений и любых кровотечений были значительно ниже по сравнению с таковыми при применении варфарина при номинальном уровне альфа 5%.

Таблица 14

Данные исследований	Дабигатрана Этексилат 150 мг 2 раза в день	Варфарин	Отношение рисков по сравнению с применением варфарина (95% доверительного интервала)
Количество пациентов, включенных в анализ безопасности	2456	2462
Массивные кровотечения	24 (1,0 %)	40 (1,6%)	0,60 (0,36; 0,99)
внутричерепное кровотечение	2 (0,1%)	4 (0,2%)	0,50 (0,09; 2,74)
массивное желудочно-кишечное кровотечение	10 (0,4%)	12 (0,5%)	0,83 (0,36; 1,93)
кровотечение, опасное для жизни	4 (0,2%)	6 (0,2%)	0,66 (0,19; 2,36)
Массивное кровотечение/ клинически зависимое кровотечение	109 (4,4%)	189 (7,7 %)	0,56 (0,45; 0,71)
Любое кровотечение	354 (14,4 %)	503 (20,4 %)	0,67 (0,59; 0,77)
Любое желудочно-кишечное кровотечение	70 (2,9%)	55 (2,2 %)	1,27 (0,90; 1,82)

Кровотечения для обоих методов лечения были оценены после первого применения этексилата дабигатрана или варфарина после окончания парентеральной терапии (только период перорального лечения). Включает все случаи кровотечений, которые наблюдались при применении дабигатрана этексилата. Для варфарина были включены все случаи кровотечений, за исключением наблюдавшихся в течение переходного периода с парентеральной терапии на варфарин.

В таблице 15 приведены данные о случаях кровотечений, которые наблюдались в ходе объединенных основных исследований профилактики ТГВ/ЛЭ. Некоторые кровотечения были значительно ниже по сравнению с таковыми при применении варфарина при номинальном уровне альфа 5%.

Таблица 15

Данные исследований	Дабигатрана этексилат 150 мг 2 раза в день	Варфарин	Отношение риска по сравнению с применением варфарина (95% доверительного интервала)
Количество пациентов, включенных в анализ безопасности	1430	1426
Массивные кровотечения	13 (0,9%)	25 (1,8%)	0,54 (0,25; 1,16)
внутричерепное кровотечение	2 (0,1%)	4 (0.3%)	Не рассчитано*
массивное желудочно-кишечное кровотечение	4 (0,3%)	8 (0,5%)	Не рассчитано*
кровотечение, опасное для жизни	1 (0,1%)	3 (0,2%)	Не рассчитано*
Массивное кровотечение/ клинически значимое кровотечение	80 (5,6%)	145 (10,2 %)	0,55 (0,41; 0,72)
Любое кровотечение	278 (19,4 %)	373 (26,2 %)	0,71 (0,61; 0,83)
Любое желудочно-кишечное кровотечение	45 (3,1 %)	32 (2,2 %)	1,39 (0,87; 2,20)

* Отношение риска не оценивали, поскольку не выявлено случаев ни в одной из групп пациентов.

В таблице 16 приведены данные о случаях кровотечений, которые наблюдались в ходе основного исследования по профилактике ТГВ/ЛЭ. Уровень комбинации массивных кровотечений/ клинически значимых кровотечений и уровень любых кровотечений при номинальном уровне альфа 5% были значительно ниже у пациентов, получавших плацебо, по сравнению с у пациентов, получавших дабигатрана этексилат.

Таблица 16

Случаи кровотечений в исследовании RE-SONATE, направленного на предупреждение ТГВ и ЛЕ

Данные исследований	Дабигатрана этексилат 150 мг 2 раза в день	Платебо	Отношение риска по сравнению с применением варфарина (95% доверительного интервала)
Количество пациентов, включенных в анализ безопасности	684	659
Массивные кровотечения	2 (0,3%)	Не рассчитано*
внутричерепное кровотечение	Не рассчитано*
массивное желудочно-кишечное кровотечение	2 (0,3%)	Не рассчитано*
кровотечение, опасное для жизни	Не рассчитано*
Массивное кровотечение/ клинически значимое кровотечение	36 (5,3 %)	13 (2,0 %)	2,69 (1,43; 5,07)
Любое кровотечение	72 (10,5 %)	40 (6,1%)	1,77 (1,20; 2,61)
Любое желудочно-кишечное кровотечение	5 (0,7%)	2 (0,3%)	2,38 (0,46; 12,27)

* Отношение риска не оценивали, поскольку не выявлено случаев ни в одной из групп пациентов.

Агранулоцитоз и нейтропения

Очень редко сообщалось об агранулоцитозе и нейтропении при применении дабигатрана этексилата. Поскольку о побочных реакциях сообщалось в течение постмаркетингового исследования населения неизвестной численности, достоверно определить частоту их возникновения невозможно. Коэффициент отчетности оценивали как 7 явлений на 1 миллион пациенто-лет по отношению к агранулоцитозу и как 5 явлений на 1 миллион пациенто-лет по нейтропении.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важны. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Работники учреждений здравоохранения обязаны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с действующим законодательством.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке для влаги при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте!

Упаковка

По 10 капсул в блистере; по 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ, Германия/

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH&Co. KG, Германия.

Адрес

Бингер Штрассе 173, 55216 Ингельхайм на Рейне, Германия/

Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Германия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины