ОКСИД АЗОТА МЕССЕР

Состав

Действующее вещество: оксид азота (NO) 800 ppm (об/об);

Газовый баллон на 2 литра, заполненный под абсолютным давлением 200 бар, содержит 381 литр газа под давлением 1 бар при температуре 15 °C;

Газовый баллон на 10 литров, заполненный под абсолютным давлением 200 бар, содержит 1903 литра газа под давлением 1 бар при температуре 15 °C;

Вспомогательное вещество: азот.

Лекарственная форма

Газ медицинский. Сжатый.

Основные физико-химические свойства: внешний вид баллонов: белое тело, бирюзово-голубое плечо; отсутствие видимых повреждений или внешних загрязнений, без протечек.

Фармакотерапевтическая группа

Остальные средства дыхательной системы.

Код ATX R07 AX01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Оксид азота – это вещество, которое производится во многих клетках организма. Она вызывает расслабление гладких мышц сосудов, связываясь с гемовой частью цитозольной гуанилатциклазы, активируя гуанилатциклазу и увеличивая внутриклеточный уровень циклического гуанозина 3',5'-монофосфата, что приводит к вазодилатации. При ингаляционном введении оксид азота вызывает селективную дилятацию легочных сосудов.

Фармакодинамические эффекты

Ингаляционное введение оксида азота приводит к увеличению парциального давления кислорода в артериальной крови (PaO2) путем дилатации легочных сосудов в лучше вентилируемых участках легких, перераспределения легочного кровообращения с участков легких с низким вентиляционно-перфузионным индексом (V в пределах нормы.

Персистирующая легочная гипертензия новорожденных может быть вызвана первичным пороком развития или быть вторичным состоянием, возникающим при таких заболеваниях, как синдром аспирации мекония, пневмония, сепсис, болезнь гиалиновых мембран, врожденная диафрагмальная грыжа и легочная гипоплазия. При таких состояниях сопротивление легочных сосудов является большим, что приводит ко вторичной гипоксемии вследствие право-левого шунтирования крови через несросшийся артериальный проток и овальное окно. У новорожденных с персистирующей легочной гипертензией ингаляционное введение оксида азота может улучшать оксигенацию (определяемую по существенному увеличению PaO2).

Клиническая эффективность и безопасность применения

Эффективность ингаляционного введения оксида азота исследовали на доношенных и доношенных новорожденных детях с гипоксемической дыхательной недостаточностью различной этиологии.

В исследовании NINOS 235 новорожденных детей с гипоксемической дыхательной недостаточностью путем рандомизации распределили на две группы, где одни (n = 114) получали 100% О2 с оксидом азота, а другие (n = 121) без оксида азота в начальной дозировке 20 ppm возможности уменьшали до меньших доз, а средняя продолжительность применения составляла 40 часов. Целью этого двойно слепого, рандомизированного, плацебоконтролируемого исследования было определить, уменьшает ли ингаляционное введение оксида азота количество смертей и (или) потребность в использовании экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО). У новорожденных детей с отсутствием полноценной реакции на дозу 20 ppm проверяли эффективность оксида азота в дозировке 80 ppm или ответ на контрольный газ. Общая смертность и (или) количество случаев перевода на ЭКМО (проспективно определена первичная конечная точка) показали значительное преимущество в группе, получавшей лечение оксидом азота (46% против 64%, р=0,006). Также полученная информация говорит об отсутствии дополнительной пользы от введения более высоких доз оксида азота. Зарегистрированные неблагоприятные последствия с одинаковой частотой возникали в обеих группах. Дальнейшее медицинское освидетельствование в 18 и 24 месяце от рождения показало схожие результаты психического, моторного, аудиологического и неврологического обследования.

В исследовании CINRGI 186 доношенных и почти доношенных новорожденных детей с гипоксемической дыхательной недостаточностью и без гипоплазии путем рандомизации разделили на две группы, где одна группа (n = 97) получала оксид азота, а вторая - газообразный азот (плацебо; n = 89) в начальной дозе 20 ppm с ее постепенным снижением до 5 ppm в течение 4–24 часов, средняя продолжительность терапии составила 44 часа. Проспективно определенная первичная конечная точка заключалась в переводе на ЭКМО. Значительно меньшее количество новорожденных детей из группы, получавшей оксид азота, нуждалось в ЭКМО, по сравнению с контрольной группой (31 % против 57 %, г оксигенации, которое определяли с помощью PaO2, индекса оксигенации и алвеолярно-артериального градиента (p

Во время операций на сердце у пациентов часто наблюдается рост давления в легочной артерии в результате вазоконстрикции легочных сосудов. Ингаляционное введение оксида азота селективно уменьшает сопротивление легочных сосудов и снижает повышенное давление в легочной артерии. Это способствует усилению фракции выброса правого желудочка. Такие эффекты приводят к улучшению кровообращения и оксигенации в легочном круге кровообращения.

В исследовании INOT27 795 недоношенных новорожденных (с гестационным возрастом до 29 недель) с гипоксемической дыхательной недостаточностью путем рандомизации были распределены в две группы, где первая получала оксид азота (n = 395) в дозировке 5 ppm, а вторая – азот (плацебо, n 400), начиная с первых 24 часов жизни; лечение длилось не менее 7 дней, максимальная продолжительность составила 21 день. Первичный результат сочетанных конечных точек, смерть или бронхолегеневая болезнь в гестационном возрасте 36 недель не имел значительных различий между двумя группами, даже с учетом гестационного возраста как ковариаты (p = 0,40) или веса при рождении как ковариаты (p = 0,41). ). Общая частота возникновения внутрижелудочкового кровотечения составляла 114 случаев (28,9%) в группе, получавшей лечение оксидом азота, а в контрольной группе новорожденных – 91 случай (22,9%). Общая смертность в возрасте 36 недель была несколько выше в группе, получавшей оксид азота; 53/395 (13,4%) по сравнению с контрольной группой, где этот показатель составил 42/397 (10,6%).

В исследовании INOT25, в котором изучали эффективность назначения оксида азота недоношенным новорожденным с гипоксией, не удалось установить улучшение выживаемости без бронхолегочной болезни. Однако в этом исследовании не удалось установить разницу в частоте возникновения внутрижелудочкового кровотечения или смертности.

В исследовании BALLR1, в котором авторы также определяли эффективность использования оксида азота у недоношенных новорожденных, которым, однако, терапию начинали на 7 день, а дозировка составила 20 ppm, удалось установить значительное улучшение выживаемости без бронхолегочной болезни в гестационном возрасте 36 нед 45%) против 95 (35,4%), р

Оксид азота химически реагирует с кислородом с образованием диоксида азота.

Оксид азота имеет неспаренный электрон, делающий эту молекулу реактивной. В биологической ткани оксид азота может образовывать пероксинитрит с супероксидом (О2 ^– ), нестабильным соединением, которое может вызвать дальнейшее повреждение ткани вследствие реакций окисления-восстановления. Кроме того, оксид азота имеет сродство с металлопротеинами и может также реагировать с SH-группой белков с образованием нитрозил-соединений. Клиническое значение химической реактивности моноокида азота в ткани неизвестно. Исследования показывают, что оксид азота оказывает легочные фармакодинамические эффекты при такой низкой концентрации в дыхательных путях, как 1 ppm.

Европейское агентство лекарственных средств отказалось от обязательства сообщать о результатах исследований, изучающих эффективность ингаляционного введения оксида азота всем группам пациентов детского возраста с персистирующей легочной гипертензией и другими сердечно-легочными заболеваниями.

Фармакокинетика

Абсорбция и распределение

Фармакокинетику оксида азота исследовали в клинических исследованиях с участием взрослых пациентов. При ингаляционном введении оксид азота абсорбируется системно. Его большая часть проходит через мембрану легочных капилляров и связывается с гемоглобином, который на 60–100% насыщен кислородом. На этом уровне сатурации кислородом оксид азота сочетается преимущественно с оксигемоглобином с образованием метгемоглобина и нитрата. При низкой сатурации кислородом оксид азота связывается с дезоксигемоглобином, временно образуя нитрозилгемоглобин, который под влиянием кислорода превращается в оксиды азота и метгемоглобин. В пределах легочной системы оксид азота может связываться с кислородом и водой с образованием диоксида азота и нитрита соответственно, которые взаимодействуют с оксигемоглобином, образуя метгемоглобин и нитраты. Таким образом конечными продуктами обмена оксида у азота, которые преимущественно попадают в системное кровообращение, являются метгемоглобин и нитраты.

Биопревращение

Фармакокинетику метгемоглобина исследовали как функцию времени и концентрации оксида азота, получаемую новорожденными детьми с дыхательной недостаточностью. Концентрация метгемоглобина возрастает в течение первых 8 часов после начала введения оксида азота. Средний уровень метгемоглобина составил менее 1% в группе, получавшей плацебо, и в тех группах, где пациентам вводили оксид азота в концентрации 5 и 20 ppm, однако этот показатель рос до около 5% у пациентов, получавших 80 ppm оксида азота. Уровни метгемоглобина более 7% наблюдались только у 35% пациентов из группы, которой была назначена дозировка 80 ppm. Среднее время достижения пиковой концентрации метгемоглобина составляло 10±9 (стандартное отклонение) часов (в среднем 8 часов) у этих пациентов; однако у одного пациента показатель в 7% был превышен только через 40 часов.

Элиминация

Нитраты являются основными метаболитами оксида азота, которые выделяются с мочой, на их долю приходится более 70% ингилируемой дозы оксида азота. Нитраты выводятся из плазмы почками со скоростью, близкой к скорости клубочковой фильтрации.

Показания

«Оксид азота Мессер» в сочетании с искусственной вентиляцией легких и другими соответствующими активными веществами показан для:

- лечение новорожденных со сроком гестации ≥ 34 недели с гипоксемической дыхательной недостаточностью, сопровождающееся клиническими и эхокардиографическими признаками легочной гипертензии, с целью улучшения оксигенации и уменьшения потребности в экстракорпоральной мембранной оксигенации;

- использование как одной из составляющих лечения внутри- и послеоперационной легочной гипертензии у взрослых и новорожденных, младенцев, детей ясельного возраста, детей старшего возраста и подростков (возрастом от 0 до 17 лет) в сочетании с операциями на сердце, направленными на селективное снижение давления в легочной артерии, улучшение функции правого желудочка и оксигенации.

Противопоказания

Гиперчувствительность к активному или вспомогательному веществу.

Противопоказано новорожденным с подтвержденным право-левым или значительным лево-правым шунтом крови.

Особые меры безопасности

Неподходящая реакция

В случае отсутствия соответствующей клинической реакции в течение 4–6 часов после начала терапии «Оксидом азота Мессер» следует принять необходимые меры.

Чтобы предотвратить связанное с внезапным прекращением ингаляций «Оксида азота Мессер» ухудшение состояния пациентов, транспортируемых в другую больницу, оксид азота должен быть также доступен при перевозке. Решения об использовании таких средств спасения, как экстракорпоральная мембранная оксигенация, если она доступна, следует принимать с учетом ухудшения состояния пациента или отсутствия улучшений в соответствии с действующими указаниями.

Особые группы пациентов

В клинических исследованиях не была подтверждена польза от проведения ингаляций оксидом азота для пациентов с врожденной диафрагмальной грыжей.

Лечение с помощью ингаляционного введения оксида азота может усугублять сердечную недостаточность в случае левоправого сброса крови. Это связано с нежелательной дилятацией легочных сосудов, вызванной действием оксида азота, что приводит к дальнейшему усилению уже имеющейся легочной гиперперфузии и потенциально вызывает усиление прямой или обратной сердечной недостаточности. Поэтому перед введением оксида азота рекомендуется выполнять катетеризацию легочной артерии или определение центральной гемодинамики с помощью эхокардиографического исследования. Ингаляционное введение оксида азота следует с осторожностью назначать пациентам с комплексными пороками сердца, у которых высокое давление в легочной артерии важно для поддержания кровообращения.

Ингаляции оксида азота следует с осторожностью применять пациентам с нарушением функции левого желудочка и повышенным исходным давлением в легочных капиллярах, поскольку это увеличивает риск развития сердечной недостаточности (например, отек легких).

Прекращение терапии

Нельзя резко прекращать введение «Оксида азота Мессер», поскольку это может приводить к росту давления в легочной артерии (ЛА) и/или ухудшать оксигенацию крови (PaO2). Снижение оксигенации и рост давления в ЛА можно наблюдать у новорожденных, у которых отсутствует отчетливый ответ на терапию «Оксидом азота Мессер». Прекращение ингаляций оксида азота следует производить осторожно. Тем пациентам, которые транспортируются в другие медицинские учреждения для проведения дальнейшего лечения и нуждаются в ингаляциях оксида азота, необходимо обеспечить непрерывную подачу оксида азота во время транспортировки. Врач должен иметь резервную систему подачи оксида азота у постели пациента.

Образование метгемоглобина

Большое количество ингилируемого оксида азота абсорбируется системно. Конечные продукты оксида азота, попадающие в системное кровообращение – это, в основном, метгемоглобин и нитраты. Образование диоксида азота (NO2)

NO2 быстро образуется в газовых смесях, содержащих оксид азота и O2, и таким образом оксид азота может вызвать воспаление и повреждение дыхательных путей. Дозировку оксида азота следует снизить, если уровень NO2 превышает 0,5 ppm.

Воздействие на тромбоциты

Моделирование на животных показало, что оксид азота может вызвать нарушение гемостаза, приводя к увеличению времени кровотечения. Данные по отношению к взрослым людям противоречивы, а результаты рандомизированных контролируемых исследований доношенных и почти доношенных новорожденных с гипоксемической дыхательной недостаточностью показали отсутствие увеличения времени кровотечения.

Рекомендуется проводить регулярный контроль показателей гемостаза и измерять время кровотечения, если терапия «Оксидом азота Мессер» длится более 24 часов и проводится пациентам с функциональными или количественными нарушениями тромбоцитов, с низким содержанием свертывающих факторов или тем, которые получают антикоагулянтную терапию.

Использование и хранение «Оксида азота Мессер»

Подключая баллон с «Оксидом азота Мессер» к системе подачи, следует всегда проверять, чтобы концентрация в баллоне имела такую же концентрацию, для работы с которой настроена система.

Чтобы избежать всех нежелательных результатов, нужно всегда следовать следующим инструкциям:

– Перед использованием следует проверять исправность оборудования.

- Газовые баллоны следует надежно фиксировать, чтобы предотвратить их падение.

- Нельзя резко открывать клапан – это следует делать медленно.

- Нельзя использовать цилиндр, клапан которого не имеет колпачка или кожуха.

- Регулятор давления следует продувать смесью азота и оксида азота перед каждым новым использованием, чтобы предотвратить вдыхание диоксида азота.

- Нельзя использовать или пытаться устранить поврежденный клапан. Следует вернуть его к дистрибьютору или производителю.

- Регулятор давления нельзя затягивать плоскогубцами – существует риск повреждения уплотнительной прокладки.

Все оборудование, включая коннекторы, трубки и контуры, используемые для подачи оксида азота, должны быть изготовлены из материалов, совместимых с этим газом. С точки зрения коррозии, систему подачи можно разделить на две зоны: 1 – от газового баллона до увлажнителя (сухой газ) и 2 – от увлажнителя до выходного патрубка (увлажненный газ, который может содержать NO2). Тесты показывают, что сухие смеси оксида азота можно использовать с большинством материалов. Однако наличие диоксида азота и влаги создает агрессивную атмосферу. Из всех металлических материалов можно рекомендовать использование только нержавеющей стали. К проверенным для использования в системе подачи оксида азота полимеров относятся полиэтилен и полипропилен. Нельзя использовать бутилкаучук, полиамид и полиуретан. Политрифторхлорэтилен, гексафторпропен-винилиден-сополимер и политетрафторэтилен широко используют с чистым оксидом азота и другими коррозивными газами. Они считаются столь инертными, что тесты с ними проводить не нужно.

Установка трубопроводной системы для оксида азота с системой снабжения газовых баллонов, фиксированной сетью и воздухораспределителем запрещена.

Как правило, нет необходимости изымать излишки газа, однако следует учитывать качество атмосферного воздуха на рабочем месте, а незначительные концентрации NO или NO2/NOx не должны превышать установленные пороговые значения для рабочих мест. Случайное влияние оксида азота на работников больницы было связано с побочными реакциями.

Утилизация газовых баллонов

Нельзя выбрасывать газовый баллон после его опорожнения. Пустые газовые баллоны возвращаются поставщику.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Исследования взаимодействия не проводились.

На основе имеющейся информации нельзя исключить клинически значимое взаимодействие с другими лекарственными средствами, которые используются для лечения гипоксемической дыхательной недостаточности. «Оксид азота Мессер» может усугублять риск развития метгемоглобинемии при применении с веществами, которые являются донорами оксида азота, включая нитропруссид натрия и нитроглицерин. Безопасно было проведение ингаляции оксида азота вместе с введением толазолина, допамина, добутамина, стероидов, сурфактанта и во время высокочастотной искусственной вентиляции легких.

Сочетанное использование с другими вазодилятаторами (например, силденафилом) широко не исследовалось. Доступная информация говорит о наличии аддитивного эффекта на центральное кровообращение, давлении в легочной артерии и деятельности правого желудочка. Проводить ингаляцию оксидом азота вместе с введением других вазодилататоров, действующих через системы цГМФ или цАМФ, следует с осторожностью.

Существует повышенный риск образования метгемоглобина, если вещества, которые могут повышать концентрацию метгемоглобина, вводят вместе с оксидом азота (например, алкилнитрат и сульфонамиды). Поэтому во время терапии ингаляционным оксидом азота следует с осторожностью назначать вещества, увеличивающие уровни метгемоглобина в крови. Пероральное, парентеральное и местное применение прилокаина может вызвать метгемоглобинемию. Следует следить за состоянием пациента, одновременно получающего и «Оксид азота Мессер», и лекарственные средства, содержащие прилокаин.

При наличии кислорода происходит быстрое окисление оксида азота до продуктов превращения, токсичных для эпителия бронхов и альвеоло-капиллярной мембраны. Диоксид азота (NO2) — это основное вещество, которое при этом образуется, может вызвать воспаление и повреждение дыхательных путей. Результаты исследований на животных моделях говорят о том, что при низком уровне NO2 повышается уязвимость к респираторной инфекции. При лечении оксидом азота концентрация NO2 должна быть ниже 0,5 ppm, когда доза оксида азота находится в диапазоне до 20 ppm. Если концентрация NO2 в любой момент превышает 1 ppm, следует немедленно снижать дозу оксида азота.

Особенности применения

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Информация о назначении оксида азота беременным женщинам недостаточно. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Лактация

Неизвестно, выделяется ли оксид азота с молоком человека.

Не следует применять Оксид азота Мессер во время беременности или лактации.

Фертильность

Исследования влияния на фертильность не производились.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Не касается.

Способ применения и дозы

Персистирующая легочная гипертензия новорожденных

Применять оксид азота следует под наблюдением врача, специализирующегося на интенсивной терапии новорожденных. Применять средство следует только в неонатологических отделениях, персонал которых прошел надлежащую подготовку по использованию системы доставки оксида азота. Оксид азота Мессер можно применять только согласно назначению неонатолога.

«Оксид азота Мессер» можно назначать новорожденным, находящимся на искусственной вентиляции и нуждающимся в дыхательной поддержке в течение 24 часов и более. Оксид азота Мессер необходимо использовать только после оптимизации искусственной вентиляции. К таким мероприятиям относятся: настройка дыхательного объема, давления и раскрытия объема легких (сурфактант, высокочастотная искусственная вентиляция легких и положительное давление конца выдоха).

Легочная гипертензия, связанная с операцией на сердце

Применять оксид азота следует под наблюдением врача, специализирующегося на анестезиологии и интенсивной терапии кардиоторакальных пациентов. Применять средство следует только в кардиоторакальных отделениях, персонал которых прошел надлежащую подготовку по использованию системы доставки оксида азота. Оксид азота Мессер можно применять только согласно назначению анестезиолога или врача интенсивной терапии.

Дозировка

Персистирующая легочная гипертензия новорожденных

Максимальная рекомендуемая доза Оксида азота Мессер составляет 20 ppm (частей на миллион) — эту дозу нельзя превышать. В основных клинических исследованиях начальная дозировка составляла 20 ppm. Как можно раньше в течение 4–24 часов от начала терапии дозу необходимо уменьшить до 5 ppm, при условии, что оксигенация артериальной крови является нормальной при столь низкой дозе. Ингаляционное введение оксида азота в дозе 5 ppm следует продолжать до момента улучшения оксигенации у новорожденного, например FiO2 (объемная доля кислорода во вдыхаемой смеси)

Лечение можно проводить в течение 96 часов или до тех пор, пока не будет устранена причина десатурации кислородом и новорожденный ребенок не будет готов к прекращению терапии «Оксидом азота Мессер». Продолжительность лечения может отличаться, но обычно не превышает четырех дней.

Прекращение искусственной вентиляции легких

Попытки прекращения применения «Оксида азота Мессер» следует предпринимать после значительного уменьшения вентиляционной поддержки или через 96 часов после начала терапии. После принятия решения о прекращении ввода ингаляционного оксида азота дозу следует уменьшить до 1 ppm на период от 30 минут до 1 часа. При отсутствии каких-либо изменений в оксигенации при подаче оксида азота в дозе 1 ppm FiO2 необходимо поднять на 10%, прекратить подачу «Оксида азота Мессер» и внимательно следить за появлением признаков гипоксемии у новорожденного. Если оксигенация уменьшается более чем на 20%, терапию «Оксидом азота Мессер» следует продолжить в дозе 5 ppm и повторить попытку ее прекращения через 12–24 часа. Новорожденных, у которых не удается прекратить применение «Оксида азота Мессер» в течение 4 дней, следует тщательно обследовать и исключить наличие у них других заболеваний.

Легочная гипертензия, связанная с операцией на сердце

Оксид азота Мессер можно применять только после оптимизации основных параметров искусственной вентиляции легких. В клинических исследованиях оксид азота вводили вместе со стандартными режимами лечения при проведении операции, включая инотропные и вазоактивные лекарственные средства. При проведении ингаляций «Оксидом азота Мессер» следует внимательно следить за показателями гемодинамики и оксигенацией.

Новорожденные дети, младенцы, дети ясельного возраста, дети старшего возраста и подростки (возраст от 0 до 17 лет)

Начальная доза оксида азота составляет 10 ppm (частей на миллион) ингаляционного газа. Эту дозу можно увеличивать до 20 ppm, если более низкие концентрации не дают желаемого клинического эффекта. Следует использовать наименьшую эффективную дозу, которую затем необходимо уменьшить до 5 ppm, если давление в легочной артерии и оксигенация системной артериальной крови остаются достаточными.

Клинические данные по рекомендованной дозе пациентам в возрасте 12–17 лет ограничены.

Взрослые

Начальная доза оксида азота составляет 20 ppm (частей на миллион) ингилируемого газа. Эту дозу можно увеличивать до 40 ppm, если более низкие концентрации не дают желаемого клинического эффекта. Следует использовать наименьшую эффективную дозу, которую затем необходимо уменьшить до 5 ppm, если давление в легочной артерии и оксигенация системной артериальной крови остаются достаточными.

Эффект от ингаляционного введения оксида азота быстро, снижение давления в легочной артерии и улучшение оксигенации можно наблюдать за 5–20 минут. В случае, если ответ недостаточен, дозу можно титровать не менее чем за 10 минут.

Прекращение терапии следует рассматривать, если в течение 30 минут после начала лечения отсутствует какое-либо полезное физиологическое воздействие.

Терапию можно начинать в любой момент при проведении операции, если необходимо снизить легочное давление. В клинических исследованиях лечение часто приступали к снятию с аппарата искусственного кровообращения. Ингаляции оксидом азота продолжали до 7 дней в послеоперационный период, однако в среднем продолжительность лечения составляла 24–48 часов.

Прекращение терапии

Начинать попытки прекращения терапии «Оксидом азота Мессер» следует сразу, как только стабилизируются гемодинамические показатели, и пациент перестанет быть зависимым от дыхательной и инотропной поддержки. Прекращать ингаляцию оксида азота необходимо постепенно. Дозировку следует пошагово уменьшить до 1 ppm за 30 минут, тщательно следя за системным и центральным давлением, и только после этого полностью останавливать подачу газа. Попытки прекращения терапии следует делать по меньшей мере каждые 12 часов, если состояние пациента стабильно при ингаляции низких доз «Оксида азота Мессер».

Слишком быстрое прекращение ингаляционного введения оксида азота связано с риском роста давления в легочной артерии типа эффекта рикошета и связанной с этим недостаточности кровообращения.

Метод ввода

Для эндотрахеопульмонального применения.

Пациент получает оксид азота путем механической вентиляции легких, газ должен быть растворен в кислородно-воздушной смеси с помощью подачи оксида азота. Перед началом терапии и подготовки аппарата следует убедиться в том, что его настройки соответствуют параметрам концентрации в газовом баллоне.

Система подачи должна обеспечивать постоянную концентрацию ингилируемого «Оксида азота Мессера», независимо от работы аппарата искусственной вентиляции легких. При использовании аппаратов искусственной вентиляции легких для новорожденных с непрерывной подачей кислорода это можно сделать путём инфузии слабого потока «Оксида азота Мессер» через патрубок «вдох» дыхательного контура прибора. Аппараты искусственной вентиляции легких для новорожденных с прерывистой подачей кислорода могут вызвать быстрые изменения в концентрации оксида азота. Система подачи оксида азота, используемая с таким типом аппаратов искусственной вентиляции, должна быть сконфигурирована соответствующим образом, чтобы избежать резких колебаний в концентрации оксида азота.

Концентрации вдыхаемого «Оксида азота Мессер» следует непрерывно измерять в патрубке «вдох» дыхательного контура. Также одновременно в этом же месте необходимо определять концентрацию диоксида азота (NO2) и FiO2 посредством соответствующего откалиброванного мониторингового оборудования. Для безопасности пациентов следует настроить систему сигнализации, которая будет реагировать на изменения в дозировке «Оксида азота Мессер» (± 2 ppm от назначенной дозы), NO2 (1 ppm) и FiO2 (± 0,05). Также на экран следует постоянно выводить показатели давления в газовом баллоне с Оксидом азота Мессер, чтобы его можно было вовремя заменить для обеспечения непрерывной подачи газа; в этих же целях должны всегда быть доступны запасные баллоны. Терапия «Оксидом азота Мессер» должна быть возможной при ручной искусственной вентиляции, например при отсасывании, транспортировке пациента или выполнении реанимационных мероприятий.

В случае неисправности системы или перебоев в электроснабжении должен быть в наличии аварийный аккумуляторный источник энергии, а также запасная система подачи оксида азота. Источник энергии для мониторингового оборудования должен работать независимо от аппарата искусственной вентиляции.

Верхняя граница контакта персонала (средняя доза) с оксидом азота согласно нормам труда в большинстве стран составляет 25 ppm в течение 8 часов (30 мг/м ³ ), а соответствующий лимит для NO2 равняется 2–3 ppm (4–6 мг/м ³ ) ).

Обучение персонала по использованию

При обучении персонала больнице следует обязательно уделить внимание следующим вопросам.

Правильная настройка и соединение:

- соединение газового баллона с дыхательным контуром аппарата искусственной вентиляции легких.

Использование:

- Процедура проверки основных параметров перед использованием (список шагов, которые нужно выполнять перед каждым началом терапии, для обеспечения надлежащей работы системы и удаления NO2 из системы).

– Настройка на приборе правильной концентрации оксида азота для ингаляции.

- Настройка системы сигнализации на мониторе выхода за верхние и нижние пределы допустимых концентраций NO, NO2 и O2.

- использование запасной ручной системы подачи газа.

- порядок действий для правильной замены газовых баллонов и системы продувки.

- Сигналы, свидетельствующие об ошибках и неисправностях.

- Калибровка мониторов для контроля NO, NO2 и O2.

- процедура ежемесячной проверки работы системы.

Контроль за образованием метгемоглобина (MetHb)

У новорожденных и младенцев снижена активность метгемоглобинредуктазы по сравнению со взрослыми. Уровень метгемоглобина следует измерить через час после начала терапии «Оксидом азота Мессер» с помощью анализатора, способного различать фетальный гемоглобин и метгемоглобин. Если его уровень составляет более 2,5%, следует уменьшить дозу «Оксида азота Мессер» и учитывать необходимость введения такого медицинского вещества, как метиленовый синий. Хотя вероятность значительного увеличения уровня метгемоглобина при его первоначально низких концентрациях невелика, чрезвычайно важно повторять измерения показателей метгемоглобинемии каждый день или через день.

У взрослых пациентов во время операций на сердце необходимо измерить уровень метгемоглобина через час после начала терапии «Оксидом азота Мессер». Если доля метгемоглобина растет до таких уровней, что может препятствовать нормальной доставке кислорода, следует уменьшить дозу «Оксида азота Мессер» и учитывать необходимость введения такого лекарственного вещества, как метиленовый синий.

Контроль за образованием диоксида азота (NO2)

Сразу после начала лечения каждого пациента следует выполнить действия, направленные на очищение системы от NO2. Следует соблюдать как можно более низкую концентрацию NO2, которая всегда должна быть менее 0,5 ppm. Если уровень NO2 превышает 0,5 ppm, следует проверить возможные причины неисправности системы и откалибровать анализатор NO2, при этом следует также уменьшить дозу «Оксида азота Мессер» и/или FiO2, если это возможно. Если наблюдаются непредсказуемые изменения в концентрации «Оксида азота Мессер», следует проверить возможные причины неисправности системы и откалибровать анализатор.

Дети.

Безопасность и эффективность применения «Оксида азота Мессер» недоношенным детям с гестационным возрастом менее 34 недель еще не были установлены. На основании имеющейся информации нельзя сделать четкие рекомендации или определить соответствующую дозировку.

Передозировка

Симптомы

Передозировка «Оксида азота Мессер» может проявляться посредством повышения уровней метгемоглобина и NO2. Повышение концентрации NO2 может вызвать острое поражение легких. Увеличение уровня метгемоглобина снижает возможность доставки кислорода через кровообращение.

Лечение

В клинических исследованиях уровни NO2 > 3 ppm и метгемоглобина > 7% лечили путем снижения дозы или прекращения ингаляционного введения оксида азота.

Метгемоглобинемию, которая не исчезает после снижения дозы или прекращения терапии, можно лечить внутривенным введением витамина С, внутривенным введением метиленового синего или переливанием крови в зависимости от клинической ситуации.

Побочные реакции

Резкое прекращение подачи оксида азота может вызвать эффект рикошета; снижение оксигенации и повышение центрального давления с последующим снижением системного давления крови. Эффект рикошета – это самая частая неблагоприятная реакция, связанная с клиническим использованием оксида азота ингаляционно. Такой эффект может наблюдаться как в начале терапии, так и после продолжительного лечения.

В одном клиническом исследовании (NINOS) в группе лечения наблюдались внутричерепное кровотечение, кровотечение IV степени, перивентрикулярная лейкомаляция, инфаркт головного мозга, судороги, для лечения которых требовалось назначение противосудорожной терапии, легочное кровотечение или желудочно-кишечное кровотечение.

В таблице ниже приведены побочные реакции, возникающие при введении оксида азота ингаляционно или в ходе исследования CINGRI, в котором приняли участие 212 новорожденных детей, или во время постмаркетингового наблюдения за новорожденными (в возрасте 1 месяц).

Частота возникновения определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до

^a Установлены во время клинических исследований.

^b Установлены во время постмаркетинговых наблюдений.

^c Установлено во время постмаркетинговых наблюдений, возникало у медицинских работников, случайно вдыхающих вещество.

^d Постмаркетинговое наблюдение за безопасностью, эффекты, связанные с внезапным прекращением введения лекарственного средства и/или неисправностью системы подачи. Описаны быстрые рикошетные реакции, такие как усиленная легочная вазоконстрикция и гипоксия, после внезапной отмены терапии ингаляционным оксидом азота, что ускоряет сердечно-сосудистый коллапс.

Отдельные побочные реакции

Ингаляционное введение оксида азота может увеличивать уровни метгемоглобина в крови.

Несовместимость

При наличии кислорода NO быстро образует NO2.

Срок годности

4 года.

Условия хранения

Хранить при температуре выше +50 °C.

Необходимо соблюдать все нормы, касающиеся обращения с баллонами со сжатым газом.

Хранить в оригинальном газовом баллоне. Нельзя перемещать содержимое из оригинального газового баллона в другой газовый баллон.

Хранить газовые баллоны в хорошо проветриваемых помещениях или на открытом воздухе под навесами с хорошей вентиляцией, где они будут защищены от дождя и прямых солнечных лучей.

Следует оберегать газовые баллоны от ударов, падения, действия окислительных и легковоспламеняющихся материалов, влаги, источников тепла или возгорания.

Хранение в аптечном заведении

Газовые баллоны следует хранить в проветриваемом, чистом и замкнутом месте, предназначенном только для хранения медицинских газов. В этом месте следует выделить отдельную площадь хранения газовых баллонов с оксидом азота.

Хранение в медицинском заведении

Газовый баллон следует поставить на специально оборудованной площадке с соответствующей крепью, чтобы удерживать газовый баллон вертикально.

Транспортировка газовых баллонов

Газовые баллоны необходимо транспортировать с соответствующей крепью, чтобы обезопасить их от падения и ударов.

При транспортировке пациентов, получающих «Оксид азота Мессер», газовые баллоны следует надежно фиксировать, чтобы удерживать их в вертикальном положении и не допускать падения или отсоединения. Особое внимание следует также обратить на крепление регулятора давления во избежание случайных сбоев.

Упаковка

Газ медицинский под давлением 200 бар в баллонах объемом 2 л или 10 л.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Мессер Австрия ГмбХ /

Messer Austria GmbH.

Адрес

Индустриштрассе 5, 2352 Гумпольдскирхен, Австрия /

Industriestrasse 5, 2352 Гумпольдскирхен, Австрия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины