КЛИМЕДИКС

Состав

Действующие вещества: дроспиренон, эстрадиол;

1 таблетка содержит 2,0 мг дроспиренона и 1,0 мг эстрадиола (в виде 1,03 мг эстрадиола гемигидрата);

Другие составляющие: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, крахмал кукурузный прежелатинизированный, повидон K-25, магния стеарат;

Пленочная оболочка: Опадрай II 85G18490 белый (спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), макрогол 3350, тальк, лецитин ((Е 322)).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, диаметр около 6 мм; одна сторона имеет маркировку GD3, другая сторона без маркировки.

Фармакотерапевтическая группа

Гормоны половых желез. Эстроген-гестагенные комбинации. Код ATX G03F A17.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Эстрадиол.

Климедикс содержит синтетический 17 β-эстрадиол, который по своим химическим и биологическим свойствам идентичен эстрадиолу, вырабатываемому в организме человека. Он компенсирует уменьшение производства эстрогена у женщин в менопаузе и облегчает симптоматику постменопаузального периода. Эстрогены предупреждают потерю костной массы после менопаузы или овариэктомии.

Дроспиренон.

Дроспиренон является синтетическим прогестогеном.

Поскольку эстрогены провоцируют рост эндометрия, монотерапия эстрогенами повышает риск гиперплазии и рака эндометрия. Применение дополнительно прогестогена снижает, но не исключает полностью вызванный эстрогенами риск гиперплазии эндометрия у женщин с сохраненной маткой.

Дроспиренон проявляет антагонистическую активность в отношении альдостерона. Поэтому может наблюдаться увеличение выведения натрия и воды и снижение экскреции калия.

В доклинических исследованиях дроспиренон не показал эстрогенной, глюкокортикоидной или антиглюкокортикоидной активности.

Данные, полученные в ходе клинических исследований.

Снижение симптомов дефицита эстрогенов и улучшение профиля кровотечений.

В течение нескольких первых недель лечения было достигнуто уменьшение менопаузальных симптомов.

Аменорея наблюдалась у 73% женщин в течение 10-12 месяцев лечения. Менструальноподобные кровотечения и/или кровомазание встречались у 59% женщин в первые три месяца терапии и у 27% женщин в течение 10-12 месяцев лечения.

Предупреждение остеопороза.

Дефицит эстрогенов во время менопаузы ассоциируется с повышенной скоростью ремоделирования костного и снижением костной массы.

Воздействие эстрогенов на минеральную плотность костной ткани является дозозависимым. Эффективная защита обеспечивается в течение периода лечения. После прекращения заместительной гормональной терапии (ЗГТ) потеря костной массы происходит с той же скоростью, что и у женщин, не проходивших лечение.

Результаты исследования WHI и данные мета-анализа других исследований показывают, что применение ЗГТ преимущественно у здоровых женщин, самостоятельно или в комбинации с прогестогеном, позволяет снизить риск переломов шейки бедра, позвоночника и других переломов ассоциированных с остеопорозом. ЗГТ также может предупреждать развитие переломов у женщин с низкой плотностью костной ткани и/или имеющимся остеопорозом, однако данные, подтверждающие указанный факт, ограничены.

Через 2 года терапии препаратом Климедикс увеличение минеральной плотности костей бедра составляло 3,96 +/- 3,15 % (в среднем +/- стандартное отклонение) у больных остеопорозом и 2,78 +/- 1,89 % (в среднем + /- стандартное отклонение) у лиц, не страдающих остеопорозом. Количество женщин, у которых во время лечения отмечали сохранение или увеличение минеральной плотности костей бедра составило 94,4% у больных остеопорозом и 96,4% у пациенток, не имеющих остеопороза.

Установлено влияние препарата Климедикс на минеральную плотность костей поясничного отдела позвоночника. Увеличение плотности через 2 года терапии составило 5,61 +/- 3,34% (среднее значение +/- стандартное отклонение) у женщин с остеопорозом и 4,92+/- 3,02% (среднее значение +/- стандартное отклонение) у женщин без остеопороза. Во время лечения отмечено сохранение или повышение минеральной плотности костей поясничного отдела позвоночника у 100% женщин, страдающих остеопорозом, и у 96,4% женщин без остеопороза.

Антиминералокортикоидная активность.

Дроспиренон оказывает конкурирующее антагонистическое действие к альдостерону, благодаря чему может наблюдаться снижение АД у женщин, больных артериальной гипертензией. При проведении двойного слепого плацебо-контролируемого исследования у женщин с артериальной гипертензией в постменопаузальном периоде, получавших Климедикс (n=123) в течение 8 недель, наблюдалось существенное снижение показателей артериального систолического/диастолического давления (офисные показатели, полученные при измерении с начальными показателями: -12/-9 мм рт. ст., в том числе с учетом плацебоэффекта: -3/-4 мм. рт. ст.;24-часовое амбулаторное измерение АД по сравнению с начальными показателями: -5 /-3 мм. рт. ст., из которых с учетом плацебо-эффекта: -3/-2 мм рт. ст.).

Климедикс не использовать для лечения артериальной гипертензии. Женщины, больные артериальной гипертензией, должны получать лечение в соответствии с протоколами терапии артериальной гипертензии.

Фармакокинетика

Дроспиренон.

Абсорбция.

После перорального применения дроспиренон быстро и почти полностью абсорбируется. Максимальная концентрация вещества в сыворотке крови достигается через 1 ч после однократного перорального применения препарата Климедикс и составляет 21,9 нг/мл. При многократном применении максимальная равновесная концентрация 35,9 нг/мл наблюдается ориентировочно через 10 дней. Биодоступность составляет 76–85% и не зависит от того, принимает ли пациент препарат вместе с пищей или натощак.

Распределение.

После перорального применения концентрация дроспиренона в сыворотке крови снижается в течение двух фаз со средним конечным периодом полувыведения продолжительностью примерно 35–39 часов. Дроспиренон связывается с сывороточным альбумином, но не связывается с глобулином, связывающим половые стероиды (ГССС), и с глобулином, связывающим кортикоиды (ГОК). В виде свободного стероида в сыворотке крови присутствует только 3–5% от общей концентрации дроспиренона. Средний кажущийся объем распределения дроспиренона составляет 3,7–4,2 л/кг.

Метаболизм.

После перорального приема дроспиренон в значительной степени метаболизируется. Основными метаболитами в плазме крови является кислотная форма дроспиренона, получаемая вследствие раскрытия лактонового кольца, а также 4,5-дигидро-дроспиренон-3-сульфат, образующийся путем восстановления с последующим сульфатированием. Эти два основных метаболита являются фармакологически неактивными. Дроспиренон также подлежит окислительному метаболизму, катализируемому цитохромом Р450 3A4.

Вывод.

Полный клиренс дроспиренона из сыворотки крови составляет 1,2-1,5 мл/мин/кг с индивидуальными изменениями этого показателя на уровне около 25%. Лишь очень незначительные количества дроспиренона экскретируются в неизмененном виде. Метаболиты дроспиренона выводятся с фекалиями и мочой в соотношении примерно 1,2:1,4. Период полувыведения метаболитов с мочой и фекалиями – около 40 часов.

Равновесная концентрация и линейность.

Равновесная концентрация достигается через 10 дней ежедневного перорального приема препарата Климедикс. В результате соотношения между конечным периодом полувыведения и интервалом дозировки концентрация дроспиренона в сыворотке крови кумулировала примерно в 2-3 раза. В равновесном состоянии средняя концентрация дроспиренона в сыворотке крови изменяется в диапазоне от 14 до 36 нг/мл после применения препарата Климедикс. Фармакокинетические свойства дроспиренона при применении препарата в дозах 1-4 мг пропорциональны дозе.

Эстрадиол.

Абсорбция.

После перорального применения эстрадиол быстро и полностью абсорбируется. Во время абсорбции и первого пассажа через печень эстрадиол значительно метаболизируется, что сокращает абсолютную биодоступность эстрогена после перорального применения до 5% полученной дозы. Максимальная концентрация, примерно 22 пг/мл, достигалась через 6-8 часов после однократного перорального применения препарата Климедикс. Биодоступность эстрадиола прием пищи не влияет по сравнению с применением натощак.

Распределение.

После перорального применения Климедикса в течение 24-часового интервала между получением доз препарата наблюдаются только постепенные изменения концентрации эстрадиола в сыворотке крови. Из-за большого объема циркулирующих сульфатов и глюкуронидов эстрогена с одной стороны и энтеропеченочной рециркуляции – с другой, конечный период полувыведения эстрадиола является составным параметром, который зависит от всех указанных процессов и длится примерно 13-20 часов после перорального применения.

Эстрадиол неспецифически связывается с сывороточным альбумином и специфически с глобулином, связывающим половые стероиды (ГССС). В виде свободного стероида циркулирует только 1-2% эстрадиола, 40-45% связано с ГСПС. Кажущийся объем распределения эстрадиола после однократного внутривенного применения составляет примерно 1 л/кг.

Метаболизм.

Эстрадиол быстро метаболизируется, при этом кроме эстрона и эстрона сульфата образуется большое количество других метаболитов и конъюгатов. Как фармакологически активные метаболиты эстрадиола известны эстрон и эстриол. В больших концентрациях в плазме крови определялся только эстрон. Содержание эстрона в сыворотке крови примерно в 6 раз превышает концентрацию эстрадиола. Концентрации конъюгатов эстрона в сыворотке крови примерно в 26 раз выше, чем соответствующие концентрации свободного эстрона.

Вывод.

Метаболический клиренс составляет около 30 мл/мин/кг. Метаболиты эстрадиола выводятся с мочой и желчью с периодом полувыведения, составляющим примерно 1 день.

Равновесная концентрация.

После ежедневного перорального применения препарата Климедикс равновесная концентрация эстрадиола достигается через пять дней. Концентрация эстрадиола в сыворотке крови кумулирует примерно в 2 раза. При пероральном применении эстрадиол индуцирует образование ГЗСС, что влияет на распределение в части сывороточных белков, вследствие чего возникает увеличение ГЗСС-связанной фракции и уменьшение связанной с альбумином и несвязанной фракции, что указывает на нелинейный характер фармакокинетики. Климедикс. При 24-часовом интервале дозировки средняя равновесная концентрация эстрадиола в сыворотке крови изменяется в пределах 20-43 пг/мл после приема Климедикса. Фармакокинетические свойства эстрадиола прямо пропорционально зависят от дозы при применении препарата в дозах 1 и 2 мг.

Особые категории больных.

Печеночная недостаточность.

Оценку фармакокинетических свойств однократной пероральной дозы 3 мг дроспиренона в комбинации с 1 мг эстрадиола проводили у 10 пациенток с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлда-Пью) и 10 здоровых женщин соответствующего возраста, веса. Средние сывороточные показатели концентрация времени для дроспиренона оказались аналогичными в обеих группах женщин во время фаз абсорбции/распределения с одинаковыми значениями Сmax и tmax, что позволяет предположить, что поражение печени не влияет на скорость абсорбции. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести по сравнению со здоровыми женщинами без поражения печени средний конечный период полувыведения был почти в 1,8 раза продолжительнее, а кажущийся общий клиренс (CL/f) при пероральном применении снижался на около 50%.

Почечная недостаточность.

Влияние почечной недостаточности на фармакокинетические свойства дроспиренона (3 мг ежедневно в течение 14 суток) исследовалось на пациентках с нормальной функцией почек и с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. При достижении равновесного состояния во время терапии дроспиреноном в группе женщин с почечной недостаточностью легкой степени (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) и в группе женщин без нарушения функции почек (клиренс креатинина > 80 мл/мин) наблюдались аналогичные концентрации дроспиренона в сыворотке. . В группе женщин с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) сывороточные концентрации дроспиренона были в среднем на 37% выше, чем в группе женщин с нормальной функцией почек. По результатам линейного регрессионного анализа показателей AUC дроспиренона (0-24 часа) относительно клиренса креатинина выявлен рост на 3,5% с уменьшением на 10 мл/мин клиренса креатинина. Незначительное увеличение не является имеющим клиническую значимость.

Доклинические данные по безопасности.

Исследования на животных с применением эстрадиола и дроспиренона показали ожидаемый эстрогенный и гестагенный эффекты. Данные доклинических исследований, которые дополняли информацию, уже указанную в других пунктах данной инструкции для медицинского применения препарата Климедикс, отсутствуют.

Показания

- заместительная гормональная терапия (ЗГТ) при симптомах дефицита эстрогенов у женщин постменопаузального периода более 1 года после наступления менопаузы.

- Предупреждение остеопороза у женщин постменопаузального периода, входящих в группу повышенного риска развития переломов костей и имеющих непереносимость других лекарственных средств, применяемых для профилактики остеопороза или противопоказанных таких средств (см. раздел «Особенности применения»).

Опыт применения препарата у женщин от 65 лет ограничен.

Противопоказания

- генитальные кровотечения невыясненной этиологии.

- рак молочной железы, подозрение на него или наличие указанной патологии в анамнезе.

- эстрогензависимые злокачественные опухоли или подозрение на них (например, рак эндометрия).

- нелеченная гиперплазия эндометрия.

- венозная тромбоэмболия или наличие указанной патологии в анамнезе (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии).

- артериальная тромбоэмболия в острой стадии или перенесенная недавно (например, стенокардия, инфаркт миокарда, инсульт).

- высок риск венозного или артериального тромбоза.

- острое заболевание печени или болезни печени в анамнезе, пока показатели функции печени не вернутся в норму.

- тяжелое заболевание печени.

- Имеющиеся на данный момент или в анамнезе опухоли печени (доброкачественные или злокачественные).

- Предрасположенность к развитию тромбозов (например, дефицит протеина С, дефицит протеина S или антитромбина, см. раздел «Особенности применения»).

- нарушение функции почек или ОПН.

- недостаточность надпочечников.

- известны анафилактические реакции, отек Квинке, повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ препарата.

– Порфирия.

- тяжелая гипертриглицеридемия.

- повышенная чувствительность к арахису или сое.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Примечание: следует ознакомиться с информацией о применяемом одновременно лекарственном средстве для выявления потенциальных взаимодействий.

Воздействие других лекарственных средств на препарат Климедикс .

Вещества, увеличивающие клиренс половых гормонов (снижают эффективность путем индукции ферментов)

Метаболизм эстрогенов (и прогестогенов) может быть усилен одновременным применением веществ, индуцирующих ферменты, особенно ферменты цитохрома Р450, такие как антиконвульсанты (например фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) и противоинфекционные средства (например рифампицин, рифабутин, также, возможно, фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, топирамат и лекарственные средства, содержащие экстракт зверобоя (Hypericum Perforatum ).

Клинически увеличение метаболизма эстрогенов и прогестогенов может привести к снижению эффективности и изменению профиля маточных кровотечений.

Индукция ферментов может быть обнаружена спустя несколько дней лечения. Максимальная индукция ферментов в целом наблюдается спустя несколько недель. После отмены лечения индукция ферментов может длиться около 4 недель.

Вещества с изменяющимся воздействием на клиренс половых гормонов

При сопутствующем применении с ЗГТ большинство ВИЧ-ингибиторов протеаз и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, включая комбинации с ингибиторами ВГС, может привести к увеличению или уменьшению концентраций эстрогенов или прогестинов, или обоих веществ в плазме крови. Эти изменения могут иметь клиническое значение в некоторых случаях.

Поэтому для выявления потенциальных взаимодействий и любых других рекомендаций следует ознакомиться с информацией о медицинском применении лекарственного средства для лечения ВИЧ/ВХС, принимаемого одновременно.

Вещества, уменьшающие клиренс половых гормонов (ингибиторы ферментов)

Мощные или умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как противогрибковые препараты группы азолов (например флуконазол итраконазол, кетоконазол, вориконазол), верапамил, макролиды (например кларитромицин, эритромицин), делтиазем или грейпфрутовый сок. В ходе исследования многократных доз комбинации дроспиренон (3 мг/сут)/эстрадиол (1,5 мг/сут) одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 кетоконазола в течение 10 дней привело к увеличению AUC (0-24 часа) дроспиренона в 2,30 раза. (90% СИ: 2,08, 2,54). Никаких изменений не наблюдалось для эстрадиола, а также AUC (0-24 часа) его менее сильного метаболита эстрона увеличилось в 1,39 раза (90% СИ: 1,27, 1,52).

Влияние препарата Климедикс на другие лекарственные средства

In vitro дроспиренон способен слабо или умеренно ингибировать ферменты цитохрома Р450 CYP1А1, CYP2С9, CYP2С19 и CYP3А4.

На основании результатов исследования взаимодействия in vivo , проведенного с участием здоровых добровольцев-женщин, получавших дроспиренон в установленных дозах по 3 мг в сутки с применением омепразола, симвастатина или мидазолама в качестве субстратов-маркеров, установлено, что клинически значимое взаимодействие лекарственными средствами, метаболизм которых является цитохром-Р450-зависимым, выглядит маловероятным.

Маловероятно, что комбинированное применение препарата Климедикс и НПВП (нестероидных противовоспалительных препаратов) или ингибиторов АПФ/антагонистов рецепторов ангиотензина II увеличивает концентрацию калия в сыворотке крови. Однако одновременное применение этих трех типов препаратов может вызвать небольшое увеличение концентрации калия в сыворотке крови, более выраженное у женщин, больных диабетом.

У женщин с артериальной гипертензией во время терапии препаратом Климедикс может наблюдаться дополнительное снижение АД (см. раздел «Особенности применения»).

Злоупотребление алкоголем в течение ЗГТ может приводить к росту уровня циркулирующего эстрогена в крови.

Другие виды взаимодействия

Лабораторное исследование.

Применение половых гормонов может влиять на результаты определенных лабораторных исследований, включая биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников, почек, уровень белков (транспортеров), например половой гормон, связывающий глобулины, липиды/фракции липопротеинов, показатели фибринолиза. Как правило, изменения остаются в пределах нормы. Дроспиренон приводит к повышению активности ренина плазмы крови и альдостерона плазмы крови, что возникло вследствие его умеренной антиминералокортикоидной активности.

Особенности применения

При лечении расстройств, связанных с периодом постменопаузы, применение ЗГТ следует начинать только при наличии симптомов, ухудшающих качество жизни. Во всех случаях необходимо 1 раз в год проводить тщательный анализ соотношения польза/риск и продолжать ЗГТ, только если польза превышает риски.

Данные о рисках, связанных с ЗГТ при лечении преждевременной менопаузы, ограничены. Однако из-за низкого абсолютного риска у женщин младшего возраста соотношение польза/риск у таких женщин может быть более благоприятным, чем у старших женщин.

Медицинское обследование/дальнейшее наблюдение.

Перед началом или восстановлением ЗГТ следует подробно изучить личный и семейный анамнез пациентки, провести физикальное обследование (включая обследование органов таза и молочных желез), принимая во внимание противопоказания (раздел «Противопоказания») и предостережения (раздел «Особенности применения»), и периодически подобные обследования. Частота и характер обследований должны основываться на существующих нормах медицинской практики с учетом индивидуальных особенностей каждой пациентки. Женщин необходимо сообщить о том, какие изменения в молочных железах они должны информировать своего врача или медицинскую сестру. Обследование, включая соответствующие методы визуализации, например маммографию, следует проводить в соответствии с существующей практикой скрининга, адаптированной к индивидуальным клиническим потребностям.

Заболевания, требующие наблюдения.

Если любое из указанных ниже заболеваний имеется на данный момент, имело место в анамнезе и/или наблюдалось его ухудшение в период беременности или предварительной гормональной терапии, пациентка должна находиться под наблюдением. Необходимо учитывать, что такие заболевания могут рецидивировать или их течение может ухудшаться при терапии препаратом Климедикс. В частности, имеются в виду:

- леймиома (миома матки) или эндометриоз;

- наличие факторов риска развития тромбоэмболических осложнений (см. далее);

- наличие факторов риска развития эстроген-зависимых опухолей, например I степень наследственной склонности к раку молочных желез;

- артериальная гипертензия;

- заболевание печени (например, гепатоаденома);

- сахарный диабет с сосудистыми поражениями или без них;

- желчекаменная болезнь;

- мигрень или (сильная) головная боль;

- системная красная ^{волчанка(СКВ);}

- гиперплазия эндометрия в анамнезе (см. далее);

- эпилепсия;

- астма;

– отосклероз.

Причины немедленного прекращения терапии

Применение ЗГТ следует немедленно прекратить при обнаружении любого из противопоказаний, а также при наличии указанных ниже состояний и заболеваний:

- желтухи или ухудшение функции печени;

- при существенном повышении АД;

- первом появлении мигреневидной головной боли;

- в случае беременности;

- холестатический зуд, возникший впервые или во время беременности или после использования половых стероидов;

– симптомы или подозрение тромбоза.

Заболевание желчного пузыря.

Эстрогены увеличивают литогенность желчи. Некоторые женщины склонны к развитию заболеваний желчного пузыря во время терапии эстрогенами.

Гиперплазия эндометрия и карциномы.

У женщин с неудаленной маткой длительная монотерапия эстрогенами увеличивает риск развития гиперплазии или карциномы эндометрия. Отмеченное увеличение риска развития рака эндометрия среди пациенток, принимавших эстрогены в виде монотерапии в зависимости от длительности лечения и дозы эстрогенов, в 2-12 раз превышает такой риск у женщин, не получавших эстрогены (см. раздел «Побочные реакции»). После прекращения лечения повышенный риск может сохраняться не менее 10 лет.

Включение прогестагенов в схему лечения циклически в течение по меньшей мере 12 дней в месяц (28-дневный цикл) или постоянная комбинированная терапия эстрогенами-прогестагеномами позволяет предотвратить повышение рисков, связанных с применением гормонозамещающей монотерапии эстрогенами у женщин с неудаленной маткой.

Менструальноподобные кровотечения и кровомазание могут наблюдаться в первые месяцы лечения. Если такие явления возникают через некоторое время от начала лечения или продолжаются после прекращения терапии, необходимо выявить причины, для чего с целью исключения злокачественных новообразований эндометрия может быть проведена эндометриальная биопсия.

Рак молочной железы.

Обобщенные данные свидетельствуют о повышенном риске развития рака молочных желез у женщин, получающих комбинированную эстроген-прогестагеновую и, вероятно, только эстрогенную ЗГТ, что зависит от длительности ЗГТ.

Результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования «Инициативы ради здоровья женщин» (Women's Health Initiative study – WHI) и мета-анализа проспективных эпидемиологических исследований оказались единодушными по подтверждению роста риска возникновения рака молочных желез у женщин, получающих комбинированную эстроген-прогестагеновую ЗГТ. Данный факт становится очевидным примерно через 3 (1-4) года терапии (см. раздел «Побочные реакции»). Результаты крупномасштабного мета-анализа показали, что после прекращения лечения избыточный риск уменьшится со временем, и время, необходимое для возврата к исходному уровню, зависит от продолжительности предварительного применения ЗГТ. Если ЗГТ принимали больше 5 лет, риск может сохраняться 10 лет и старше.

ЗГТ, особенно комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия, повышает плотность снимков при маммографических исследованиях, что может негативно отразиться на радиологической диагностике рака молочной железы.

Венозная тромбоэмболия

ЗГТ, связанная с повышением риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) в 1,3–3 раза, то есть тромбоза глубоких вен или эмболии легочных сосудов. Достоверность возникновения упомянутых явлений больше в течение первого года проведения ЗГТ, чем в течение последующих лет (см. раздел «Побочные реакции»).

Общепризнанными факторами риска развития ВТЭ является применение эстрогенов, пожилой возраст, большие хирургические вмешательства, ожирение пациентки или наличие данной патологии в семейном анамнезе (ИМТ > 30 кг/м ² ), беременность/послеродовой период, системная красная волчанка (СКВ) и рак. Единой точки зрения по поводу роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ на данный момент нет.

Пациентки с известной склонностью к развитию тромбозов имеют повышенный риск ВТЭ и ЗГТ, может дополнительно увеличивать этот риск. Поэтому ЗГТ противопоказана этой группе пациенток (см. «Противопоказания»).

Как и у всех послеоперационных пациентов, необходимо принять профилактические меры для предотвращения ВТЭ после хирургического вмешательства. Если после плановой операции требуется продолжительная иммобилизация, рекомендуется временно прекратить ЗГТ за 4-6 недель до вмешательства. Лечение можно начинать снова только после полного восстановления двигательной активности женщины.

Женщинам без личного анамнеза ВТЭ, но при наличии в анамнезе у родственников первой степени эпизодов тромбоза в молодом возрасте, можно предложить проведение скрининга, однако тщательно обсудив ограниченность полученных данных (во время скрининга может быть обнаружена только часть тромбофилических расстройств). В случае выявления определенного варианта склонности к развитию тромбозов, что также наблюдается у других членов семьи, или если такое расстройство тяжелое (например, дефицит антитромбина, протеина S, протеина С или несколько расстройств), проведение ЗГТ противопоказано.

У женщин, уже получающих постоянную антикоагулянтную терапию, следует тщательно взвесить соотношение польза/риск от применения ЗГТ.

Если венозная тромбоэмболия развивается после начала терапии, препарат следует отменить. Пациентки должны быть предупреждены о необходимости немедленно обратиться к врачу при появлении потенциальных симптомов тромбоэмболии (например, болезненной отечности ноги, внезапной боли в грудной клетке, одышки).

Ишемическая болезнь сердца (ИБС).

Полученные в ходе рандомизированных контролируемых исследований данные свидетельствуют об отсутствии протективного эффекта развития инфаркта миокарда у женщин с имеющейся ИБС или без нее, получавших комбинированную эстроген-прогестагенную ЗГТ или монотерапию эстрогенами. Относительный риск возникновения ИБС на фоне применения комбинированной эстроген-прогестагеновой ЗГТ несколько повышен. Поскольку базовый абсолютный риск ИБС в значительной степени зависит от возраста, количество дополнительных случаев ИБС, обусловленных применением эстрогенов и прогестагенов, очень невелико у здоровых женщин, возраст которых приближается к менопаузе, но будет возрастать в более старшем возрасте.

Ишемический инсульт.

Комбинированную эстроген-прогестагеновую терапию и монотерапию эстрогенами связывают с увеличением в 1,5 раза риска развития ишемического инсульта. Относительный риск не изменяется с возрастом или со временем, прошедшим после наступления менопаузы. Однако, поскольку исходный риск возникновения инсульта существенно зависит от возраста, общий риск развития инсульта у женщин, применяющих ЗГТ с возрастом, будет возрастать (см. «Побочные реакции»).

Рак яичников.

Рак яичников возникает гораздо реже, чем рак молочных желез.

Эпидемиологические данные крупномасштабного мета-анализа предполагают несколько/незначительно повышенный риск развития рака яичников у женщин, применяющих монопрепараты с эстрогеном или комбинированные препараты с эстрогеном и прогестагеном при ЗГТ, который становится более выраженным в течение 5 лет и снижается в течение некоторого времени после прекращения.

Результаты некоторых исследований, включая исследования WHI, показывают, что применение комбинированной ЗГТ может быть связано с аналогичным или несколько более низким риском (см. раздел «Побочные реакции»).

Опухоли печени.

В редких случаях после применения гормональных препаратов (например, для ЗГТ), наблюдались доброкачественные (реже злокачественные) опухоли печени. Иногда эти опухоли приводили к развитию внутрибрюшных кровотечений, угрожавших жизни.

Остальные состояния.

Эстрогены могут вызывать задержку жидкости, поэтому пациенты с нарушением функции сердца или почек нуждаются в тщательном наблюдении.

Женщины с умеренно повышенным уровнем триглицеридов нуждаются в особом наблюдении. В подобных случаях применение ЗГТ может стать причиной дальнейшего роста уровня триглицеридов, что чревато риском развития панкреатита.

Эстрогены увеличивают уровень тироксинсвязывающего глобулина (ТСО), что приводит к повышению общего уровня циркулирующих гормонов щитовидной железы. Данный показатель определяется по уровню йода, связанного с белком, уровню Т4 (измеряется путем анализа с использованием колонок или радиоиммунного анализа) или Т3 (измеряется с помощью радиоиммунного анализа). Увлечение Т3 уменьшается, что указывает на повышенный уровень ТСО. Концентрации свободных Т3 и Т4 не изменяются. Уровни других связывающих белков в сыворотке крови – кортикостероид-связывающего глобулина и глобулина, связывающего половые гормоны – могут возрастать, что приводит к увеличению концентрации циркулирующих кортикостероидов и половых гормонов соответственно. Концентрации свободных или биологически активных гормонов не изменяются. Могут возрастать концентрации других белков плазмы крови (ангиотензиноген/субстрат ренина, альфа-I-антитрипсина, церулоплазмина).

Применение ЗГТ не улучшает когнитивные функции. Есть ограниченные данные, что применение длительной комбинированной ЗГТ или монотерапии эстрогенами увеличивает риск развития деменции, если лечение начато у женщин в возрасте от 65 лет.

Прогестероновый компонент препарата Климедикс является антагонистом альдостерона, который оказывает незначительное калийсберегающее влияние. В большинстве случаев повышение уровня калия в сыворотке крови маловероятно. Однако в клиническом исследовании у некоторых пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести при одновременном применении калийсберегающих препаратов (например, ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или НПВП) наблюдалось незначительное увеличение уровня калия в сыворотке крови во время приема. Поэтому в течение первого месяца лечения, особенно во время сопутствующей терапии калийсберегающими лекарственными средствами, рекомендуется проверять сывороточные концентрации калия у пациентов с почечной недостаточностью, у которых до начала лечения показатели калия в сыворотке крови находились на верхней границе нормы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий»).

У женщин с повышенным артериальным давлением во время лечения препаратом Климедикс может отмечаться снижение АД, обусловленное антагонистической активностью дроспиренона в отношении альдостерона (см. раздел «Фармакодинамика»). Климедикс не применяют для лечения гипертензии. Женщины, страдающие артериальной гипертензией, должны получать лечение согласно соответствующему протоколу терапии.

В некоторых случаях может наблюдаться хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. При прохождении курса ЗГТ женщинам, склонным к возникновению хлоазмы, следует избегать пребывания на солнце или ультрафиолетового облучения.

Вспомогательные вещества

Каждая таблетка Климедикса содержит 48,52 мг лактозы. Пациенты с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы, которые находятся на безлактозной диете, должны принимать во внимание указанное количество лактозы.

Нетяжелые нарушения функции печени, включая гипербилирубинемию (например, синдром Дубина-Джонсона, Ротора), требуют тщательного контроля; также необходим периодический мониторинг показателей функции печени. При патологических изменениях показателей функции печени применение ЗГТ необходимо прекратить.

Пациенты с пролактиномой нуждаются в тщательном медицинском наблюдении (включая периодическое определение уровня пролактина).

У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут провоцировать или усугублять симптомы ангиона отека.

Назначение эстрогенов может привести к тяжелой гиперкальциемии у женщин с раком молочной железы и костными метастазами. При развитии гиперкальциемии применение препарата необходимо прекратить и принять необходимые меры для снижения уровня кальция крови.

Терапию эстрогенами следует применять с осторожностью женщинам с гипопаратиреоидизмом, поскольку у них может развиться эстроген-индуцированная гипокальциемия.

Сообщалось о случаях тромбоза сосудов сетчатки у женщин, получавших эстрогены. В случае внезапной частичной или полной потери зрения, внезапного развития проптоза, диплопии или мигрени необходимо прекратить прием препарата. При возникновении отека диска зрительного нерва либо повреждений сосудов сетчатки нужно прекратить прием эстрогенов.

Как антагонист альдостерона, дроспиренон может увеличивать вероятность гипонатриемии у пациентов высокой группы риска.

Сывороточные концентрации фолликулостимулирующего гормона и эстрадиола не показывались в ведении пациентов с вазомоторными симптомами средней и тяжелой степени.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Климедикс противопоказан для применения беременных женщин. Если беременность наступила в период применения Климедикса, следует немедленно прекратить прием препарата. Клинические данные о влиянии дроспиренона на беременность отсутствуют. Результаты исследований, проведенных на животных, свидетельствуют о неблагоприятном действии препарата во время беременности и кормления грудью (репродуктивная токсичность (см. раздел «Фармакологические свойства»)). Потенциальный риск для человека неизвестен. Имеющиеся в настоящее время результаты эпидемиологических исследований не указывают на тератогенное или эмбриотоксическое действие комбинаций эстрогена/прогестагена при их случайном применении в период беременности.

Кормление грудью

Климедикс противопоказан женщинам, кормящим грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Препарат Климедикс не влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Если ЗГТ было назначено впервые или происходит переход на Климедикс из комбинированного препарата для непрерывной ЗГТ, то прием таблеток Климедикс можно начать в любое время. Если происходит переход на Климедикс из циклического комбинированного препарата для ЗГТ, следует завершить текущий цикл терапии перед началом применения Климедикса.

Дозировка .

По 1 таблетке в день. Каждая упаковка рассчитана на 28-дневный курс лечения.

Способ применения и дозы

Таблетку принимать не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости независимо от еды. Лечение проводить непрерывно, то есть прием таблеток из следующей упаковки начинать сразу после окончания предварительной упаковки, без каких-либо интервалов. Таблетки желательно применять в одно и то же время.

Если есть опоздание в приеме очередной таблетки, следует принять ее как можно скорее. Если очередная таблетка не была принята в течение более 24 часов, не нужно принимать дополнительную таблетку. Если было пропущено несколько таблеток, может начаться кровотечение.

Для лечения постменопаузальных симптомов применять минимальную эффективную дозу.

Для начала и продолжения терапии постменопаузальных симптомов использовать наименьшую эффективную дозу в кратчайшие сроки (см. также «Особенности применения»).

Дополнительная информация об особых категориях пациентов

Пациенты пожилого возраста.

Нет данных, свидетельствующих о необходимости коррекции дозы у пациентов пожилого возраста. При применении женщинам старше 65 лет. См. раздел «Особенности применения».

Пациенты с печеночной недостаточностью.

У женщин с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести дроспиренон хорошо переносится (см. «Фармакокинетика»). Применение препарата Климедикс противопоказано женщинам с печеночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с почечной недостаточностью.

У женщин с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести наблюдается несколько увеличенная экспозиция дроспиренона, однако считается, что этот эффект не имеет клинического значения (см. Фармакокинетика). Применение препарата Климедикс противопоказано женщинам с почечной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).

Дети.

Препарат Климедикс не показан для применения детям и подросткам.

Передозировка

В клинических исследованиях, проводивших с участием добровольцев мужского пола, хорошо переносились дозы до 100 мг дроспиренона. Исходя из общего опыта применения комбинированных пероральных контрацептивов, установлено, что передозировка может вызвать тошноту, рвоту и вагинальные кровотечения у женщин и некоторых женщин. Специфического антидота не существует, лечение должно быть симптоматическим.

Побочные реакции

Частота побочных реакций, о которых сообщалось в ходе клинических исследований с применением препарата Климедикс, подведена в таблице ниже в соответствии с классификацией по классам систем и органов MedDRA (MedDRA SOC). Информация о побочных реакциях собрана в ходе 7 клинических исследований фазы ІІІ (N=2424 женщин) и считается имеющей по крайней мере потенциальную причинную связь с применением препарата Климедикс (эстрадиол 1 мг/дроспиренон дозы 0,5, 1, 2 или 3). мг).

Побочные реакции, о которых наиболее часто сообщали при применении препарата Климедикс, были боли в молочных железах (> 10%) и в течение первых месяцев терапии – кровотечения и кровомазания (> 10%), обычно исчезавшие по мере продолжения лечения (см. раздел «Фармакологические» свойства»). Частота кровотечений снижается по мере увеличения продолжительности терапии.

Для описания отдельной побочной реакции, ее синонимов или сопутствующих состояний применяют наиболее приемлемый термин MedDRA

Дополнительная информация по отдельным группам пациенток.

Указанные ниже побочные реакции рассматриваются как наименее вероятно связанные с применением препарата Климедикс, отмеченные в ходе 2 клинических исследований у женщин, страдающих артериальной гипертензией.

Расстройства питания и обмен веществ.

Гиперкалиемия.

Сердечные расстройства.

Сердечная недостаточность, трепетание предсердий, удлинение интервала QT, кардиомегалия.

Лабораторное исследование.

Повышение уровня альдостерона в крови.

На фоне проведения ЗГТ отмечались следующие побочные реакции: узелковая эритема; мультиформная эритема; хлоазма; геморрагический дерматит.

Риск развития рака молочных желез.

У женщин, получающих комбинированную эстроген-прогестагеновую терапию продолжительностью более 5 лет, сообщалось о повышении до 2 раз риска возникновения рака молочных желез.

Увеличение риска среди пациенток, которым проводят монотерапию эстрогенами, ниже, чем у больных, получающих эстроген-прогестагеновые комбинации. Степень риска зависит от продолжительности применения (см. раздел «Особенности применения»). Абсолютный риск базируется на следующих результатах наибольшего рандомизированного плацебо-контролируемого исследования (исследования WHI) и наибольшего эпидемиологического исследования (MWS).

Наибольший метаанализ проспективных эпидемиологических исследований: ожидаемый дополнительный риск рака молочной железы после 5 лет лечения у женщин с ИМТ 27 (кг/м ² )

Ожидаемый дополнительный риск рака молочной железы после 10 лет лечения у женщин с ИМТ 27 (кг/м ² )

Исследование WHI в США: дополнительный риск рака молочной железы после 5 лет лечения

Риск развития рака эндометрия

Женщины в период постменопаузы с сохраненной маткой

Риск рака эндометрия составляет примерно 5 случаев на каждые 1000 женщин с сохраненной маткой, не получающих ЗГТ. Женщинам с сохраненной маткой не рекомендуется применение препаратов ЗГТ, содержащих только эстроген, поскольку это повышает риск развития рака эндометрия (см. «Особенности применения»). В зависимости от длительности монотерапии эстрогенами и дозы эстрогена повышение риска рака эндометрия по результатам эпидемиологических исследований варьирует от 5 до 55 дополнительно диагностированных случаев на каждые 1000 женщин в возрасте 50-65 лет.

Добавление прогестагенов к монотерапии эстрогенами в течение минимум 12 дней за цикл может предотвратить это повышение риска. В исследовании «Миллион женщин» (Million Women Study) применение комбинированной (последовательной или непрерывной) ЗГТ в течение пяти лет не повышало риск рака эндометрия (ВР 1,0 [0,8-1,2]).

Рак яичников

Применение монотерапии эстрогенами или комбинированной терапии эстрогенами и прогестагенами связано с небольшим повышением риска выявления рака яичников (см. «Особенности применения»).

Метаанализ 52 эпидемиологических исследований указывает на повышенный риск развития рака яичников у женщин, применяющих ЗГТ, по сравнению с женщинами, никогда не применявшими ЗГТ (1,43 ВР, 95 % ДИ 1,31-1,56). Для женщин в возрасте от 50 до 54 лет, применяющих ЗГТ в течение 5 лет, это приводит примерно к 1 дополнительному случаю на 2000 человек. У женщин от 50 до 54 лет, не применяющих ЗГТ, примерно у 2 женщин из 2000 человек был диагностирован рак яичников в течение 5 лет.

Риск возникновения венозной тромбоэмболии

При ЗГТ относительный риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), то есть тромбоза глубоких вен или легочной тромбоэмболии, повышается в 1,3-3 раза. Вероятность такого осложнения выше в первый год применения ЗГТ (см. раздел «Особенности применения»). Результаты исследования WHI приведены ниже.

Исследование WHI – дополнительный риск ВТЭ после 5 лет лечения

Риск ишемической болезни сердца

Риск ишемической болезни сердца незначительно повышен у женщин, получавших комбинированную ЗГТ в возрасте более 60 лет (см. «Особенности применения»).

Риск развития ишемического инсульта

Относительный риск ишемического инсульта при монотерапии эстрогенами и эстроген-прогестагеновой терапии повышается в 1,5 раза. Риск геморрагического инсульта при ЗГТ не повышается.

Относительный риск не зависит от возраста или продолжительности терапии, но поскольку исходный риск в значительной степени зависит от возраста, то общий риск инсульта у женщин, принимающих ЗГТ, повышается с возрастом (см. раздел «Особенности применения»).

Объединенные исследования WHI – дополнительный риск ишемического инсульта* после 5 лет применения

* Не проводили дифференцировку между ишемическим и геморрагическим инсультом.

Другие побочные реакции, о которых сообщали в связи с применением терапии эстрогенами/прогестагенами:

- заболевание желчного пузыря;

- расстройства со стороны кожи и подкожной основы (хлоазма, мультиформная эритема, узелковая эритема, сосудистая пурпура);

- возможно, деменция в возрасте от 65 лет (см. раздел «Особенности применения»).

Также могут отмечаться следующие побочные реакции: дискомфорт в молочных железах, опухоли печени; нарушение функции печени; гипертриглицеридемия; изменения толерантности к глюкозе; рецидив эндометриоза; пролактинома; желтуха и/или зуд, связанный с холестазом; эпилепсия, астма, порфирия, системная красная волчанка; отосклероз; хорея; отек Квинке, периферические отеки, реакции гиперчувствительности, включая сыпь и крапивницу.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях в периоде постмаркетингового наблюдения очень важны. Это позволяет осуществлять контроль соотношения польза/риск для лекарственных средств. Медицинские работники должны сообщать о подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности

2 года.

Не применять лекарственное средство по истечении срока годности, указанного на

Упаковке.

Условия хранения

Лекарственное средство не требует особых температурных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 28 таблеток, покрытых плёночной оболочкой, в блистере; по 1 или по 3 блистера вместе с картонным футляром для хранения блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

ОАО "Гедеон Рихтер", Венгрия.

Адрес

Н-1103, Будапешт, ул. Демреи, 19-21, Венгрия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины