АТАЗОР – Р

Состав

Действующие вещества: атазанавир, ритонавир;

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит атазанавира сульфата эквивалентно атазанавиру 300 мг, ритонавиру 100 мг;

Другие составляющие: лактозы моногидрат, кросповидон, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, коповедон, сорбитан монолаурат, полисорбат 80, стеарилфумарат натрия;

Покрытие Opadry Yellow 15B82855*: гипромелоза, титана диоксид (E 171), макрогол, тальк, железа оксид желтый (Е 172), полисорбат 80.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: капсулообразные таблетки, покрытые пленочной оболочкой кремово-желтого цвета, с тиснением "ЭМ" с одной стороны и "149" - с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации. Код ATX J05AR23.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Атазанавир

Атазанавир является азапептидным ингибитором протеазы (ИП) ВИЧ-1. Соединение селективно ингибирует вирус-специфическую обработку вирусных белков Gag-Pol в клетках, инфицированных ВИЧ-1, тем самым предотвращая образование зрелых вирионов и инфицирование других клеток.

Данные, полученные in vitro , показали, что атазанавир активен против испытуемых в различных клеточных культурах ВИЧ-1 (включая все исследуемые штаммы) и ВИЧ-2.

Ритонавир, дозированный как фармакокинетический усилитель.

Фармакокинетическое усиление ритонавира основывается на активности ритонавира как мощного ингибитора CYP3A-опосредованного метаболизма. Степень усиления связана с метаболическим путем применяемого одновременно ингибитора протеазы, а также влиянием сопутствующего ингибитора протеазы на метаболизм ритонавира. Максимальное угнетение метаболизма применяемого одновременно ингибитора протеазы обычно достигается при дозах ритонавира от 100 мг в сутки до 200 мг два раза в сутки и зависит от сопутствующего ингибитора протеазы.

Ритонавир, дозированный как антиретровирусное средство.

Торможение ВИЧ-протеазы делает этот фермент неспособным к обработке предшественника gag-pol полипротеина, что приводит к образованию морфологически незрелых ВИЧ-частиц, неспособных инициировать новые циклы инфекции. Ритонавир обладает селективным родством с ВИЧ-протеазой и низкой ингибиторной активностью против человеческих аспартил протеаз.

Резистентность.

Резистентные к ритонавиру изоляты ВИЧ-1 были отобраны in vitro и изолированы у пациентов, получавших терапевтические дозы ритонавира.

Снижение антиретровирусной активности ритонавира в первую очередь связано с мутациями протеазы V82A/F/T/S и I84V. Накопление других мутаций в гене протеазы (в том числе и в позициях 20, 33, 36, 46, 54, 71 и 90) также может способствовать резистентности к ритонавиру. В общем, по мере накопления мутаций, связанных с резистентностью к ритонавиру, чувствительность для выбора других ИП может уменьшаться из-за перекрестной резистентности. Для получения конкретной информации относительно мутаций протеазы, связанных с пониженным ответом на эти вещества, следует ознакомиться с краткой характеристикой лекарственного средства для других ингибиторов протеазы или с официальными данными, вносимыми в обновленные инструкции по медицинскому применению.

Фармакокинетика

Абсорбция

Атазанавир в дозе 300 мг (при применении со 100 мг ритонавира) быстро всасывается, время достижения максимальной концентрации (Тmax) – примерно 3 часа.

Атазанавир демонстрирует нелинейную фармакокинетику с большим, чем пропорциональное дозе, значением AUC и Cmax в диапазоне доз от 200 до 800 мг один раз в день. Равновесная концентрация достигается на 4–8 день, накопление составляет примерно 2,3 раза.

Ритонавир в форме парентерального применения не существует, поэтому степень всасывания и абсолютную биодоступность этой формы не изучали. Время достижения максимальной концентрации (Тmax) оставалось постоянным при увеличении дозы – примерно 4 часа. Средний почечный клиренс составлял менее 0,1 л/ч и был относительно неизменным в таком диапазоне доз.

Воздействие пищи

Прием атазанавира одновременно с пищей улучшает его биодоступность и уменьшает фармакокинетическую вариабельность. Одноразовая доза 400 мг атазанавира в таблетках при приеме с пищей с низким содержанием жира (357 ккал, 8,2 г жира, 10,6 г белка) увеличивает показатель AUC атазанавира в среднем на 70% и повышает Сmax на 57% по сравнению с соответствующими показателями. при приеме натощак.

Пища несколько снижает биодоступность ритонавира в лекарственной форме таблеток. Одноразовая доза 100 мг ритонавира в таблетках при приеме со среднежирной (857 ккал, 31% калорий из жира) или очень жирной (907 ккал, 52% калорий из жира) пищей снижает показатели AUC и Сmax ритонавира в среднем на 20–23%.

Распределение

Атазанавир на 86% связывается с белками сыворотки крови, степень связывания с белками не зависит от концентрации. В такой же степени атазанавир связывается с альфа-1-гликопротеином и альбумином (89 и 86% соответственно). В исследовании многократных доз с участием ВИЧ-инфицированных пациентов, принимавших атазанавир в дозе 400 мг один раз в сутки с пищей с низким содержанием жира в течение 12 недель, атазанавир определялся в спинномозговой и семенной жидкости.

Ожидаемый объем распределения (VB/F) ритонавира составляет примерно 20-40 л после разового приема дозы 600 мг. Степень связывания ритонавира с белками плазмы человека составляет примерно 98–99% и постоянна в диапазоне концентраций от 1,0 до 100 мкг/мл. Ритонавир связывается как с человеческим α-1-ацидгликопротеином (ААГ), так и с человеческим сывороточным альбумином (ЛСА) со сравнимым родством.

Метаболизм

Атазанавир широко метаболизируется в организме человека в основном путем монооксигенации и диоксигенации. Другими вспомогательными способами метаболизма атазанавира или его метаболитов являются глюкуронизация, N-дезалкилирование, гидролиз и оксигенация с дегидрированием. В плазме выявляются два вторичных метаболита атазанавира.

Было отмечено, что ритонавир широко метаболизируется системой печеночного цитохрома Р450, преимущественно изоферментом CYP3A и в меньшей степени CYP2D6. Исследования на животных, а также эксперименты in vitro на микросомах печени человека показали, что ритонавир метаболизируется преимущественно окислением. У человека было идентифицировано 4 метаболита ритонавира. Главным метаболитом является оксидативный метаболит изопропилтиазол (М-2), антивирусная активность которого подобна активности исходного лекарственного вещества. Однако AUC метаболита М-2 составила примерно 3% от AUC исходного лекарственного вещества.

Низкие дозы ритонавира показали выраженное влияние на фармакокинетику других ингибиторов протеазы (и других препаратов метаболизирующихся с участием CYP3A4), а также другие ингибиторы протеазы могут влиять на фармакокинетику ритонавира.

Вывод

После разового приема ¹⁴ С-атазанавира в дозе 400 мг в кале и моче определялось соответственно 79% и 13% общей радиоактивности. Доля неизмененного лекарственного средства в кале и моче составляла соответственно около 20% и 7%.

Исследования с радиоактивно меченным ритонавиром показали, что выведение ритонавира у человека происходит преимущественно через гепатобилиарную систему; примерно 86% радиационной метки были найдены в кале, часть вещества выводится в неизмененном виде. В ходе этих исследований было установлено, что элиминация почками не является основным путем выведения ритонавира. Эти данные соответствуют наблюдениям, сделанным в ходе исследований на животных.

Особые популяции

Почечная недостаточность .

Нет данных о фармакокинетике атазанавира с ритонавиром у пациентов с почечной недостаточностью.

Печеночная недостаточность .

Ожидается, что концентрации атазанавира с или без ритонавира будут повышены у пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени.

Возраст/пол.

Отсутствуют клинически важные фармакокинетические отличия в зависимости от возраста и пола пациента.

Показания

Применяют в составе комбинированной терапии с другими антиретровирусными средствами для лечения ВИЧ-1-инфицированных взрослых.

Противопоказания

- Гиперчувствительность к действующему или любому из вспомогательных веществ.

- печеночная недостаточность умеренной и тяжелой степени.

- одновременное применение с симвастатином или ловастатином.

- одновременное применение с рифампицином.

- Одновременное назначение с ингибитором PDE5 силденафилом при условии, что силденафил применяется для лечения легочной гипертензии.

- Противопоказана комбинация с препаратами, метаболизируемыми в печени с участием изофермента CYP3A4 цитохрома Р450 и имеющих узкий терапевтический диапазон (кветиапин, альфузозин, астемизол, терфенадин, цизаприд, пимозид, хинидин, безол в частности эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин, метилергоновин).

- одновременное применение с препаратами, содержащими зверобой обыкновенный (hypericum perforatum ).

- Одновременное применение атазанавира с лекарственными средствами, выведение которых связано с изоферментом CYP3A и увеличение концентрации которых в крови приводит к тяжелым и/или опасным для жизни последствиям. Эти препараты представлены ниже в таблице 1.

Таблица 1 Лекарственные средства, одновременное применение которых с атазанавиром/ритонавиром противопоказано

Группы препаратов	Лекарственные средства, одновременное применение которых с атазанавиром/ритонавиром противопоказано	Комментарии
Антагонист α1-адренорецепторов	Альфузозин	Повышенная концентрация альфузозина в плазме крови может вызвать тяжелую артериальную гипотензию.
Антимикобактериальные средства	Рифабутин	Одновременное применение ритонавира в качестве антиретровирусного средства (в дозах 500 мг два раза в сутки) и рифабутина противопоказано из-за повышения концентрации рифабутина в сыворотке крови и риска возникновения побочных реакций, включая увеит. Рекомендации по применению ритонавира как фармакокинетического усилителя в сочетании с рифабутином указаны в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».
Антибиотики	Рифампицин	Комбинация рифампицина и атазанавира противопоказана.
Алкалоиды спорыньи	Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин	Повышенная концентрация производных спорыньи в плазме крови, что приводит к острой эрготоксичности, включая спазм сосудов и ишемию.
Средства для лечения моторики желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)	Цизаприд	Повышенная концентрация цизаприда в плазме крови. Как следствие, повышение риска развития серьезных аритмий, вызванных этим веществом.
Лекарственные средства растительного происхождения	Препараты зверобоя (Hypericum perforatum)	Может привести к снижению концентрации атазанавира в плазме крови и снижению клинического эффекта ритонавира. Следствием этих явлений могут стать потеря терапевтического эффекта и развитие резистентности.
Гиполипидемические средства Ингибиторы ГМГ-Ко-А-редуктазы	Ловастатин, симвастатин	Повышенная концентрация ловастатина и симвастатина в плазме крови. Как следствие, повышение риска развития миопатии, включая рабдомиолиз.
Ингибитор микросомального белка – переносчика триглицеридов	Ломитапид	Повышается концентрация ломитапида в плазме крови
Агонист β-адренорецепторов длительного действия.	Сальметерол	Может привести к потенциальному увеличению риска сердечно-сосудистых побочных реакций, связанных с сальметеролом.
Ингибитор фосфодиэстеразы ФДЭ5	Силденафил (при применении для лечения легочной артериальной гипертензии)	Повышение концентрации силденафила в плазме крови, в результате чего повышается риск развития побочных реакций, связанных с применением силденафила (включая артериальную гипотензию и вазовагальное синкопе). Информацию об одновременном применении с силденафилом пациентам с эректильной дисфункцией см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения» .
	Авонофил	Повышение концентрации анафила в плазме крови.
	Варденафил	Повышение концентрации варденафила в плазме крови.
Анальгетики	Петидин, пироксикам, пропоксифен	Повышенная концентрация петидина, пироксикама и пропоксифена в плазме крови. Следовательно, повышен риск возникновения серьезной дыхательной недостаточности или отклонений со стороны системы кроветворения или других серьезных побочных эффектов этих препаратов.
Антиангинальные средства	Ранолазин	Повышается концентрация ранолазина в плазме крови, что может привести к серьезным и/или угрожающим жизни реакциям.
Противораковые средства	Аполлутамид	Апалутамид является индуктором CYP3A4 от умеренного до сильного и может привести к снижению экспозиции лопинавира/ритонавира и потенциальной потери вирусологического ответа. Кроме того, увеличение концентрации апалутамида в плазме крови может привести к серьезным нежелательным явлениям, включая судороги.
	Нератиниб	Повышение концентрации нератиниба в плазме крови может увеличить частоту возникновения серьезных и/или угрожающих жизни реакций, включая гепатотоксичность.
	Венетоклакс	Увеличивается плазменная концентрация венетоклакса. Повышается риск возникновения синдрома лизиса опухоли при инициальной дозе и при фазе насыщения.
Антиаритмические средства	Амиодарон, бепридил, дронедарон, энкаинид, флекаинид, пропафенон, квинидин	Повышенная концентрация амиодарона, бепридила, дронедарона, энкаинида, флекаинида, пропафенона, квинидина в плазме крови. Как следствие, повышен риск развития аритмии или других серьезных побочных эффектов этих препаратов.
Антибиотики	Фузидовая кислота	Повышенная концентрация фузидовой кислоты и ритонавира в плазме крови.
Противогрибковые средства	Вориконазол	Одновременное применение ритонавира (400 мг два раза в сутки и более) и вориконазола противопоказано из-за снижения концентрации вориконазола в плазме крови и возможного отсутствия терапевтического эффекта.
Антигистаминные препараты	Астемизол, терфенадин	Повышенная концентрация астемизола и терфенадина в плазме крови. Как следствие, повышен риск развития серьезной аритмии в связи с применением препаратов.
Антипсихотические средства/нейролептики	Луразидон	Повышается концентрация луразидона в плазме крови, что может привести к серьезным и/или угрожающим жизни реакциям.
	Цветиапин	Повышение концентрации кветиапина в плазме крови, что может привести к коме. Одновременное применение с кветиапином противопоказано.
Клозапин, блонансерин, пимозид	Повышенная концентрация клозапина, блонансерина и пимозида в плазме крови. Как следствие, повышение риска серьезных отклонений со стороны системы кроветворения или других серьезных нежелательных явлений, вызванных этими веществами.
Противоподогрические средства	Колхицын	Возможно развитие серьезных и/или угрожающих жизни реакций у пациентов с нарушением работы почек и/или печени.
Седативные/снотворные средства	Клоразепат, диазепам, этазолам, флуразепам, мидазолам перорально и триазолам	Повышенная концентрация клоразепата, диазепама, этазолама, флуразепама, перорального мидазолама и триазолама в плазме крови. Как следствие риск развития чрезмерного седативного эффекта и респираторной недостаточности. Предостережения парентерального применения мидазолама см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» .

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

При одновременном применении атазанавира и ритонавира метаболический профиль взаимодействия последнего преобладает, поскольку ритонавир является более мощным ингибитором изофермента CYP3A4, чем атазанавир.

Другие взаимодействия

Взаимодействия между комбинацией атазанавира/ритонавира и ингибиторами протеазы, другими антиретровирусными лекарственными средствами и другими лекарственными средствами приведены в таблице ниже. Сведения, приведенные в таблице, базируются на данных клинических исследований действия атазанавира у здоровых добровольцев, если не указано иное. Важно, что многие исследования проводились с применением неусиленного атазанавира, отличающегося от утвержденного режима применения.

Таблица 2

Взаимодействие атазанавира и других лекарственных средств

Лекарственное средство согласно терапевтической группе	Взаимодействие	Рекомендации по одновременному применению
АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Ингибиторы протеазы: одновременное применение комбинации атазанавира/ритонавира и других ингибиторов протеазы не исследовалось, но ожидается усиление действия ингибиторов протеазы. Потому такая комбинация не рекомендуется.
Ритонавир 100 мг 1 раз в сутки (атазанавир 300 мг 1 раз в сутки). Исследования проводились с участием ВИЧ-инфицированных пациентов.	Механизм взаимодействия между атазанавиром и ритонавиром – угнетение CYP3A4.	Ритонавир 100 мг 1 раз в сутки применяется для усиления фармакокинетики атазанавира.
Индинавир	Действие индинавира связано с непрямой неконъюгированной гипербилирубинемией в связи с угнетением УГТ (уридинди-фосфатглюкуронозилтрансферазы).	Одновременное применение комбинации атазанавира/ритонавира и индинавира не рекомендуется.
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)
Ламивудин 150 мг 2 раза в сутки + зидовудин 300 мг 2 раза в сутки (атазанавир 400 мг 1 раз в сутки)	Значительного влияния на концентрацию ламивудина и зидовудина не выявлено.	Исходя из этих данных, и поскольку ритонавир, как ожидается, не будет оказывать существенного влияния на фармакокинетику НИЗТ, одновременное введение этих лекарственных средств и атазанавира, как ожидается, не будет существенно изменять влияние одновременно вводимых препаратов.
Абаковир	Значительного влияния комбинации атазанавира/ритонавира на экспозицию абакавира не ожидается.
Диданозин (таблетки с буферным покрытием) 200 мг/ ставудин 40 мг (атазанавир 400 мг)	Диданозин в таблетках заметно снижает действие атазанавира, поскольку таблетки диданозина содержат антациды, снижающие кислотность желудочного сока. Атазанавир не влияет на эффективность диданозина.	Препараты диданозина следует принимать через 2 ч после приема комбинации атазанавира/ритонавира.
Диданозин (таблетки кишечнорастворимые) 400 мг (атазанавир 300 мг 1 раз в сутки с ритонавиром 100 мг 1 раз в сутки)	Изменения концентрации атазанавира не наблюдалось, но концентрация диданозина снижалась при применении с пищей.
Тенофовира дизопроксила фумарат 300 мг 1 раз в сутки (атазанавир 300 мг 1 раз в сутки с ритонавиром 100 мг 1 раз в сутки). Исследования проводились с участием здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов.	Данные исследований применения комбинации атазанавира/ритонавира и тенофовира продемонстрировали эффективность в лечении ВИЧ-инфекции. Механизм взаимодействия атазанавира и тенофовира неизвестен.	Следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов из-за возможности возникновения зависимых от тенофовира побочных реакций, в т. ч. почечных расстройств.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)
Эфавиренц 600 мг 1 раз в сутки (атазанавир 400 мг 1 раз в сутки с ритонавиром 100 мг 1 раз в сутки)	Атазанавир (вечером): все употребляется с ижей Атазанавир AUC ↔0 %(↓9 % ↑10 %)* Атазанавир Cmax ↑17 %(↑8 % ↑27 %)* Атазанавир Cmin ↓42 %(↓51 % ↓31 %)*	Такое сочетание не рекомендуется.
Эфавиренц 600 мг 1 раз в сутки (атазанавир 400 мг 1 раз в сутки с ритонавиром 200 мг 1 раз в сутки)	Атазанавир (вечером): все употребляется с ижей Атазанавир AUC ↔6 % (↓10 % ↑26 %)*/** Атазанавир Cmax ↔9 % (↓5 % ↑26 %)*/** Атазанавир Cmin ↔12 % (↓16 % ↑49 %)*/** *При сравнении с атазанавиром 300 мг/ритонавиром 100 мг 1 раз в сутки вечером без эфавиренца. Это уменьшение атазанавира Cmin может отрицательно повлиять на эффективность атазанавира. Механизм взаимодействия эфавиренца/атазанавира является индукцией CYP3A4. **На основании исторического сравнения.
Невирапин 200 мг 2 раза в сутки (атазанавир 200 мг 2 раза в сутки с ритонавиром 100 мг 1 раз в сутки) Исследования проводились с участием ВИЧ-инфицированных пациентов.	Невирапин AUC ↑26 % (↑17 % ↑36 %) Невирапин Cmax ↑21% (↑11% ↑32%) Невирапин Cmin ↑35 % (↑25 % ↑47 %) Атазанавир AUC ↓19 % (↓35 % ↑2 %)* Атазанавир Cmax ↔2 % (↓15 % ↑24 %)* Атазанавир Cmin ↓59 % (↓73 % ↓40 %)* *При сравнении с атазанавиром 300 мг/ритонавиром 100 мг без невирапина. Это уменьшение атазанавира Cmin может негативно повлиять на эффективность атазанавира. Механизмом взаимодействия невирапина/атазанавира является индукция CYP3A4.	Такое сочетание не рекомендуется.
Ингибиторы интегразы
Ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки (атазанавир/ритонавир)	Ралтегравир AUC ↑41 % Ралтегравир Cmax ↑24 % Ралтегравир C12hr ↑77 % Механизм – ингибирование UGT1A1.	Корректировка дозы ралтегравира не требуется.
Ингибиторы протеазы
Боцепревир 800 мг 3 раза в сутки (атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в сутки)	Боцепревер AUC ↔5 % Боцепревер cmax ↔7 % Боцепревер cmin ↔18 % Атазанавир AUC ↓35 % Атазанавир cmax ↓25 % Атазанавир cmin ↓49 % Ритонавир AUC ↓36 % Ритонавир Cmax ↓27 % Ритонавир Cmin ↓45 %	Одновременное применение атазанавира/ритонавира с боцепревиром приводило к уменьшению влияния атазанавира, что может быть связано со снижением эффективности и потерей контроля за ВИЧ-инфекцией. Такая комбинация может рассматриваться при необходимости для ВИЧ-инфицированных пациентов с пониженной вирусной нагрузкой и вирусным штаммом, если нет подозрения на устойчивость к схеме лечения ВИЧ-инфекции. Необходим тщательный клинический и лабораторный мониторинг для пациентов с ингибированием ВИЧ-инфекции.
АНТИБИОТИКИ
Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки (атазанавир 400 мг 1 раз в сутки)	Снижение дозы кларитромицина может привести к субтерапевтическим концентрациям 14-ОН-кларитромицина. Механизм взаимодействия связан с индукцией CYP3A4.	Нет рекомендаций по снижению дозы, следует с осторожностью применять комбинацию атазанавира/ Ритонавир с кларитромицина
ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА
Кетоконазол 200 мг 1 раз в сутки (атазанавир 400 мг 1 раз в сутки)	Существенного влияния на концентрацию атазанавира не наблюдалось.	С осторожностью следует применять кетоконазол и итраконазол вместе с Атазором – Р. Высокие дозы кетоконазола и итраконазола (выше 200 мг/сут) не рекомендуются.
Итраконазол	Итраконазол, как кетоконазол, является мощным ингибитором, а также субстратом CYP3A4. Изучалось только совместное применение кетоконазола и атазанавира без ритонавира; концентрации атазанавира при приеме этой комбинации повышались незначительно. Кетоконазол и итраконазол могут увеличивать концентрацию атазанавира и ритонавира в плазме крови.
Вориконазол 200 мг 2 раза в сутки (атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в сутки). Пациенты, имеющие по меньшей мере одну функциональную аллель CYPC19.	У большинства пациентов, по меньшей мере, с одним функциональным аллелем CYP2C19 ожидается уменьшение концентрации вориконазола и атазанавира.	Одновременное применение вориконазола и комбинации атазанавира/ритонавира не рекомендуется, кроме случаев, когда польза превышает риск. Во время лечения ориконазолом рекомендуется определить генотип CYP2C19 пациента. Если такая комбинация необходима, для пациентов, по меньшей мере, с одним функциональным аллелем CYP2C19 рекомендуется клинический контроль эффективности обоих препаратов: атазанавира (вирусологический ответ) и вориконазола (клинические признаки). Для пациентов без Функционального аллеля CYP2C19 рекомендуется клинический и лабораторный контроль эффективности вориконазола с целью выявления нежелательных реакций. Если генотипирование невозможно, то необходим полный контроль безопасности и эффективности.
Вориконазол 50 мг 2 раза в сутки (атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в сутки). Пациенты без функционального аллеля CYPC19.	У небольшого количества пациентов без функционального аллеля CYP2C19 ожидается значительное увеличение концентрации вориконазола.
Флуконазол 200 мг 1 раз в сутки (атазанавир 300 мг и ритонавир 100 мг 1 раз в сутки)	Концентрации атазанавира и флуконазола не изменялись при одновременном применении комбинации атазанавира/ритонавира.	Корректировка доз не требуется.
ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ СРЕДСТВА
Рифабутин 150 мг 2 раза в неделю (атазанавир 300 мг и ритонавир 100 мг 1 раз в сутки)	Фармакокинетика атазанавира не изменялась при применении вместе с рифабутином.	Доза рифабутина должна составлять 150 мг 3 раза в неделю в назначенные дни (например, понедельник, среда, пятница). Необходим тщательный контроль состояния пациента из-за риска возникновения нежелательных реакций, включая нейтропению и увеит; может потребоваться корректировка дозы рифабутина. Последующее снижение до 150 мг 2 раза в неделю в назначенные дни рекомендуется для пациентов, для которых доза рифабутина 150 мг 3 раза в неделю не приемлема. Доза 150 мг 2 раза в неделю не может обеспечить оптимальную экспозицию рифабутина; существует риск развития резистентности и неэффективности лечения. Нет необходимости в корректировке дозы атазанавира/ритонавира.
Рифампицин	Рифампицин является сильным индуктором CYP3А4 и приводит к уменьшению площади под кривой «концентрация-время» (AUC) атазанавира на 72%, что может привести к вирусологической неэффективности и развитию резистентности. При попытках снизить влияние, увеличивая дозу атазанавира или других ингибиторов протеаз с ритонавиром, отмечалась высокая частота появления нежелательных реакций со стороны печени.	Комбинация атазанавира с рифампицином с сопутствующей низкой дозой ритонавира противопоказана.
НЕЙРОЛЕПТИКИ
Цветиапин	Из-за угнетения препаратом CYP3А4 концентрация кветиапина увеличивается.	Одновременное применение атазанавира/ритонавира и кветиапина противопоказано из-за повышения зависимости от кветиапина токсичности. Увеличение концентрации кветиапина в плазме крови может привести к запятой.
БЛОКАТОРЫ Н2-ГИСТАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ
Без тенофовира
ВИЧ-инфицированным пациентам рекомендуется атазанавир/ритонавир в дозе 300 мг/100 мг 1 раз в сутки.		Для пациентов, не получающих тенофовир: при одновременном применении атазанавира/ритонавира (300 мг/100 мг) и блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов доза фамотидина не должна превышать 20 мг 2 раза в сутки. Если требуется более высокая доза блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов (например, фамотидин 40 мг 2 раза в сутки или эквивалент), можно повысить дозы атазанавира/ритонавира от 300 мг/100 мг до 400 мг/100 мг.
Фамотидин 20 мг 2 раза в день	Атазанавир AUC ↓21 % (↓34 % ↓4 %)* Атазанавир Cmax ↓21 % (↓36 % ↓4 %)* Атазанавир Cmin ↓19 % (↓37 % ↑5 %)*
Фамотидин 40 мг 2 раза в день	Атазанавир AUC ↓24 % (↓36 % ↓11 %)* Атазанавир Cmax ↓23 % (↓36 % ↓8 %)* Атазанавир Cmin ↓25 % (↓47 % ↑7 %)*
В ходе исследований здоровым добровольцам применяли повышенные дозы атазанавира/ритонавира 400 мг/100 мг 1 раз в сутки.
Фамотидин 40 мг 2 раза в день	Атазанавир AUC ↑18 % (↑6,5 % ↑30 %)* Атазанавир Cmax ↑18 % (↑6,7 % ↑31 %)* Атазанавир Cmin ↑24 % (↑10 % ↑39 %)*
С тенофовиром 300 мг 1 раз в сутки
ВИЧ-инфицированные пациенты, принимающие атазанавир/ритонавир в рекомендуемой дозе 300 мг/100 мг 1 раз в сутки		Для пациентов, получающих тенофовир: при одновременном применении препарата с тенофовиром и блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов рекомендуется увеличение дозы атазанавира/ритонавира 400 мг/100 мг. Дозу, эквиваленту фамотидина 40 мг 2 раза в сутки, не следует превышать.
Фамотидин 20 мг 2 раза в день	Атазанавир AUC ↓21 % (↓34 % ↓4 %)* Атазанавир Cmax ↓21 % (↓36 % ↓4 %)* Атазанавир Cmin ↓19 % (↓37 % ↑5 %)*
Фамотидин 40 мг 2 раза в день	Атазанавир AUC ↓24 % (↓36 % ↓11 %)* Атазанавир Cmax ↓23 % (↓36 % ↓8 %)* Атазанавир Cmin ↓25 % (↓47 % ↑7 %)*
ВИЧ-инфицированные пациенты, принимающие атазанавир/ритонавир в повышенной дозе 400 мг/100 мг 1 раз в сутки
Фамотидин 20 мг 2 раза в день	Атазанавир AUC ↑18 % (↑6,5 % ↑30 %)* Атазанавир Cmax ↑18 % (↑6,7 % ↑31 %)* Атазанавир Cmin ↑24 % (↑10 % ↑39 %)*
Фамотидин 40 мг 2 раза в день	Атазанавир AUC ↔2,3 % (↓13 % ↑10 %)* Атазанавир Cmax ↔5 % (↓17 % ↑8,4 %)* Атазанавир Cmin ↔1,3 % (↓10 % ↑15 %)* * По сравнению с атазанавиром по 300 мг 1 раз в сутки с ритонавиром по 100 мг 1 раз в сутки и тенофовиром дизопроксила фумаратом 300 мг все как однократную дозу с пищей. По сравнению с 300 мг атазанавира и 100 мг ритонавира без тенофовира дизопроксила фумарата ожидается, что концентрации атазанавира дополнительно снизятся примерно на 20%. Механизм взаимодействия состоит в уменьшении растворимости атазанавира вследствие повышения рН в пищеварительном тракте при применении блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов.
ИНГИБИТОРЫ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ
Омепразол 40 мг 1 раз в сутки (атазанавир 400 мг 1 раз в сутки с ритонавиром 100 мг 1 раз в сутки)
Омепразол 20 мг 1 раз в сутки (атазанавир 400 мг 1 раз в сутки с ритонавиром 100 мг 1 раз в сутки)	Применение атазанавира 300 мг 1 раз в сутки с ритонавиром 100 мг 1 раз в сутки. Не наблюдалось значительного снижения AUC, максимальной и минимальной концентрации при увеличении дозы атазанавира/ритонавира (400 мг/100 мг 1 раз в сутки), применявшихся без омепразола, в течение 12 часов. Аналогичные результаты ожидаются при применении других ингибиторов протонной помпы. Уменьшение экспозиции атазанавира может негативно влиять на эффективность препарата. Механизм взаимодействия заключается в уменьшении растворимости атазанавира вследствие повышения рН в пищеварительном тракте при применении ингибиторов протонной помпы.	Одновременное применение атазанавира с ритонавиром и ингибиторами протонной помпы не рекомендуется. Если такое сочетание считается необходимым, рекомендуется контроль состояния пациента при увеличении дозы атазанавира до 400 мг вместе с ритонавиром 100 мг; дозы ингибиторов протонной помпы, в частности омепразола, не должны превышать 20 мг.
Антациды
Антациды и другие буферные средства	Снижение концентрации атазанавира в плазме крови может быть следствием повышенной pH желудка, если антациды или другие буферные средства применяются одновременно с препаратом.	Препарат следует применять за 2 ч до или через 1 ч после приема антацидов.
Антагонисты α1-адренорецепторов
Альфузозин	Увеличение концентрации альфузозина в плазме крови может привести к артериальной гипотензии. Механизм взаимодействия связан с индукцией CYP3A4.	Одновременное применение альфузозина и атазанавира/ритонавира противопоказано.
Антикоагулянты
Варфарин	Возможное уменьшение или (редко) увеличение международного нормализованного отношения (МНО).	Рекомендуется контроль международного нормализованного отношения (МНО), особенно в начале терапии.
ПРОТИВОПИЛЕПТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Карбомазепин	Препарат может увеличивать плазменные уровни карбамазепина из-за угнетения CYP3А4. Не исключено снижение экспозиции препарата.	Карбамазепин следует с осторожностью назначать вместе с препаратом. При необходимости следует контролировать концентрацию карбамазепина в сыворотке крови и соответственно корректировать дозу. Необходим тщательный мониторинг терапевтического ответа.
Фенитоин, фенобарбитал	Ритонавир может снижать плазменные уровни фенитоина и/или фенобарбитала через индукцию CYP2C9 и СYP2С19. Не исключено снижение экспозиции препарата.	Фенитоин/фенобарбитал следует с осторожностью назначать вместе с препаратом. Может потребоваться корректировка дозы фенитоина или фенобарбитала. Необходим тщательный мониторинг терапевтического ответа.
Ламотриджин	Одновременное применение препарата и ламотриджина может снизить концентрацию ламотриджина в плазме крови через индукцию УГТ1А4.	Следует с осторожностью назначать одновременно ламотриджин и атазанавир/ритонавир. При необходимости следует контролировать концентрацию ламотриджина в плазме крови и соответственно корректировать дозу.
Противоопухолевые средства и иммунодепрессанты
Противоопухолевые средства
Иринотекан	Атазанавир ингибирует УГТ и может влиять на метаболизм иринотекана, что может привести к увеличению токсичности иринотекана.	Пациентам требуется тщательное наблюдение из-за возможного возникновения нежелательных реакций, связанных с иринотеканом.
Иммунодепрессанты
Циклоспорин Такролимус Сиролимус	Концентрация этих препаратов может увеличиваться при одновременном применении с препаратом за счет ингибирования CYP3А4.	Мониторинг концентрации этих лекарственных средств рекомендуется для стабилизации плазменных уровней.
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
Антиаритмические средства
Амиодарон, лидокаин для системного применения, хинидин	Может увеличиваться концентрация лекарственных средств при одновременном применении с препаратом. Механизм взаимодействия амиодарона или лидокаина для системного применения и атазанавира – угнетение CYP3A. Хинидин имеет узкий терапевтический диапазон и противопоказан из-за возможного угнетения CYP3А препарата.	Необходима осторожность и терапевтический мониторинг концентраций этих препаратов. Сопутствующее назначение хинидина противопоказано.
Блокаторы кальциевых каналов
Бепридил	Атазанавир/ритонавир не следует применять в сочетании с лекарственными средствами, не являющимися субстратами CYP3А4 и имеющими узкий терапевтический индекс.	Комбинация препарата и бепридила противопоказана.
Дилтиазем 180 мг 1 раз в сутки (атазанавир 400 мг 1 раз в сутки)	Существенного влияния на концентрацию в плазме крови атазанавира не наблюдалось. Совместное применение атазанавира с дилтиаземом не изучалось. Механизм взаимодействия дилтиазем/атазанавир – угнетение CYP3А4.	Рекомендуется в начале лечения снижать дозу дилтиазема на 50% с последующим титрованием при необходимости и контролем работы сердца с помощью ЭКГ.
Верапамил	Концентрация верапамила в сыворотке крови может быть повышена за счет ингибирования CYP3А4.	Следует с осторожностью применять комбинацию верапамил и атазанавира/ритонавира.
Кортикостероиды
Флутиказон пропионат интраназально 50 мкг 4 раза в сутки в течение 7 дней (ритонавир, капсулы по 100 мг, 2 раза в сутки)	Уровни флутиказона пропионата в плазме крови значительно увеличивались, в то время как уровень кортизола уменьшался примерно на 86%. Чаще следует ожидать побочных реакций при применении флутиказона пропионата ингаляционно. При совместном применении ритонавира и ингаляционных (или интраназальных) препаратов флутиказона пропионата отмечалось развитие системных побочных реакций системных кортикостероидов (синдром Кушинга, угнетение коры надпочечников); подобные эффекты возможны при сопутствующем применении с другими системными кортикостероидами, метаболизируемыми изоферментом CYP3А4, например с будесонидом. Системное влияние флутиказона пропионата на уровне ритонавира в плазме крови неизвестно. Механизм взаимодействия связан с индукцией CYP3A4.	Совместное применение флутиказона пропионата и атазанавира/ритонавира не рекомендуется, кроме случаев, когда потенциальная польза терапии превышает риск системных побочных реакций на применение системных кортикостероидов. Следует рассмотреть необходимость снижения дозы глюкокортикостероидов с учетом местных и системных побочных эффектов или применять глюкокортикостероиды, не являющиеся субстратами CYP3А4 (например, бекламетазон). Кроме того, при прекращении терапии глюкокортикостероидами дозу следует уменьшать постепенно в течение длительного времени.
СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ НАРУШЕНИИ ЭРЕКТИЛЬНОЙ ФУНКЦИИ
Ингибиторы ФЭД-5
Силденафил, тадалафил, варденафил	Силденафил, тадалафил и варденафил метаболизируются CYP3А4. При совместном применении с ингибиторами ФЭД-5 возможно значительное увеличение концентрации ингибиторов ФЭД-5 и усиление побочных реакций, таких как артериальная гипотензия, нарушение зрения, приапизм. Механизм взаимодействия связан с индукцией CYP3A4.	Пациентов следует предупредить о возникновении побочных явлений при применении ингибиторов ФЭД-5 для лечения эректильной дисфункции вместе с препаратом Атазор-Р. Известно о возникновении легочной артериальной гипертензии при применении силденафила и Атазора-Р.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ТРАВЫ
Препараты зверобоя (Hypericum perforatum )	Одновременное применение препаратов зверобоя и Атазора – Р может привести к значительному снижению уровня атазанавира в плазме крови. Этот эффект обусловлен индукцией CYP3А4. Есть риск потери терапевтического эффекта и развития резистентности.	Комбинация препаратов зверобоя и Атазора – Р противопоказана.
ГОРМОНАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ
Этинилэстрадиол 25 мкг + норгестимат (атазанавир 300 мг 1 раз в сутки и ритонавир 100 мг 1 раз в сутки)	Увеличение влияния прогестина может привести к возникновению таких нежелательных реакций как резистентность к инсулину, акне, дислипидемия, пятна на теле.	Рекомендуется использовать контрацептивы с содержанием этинилэстрадиола не менее 30 мкг. Пациент должен строго соблюдать назначенные дозы контрацептива. Совместное применение Атазора – Р с другими гормональными контрацептивами или пероральными контрацептивами, содержащими норгестимат или прогестерон, не изучено, поэтому такая комбинация не рекомендуется. Рекомендуется альтернативный надежный метод контрацепции.
Этинилэстрадиол 35 мкг + норетиндрон (атазанавир 400 мг 1 раз в сутки)
ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы
Симвастатин Ловастатин	Симвастатин и ловастатин в значительной степени метаболизируются при участии CYP3А4, и их концентрация в крови может повышаться при одновременном применении с атазанавиром/ритонавиром.	Совместное применение симвастатина и ловастатина с атазанавиром/ритонавиром противопоказано из-за повышенного риска миопатии, включая рабдомиолиз.
Аторвастатин	Риск миопатии, включая рабдомиолиз, повышается при применении аторвастатина, также метаболизируется CYP3А4.	Одновременное применение Атазора – Р с аторвастатином не рекомендуется. Если применение аторвастатина необходимо, следует назначать наименьшую дозу аторвастатина и наблюдать за состоянием пациента.
Правостатин Флувастатин	Не изучалась. Есть данные, что при совместном применении с ингибиторами протеазы возможно увеличение экспозиции правастатина и флувастатина. Правастатин не метаболизируется CYP3А4, а флувастатин частично метаболизируется CYP2С9.	Следует применять с осторожностью.
ИНГАЛЯЦИОННЫЕ ß-АГОНИСТЫ (ПРОТИВОСТМАТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА)
Салметерол	Одновременное применение салметерола с атазанавиром/ритонавиром может привести к увеличению концентрации салметерола в плазме крови и увеличению побочных реакций, ассоциированных с салметеролом. Механизм взаимодействия связан с индукцией CYP3A4.	Такое сочетание не рекомендуется.
ОПИОИДЫ
Бупренорфин, стабильная доза 1 раз в сутки (атазанавир 300 мг 1 раз в сутки с ритонавиром 100 мг 1 раз в сутки)	Механизм взаимодействия – торможение CYP3А4 и УГТ. Концентрация атазанавира существенно не изменялась.	При одновременном применении атазанавира и бупренорфина необходим тщательный мониторинг состояния пациента (оценка седативного действия и когнитивных функций). Может потребоваться снижение дозы бупренорфина.
Метадон, стабильная поддерживающая доза (атазанавир 400 мг 1 раз в сутки)	Существенного влияния на концентрацию метадона не наблюдалось. Назначение низкой дозы ритонавира (100 мг 2 раза в сутки) существенно не влияло на концентрацию метадона. На основании этих данных при одновременном применении метадона с атазанавиром взаимодействие не ожидалось.	При совместном назначении Атазора – Р и метадона регулирования дозы не требуется.
ЛЕГОЧНАЯ АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ
Силденафил	Одновременное применение атазанавира/ Ритонавира может привести к увеличению концентрации ингибиторов ФЭД-5 и усилению побочных эффектов, связанных с ингибиторами ФЭД-5. Механизм взаимодействия связан с индукцией CYP3A4.	Данные по безопасности и эффективности применения комбинации атазанавира/ритонавира и силденафила для лечения легочной артериальной гипертензии не установлены. Силденафил противопоказан при лечении легочной гипертензии.
СЕДАТИВНЫЕ СРЕДСТВА
Бензодиазепины
Мидазолом Триазолам	Мидазолам и триазолам метаболизируются CYP3A4. Совместное применение Атазора – Р может вызвать значительное повышение концентрации бензодиазепинов в плазме крови. Никакого исследования взаимодействия атазанавира/ритонавира с бензодиазепинами проведено не было. При применении с другими ингибиторами CYP3А4 плазменные концентрации мидазолама были значительно выше по сравнению с пероральным мидазоламом. Данные по применению парентерального мидазолама с другими ингибиторами протеазы свидетельствуют о возможном 3-4-кратном увеличении уровней мидазолама в плазме крови.	Атазанавир/ритонавир не следует применять вместе с мидазоламом и триазоламом перорально. Следует соблюдать осторожность при применении Атазора – Р и парентерального мидазолама. Совместное применение Атазора – Р с парентеральным мидазоламом следует проводить в отделении интенсивной терапии или аналогичных заведениях, где есть возможность предоставления срочной помощи при возникновении угнетения дыхания или длительной седации. Следует учитывать дозы мидазолама, особенно, если вводится не одна доза.

Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусное средство.

Ритонавир имеет высокую степень сходства с некоторыми изоформами цитохрома P450 (CYP) и может ингибировать окисление с интенсивностью следующего порядка: CYP3A4 > CYP2D6. Применение ритонавира в комбинации с препаратами, метаболизируемыми главным образом изоферментом CYP3A, может привести к повышению плазменной концентрации этих лекарственных средств, а соответственно, усилению и удлинению терапевтического эффекта и побочных реакций. Для отдельных лекарственных средств (например альпразолама) эффект ингибирования ритонавира в отношении CYP3A4 может со временем ослабляться. Ритонавир также имеет высокую степень сходства с P-гликопротеином, а значит, способен подавлять этот переносчик. Угнетение ритонавиром (с или без других ингибиторов протеазы) активности Р-gp может со временем ослабляться (например, в отношении дигоксина и фексофенадина; см. «Взаимодействие ритонавира с неантиретровирусными лекарственными средствами, которые одновременно применяются»). Ритонавир может индуцировать глюкуронизацию и окисление изоферментами CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, а следовательно, стимулировать биотрансформацию некоторых лекарственных средств, которые проходят соответствующие пути метаболизма. Это может привести к снижению системной экспозиции таких препаратов и уменьшению или сокращению терапевтического эффекта.

Важная информация относительно взаимодействий лекарственных средств с ритонавиром как фармакокинетическим усилителем содержится в инструкции по медицинскому применению, предназначенному для сопутствующего применения ингибитора протеазы.

Лекарственные средства, влияющие на концентрацию ритонавира.

Концентрацию ритонавира в сыворотке крови может снижать одновременный прием растительных препаратов, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Это обусловлено индукцией ферментов, участвующих в метаболизме препарата. Растительные препараты, содержащие зверобой, нельзя применять параллельно с ритонавиром. Если пациент уже получает зверобой, прием следует прекратить и, по возможности, определить уровень вирусного инфицирования. После прекращения приема зверобоя концентрация ритонавира может увеличиваться, в связи с чем дозы требуют корректировки. Индуцирующий эффект зверобоя длится, по меньшей мере, еще 2 недели после прекращения лечения фитопрепаратом.

На уровень концентрации ритонавира в сыворотке крови могут также влиять такие лекарственные средства, как делавирдин, эфавиренц, фенитоин и рифампицин.

Лекарственные средства, на которые влияет применение ритонавира.

Взаимодействие ритонавира с ингибиторами протеазы, антиретровирусными препаратами и другими неантиретровирусными препаратами указано ниже.

Взаимодействие ритонавира с ингибиторами протеазы.

Ампренавир. Ритонавир повышает плазменные концентрации ампренавира (AUC ↑ 64%, Cmin ↑ в 5 раз) в результате ингибирования фермента CYP3A4. Клинические исследования подтвердили безопасность и эффективность применения 600 мг ампренавира два раза в сутки одновременно со 100 мг ритонавира два раза в сутки.

Атазанавир. Ритонавир повышает плазменные концентрации атазанавира (AUC ↑ 86%, Cmin ↑ в 11 раз) в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Клинические исследования подтвердили безопасность и эффективность применения 300 мг/сут атазанавира вместе со 100 мг/сут ритонавира во время лечения пациентов, уже получавших лечение.

Дарунавир. Ритонавир повышает плазменные концентрации даранавира (AUC ↑ в 14 раз) в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Разовую дозу 600 мг даранавира следует применять одновременно со 100 мг ритонавира два раза в сутки для обеспечения его терапевтического действия. Взаимодействие ритонавира в дозе выше 100 мг два раза в сутки с одновременно применяемым даравиром не изучали.

Фосампренавир. Ритонавир повышает плазменные концентрации ампренавира (из фосампренавира) (AUC ↑ в 2,4 раза, Cmin ↑ в 11 раз) в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Фосампренавир следует применять с ритонавиром для обеспечения терапевтического действия. Клинические исследования подтвердили безопасность и эффективность применения 700 мг фосампренавира два раза в сутки вместе со 100 мг ритонавира два раза в сутки. Взаимодействие ритонавира в дозе выше 100 мг два раза в сутки с одновременно применяемым фосампренавиром не изучалось.

Индинавир. Ритонавир повышает плазменные концентрации индинавира (AUC индинавира ↑ 178%, AUC ритонавира ↑ 72%) в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Соответствующие дозы по эффективности и безопасности такой комбинации не установлены. Минимальная польза опосредованного ритонавиром фармакокинетического усиления достигается после введения дозы более 100 мг два раза в сутки. При совместном введении ритонавира (100 мг дважды в сутки) и индинавира (800 мг дважды в сутки) следует соблюдать осторожность, поскольку существует риск обострения мочекаменной болезни.

Нелфинавир. Ритонавир повышает плазменные концентрации нелфинавира (AUC ↑ 20-39%) в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Соответствующие дозы по эффективности и безопасности такой комбинации не установлены. Минимальная польза опосредованного ритонавиром фармакокинетического усиления достигается после введения дозы более 100 мг два раза в сутки.

Саквиновир. Ритонавир повышает плазменные концентрации саквинавира (AUC ↑ в 15 раз, Cmin ↑ в 5 раз) в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Саквинавир следует принимать только в комбинации с ритонавиром. 100 мг ритонавира два раза в сутки и 1000 мг саквинавира два раза в сутки обеспечивают системное действие саквинавира в течение более 24 часов, которое можно достичь, применяя 1200 мг только самого саквинавира три раза в сутки.

В ходе клинического исследования взаимодействия рифампицина (600 мг один раз в сутки) и саквинавира (1000 мг два раза в сутки) с ритонавиром (100 мг два раза в сутки) наблюдалась острая гепатоцеллюлярная токсичность с повышением трансаминаз в >20 раз от верхнего предела норм 1–5 дней после сопутствующего введения препаратов. Поскольку существует риск возникновения тяжелой гепатотоксичности, саквинавир/ритонавир не следует применять одновременно с рифампицином.

Симепреверь. Одновременное применение 200 мг симепревира один раз в сутки со 100 мг ритонавира может привести к увеличению концентрации симепревира в плазме крови. Не рекомендуется одновременное применение симепревира и ритонавира.

Типранавир. Ритонавир повышает плазменные концентрации типранавира (AUC типранавира ↑ в 11 раз, Cmin ↑ в 29 раз, AUC ритонавира ↓ 40 %) в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Типранавир следует применять с низкой дозой ритонавира для обеспечения его терапевтического эффекта. Ритонавир в дозе менее 200 мг два раза в сутки не следует применять с типранавиром, поскольку эффективность комбинации может измениться.

Взаимодействие ритонавира с антиретровирусными препаратами, кроме ингибиторов протеазы.

Диданозин. Поскольку ритонавир в дозе 600 мг 2 раза в сутки рекомендуется принимать с пищей, а диданозин в дозе 200 мг 2 раза в сутки натощак, эти препараты следует вводить с интервалом 2,5 часа. AUC ↓ 64 %. Нет необходимости в изменении доз.

Делавирдин. Учитывая сравнение данных за последние годы, фармакокинетика делавирдина, который применяли в дозе 400 мг 3 раза в сутки, не испытала влияния ритонавира в дозе 600 мг 2 раза в сутки. В случае одновременного применения препаратов можно рассмотреть вопрос о снижении дозы ритонавира (AUC ритонавира ↓ 50%, Cmin ритонавира ↑ 75%).

Эфавиренц. Более высокая частота возникновения побочных реакций (таких как головокружение, тошнота, парестезия) и отклонений лабораторных показателей от нормы (например повышение уровней печеночных ферментов) наблюдались при сопутствующем применении эфавиренца (600 мг один раз в сутки) с ритонавиром (500 мг два раза в сутки) как антиретровирусным препаратом (AUC эфавиренцу ↑ 21 %, AUC ритонавира ↑ 17 %).

Маравир. Ритонавир повышает плазменные концентрации маравирока (AUC ↑ 161%, Cmin ↑ 28%) в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Маравирок в дозе 100 мг 2 раза в сутки можно применять с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза в сутки с целью усиления влияния маравирока.

Невирапин. Одновременное применение 600 мг ритонавира 2 раза в сутки с 200 мг невирапина 2 раза в сутки не приводит к важным с клинической точки зрения изменениям в фармакокинетике как невирапина, так и ритонавира.

Ралтегравир. Одновременное применение 100 мг ритонавира 2 раза в сутки и разовой дозы 400 мг ралтегравира приводит к незначительному снижению уровня ралтегравера (AUC ↓ 16%, Cmin ↓ 1%).

Зидовудин. Ритонавир в дозе 300 мг 4 раза в сутки может вызвать глюкуронизацию зидовудина, который применяют в дозе 200 мг 3 раза в сутки, что приведет к незначительному снижению уровня зидовудина (AUC ↓ 25%). Нет необходимости в изменении дозы.

Взаимодействие ритонавира с неантиретровирусными лекарственными средствами, одновременно применяемыми.

Антагонисты α1-адренорецепторов

Альфузозин. Комбинация ритонавира с альфузозином может привести к повышению плазменных концентраций альфузозина и поэтому противопоказана.

Производные амфетамина

Амфетамин. Ритонавир как антиретровирусное средство способен ингибировать CYP2D6 и, как результат, повышает концентрацию амфетамина и его производных. При одновременном применении этих препаратов (с дозой ритонавира для антиретровирусной терапии) рекомендуется тщательное наблюдение в отношении терапевтических и побочных реакций.

Взаимодействие ритонавира с неантиретровирусными лекарственными средствами, которые одновременно применяются.

Анальгетики

Бупренорфин, норбупренорфин, глюкуронидные метаболиты. Повышение плазменных концентраций бупренорфина (AUC ↑ 57%, Cmax ↑ 77%), норбупренорфина (AUC ↑ 33%, Cmax ↑ 108%) и его активного метаболита не приводит к клинически значимым фармакодинамическим изменениям у пациентов с толерантностью к опиоидам. Поэтому при одновременном применении бупренорфина в дозе 16 мг один раз в сутки с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза в сутки в коррекции доз нет необходимости. Если ритонавир применяют в комбинации с другими ингибиторами протеазы и бупренорфином, следует просмотреть инструкцию для медицинского применения одновременно вводимого ингибитора протеазы относительно специальной дозировки.

Петидин, пироксикам, пропоксифен. Одновременное применение ритонавира может привести к повышению плазменных концентраций петидина, пироксикама и пропоксифена, а потому противопоказано.

Фентанил. Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусный препарат ингибирует CYP3A4 и, как результат, повышает плазменные концентрации фентанила. При одновременном применении фентанила и ритонавира рекомендуется тщательное наблюдение в отношении терапевтических и побочных реакций (включая дыхательную недостаточность).

Метадон. В случае одновременного применения метадона в разовой дозе 5 мг и ритонавира в дозе 500 мг 2 раза в сутки (в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного препарата), учитывая индукцию глюкуронизации, можно рассмотреть вопрос об увеличении дозы метадона. AUC ↓ 36%, Cmax ↓ 38%. Учитывая клиническую реакцию пациента на лечение метадоном, также следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы.

Морфин. При одновременном применении морфина и ритонавира (как фармакокинетического усилителя или антиретровирусного препарата) плазменные концентрации морфина могут уменьшиться из-за индукции глюкуронизации.

Антиангинальные средства

Ранолазин . В связи с угнетением CYP3A ритонавиром ожидается повышение концентраций ранолазина. Сопутствующее назначение ритонавира с ранолазином противопоказано.

Антиаритмические средства

Амиодарон, бепридил, дронедарон, энкаинид, флекаинид, пропафенон, квинидин. Одновременное применение ритонавира может привести к повышению плазменных концентраций амиодарона, бепридила, дронедарона, энкаинида, флекаинида, пропафенона, а потому противопоказано.

Дигоксин. Указанное взаимодействие возможно по причине опосредованного Р-гликопротеином эфлюкса дигоксина, вызванного ритонавиром, дозированного как фармакокинетический усилитель или антиретровирусный препарат. Повышенные концентрации дигоксина (AUC ↑86%), наблюдавшиеся у пациентов, получавших ритонавир, могут со временем уменьшиться в результате развития индукции.

Противоастматические средства

Теофиллин. Повышенная доза теофиллина (3 мг/кг 3 раза в сутки) может быть необходима при одновременном применении с ритонавиром в дозе 500 мг 2 раза в сутки по причине индукции CYP1A2 (AUC ↓ 43%, Cmax ↓ 32%).

Противораковые средства

Дасатин, нилотиниб, винкристин, винбластин. При одновременном применении с ритонавиром концентрации этих препаратов в сыворотке крови могут быть повышены, что приводит к увеличению частоты побочных реакций.

Афатиниб. Концентрации в сыворотке крови могут возрастать в связи с угнетением белка резистентности рака молочной железы и острым угнетением P-гликопротеина ритонавиром. Степень увеличения AUC и Cmax зависит от времени приема ритонавира: 20 мг афатиниба, разовая доза и 200 мг ритонавира 2 раза в сутки (за 1 час до разовой дозы афатиниба) – AUC ↑ 48 %, Cmax ↑ 39 %, 40 мг афатина, разовая доза и 200 мг ритонавира 2 раза в сутки (одновременное применение) – AUC ↑ 19 %, Cmax ↑ 4 %, 40 мг афатиниба, разовая доза, и 200 мг ритонавира 2 раза в сутки (через 6 часов после разовой дозы афатиниба) – AUC ↑ 11%, Cmax ↑ 0,5%. Следует соблюдать осторожность при назначении афатиниба в комбинации с ритонавиром. Следует наблюдать за возможными нежелательными реакциями, связанными с афатинибом.

Абемациклибы. Концентрация в сыворотке крови может увеличиваться вследствие ингибирования CYP3A4 ритонавиром. Следует избегать одновременного применения абемациклиба и ритонавира. Если невозможно избежать одновременного применения, необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению абемациклиба. Требуется тщательное наблюдение по поводу возможных побочных реакций, связанных с абемациклибом.

Аполлутамид. Апалутамид является индуктором CYP3A4 от умеренного до сильного и может привести к снижению экспозиции ритонавира и потенциальной потери вирусологического ответа. Концентрация апалутамида в сыворотке крови может увеличиться из-за ингибирования CYP3A ритонавиром, что может вызвать серьезные нежелательные явления, в том числе судороги. Одновременное применение ритонавира и апалутамида противопоказано.

Церитыниб. Концентрации в сыворотке крови могут возрастать в связи с угнетением CYP3A и P-гликопротеина ритонавиром. Следует соблюдать осторожность при назначении церитиниба в комбинации с ритонавиром. Следует наблюдать за возможными нежелательными реакциями, связанными с церитинибом.

Нератиниб. Концентрация нератиниба в сыворотке крови может увеличиваться вследствие ингибирования CYP3A ритонавиром. Одновременное применение нератиниба и ритонавира противопоказано из-за возможности серьезных и/или угрожающих жизни реакций, включая гепатотоксичность.

Энкорафениб и Иосидениб. Концентрация этих лекарственных средств в сыворотке крови может увеличиться из-за ингибирования CYP3A ритонавиром. Одновременное применение потенциально повышает риск побочных реакций, таких как пролонгация QT-интервала.

Ибрутиниб. Ритонавир ингибирует CYP3A. Сопутствующее назначение ибрутиниба и ритонавира может увеличивать экспозицию ибрутиниба, что может привести к серьезному риску синдрома лизиса опухоли.

Венетоклакс . Сопутствующее назначение венетоклакса и ритонавира может увеличить риск возникновения синдрома лизиса опухоли при инициальной дозе и во время фазы насыщения. Для пациентов, завершивших фазу насыщения и находящихся на поддерживающей суточной дозе венетоклакса, необходимо уменьшить дозу венетоклакса по меньшей мере на 75% при применении с сильными ингибиторами CYP3A (см. инструкцию по медицинскому применению венетоклакса).

Антикоагулянты

Варфарин, S-варфарин, R-варфарин. При разовом применении 5 мг варфарина с ритонавиром в дозе 400 мг два раза в сутки индукция CYP1A2 и CYP2C9 приводит к снижению концентраций R-варфарина (AUC ↑ 9 %, Cmax ↓ 9 %), однако мало влияет на фармакокинетику S-варфарина (AUC ↓ 33%). Сниженный уровень R-варфарина приводит к снижению антикоагуляции, поэтому в случае одновременного применения с ритонавиром (дозированным как антиретровирусный препарат или фармакокинетический усилитель) рекомендуется контролировать параметры антикоагуляции.

Ривароксабан. Угнетение CYP3A и P-гликопротеина приводит к повышению плазменных уровней и усилению фармакодинамических эффектов ривароксабана (AUC ↑ 153%, Cmax ↑ 55%), что, в свою очередь, может повышать риск кровотечения. Таким образом, применение ритонавира в дозе 600 мг 2 раза в сутки не рекомендуется пациентам, получающим ривароксабан в разовой дозе 10 мг.

Воропаксор. Концентрации в сыворотке крови могут увеличиваться в связи с угнетением CYP3A ритонавиром. Одновременное применение ворапаксара с ритонавиром не рекомендуется.

Противосудорожные средства

Карбамазепин. Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусный препарат ингибирует CYP3A4 и, как результат, повышает плазменную концентрацию карбамазепина. При одновременном применении карбамазепина и ритонавира рекомендуется тщательное наблюдение за терапевтическими и побочными реакциями.

Дивалпроекс, ламотриджин, фенитоин. Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусный препарат приводит к оксидации изоферментом CYP2C9 и глюкуронизации и, как результат, повышает плазменные концентрации противосудорожных средств. При одновременном применении указанных препаратов и ритонавира рекомендуется тщательный мониторинг концентрации противосудорожных средств в сыворотке крови и терапевтического действия. Фенитоин может снижать уровень ритонавира в сыворотке крови.

Антидепрессанты

Амитриптилин, флуоксетин, имипрамин, нортриптилин, пароксетин, сертралин. Ритонавир как антиретровирусный препарат способен ингибировать CYP2D6 и, как результат, может повышать плазменные концентрации амитриптилина, флуоксетина, имипрамина, нортриптилина, пароксетина или сертралина. В случае одновременного применения указанных препаратов и ритонавира в дозах, предназначенных для антиретровирусной терапии, рекомендуется тщательное наблюдение в отношении терапевтических и побочных реакций.

Дезипрамин. AUC и Cmax 2-гидроксиметаболита снижаются на 15% и 67% соответственно. При одновременном применении 100 мг дезипрамина, разовая доза и 500 мг ритонавира 2 раза в день следует рассмотреть вопрос о снижении дозы дезипрамина.

Тразодон. Увеличение частоты возникновения побочных реакций, связанных с применением 50 мг тразодона, разовая доза, наблюдается при одновременном применении указанного препарата с ритонавиром в дозе 200 мг 2 раза в сутки, применявшегося как фармакокинетический усилитель или антиретровирусный препарат (AUC ↑ 2, раза, Cmax ↑ 34 %). Указанную комбинацию следует применять с осторожностью. Терапию тразодоном следует начинать с наименьшей дозы. Необходимо мониторить клиническую реакцию и переносимость комбинации пациентами.

Противоподогрические средства

Колхицын. При одновременном применении колхицина с ритонавиром ожидается увеличение концентрации колхицина. Лекарственные взаимодействия с угрожающими жизни последствиями и лекарственные взаимодействия с летальным исходом были зарегистрированы у пациентов с нарушением работы почек и/или печени, получавших колхицин и ритонавир (угнетение CYP3A4 и P-гликопротеина).

Антигистаминные средства

Астемизол, терфенадин. Одновременное применение ритонавира с астемизолом и терфенадином может привести к повышению плазменных концентраций последних, поэтому противопоказано.

Фексофенадин. Ритонавир (как фармакокинетический усилитель или антиретровирусный препарат) может модифицировать опосредованный Р-гликопротеином эфлюкс фексофенадина, что приводит к увеличению концентраций фексофенадина. Повышенные концентрации фексофенадина могут с течением времени уменьшиться в результате развития индукции.

Лоратадина. Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусный препарат ингибирует CYP3A4 и, как результат, повышает плазменные концентрации лоратадина. При одновременном применении лоратадина и ритонавира необходимо тщательное наблюдение по появлению терапевтических и побочных реакций.

Антибактериальные средства

Фузидовая кислота. Одновременное применение ритонавира с фузидовой кислотой может привести к повышению плазменных концентраций как фузидовой кислоты, так и ритонавира, поэтому такое взаимодействие является противопоказанным.

Рифабутин, метаболит 25 -O -дезацетил-рифабутин. Фармакокинетические исследования показали, что одновременное применение ритонавира в дозе 500 мг 2 раза в сутки и 150 мг рифабутина в сутки привели к AUC ↑ 4 раза, Cmax ↑ 2,5 раза рифабутину и AUC ↑ 38 раз, Cmax ↑ 16 раз его активного метаболита -O-деацетил-рифабутина соответственно.

Учитывая значительное увеличение AUC рифабутина, его одновременное применение с ритонавиром как антиретровирусным препаратом противопоказано. Снижение дозы рифабутина до 150 мг три раза в сутки может быть показано для отдельных ингибиторов протеаз при одновременном применении с ритонавиром как фармакокинетическим усилителем.

Рифампицин. Несмотря на то, что рифампицин может вызвать метаболизм ритонавира, некоторые данные свидетельствуют, что в случае одновременного применения ритонавира в высоких дозах (600 мг два раза в сутки) с рифампицином дополнительный стимулирующий эффект ритонавира является незначительным или может иметь клинически незначимое влияние на концентрацию. время лечения последним в высоких дозах. Влияние ритонавира на рифампицин неизвестно.

Вориконазол. Одновременное применение ритонавира, 400 или 100 мг 2 раза в сутки, как антиретровирусного препарата с вориконазолом, 200 мг 2 раза в сутки, противопоказано по причине снижения концентрации вориконазола (AUC ↓ 82 % или 39 %, Cmax ↓ 66 %) или 2 . Сопутствующее применение вориконазола с ритонавиром как фармакокинетическим усилителем следует избегать, пока оценка пользы/риска для пациента не обосновывает применение вориконазола.

Атоваквон. Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусное средство приводит к глюкуронизации и, как результат, снижает плазменные концентрации атоваквона. При одновременном применении атоваквона с ритонавиром следует тщательно контролировать уровни обоих препаратов в сыворотке крови и их терапевтические действия.

Бедаквилин. Врачебное взаимодействие только с ритонавиром не изучалось. В исследовании взаимодействия разовой дозы бедаквилина и многократных доз лопинавира/ритонавира показатель AUC бедаквилина увеличивался на 22%. Такое повышение, вероятно, связано с ритонавиром, и при длительном одновременном применении может наблюдаться более выраженное влияние. В связи с риском связанных с бедаквилином нежелательных явлений комбинации бедаквилина и ритонавира следует избегать. Если польза перевешивает риск, при одновременном применении бедаквилина с ритонавиром следует быть очень осторожными. Рекомендуется чаще проводить мониторинг электрокардиограмм и уровня трансаминаз.

Кларитромицина, 14-гидроксиметаболит кларитромицина. Учитывая большое терапевтическое окно кларитромицина, нет необходимости снижать дозу для пациентов с нормальным функционированием почек. Не следует одновременно применять кларитромицин в дозах выше 1 г с ритонавиром в дозе 200 мг 3 раза в сутки, дозированным как антиретровирусный препарат или фармакокинетический усилитель (кларитромицин: AUC ↑ 77 %, Cmax ↑ 31 %; 14-гидроксиметаболит , Cmax ↓ 99%). В случае наличия почечной недостаточности у пациентов следует рассмотреть вопрос о снижении дозы кларитромицина: для пациентов с клиренсом креатинина 30–60 мл/мин дозу следует снизить на 50%, для пациентов с клиренсом креатинина ниже 30 мл/мин дозу следует снизить на 75%.

Деламанид. Врачебное взаимодействие только с ритонавиром не изучалось. В исследовании лекарственного взаимодействия со деламанидом в дозе 100 мг дважды в сутки и лопинавиром/ритонавиром в дозе 400/100 мг дважды в сутки в течение 14 дней у здоровых добровольцев концентрация DM-6705- метаболита деламанида увеличивалась на 30%. В связи с риском удлинения комплекса QT, связанного с DM-6705, если одновременное применение деламанида с ритонавиром считается необходимым, рекомендуется очень частый мониторинг ЭКГ в течение всего периода лечения деламанидом.

Эритромицина, итраконазол. Ритонавир как фармакокинетическое усилитель или антиретровирусное средство ингибирует CYP3A4 и, как результат, повышает плазменные концентрации эритромицина и итраконазола. При одновременном применении ритонавира с эритромицином или итраконазолом необходим тщательный контроль терапевтических и побочных реакций.

Кетоконазол. Ритонавир в дозе 500 мг 2 раза в сутки ингибирует CYP3A-опосредованный метаболизм кетоконазола, применяемый в дозе 200 мг в сутки. AUC ↑ в 3,4 раза, Cmax ↑ 55%. Из-за высокой частоты побочных реакций со стороны ЖКТ и печени следует рассмотреть вопрос о снижении дозы кетоконазола при одновременном применении с ритонавиром, дозированным как антиретровирусный препарат или фармакокинетический усилитель.

Сульфаметоксазол/триметоприм. Не следует изменять дозу сульфаметоксазола/триметоприма (800 мг/160 мг разовая доза) при сопутствующем применении с ритонавиром (500 мг 2 раза в сутки). AUC ↓ 20%/↑ 20%.

Антипсихотические/нейролептические средства

Клозапин, пимозид. Одновременное применение ритонавира с клозапином и пимозидом может приводить к повышению плазменных концентраций последних, поэтому противопоказано.

Галоперидол, рисперидон, тиоридазин. Ритонавир как антиретровирусное средство способен ингибировать CYP2D6 и, как результат, снижает плазменные концентрации галоперидола, рисперидона и тиоридазина. При одновременном применении ритонавира с указанными препаратами необходим тщательный контроль терапевтических и побочных реакций.

Луразидон. Ожидается повышение концентраций луразидона из-за угнетения CYP3A ритонавиром. Сопутствующее назначение с луразидоном противопоказано.

Цветиапин. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ритонавира вместе с кветиапином. Предполагается, что в результате ингибирования изофермента CYP3A ритонавиром будет возрастать концентрация кветиапина, что может привести к проявлениям токсичности, связанной с применением кветиапина.

β2-агонист длительного действия

Сальметерол. Ритонавир ингибирует CYP3A4 и, как результат, ожидается четко выраженное повышение плазменных концентраций сальметерола. Поэтому одновременное применение ритонавира с сальметеролом не рекомендуется.

Блокаторы кальциевых каналов

Амлодипин, дилтиазем, нифедипин. Ритонавир как фармакокинетическое усилитель или антиретровирусное средство ингибирует CYP3A4 и, как результат, повышает плазменные концентрации блокаторов кальциевых каналов. В случае одновременного применения ритонавира с указанными препаратами необходим тщательный контроль терапевтических и побочных реакций препаратов.

Антагонисты рецепторов эндотелина

Бозентан. Совместное применение бозентана и ритонавира может повысить равновесные максимальные концентрации (Cmax) и увеличить показатель AUC.

Риоцигуат. Концентрации в сыворотке крови могут увеличиваться в связи с угнетением CYP3A и P-гликопротеина ритонавиром. Одновременное применение риоцигуата с ритонавиром не рекомендуется.

Походные рожков

Дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин, метилергометрин. Одновременное применение ритонавира с производными спорыньи может привести к повышению плазменных концентраций последних, поэтому такое применение является противопоказанным.

Средства для лечения моторики желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)

Цизаприд. Параллельный прием ритонавира и цизаприда может привести к повышению плазменных концентраций последних, поэтому такое применение противопоказано.

Противовирусные препараты прямого действия

Глекапревир/пибрентасвир. Концентрация в сыворотке крови может увеличиваться вследствие ингибирования CYP3A4 ритонавиром Не рекомендуется одновременное применение глекапревира/пибрентасвира и ритонавира из-за риска повышения АЛТ, связанного с повышением концентрации глекапревира в плазме крови.

Ингибитор протеазы

Симепреверь. Ритонавир повышает плазменные концентрации симепревера в результате угнетения CYP3A4 (AUC ↑ в 7,2 раза, Cmax ↑ в 4,7 раза). Не рекомендуется одновременно применять ритонавир 100 мг 2 раза в сутки и симепревир 200 мг в сутки.

Ингибиторы ГМГ-КоА- реда ктазы

Аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, существенно зависящие от метаболизма CYP3A (например ловастатин и симвастатин), имеют заметно повышенные плазменные концентрации при комбинации указанных препаратов с ритонавиром как фармакокинетическим усилителем или антиретровирусным средством. Поскольку повышенные концентрации ловастатина и симвастатина могут спровоцировать возникновение у пациентов миопатии, включая рабдомиолиз, комбинация указанных препаратов с ритонавиром противопоказана. Аторвастатин менее зависим от CYP3A. В то время как выведение розувастатина не зависит от CYP3A, отмечено увеличение времени действия розувастатина при одновременном применении с ритонавиром.

Механизм такого взаимодействия не ясен, но может привести к угнетению переносчика. Если применять аторвастатин и розувастатин параллельно с ритонавиром как фармакокинетическим усилителем или антиретровирусным средством, то дозы аторвастатина и розувастатина должны быть как можно ниже. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от CYP3A, а их взаимодействие с ритонавиром не предполагается. Если показано лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется применять правастатин или флувастатин.

Ломитапид. Ломитапид является чувствительным субстратом для метаболизма CYP3A4. Ингибиторы CYP3A4 повышают влияние ломитапида в 27 раз. Сопутствующее применение умеренных или сильных ингибиторов CYP3A4 с ломитапидом противопоказано.

Гормональные контрацептивы

Этинилэстрадиол. При одновременном применении ритонавира в дозе 500 мг 2 раза в сутки с разовой дозой 50 мкг этинилэстрадиола могут снижаться концентрации этинилэстрадиола (AUC ↓ 40%, Cmax ↓ 32%). Следует рассмотреть применение барьерного или других методов негормональной контрацепции параллельно с ритонавиром (как фармакокинетическим усилителем или антиретровирусным средством). Ритонавир может изменить профиль маточных кровотечений и уменьшить эффективность контрацептивов, содержащих эстрадиол.

Иммуносупрессивные средства

Циклоспорин, такролимус, эверолимус. Ритонавир как фармакокинетическое усилитель или антиретровирусное средство ингибирует CYP3A4 и, как результат, повышает плазменные концентрации циклоспорина, такролимуса и эверолимуса. При одновременном применении ритонавира с указанными препаратами необходим тщательный контроль терапевтических и побочных реакций.

Ингибиторы фосфодиэстеразы

Авонофил. Разовое применение 50 мг анафила с ритонавиром в дозе 600 мг 2 раза в сутки противопоказано. AUC ↑ в 13 раз, Cmax ↑ в 2,4 раза.

Силденафил. Комбинирование 100 мг силденафила (для лечения эректильной дисфункции), разовая доза, с 500 мг ритонавира 2 раза в сутки в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного средства, необходимо осуществлять с осторожностью, а дозы силденафила не должны превышать 8 часов. AUC ↑ в 11 раз, Cmax ↑ в 4 раза. Противопоказано к применению силденафила и ритонавира пациентам с легочной артериальной гипертензией.

Тодолафил. Комбинирование 20 мг тадалафила (для лечения эректильной дисфункции), разовая доза, с 200 мг ритонавира 2 раза в сутки как фармакокинетического усилителя или антиретровирусного средства нужно осуществлять с осторожностью, с применением низких доз (не более 10 мг тадалафила). контролем в случае возникновения побочных реакций. AUC ↑ 124 %.

Если тадалафил применять одновременно с ритонавиром пациентам с легочной артериальной гипертензией, следует обратиться к инструкции по медицинскому применению тадалафила.

Варденафил. Применение 5 мг варденафила, разовая доза, с 600 мг ритонавира 2 раза в сутки противопоказано. AUC ↑ в 49 раз, Cmax ↑ в 13 раз.

Антагонисты рецепторов гонадотропин-рилизинг-гормона.

Элаголикс. Одновременное применение элаголикса с ритонавиром может увеличить экспозицию элаголикса в результате ингибирования OATP, CYP3A и P-gp. Известны серьезные побочные реакции при применении элаголика, такие как суицидальные намерения и увеличение уровня печеночных трансаминаз. Кроме того, элаголикс является слабым/умеренным индуктором CYP3A, что может снижать экспозицию ритонавира. Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению лекарственного средства элаголикс по дозировке при применении с сильными CYP3A4-ингибиторами.

Ингибиторы киназы

Фостаматиниб. Одновременное применение фостаматиниба с ритонавиром может увеличить экспозицию метаболита R406 фостаматиниба, что приводит к дозозависимым побочным реакциям, таким как гепатотоксичность и нейтропения.

Противовирусные препараты прямого действия против вируса гепатита С.

Элбасвир/гразопревер. Плазменные концентрации могут увеличиваться вследствие угнетения CYP3A ритонавиром. Одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано.

Омбитасвир/паритапревир/ритонавир с дасабувиром или без него. Для парита проверки повышается AUC в 2,17 раза, Cmax – в 2,04 раза, Cmin – в 2,36 раза. Экспозиция паритапревира может увеличиваться при одновременном применении с ритонавиром. Одновременное применение не рекомендуется.

Софосбувир/велпатасвир/воксилапревир. Концентрация софосбувира, велпатасвира и воксилапревира в сыворотке крови может увеличиваться вследствие ингибирования P-gp, BCRP и OATP1B1/3 ритонавиром. Однако только увеличение экспозиции воксилапревира считается клинически значимым. Не рекомендуется одновременно применять ритонавир и софосбувир/велпатасвир/воксилапревир.

Седативные/снотворные средства

Клоразепам, диазепам, эстазолам, флуразепам, пероральный и парентеральный мидазолам. Ритонавир в комбинации с клоразепамом, диазепамом, эстазоламом и флуразепамом может увеличить плазменные концентрации последних, поэтому такая комбинация противопоказана.

Мидазолам интенсивно метаболизируется ферментом CYP3A4. Одновременное применение с ритонавиром может привести к значительному повышению концентрации бензодиазепина. Взаимодействие ритонавира с бензодиазепинами при их одновременном применении не изучалось. Учитывая данные других CYP3A4-ингибиторов, плазменные концентрации бензодиазепинов предполагаются значительно выше, если применять пероральный мидазолам. Поэтому не следует комбинировать ритонавир с пероральным мидазоламом, а также следует осторожничать при параллельном применении ритонавира и парентерального мидазолама.

По данным, полученным после одновременного применения парентерального мидазолама с другими ингибиторами протеазы, можно предположить увеличение плазменной концентрации мидазолама в 3-4 раза. Если ритонавир следует принимать параллельно с парентеральным мидазоламом, такое лечение следует проводить в отделении интенсивной терапии или в другом подобном учреждении, где будет обеспечен тщательный клинический мониторинг и надлежащая медицинская помощь при возникновении дыхательной недостаточности и/или длительного седативного состояния пациента. Следует рассмотреть вопрос о корректировке дозы мидазолама, особенно если вводится более одной дозы этого препарата.

Триазолам. Параллельный прием 4 доз ритонавира по 200 мг и триазолама 0,125 мг разово может привести к повышению плазменных концентраций последнего (AUC ↑ > в 20 раз, Cmax ↑ 87%), поэтому подобное применение противопоказано.

Петидин (метаболит – норпетидин). Из-за риска повышения концентраций метаболита (AUC норпетидина ↑ 47%, Cmax ↑ 87%), имеющего как анальгетическую, так и ЦНС-стимулирующую активность, одновременное применение пероральной разовой дозы 50 мг петидина и ритонавира в дозе 500 мг 2 раза в сутки противопоказано. Увеличенные концентрации норпетидина повышают риск побочных реакций со стороны центральной нервной системы (например, судорог).

Альпрозолом. Ритонавир ингибирует метаболизм альпразолама (AUC ↑ в 2,5 раза). Ингибирующее действие ритонавира, применяемого по 500 мг 2 раза в сутки, исчезает через 10 дней его применения (AUC ↓ 12%, Cmax ↓ 16%). Прежде чем начнется метаболизм альпразолама, следует соблюдать осторожность в первые дни параллельного применения альпразолама с ритонавиром как фармакокинетическим усилителем или антиретровирусным средством.

Буспирон. Ритонавир как фармакокинетическое усилитель или антиретровирусное средство ингибирует CYP3A и, как результат, повышает плазменные концентрации буспирона. При одновременном применении ритонавира с буспироном необходим тщательный контроль терапевтических эффектов и побочных реакций.

Снотворные средства

Золпидем. Следует с осторожностью применять комбинацию 5 мг золпидема и 4 дозы 200 мг ритонавира и тщательно контролировать состояние пациента по поводу чрезмерного седативного эффекта (AUC ↑ 28%, Cmax ↑ 22%).

Прекращение курения

Бупропион. Бупропион обычно метаболизируется с помощью CYP2B6. Одновременное применение 150 мг бупропиона и 100 мг или 600 мг ритонавира 2 раза в сутки снижает уровни последнего (AUC ↓ 22% или 66% соответственно, Cmax ↓ 21% или 62% соответственно). Считается, что такой эффект влияет на метаболизм бупропиона. Однако, поскольку ритонавир продемонстрировал подавление CYP2B6 in vitro, не следует превышать рекомендуемую дозу бупропиона. Значительного взаимодействия с бупропионом после непродолжительного (в отличие от длительного) применения низких доз ритонавира (200 мг два раза в сутки в течение двух дней) не наблюдалось. Учитывая это наблюдение, можно предположить, что снижение концентраций бупропиона начинается через несколько дней после начала введения ритонавира.

Стероиды

Флутиказон пропионат (ингаляционно, интраназально или в виде инъекций), будесонид, триамцинолон . Системное действие кортикостероидов, включая синдром Кушинга и адренальную супрессию (в ходе исследований отмечено снижение уровня кортизола в плазме крови на 86%), зафиксировано у пациентов, получавших ритонавир в дозе 100 мг 2 раза в сутки и ингаляционный или интраназальный флутика мкг 1 раз в сутки (AUC ↑ в 350 раз, Cmax ↑ в 25 раз). Подобное действие также может возникнуть и при применении других кортикостероидов, метаболизирующихся ферментом CYP3A, например будесонида. Следовательно, не рекомендуется одновременное применение глюкокортикоида и ритонавира в качестве антиретровирусного средства или фармакокинетического усилителя, пока потенциальная польза лечения не перевесит риск системного действия кортикостероидов. Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы глюкокортикоида, при этом необходимо обеспечить тщательный контроль местного и системного действия глюкокортикоида или перейти на глюкокортикоид, не являющийся субстратом CYP3A4 (например, беклометазон). Кроме того, при отмене глюкокортикоида существует необходимость в постепенном уменьшении дозы препарата в течение длительного времени.

Дексаметазон. Ритонавир как фармакокинетическое усилитель или антиретровирусное средство ингибирует CYP3A и, как результат, повышает плазменные концентрации дексаметазона. При одновременном применении ритонавира с дексаметазоном необходим тщательный контроль терапевтических эффектов и побочных реакций.

Преднизолон. При одновременном применении 200 мг ритонавира 2 раза в сутки с преднизолоном в дозе 20 мг необходим тщательный контроль терапевтических эффектов и побочных реакций. AUC метаболита преднизолона возрастает на 37% и 28% через 4 и 14 дней применения ритонавира соответственно.

Заместительная терапия гормонами щитовидной железы.

Левотироксин. Сообщалось о взаимодействии между ритонавиросодержащими лекарственными средствами и левотироксином. Пациентам, получающим левотироксин, необходимо контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ) как минимум в течение месяца после начала и/или окончания лечения ритонавиром.

При одновременном применении ритонавира с другими лекарственными средствами необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению последних.

Во время комбинированной терапии ритонавиром с дизопирамидом, мексилетином или нефазадоном сообщалось о побочных реакциях со стороны сердечно-сосудистой системы и ЦНС. Возможность медикаментозного взаимодействия не исключается.

Поскольку ритонавир хорошо связывается с белками, следует учесть возможность возникновения повышенного терапевтического и токсического действия из-за вытеснения сопутствующих препаратов в связи с белками.

Ритонавир, дозированный как фармакокинетический усилитель

Важная информация о взаимодействии лекарственных препаратов с ритонавиром, который применяют как фармакокинетический усилитель, содержится в инструкции для медицинского применения одновременно применяемого ингибитора протеазы.

Ингибиторы протонной помпы и антагонисты H2-рецепторов . Ингибиторы протонной помпы и антагонисты H2-рецепторов (например, омепразол или ранитидин) могут снижать концентрацию сопутствующих ингибиторов протеазы. Для детальной информации о влиянии одновременного применения средств, снижающих кислотность, следует обратиться к инструкции по медицинскому применению ингибитора протеазы. Учитывая исследование медикаментозного взаимодействия при применении ингибиторов протеазы, усиленных ритонавиром (лопинавир/ритонавир, атазанавир), одновременное применение омепразола или ранитидина незначительно изменили эффективность ритонавира, который применяют как фармакокинетический усилитель, несмотря на %).

Особенности применения

Ритонавир не является лекарственным средством непосредственно против ВИЧ-1 или СПИДа. У пациентов, получающих ритонавир или другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться инфекции, вызываемые условно-патогенными микроорганизмами, и другие осложнения ВИЧ-1 инфекции.

Хотя доказано, что эффективная вирусная супрессия при антиретровирусной терапии значительно уменьшает риск передачи инфекции половым путем, нельзя исключать остаточный риск. Необходимо принять профилактические меры в соответствии с руководством национальных компетентных органов, чтобы избежать передачи инфекции.

Перед назначением препарата следует изучить индивидуальную вирусную резистентность и анамнез пациента.

Пациентов необходимо предупреждать о том, что антиретровирусная терапия не предотвращает риск передачи ВИЧ через кровь или во время половых контактов, в связи с чем следует принимать меры предосторожности.

На сегодняшний день недостаточно данных, чтобы рекомендовать препарат в определенной дозе пациентам, ранее не лечившимся антиретровирусными средствами.

Одновременное применение Атазора – Р с ритонавиром в дозах, превышающих 100 мг 1 раз в сутки, не было оценено клинически. Повышать дозу ритонавира в комбинации с препаратом не рекомендуется. Более высокие дозы ритонавира могут изменять профиль безопасности (например, вызывать кардиотоксическое действие, гипербилирубинемию).

Только тогда, когда атазанавир с ритонавиром назначают вместе с эфавирензом, возможно увеличение дозы ритонавира до 200 мг 1 раз в сутки.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями

Болезни печени.

У пациентов с хроническим гепатитом В или С, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, существенно возрастает риск развития тяжелых и потенциально опасных побочных реакций со стороны печени. В случае проведения комбинированной антиретровирусной терапии у пациентов с гепатитом В или С следует обратиться к соответствующим инструкциям по медицинскому применению этих лекарственных средств.

У пациентов с ранее существующими нарушениями функции печени, включая хронический гепатит в активной форме, во время комбинированной антиретровирусной терапии возможно повышение частоты развития нарушений функции печени. По состоянию таких пациентов следует установить тщательный контроль в соответствии со стандартной практикой. Если есть симптомы ухудшения заболевания печени у таких пациентов, следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения.

Заболевание почек.

Поскольку почечный клиренс ритонавира незначителен, снижение общего клиренса у пациентов с почечной недостаточностью маловероятно.

Поступали сообщения о почечной недостаточности, нарушениях функции почек, повышении уровня креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (в том числе синдром Фанкони) при применении тенофовира дизопроксила фумарата в клинической практике.

Почечная недостаточность.

Корректировка дозы не требуется. Однако пациентам, находящимся на гемодиализе, комбинация атазанавира/ритонавира не рекомендуется.

Удлинение интервала QT

Атазанавир вызывал незначительное асимптоматическое удлинение интервала QT в клинических исследованиях.

Следует соблюдать осторожность при совместном применении с препаратами, удлиняющими интервал QT (такими как атенолол, дилтиазем, верапамил). Пациентам с уже имеющимися проблемами сердечной проводимости (атриовентрикулярная блокада II степени или блокада ножки пучка Гиса) атазанавир следует применять с осторожностью и только тогда, когда польза превышает риск.

Удлинение интервала PR

Ритонавир приводил к незначительному асимптоматическому удлинению интервала PR у нескольких здоровых взрослых добровольцев. Были единичные сообщения об атриовентрикулярной блокаде II или III степени у больных, у которых в анамнезе было заболевание сердца и нарушение проводимости, или у пациентов, получавших лекарственные средства, которые, как известно, удлиняют интервал PR, при одновременном применении с ритонавиром. Препарат следует применять с осторожностью у таких пациентов.

Пациенты с хронической диареей или мальабсорбцией.

В случае развития диареи рекомендуется дополнительное обследование. Относительно высокая частота возникновения диареи на фоне лечения ритонавиром может сказаться на уровне всасывания и эффективности (из-за ненадлежащего соблюдения режима терапии) ритонавира или сопутствующих лекарственных средств. Безудержная рвота и/или диарея тяжелой формы, обусловленные приемом ритонавира, могут также отразиться на функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью желательно проводить регулярный контроль функции почек.

Гемофилия.

У больных гемофилией типа А и В при лечении ингибиторами протеазы наблюдались кровотечения, в том числе спонтанные кожные кровоизлияния и гемартрозы. Некоторым из этих пациентов требовалось введение фактора VIII. Более чем у половины пациентов лечение ингибиторами протеазы было продолжено или возобновлено после перерыва. Подразумевают причинную связь кровотечений с лечением, хотя механизм такого действия ингибиторов протеазы не выяснен. Больных гемофилией следует предупредить о возможности таких осложнений.

Масса тела и метаболические характеристики.

При антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и уровней липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть отчасти связаны с контролем заболевания и образом жизни. Что касается липидов, есть свидетельство того, что в некоторых случаях это явилось результатом лечения, тогда как не было получено убедительных доказательств, связывающих увеличение массы тела с определенным способом лечения. Контроль уровня липидов и глюкозы в крови осуществляется в соответствии с установленными правилами лечения ВИЧ-инфекции. Нарушения уровня липидов следует лечить в соответствии с клинической практикой.

Как показали исследования, атазанавир/ритонавир вызывал дислипидемию в меньшей степени, чем препараты сравнения.

Сахарный диабет и гипергликемия.

Сообщалось о случаях впервые диагностированного сахарного диабета, гипергликемии и обострении имеющегося сахарного диабета на фоне лечения ингибиторами протеазы. В некоторых из них гипергликемия была тяжелой и сопровождалась кетоацидозом. Значительная часть таких пациентов имела отягощающие состояния, требующие медикаментозной терапии, связанной с развитием сахарного диабета или гипергликемией. Необходимо мониторить уровень глюкозы в крови.

Липодистрофия.

Комбинированная антиретровирусная терапия связана с ВИЧ-ассоциированным перераспределением жировых тканей (липодистрофия). Отдаленные последствия этого явления неизвестны, а его механизм не выяснен. В настоящее время предполагается существование связи между висцеральным липоматозом и применением ингибиторов протеазы, липоатрофией и применением нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ). Повышенный риск развития липодистрофии связан с индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст, и медикаментозными факторами, такими как длительная продолжительность антиретровирусной терапии и связанные с этим нарушения метаболизма. При клиническом осмотре следует обращать внимание на признаки жирового перераспределения. Следует также учитывать показатели липидов в сыворотке крови и глюкозы в крови натощак. Нарушения липидного метаболизма следует лечить соответствующими лекарственными средствами.

Панкреатит.

Возможность развития панкреатита следует рассматривать при наличии клинической симптоматики (тошнота, рвота, боли в животе) или изменения лабораторных показателей (повышение уровня липазы или амилазы в сыворотке крови). Пациентов, у которых наблюдаются эти признаки или симптомы, следует обследовать, а при установлении диагноза панкреатит терапию ритонавиром необходимо прекратить.

Гипербилирубинемия.

У пациентов, получавших атазанавир, наблюдались случаи обратимого увеличения уровня косвенного (свободного) билирубина, связанного с угнетением уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы (УГТ). Следует учитывать, что увеличение активности трансаминаз, отмеченное при повышении билирубина у пациентов, получавших атазанавир, может быть вызвано другими заболеваниями, также сопровождающимися гипербилирубинемией. Если желтуха или пожелтение склеры нежелательны для пациента, можно применять альтернативную антиретровирусную терапию. Снижение дозы препарата не рекомендуется, поскольку это может привести к потере терапевтического эффекта или развитию резистентности. Применение индинавира может вызвать неконъюгированную гипербилирубинемию вследствие угнетения УГТ. Комбинация атазанавира и индинавира не изучалась, поэтому она не рекомендована к применению.

Ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ 5).

Пациентам, получающим ритонавир, назначать силденафил, тадалафил или варденафил для лечения эректильной дисфункции следует с особой осторожностью. Считается, что параллельный прием ритонавира с этими препаратами существенно повышает концентрацию последних и может повлечь за собой связанные с ними побочные реакции, такие как артериальная гипотензия и пролонгированная эрекция. При легочной артериальной гипертензии одновременный прием силденафила и ритонавира противопоказан. Одновременное применение аванафила или варденафила и ритонавира противопоказано.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.

Метаболизм ингибиторов редуктазы (симвастатина и ловастатина) во многом зависит от изофермента CYP3A, поэтому, ввиду повышенного риска развития миопатии вплоть до рабдомиолиза, одновременный прием ритонавира с симвастатином или ловастатином не рекомендован. Также следует с осторожностью назначать или рассматривать возможность снижения дозы, если лечение ритонавиром осуществляется параллельно с приемом аторвастатина, который в меньшей степени метаболизируется CYP3A. Выведение розувастатина не зависит от CYP3A, но при параллельном применении с ритонавиром сообщалось о росте экспозиции розувастатина. Механизм этого взаимодействия не выяснен, но гипотетически причиной может быть угнетение переносчика. В случае применения параллельно с ритонавиром следует назначать более низкие дозы аторвастатина и розувастатина. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от CYP3A, поэтому ожидаемых взаимодействий с ритонавиром не отмечается. При необходимости лечения ингибиторами редуктазы рекомендуется выбирать правастатин или флувастатин.

Колхицын.

Лекарственные взаимодействия с угрожающими жизни последствиями и лекарственные взаимодействия с летальным исходом были зарегистрированы у пациентов, получавших колхицин и ритонавир.

Дигоксин.

С особой осторожностью следует назначать ритонавир пациентам, принимающим дигоксин, поскольку считается, что одновременное применение препаратов, вероятно, приводит к повышению концентрации дигоксина. С течением времени повышенная концентрация дигоксина уменьшается. Пациентам, уже принимающим дигоксин, на время терапии ритонавиром рекомендуется уменьшить дозу дигоксина до половины привычной дозы и в течение нескольких недель после начала совокупного приема ритонавира и дигоксина находиться под наблюдением врачей. Пациентам, уже принимающим ритонавир, рекомендуется начинать применение дигоксина более постепенно, чем обычно. В то же время концентрации дигоксина следует контролировать более тщательно, чем обычно, со своевременной корректировкой дозы при необходимости, учитывая клинические данные, электрокардиографические показатели и уровень дигоксина.

Этинилэстрадиол. При применении барьерных и других негормональных методов контрацепции следует учитывать, что прием ритонавира в терапевтических или низших дозах параллельно с контрацептивами, содержащими эстрадиол, может ослаблять действие последних и изменять профиль маточного кровотечения.

Глюкокортикоиды. Не рекомендуется одновременное применение ритонавира с флютиказоном или другими кортикостероидами, метаболизируемыми ферментной системой CYP3A4, за исключением случаев, когда потенциальная польза от лечения превалирует от риска системного действия кортикостероидов, включая синдром Кушинга и адренальную супрессию.

Тразодон. С особой осторожностью ритонавир следует назначать пациентам, получающим тразодон. Тразодон – субстрат CYP3A4, поэтому предполагают, что параллельное применение ритонавира повышает концентрацию тразодона. В ходе исследования взаимодействия разовых доз препаратов с участием здоровых добровольцев были зафиксированы побочные реакции – тошнота, головокружение, артериальная гипотензия и синкопе.

Ривароксабан. Не рекомендуется применять ритонавир пациентам, получавшим ривароксабан, в связи с риском повышенного кровотечения.

Риоцигуат. Одновременное применение ритонавира не рекомендуется из-за возможного увеличения концентрации риоцигуата.

Воропаксор. Одновременное применение ритонавира не рекомендуется из-за возможного увеличения концентрации ворапаксара.

Деламанид. Одновременное применение деламанида с другим мощным ингибитором CYP3A (ритонавир) может увеличить количество метаболитов деламанида, что ассоциируется с пролонгацией скорректированного интервала QT. Таким образом, если одновременное применение деламанида с ритонавиром необходимо, рекомендуется очень часто проводить мониторинг ЭКГ в течение всего периода лечения деламанидом.

Саквиновир. Не следует превышать дозу ритонавира 100 мг дважды в сутки. Выяснено, что рост дозы ритонавира увеличивает частоту побочных реакций. Одновременный прием саквинавира и ритонавира вызывал тяжелые побочные эффекты, преимущественно диабетический кетоацидоз и нарушение функции печени, особенно у пациентов с заболеваниями печени. Саквинавир/ритонавир не следует назначать вместе с рифампицином из-за риска развития тяжелой гепатотоксичности (которая проявляется повышением уровня печеночных трансаминаз) при приеме всех трех препаратов одновременно.

Типранавир. С приемом типранавира в комбинации с 200 мг ритонавира связаны сообщения о клиническом гепатите и печеночной декомпенсации, включая несколько летальных случаев. В повышенном внимании нуждаются пациенты с коинфекцией хроническим гепатитом В или С, поскольку риск гепатотоксичности у них значительно выше.

Необходимо применять дозы ритонавира ниже 200 мг два раза в сутки, поскольку более высокие дозы могут влиять на профиль безопасности такой комбинации препаратов.

Фосампренавир. Клинической оценки комбинированного применения фосампренавира с ритонавиром в дозах выше 100 мг дважды в сутки не проводили. Увеличение дозы ритонавира не рекомендуется, поскольку это может влиять на профиль безопасности такой комбинации.

Печеночная недостаточность. Атазанавир метаболизируется главным образом в печени, поэтому пациентам с печеночной недостаточностью препарат следует применять с осторожностью из-за возможного увеличения его концентрации.

Данных по безопасности и эффективности применения атазанавира пациентам с тяжелыми заболеваниями печени нет. У пациентов, инфицированных вирусом гепатита B и/или C, чаще всего отмечалось повышение активности трансаминаз, но повышение концентрации билирубина, а также частота проявления гепатита не отличались от таковых у пациентов без этой сопутствующей инфекции.

У больных хроническим гепатитом B или C комбинированная антиретровирусная терапия повышает риск возникновения тяжелого потенциально летального поражения печени. У пациентов с заболеваниями печени, включая хронический активный гепатит, чаще развиваются нарушения функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии, поэтому таким пациентам требуется тщательное медицинское наблюдение. При обнаружении ухудшения функции печени следует временно прекратить применение противовирусных препаратов или отменить их.

Желчнокаменная болезнь.

При применении атазанавира сообщали о желчнокаменной болезни. Некоторые пациенты были госпитализированы для соответствующего лечения, а некоторые имели осложнения. Если признаки желчнокаменной болезни не исчезают, следует временно или полностью прекратить терапию атазанавиром.

Нефролитиаз.

При применении атазанавира сообщали о нефролитиазе. Некоторые пациенты были госпитализированы для соответствующего лечения, а некоторые имели осложнения. В некоторых случаях нефролитиаз был связан с ОПН или почечной недостаточностью. Если возникают признаки или симптомы нефролитиаза, можно рассмотреть вопрос о временном перерыве или прекращении лечения.

Синдром иммунной реактивации.

У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунным дефицитом при прохождении комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы и тяжелые клинические состояния или ухудшение симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Примерами этого могут служить цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции, а также пневмоцистная пневмония (Pneumocystis jiroveci pneumonia). Следует оценивать все симптомы воспаления, а в случае необходимости назначать соответствующее лечение.

Аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса) также, как сообщается, развиваются в условиях восстановления иммунитета; однако время возникновения побочных реакций может изменяться, и они могут оказаться много месяцев спустя после начала лечения.

Остеонекроз.

Несмотря на то, что этиология этого заболевания многофакторна (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелый иммунодефицит, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза возникали, в частности, у пациентов на поздних стадиях ВИЧ заболевания и/или при долгосрочной терапии комбинированными антиретами. Если больной испытывает боль в суставах, скованность в суставах или затруднения при движении, рекомендуется обратиться к врачу.

Сыпи и связанные с ними синдромы.

Макулопапулезные сыпи, обычно легкой или умеренной степени, могут наблюдаться в течение первых 3 недель терапии атазанавиром.

При применении атазанавира могут наблюдаться синдром Стивенса – Джонсона, мультиформная эритема, медикаментозная сыпь с эозинофилией, токсические кожные реакции (DRESS) и системные симптомы. Пациентам следует сообщить о возможных признаках и симптомах и рекомендовать тщательно следить за возникновением любых кожных реакций. Применение атазанавира следует прекратить в случае развития тяжелой сыпи.

Лучший путь контролировать развитие этих явлений – ранняя диагностика и немедленное прекращение применения подозреваемого лекарственного средства. Если у пациента развился синдром Стивенса – Джонсона или DRESS, атазанавир в дальнейшем не применяют.

Хроническое заболевание почек .

О хроническом заболевании почек у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших атазанавир с ритонавиром или без него, сообщали во время постмаркетингового наблюдения. Большое наблюдательное исследование показало связь между увеличением частоты хронических заболеваний почек и совокупным влиянием режима лечения, содержащего атазанавир/ритонавир, у ВИЧ-инфицированных пациентов с первоначально нормальным показателем оценочной скорости клубочковой фильтрации. Эта ассоциация наблюдалась независимо от влияния тенофовира дизопроксила. Регулярный контроль функции почек у больных следует поддерживать в течение всего времени лечения (см. «Противопоказания»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Комбинация атазанавира с аторвастатином не рекомендуется.

Одновременное применение атазанавира с невирапином или эфавирензом не рекомендуется.

Если необходима комбинация атазанавира с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, дозы атазанавира и ритонавира увеличивают до 400 мг и 200 мг соответственно в сочетании с эфавирензом. Терапию проводят под пристальным наблюдением врача.

Атазанавир метаболизируется главным образом CYP3А4. Совместное применение атазанавира с лекарственными средствами, подавляющими CYP3А4, не рекомендуется.

С особой осторожностью следует назначать ингибиторы ФЭД-5 (силденафил, тадалафил и варденафил) для лечения эректильной дисфункции; таким пациентам атазанавир и ритонавир назначают в низких дозах. При одновременном применении атазанавира с этими лекарственными средствами возможно значительное увеличение концентрации ингибиторов ФЭД-5 и усиление побочных реакций, таких как артериальная гипотензия, нарушения зрения и приапизм.

Совместное применение вориконазола и атазанавира с ритонавиром не рекомендуется, если только польза приема вориконазола не превышает риска.

У большинства пациентов снижение экспозиции атазанавира и вориконазола не ожидается. У небольшого количества пациентов с функциональным аллелем CYP2С19 значительно усиливается экспозиция вориконазола.

Одновременное применение атазанавира/ритонавира с флутиказоном или другими глюкокортикостероидами, метаболизируемыми CYP3А4, не рекомендуется, если потенциальная польза от лечения системными кортикостероидами не превышает риск побочных эффектов, включая синдром Кушинга и угнетение функции надпочечников.

При совместном применении сальметерола с атазанавиром/ритонавиром повышается риск побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы, связанных с сальметеролом. Комбинация сальметерола и Атазора – Р не рекомендуется.

Абсорбция атазанавира может уменьшаться, когда рН желудка увеличивается по любым причинам.

Комбинация атазанавира с ингибиторами протонной помпы не рекомендуется.

Если комбинация атазанавира с ингибиторами протонной помпы необходима, рекомендуется медицинское наблюдение и увеличение дозы атазанавира до 400 мг, а ритонавира до 100 мг; дозы ингибиторов протонной помпы не должны превышать соответствующие дозы омепразола 20 мг.

Совместное применение атазанавира/ритонавира с гормональными пероральными контрацептивами, содержащими прогестерон (кроме норгестимата), не изучалось. Поэтому такое сочетание не рекомендовано.

Воздействие на показатели лабораторных исследований.

Лечение пациентов с резистентностью к множественным ингибиторам протеазы (ИП) неэффективно (≥4 ИП мутаций).

К наиболее распространенным отклонениям, выявленным в показателях лабораторных исследований у пациентов, получавших медикаментозное лечение, в состав которого входил атазанавир в сочетании с одним или несколькими нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИЗТ), относятся: повышение уровня билирубина, повышение уровня билирубина / сывороточной глютаминовой пировиноградной трансаминазы, снижение количества нейтрофильных лейкоцитов, повышение содержания аспартатаминотрансферазы/ сывороточной глютаминовой щавелевоуксусной трансаминазы, а также рост уровня липазы.

Лактоза.

Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией препарат не применяют.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Надлежащие и контролируемые исследования с участием беременных женщин не проводились. Применять атазанавир в период беременности следует только при острой необходимости. Исследования на животных продемонстрировали токсическое влияние на репродуктивную функцию. Атазор-Р в период беременности следует применять только в тех случаях, когда потенциальная польза лечения превышает возможный риск. В одном из исследований у 30% женщин, получавших атазанавир/ритонавир в дозе 300/100 мг, и у 62% женщин, получавших атазанавир/ритонавир в дозе 400/100 мг, наблюдали гипербилирубинемию 3 и 4 степеней. В ходе исследования не сообщалось о случаях лактоацидоза. Неизвестно, назначает ли Атазор-Р, в период беременности, физиологическую гипербилирубинемию и приведет к билирубиновой энцефалопатии у новорожденных и младенцев. В предродовой период требуется дополнительный мониторинг.

Период кормления грудью

Атазанавир способен выделяться в грудное молоко. ВИЧ-инфицированные женщины должны избегать кормления грудью из-за риска инфицирования младенца.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Поскольку сонливость и головокружение являются известной побочной реакцией при применении препарата, это необходимо учитывать при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Назначение препарата Атазор-Р должен производить врач с достаточным опытом лечения ВИЧ-инфекции.

Дозировка

Рекомендуемая доза – одна таблетка один раз в сутки перорально во время еды.

Рекомендуемая пероральная доза атазанавира/ритонавира зависит от истории лечения пациента и применения сопутствующих лекарственных средств.

При одновременном применении с блокаторами Н2-рецепторов или ингибиторами протонной помпы рекомендуется корректировка доз.

Доза блокатора Н2-рецепторов не должна превышать дозу, эквивалентную фамотидину 40 мг 2 раза в сутки. Применять атазанавир/ритонавир следует одновременно и по крайней мере через 10 часов после введения блокатора Н2-рецепторов. Дозы ингибиторов протонной помпы не должны превышать дозу, эквивалентную омепразолу 20 мг/сут, и должны быть введены за 12 часов перед применением атазанавира/ритонавира.

Пациентам, ранее получавшим лечение, не рекомендуется одновременное применение атазанавира/ритонавира с эфавиренцем.

Особые популяции

Пациенты с нарушением функции почек.

Атазор-Р не рекомендуется пациентам, проходящим гемодиализ. Перед применением ритонавира пациентам с почечной недостаточностью врач должен ознакомиться с информацией о дозировке, изложенной в инструкции по медицинскому применению ингибитора протеазы, которая назначается одновременно с ритонавиром.

Пациенты с нарушением функции печени.

Не изучалось применение атазанавира с ритонавиром пациентам с нарушениями функции печени. Атазанавир с ритонавиром следует применять с осторожностью пациентам с легким нарушением печени. Атазанавир с ритонавиром не следует применять пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями печени.

Пациенты пожилого возраста .

Следует соблюдать надлежащие меры безопасности и тщательного мониторинга при назначении препарата пациентам пожилого возраста в связи с повышенной частотой негативного воздействия на функции печени, почек и сердечно-сосудистой системы и с возможным наличием сопутствующих заболеваний или лекарственного взаимодействия.

Беременность и послеродовой период

ІІ и ІІІ триместры беременности

Атазанавир с ритонавиром может не обеспечить достаточного эффекта атазанавира, особенно если активность атазанавира или всего режима лечения может быть нивелирована из-за резистентности к лекарству. Поскольку существует ограниченное количество имеющихся данных и из-за отличий между пациентами в период беременности, для обеспечения должного эффекта может рассматриваться терапевтический мониторинг лекарственных средств (ТМЛС).

Возможен риск дальнейшего уменьшения экспозиции атазанавира, если атазанавир применяется с лекарственными средствами, которые, как известно, уменьшают его экспозицию (например, тенофовир дизопроксил фумарат или антагонисты Н2-рецепторов).

· Если необходимо применение тенофовира дизопроксила фумарата или антагонистов Н2-рецепторов, следует рассмотреть увеличение дозы атазанавира 400 мг с ритонавиром 100 мг с ТМЛЗ.

· Не рекомендуется назначать атазанавир с ритонавиром беременным, получающим как тенофовир дизопроксила фумарат, так и антагонисты Н2-рецепторов.

Послеродовой период

После возможного уменьшения влияния атазанавира в течение ІІ и ІІІ триместра такое влияние может увеличиться в течение первых 2 месяцев после родов. Поэтому нужно тщательно контролировать послеродовые пациентки относительно побочных реакций.

▪ В это время послеродовые пациентки должны придерживаться тех же рекомендаций по дозе, как и небеременные пациентки, включая рекомендации по одновременному введению лекарственных средств, которые, как известно, влияют на экспозицию атазанавира.

Способ применения и дозы

Атазор-Р рекомендован для перорального приема во время еды.

Дети

Препарат не используют детям.

Передозировка

Опыт острой передозировки атазанавиром у людей ограничен. Разовые дозы до 1200 мг принимали здоровые добровольцы без симптоматических нежелательных эффектов. При высоких дозах, приводящих к высокой степени влияния препарата, может наблюдаться желтуха из-за косвенной (неконъюгированной) гипербилирубинемии (без соответствующих изменений в анализе функций печени) или продолжения периода PR.

Опыт острой передозировки ритонавира у человека достаточно ограничен. Во время клинических исследований один пациент принимал 1500 мг ритонавира в сутки в течение двух дней, после чего сообщил о парестезии, которая прекратилась после уменьшения дозы. Сообщалось о случае почечной недостаточности с эозинофилией.

Признаки токсичности, наблюдавшиеся у животных (мыши и крысы), включали уменьшение активности, атаксию, диспноэ и тремор.

Лечение

При передозировке препарата следует принимать следующие меры: контроль основных физиологических показателей и ЭКГ, промывание желудка, провокация рвоты для удаления не всосавшегося в кровь препарата, прием активированного угля, наблюдение за общим состоянием пациента. Поскольку атазанавир интенсивно метаболизируется в печени и связывается с белками крови, диализ неэффективен для выведения препарата из организма.

Специального антидота при передозировке ритонавира нет. Лечение передозировки должно предусматривать общие поддерживающие меры, включающие в себя мониторинг жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Учитывая растворимость препарата и возможность трансинтестинальной элиминации, в лечении передозировки следует включать промывание желудка и применение активированного угля. Поскольку ритонавир активно метаболизируется печенью и связывается с белками, диализ вряд ли будет полезен для выведения значительного количества препарата.

Побочные реакции

Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, получающих ритонавир отдельно или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, были расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (в том числе диарея, тошнота, рвота, боли в верхней и нижней части живота), неврологические нарушения (включая парест и парестезию слизистой оболочки полости рта), усталость/астения.

О хроническом заболевании почек у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших атазанавир с ритонавиром или без него, сообщали во время послерегистрационного наблюдения. Большое наблюдательное исследование показало связь между увеличением частоты хронических заболеваний почек и совокупным влиянием режима лечения, содержащего атазанавир/ритонавир, у ВИЧ-инфицированных пациентов с начальным нормальным показателем оценочной скорости клубочковой фильтрации. Эта ассоциация наблюдалась независимо от влияния тенофовира дизопроксила. Регулярный контроль функции почек у больных следует поддерживать на протяжении всего лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Ниже приведены побочные реакции, которые наблюдались при применении атазанавира и ритонавира согласно данным клинических исследований и послерегистрационным данным. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100). В пределах каждой группы по частоте побочные реакции указаны в порядке уменьшения проявлений.

Со стороны системы крови и лимфатической системы
Часто	Снижение уровня лейкоцитов, гемоглобина, нейтрофилов, повышение уровня эозинофилов, тромбоцитопения.
Нечасто	Повышение уровня нейтрофилов
Со стороны иммунной системы
Часто	Повышенная чувствительность, включая крапивницу и отек лица
Редко	Анафилаксия, гиперчувствительность
Нарушения обмена веществ, метаболизма
Часто	Гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, подагра, отек и периферические отеки, дегидратация (обычно связанная с желудочно-кишечными симптомами)
Нечасто	Уменьшение или увеличение массы тела, анорексия, повышенный аппетит, сахарный диабет
Редко	Гипергликемия
Со стороны психики
Нечасто	Депрессия, дезориентация, беспокойство, бессонница, расстройства сна, аномальные сновидения
Со стороны нервной системы
Очень часто	Дисгевзия, парестезия слизистой ротовой полости и периферическая парестезия, головокружение, периферическая нейропатия, головная боль
Часто	Бессонница, беспокойство, спутанность сознания, невнимательность, синкопе, судороги
Нечасто	Амнезия, сонливость
Со стороны органов зрения
Часто	Иктеричность склеры, затуманивание зрения
Со стороны сердца
Нечасто	Инфаркт миокарда, желудочковая тахикардия по типу «пируэт» (torsades de pointes )
Редко	Удлинение интервала QT, отек, пальпитация
Со стороны сосудов
Часто	Артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, в том числе ортостатическая гипотензия, ощущение холода на периферии
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Очень часто	Фарингит, боль в ротоглотке, кашель
Нечасто	Диспное
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто	Боль в животе (в верхней и нижней части), тошнота, диарея (включая тяжелую, с электролитным дисбалансом), рвота, диспепсия
Часто	Анорексия, метеоризм, язвы в полости рта, желудочно-кишечное кровотечение, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, панкреатит
Нечасто	Панкреатит, гастрит, вздутие живота, афтозный стоматит, метеоризм, сухость во рту.
Со стороны печени и желчевыводящих путей
Часто	Желтуха, гепатит (в том числе повышение АСТ, АЛТ, ГГТ), повышение билирубина в крови (в том числе желтуха)
Нечасто	Гепатит, холелитиаз, холестаз
Редко	Гепатоспленомегалия, холецистит
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Очень часто	Зуд, сыпь (в том числе эритематозная и макулопапулезная)
Часто	Акне
Нечасто	Мультиформная эритема, медикаментозная сыпь с эозинофилией, токсические кожные реакции (DRESS), облысение, зуд, крапивница, отек Квинке
Редко	Синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), везикулобулезная сыпь, экзема, вазодилатация
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Очень часто	Артралгия и боли в спине
Часто	Миозит, рабдомиолиз, миалгия, миопатия/ повышение креатинфосфокиназы
Нечасто	Мышечная атрофия, артралгия
Редко	Миопатия
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто	Увеличение частоты мочеиспускания, почечная недостаточность (например, олигурия, повышение уровня креатинина крови)
Нечасто	Нефролитиаз, гематурия, протеинурия, полакиурия, интерстициальный нефрит, ОПН
Редко	Почечная боль
Со стороны половых органов и молочных желез
Часто	Меноррагия
Нечасто	Гинекомастия
Общие расстройства
Очень часто	Утомляемость, включая астению, приливы, чувство жара
Часто	Лихорадка, потеря массы тела, липодистрофия
Нечасто	Боль в груди, лихорадка, общее недомогание, астения
Редко	Нарушения ходьбы
Лабораторные исследования
Часто	Повышение уровня амилазы крови, снижение уровня свободного и общего тироксина.
Нечасто	Повышение уровня глюкозы, повышение уровня магния, повышение уровня щелочной фосфатазы

Описание отдельных побочных реакций

Метаболические параметры

Во время антиретровирусной терапии может повышаться масса тела и уровень липидов и глюкозы в крови.

У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунным дефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы. Аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса) также фиксировались; однако время возникновения побочных реакций может изменяться, и они могут оказаться много месяцев спустя после начала лечения.

У пациентов, получавших ритонавир, были зафиксированы случаи панкреатита, в том числе у пациентов, у которых развилась гипертриглицеридемия. В некоторых случаях это приводило к летальному исходу. У больных с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией риск повышения концентрации триглицеридов и развития панкреатита может увеличиваться.

Встречались случаи остеонекроза, в частности у пациентов с общепризнанными факторами риска, на поздних стадиях ВИЧ заболевания или при длительной терапии комбинированными антиретровирусными препаратами. Частота таких явлений неизвестна.

Комплексная антиретровирусная терапия ВИЧ-инфицированных связана с перераспределением подкожного жира (липодистрофией), в том числе с потерей периферического и подкожного жира на лице, увеличением объема внутрибрюшного и висцерального жира, гипертрофией молочных желез и аккумуляцией жира в верхней части спины. отдела («бычий холм»).

Комплексная антиретровирусная терапия связана с метаболическими нарушениями, например с гипертриглицеридемией, гиперхолестеринемией, инсулиновой резистентностью, гипергликемией и гиперлактатемией.

Срок годности . 3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре выше 25 °C в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 30 таблеток во флаконе. По 1 флакону в картонной упаковке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Эмкур Фармасьютикалс Лтд.

Адрес

Забор № П-1 и П-2, И. Т. В. Т. Парк, Фаза II, МИДС, Хиндивади, Пуне – 411 057, Махараштра, Индия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины