ХАРВОНИ

Состав

Действующие вещества: ледипасвир, софосбувир;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 90 мг ледипасвира и 400 мг софосбувира;

Другие составляющие: коповедон, лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармелоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; оболочка таблетки: поливиниловый спирт частично гидролизованный, диоксид титана (E 171), макрогол 3350, тальк.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белые ромбовидные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с рельефной надписью GSI с одной стороны и 7985 с противоположной.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения инфекции вируса гепатита С (HCV).

Код АТХ: J05AP51.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Ледипасвир – ингибитор ВХС, мишенью которого является белок NS5A ВХС, необходимый для репликации РНК и сбора вириона ВХС. Поскольку NS5A не обладает ферментативной активностью, биохимическое подтверждение ингибирования NS5A под действием ледипасвира в настоящее время невозможно. Исследования in vitro по выборочной и перекрестной резистентности показали, что ледипасвир действует на NS5A, как на объект своего влияния. Софосбувир – пангенотипный ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5A ВГС, необходимой для репликации вируса.

Софосбувир – это нуклеотидная депо-форма, которая в результате внутриклеточного метаболизма превращается в фармакологически активный уридинаналоговый трифосфат (GS-461203), который может включаться в РНК ВГС полимеразой NS5B и играть роль терминатора синтеза. GS-461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором ДНК- и РНК-полимераз человека и не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.

Противовирусная активность

Значения EC50 ледипасвира и софосбувира относительно полноцепочечных или причудливых репликонов, кодирующих последовательности NS5A и NS5B в клинических культурах, приведены в таблице 1. Добавление сыворотки крови человека в концентрации 40% не влияло на противовирусную активность софосибувира репликонов ВХС генотипа 1a.

Таблица 1. Активность ледипасвира и софосбувира против причудливых репликонов

Репликоны генотипа	Активность ледипасвира (EC50, нмоль)		Активность софосбувира (EC50, нмоль)
	Стабильные репликоны	Переходные репликоны NS5A, Медиана (диапазон) a	Стабильные репликоны	Переходные репликоны NS5B, Медиана (диапазон) a
Генотип 1a	0,031	0,018 (0,009-0,085)	40	62 (29-128)
Генотип 1b	0,004	0,006 (0,004-0,007)	110	102 (45-170)
Генотип 2a	21-249	-	50	29 (14-81)
Генотип 2b	16-530 b	-	15 b	-
Генотип 3a	168	-	50	81 (24-181)
Генотип 4a	0,39	-	40	-
Генотип 4d	0,60	-	-	-
Генотип 5a	0,15 b	-	15 b	-
Генотип 6a	1,1 b	-	14 b	-
Генотип 6e	264 b	-	-	-

^a Переходные репликоны, содержащие NS5A или NS5B, выделены у пациентов.

^b Химерные репликоны, несущие гены NS5A из генотипов 2b, 5a, 6a и 6e, использовались при изучении ледипасвира, а причудливые репликоны, несущие гены NS5B из генотипов 2b, 5a или 6a, использовались при вывив.

Резистентность

В культурах клеток

Репликоны ВХС с пониженной чувствительностью к ледипасвиру были отобраны в культурах клеток для генотипов 1a и 1b. Сниженная чувствительность к ледипасвиру была связана с первичной NS5A заменой Y93H в генотипах 1a и 1b. Кроме того, в репликонах в составе генотипа 1а возникло замещение Q30E. Сайт-специфический мутагенез RAV NS5A показал, что заменами, приводящими к >100- и ≤1000-кратному изменению чувствительности к ледипасвиру, являются замены Q30H/R, L31I/M/V, P32L и Y93T в генотипе 1a и P58D и Y9 генотипе 1b; и заменами, приводящими к >1000-кратному изменению, являются M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S в генотипе 1a и A92K и Y93H в генотипе 1b.

Репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к софосбувиру отобраны в культурах клеток для различных генотипов, в том числе 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a. Сниженная чувствительность к софосбувиру была связана с первичной NS5B заменой S282T в репликонах всех изученных генотипов. Сайт-специфический мутагенез замещенного фрагмента S282T в репликонах 8 генотипов привел к снижению чувствительности к софосбувиру в 2-18 раз и снижению способности к вирусной репликации на 89-99% по сравнению с соответствующим диким типом.

В клинических исследованиях, взрослые: генотип 1

Результаты совокупного анализа пациентов, принимавших ледипасвир/софосбувир в исследованиях 3 фазы (ION‑3, ION‑1 и ION‑2), показали, что 37 пациентов (29 с генотипом 1a и 8 с генотипом 1b) подходили для анализа резистентности через вирусологическую неудачу или преждевременное завершение приема исследуемого препарата при содержании РНК ВХС > 1000 МЕ/мл. Данные углубленного секвенирования NS5A и NS5B после исходного уровня (предельное значение анализа 1%) были получены для 37 из 37 и 36 из 37 пациентов соответственно.

Варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью (ВАР), установлены после исходного уровня в изолятах от 29 из 37 пациентов (22 из 29 – генотипа 1a и 7 из 8 – генотипа 1b), не достигших стабильного вирусологического ответа (СВВ). Из 29 пациентов с генотипом 1a, пригодных к анализу резистентности, у 22 из 29 (76%) пациентов имелся один или более ВАР NS5A по координатам K24, M28, Q30, L31, S38 и Y93 на момент неудачи, причем у остальных 7 с 29 пациентов на момент неудачи не обнаружено ни одного ВАР NS5A. Наиболее распространенными вариантами были Q30R, Y93H и L31M. Из 8 пациентов с генотипом 1b, пригодных к анализу резистентности, у 7 из 8 (88%) пациентов имелся один или более ВАР NS5A в положениях L31 и Y93 на момент неудачи, причем у 1 из 8 пациентов на момент неудачи не обнаружено ВАР NS5A . Наиболее распространённым вариантом был Y93H. Из 8 пациентов, у которых на момент неудачи отсутствовали ВАР NS5A, 7 пациентов прошли 8-недельный курс лечения (n = 3 с ледипасвиром/софосбувиром; n = 4 с ледипасвиром/софосбувиром + рибавирином) и 1 пациент прошел курс лечения ледипасвиром/со продолжительностью 12 недель. При анализе фенотипов установлено, что изоляты пациентов, у которых обнаружен ВАР NS5A на момент неудачи, после исходного уровня характеризуются сниженной чувствительностью к ледипасвиру от 20 до 243 раз (наивысшая изученная доза). Сайт-специфический мутагенез замещенных фрагментов Y93H обоих генотипов 1a и 1b, а также замещенных фрагментов Q30R и L31M генотипа 1a привел к сниженной чувствительности к ледипасвиру (кратность изменений EC50 от 544 до 1677 раз).

Среди пациентов после трансплантации с компенсированным заболеванием печени и пациентов с декомпенсированным заболеванием печени до или после трансплантации (исследования SOLAR-1 и SOLAR-2) рецидивы связывались с обнаружением одного или более из перечисленных ВАР NS5A: K24R, M28T, Q30R/H/ K, L31V, H58D и Y93H/C у 12 из 14 пациентов, инфицированных генотипом 1a, и L31M, Y93H/N у 6 из 6 пациентов, инфицированных генотипом 1b.

Замена NS5B на E237G была обнаружена у 3 пациентов (1 пациента, инфицированного генотипом 1b, и 2 пациентов – генотипом 1a) в исследованиях фазы 3 (ION-3, ION-1 и ION-2) и у 3 пациентов с вирусом генотипа 1а у исследованиях SOLAR-1 и SOLAR-2 на момент рецидива Замена на E237G продемонстрировала снижение чувствительности к софосбувиру в 1,3 раза в анализе репликона генотипа 1а. Клиническое значение этой замены до сих пор неизвестно.

Замещенный фрагмент S282T в NS5B, определяющий резистентность к софосбувиру, не был зарегистрирован ни в одном изоляте при вирусологической неудаче в исследованиях 3 фазы. Однако замена NS5B S282T в совокупности с заменами NS5A L31M, Y93H и Q30L установлена у одного пациента с неудачей через 8 недель лечения ледипасвиром/софосбувиром в исследовании 2 фазы (LONESTAR). Этот пациент в дальнейшем прошел повторный курс лечения ледипасвиром/софосбувиром + рибавирином в течение 24 недель и достиг СОВ после завершения лечения.

В исследовании SIRIUS у 5 пациентов с вирусом генотипа 1 отмечен рецидив инфекционного заболевания после проведения лечения ледипасвиром/софосбувиром при одновременном применении рибавирина или без такового. ВАР NS5A во время рецидива имелись у 5 из 5 пациентов (при генотипе 1а: Q30R/H + L31M/V [n = 1] и Q30R [n = 1]; при генотипе 1b: Y93H [n = 3]).

В клинических исследованиях, взрослые: генотип 2, 3, 4, 5 и 6

ВАР NS5A: ни один пациент, инфицированный генотипом 2, не имел рецидива в течение клинического исследования, таким образом, данные о ВАР NS5A на момент неудачи отсутствуют.

У пациентов, инфицированных генотипом 3, у которых наблюдалась вирусологическая неудача, продуцирование ВАР NS5A (в том числе увеличение количества ВАР, присутствующих на исходном уровне) в основном не наблюдалось на момент неудачи (n=17).

При инфицировании генотипом 4, 5 и 6 только малое количество пациентов прошло оценку (всего 5 пациентов с неудачей). Замена NS5A Y93C возникла при ВГС у 1 пациента (генотип 4), тогда как ВАР NS5A, присутствовавшие на исходном уровне, наблюдались на момент неудачи у всех пациентов. В исследовании SOLAR-2 у одного пациента, инфицированного генотипом 4d, произошла замена NS5B на E237G на момент рецидива. Клиническое значение этой замены до сих пор неизвестно.

ВАР NS5B: замена NS5B S282T возникла при ВХС в 1 из 17 случаев неудачи при генотипе 3, а также при ВХС в 1 из 3, 1 из 1 и 1 из 1 случаев неудачи при генотипах 4, 5 и 6 соответственно.

Воздействие вариантов, ассоциированных с резистентностью ВХС на исходном уровне, на последствия лечения

Взрослые: генотип 1

Проведен анализ для изучения связи между ВАР NS5A на исходном уровне и последствиями лечения. Результаты совокупного анализа в исследованиях 3 фазы показали, что у 16% пациентов на исходном уровне установлено наличие ВАР NS5A за популяцию или глубокую последовательность независимо от подтипа. ВАР NS5A на исходном уровне были более выраженными у пациентов, у которых зарегистрирован рецидив в исследованиях 3 фазы.

После 12-недельного лечения ледипасвиром/софосбувиром без рибавирина пациентов, проходивших терапию (группа 1 исследования ION-2), у 4 из 4 пациентов с ВАР NS5A на исходном уровне, у которых кратность изменений при применении ледипасвира составляла ≤ 100, достигли СВВ. В той же группе лечения все пациенты с ВАР NS5A, у которых кратность изменений составляла > 100, рецидив был у 4 из 13 (31%) по сравнению с 3 из 95 (3%) у пациентов без ВАР на исходном уровне или ВАР, который содержал кратность изменений ≤100.

После 12-недельного курса лечения ледипасвиром/софосбувиром с рибавирином у пациентов с компенсированным циррозом (SIRIUS, n = 77), проходивших терапию, 8 из 8 пациентов с ВАР NS5A на исходном уровне привели к > 100-кратному снижению чувствительности к леди. , достигли СВВ12. Среди пациентов после трансплантации с компенсированным заболеванием печени (исследование SOLAR-1 и SOLAR-2) не возникало рецидивов у пациентов с ВАР NS5A на исходном уровне (n = 23) после 12 недель лечения ледипасвиром/софосбувиром с рибавирином. Среди пациентов с декомпенсированным заболеванием печени (до и после трансплантации) 4 из 16 пациентов (25%) с ВАР NS5A имели кратность резистентности с рецидивами > 100 через 12 нед лечения ледипасвиром/софосбувиром с рибавирином по сравнению с 7 из 120 пациентов ВАР NS5A на исходном уровне или ВАР, давшие кратность изменения ≤ 100.

Группа ВАР NS5A, которые привели к >100-кратному смещению и наблюдались у пациентов, были следующими замещениями в генотипе 1а (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) или в генотипе 1b (Y93H). Доля таких ВАР NS5A на исходном уровне, установленных путем углубленного секвенирования, колебалась от очень низкой (предельное значение для анализа равно 1%) до высокой (основная часть популяции с отобранными образцами плазмы).

Замещение S282T, ассоциированное с резистентностью к софосбувиру, не было найдено в последовательности NS5B на исходном уровне у какого-либо пациента в исследованиях 3 фазы по популяции или углубленному секвенированию. СВВ достигнуто у 24 пациентов (n = 20 в случае L159F+C316N; n = 1 в случае L159F и n = 3 в случае N142T), у которых на исходном уровне имелись варианты, ассоциированные с резистентностью к нуклеозидным ингибиторам NS5B.

Взрослые: генотип 2, 3, 4, 5 и 6

Ввиду ограниченности исследования влияние исходного уровня ВАР NS5A на результат лечения пациентов с ХГС генотипа 2, 3, 4, 5 или 6 не было оценено в полной мере. Никаких значительных различий между результатами лечения при присутствии или отсутствии ВАР NS5A на исходном уровне не наблюдалось.

Перекрестная резистентность

Ледипасвир был в полной мере активен в отношении ассоциированного с резистентностью замещения S282T в NS5B, причем все ассоциированные с резистентностью к ледипасвиру замещение в NS5A в полной мере подлежали действию софосбувира. Как софосбувир, так и ледипасвир были в полной мере активны по поводу замещений, ассоциированных с резистентностью к другим классам противовирусных препаратов прямого действия с отличными механизмами действия, например, ненуклеозидных ингибиторов NS5B и протеазных ингибиторов NS3. Замещения NS5A, определяющие резистентность к ледипасвиру, могут ингибировать противовирусную активность других ингибиторов NS5A.

Фармакокинетика

Абсорбция

После перорального приема ледипасвира/софосбувира ВГС-инфицированными пациентами медиана максимальной концентрации ледипасвира в плазме крови наблюдалась через 4,0 ч после введения. Поглощение софосбувира происходило быстро, медиана максимальной концентрации в плазме крови наблюдалась примерно через 1 ч после приема. Медиана максимальной концентрации GS-331007 в плазме крови наблюдалась через 4 ч после приема.

По результатам анализа популяционной фармакокинетики у ВГС-инфицированных пациентов установлено, что в стационарном состоянии геометрически средняя AUC0-24 ледипасвира (n = 2113), софосбувира (n = 1542) и GS-331007 (n = 21100, n = 21100) нг•ч/мл соответственно. Cmax ледипасвира, софосбувира и GS-331007 в стационарном состоянии составляли 323, 618 и 707 нг/мл соответственно. AUC0‑24 и Cmax GS‑331007 были подобны здоровым взрослым добровольцам и ВГС-инфицированным пациентам. По сравнению со здоровыми добровольцами (n = 191), у ВГС-инфицированных пациентов AUC0-24 и Cmax ледипасвира были на 24% и 32% ниже соответственно. В диапазоне доз от 3 до 100 мг AUC ледипасвира сохраняла пропорциональность дозе. В диапазоне доз от 200 до 400 мг софосбувира AUC и GS-331007 были почти пропорциональны дозе.

Воздействие приема пищи

По сравнению с состоянием натощак, разовый прием ледипасвира/софосбувира вместе с пищей с умеренным или высоким содержанием жиров приводил к повышению софосбувира AUC0-inf примерно в 2 раза, однако незначительно влиял на Cmax софосбувира. Показатели концентрации GS-331007 и ледипасвира не изменялись в присутствии пищи любого типа. Принимать препарат Харвон можно независимо от приема пищи.

Распределение

Ледипасвир связывается белками плазмы крови человека на 99,8%. После разового приема здоровыми добровольцами 90 мг [ ¹⁴ C]-ледипасвира соотношение концентрации [ ¹⁴ C]-ледипасвира в крови и плазме составляло от 0,51 до 0,66.

Софосбувир связывается белками плазмы крови примерно на 61-65%, и связывание не зависит от концентрации препарата в пределах от 1 до 20 мкг/мл. Связывание GS-331007 в плазме крови человека было минимальным. После разового приема здоровыми добровольцами 400 мг [ ¹⁴ C]-софосбувира соотношение концентрации [ ¹⁴ C]-софосбувира в крови и плазме составило примерно 0,7.

Биотрансформация

In vitro не наблюдалось очевидного метаболизма ледипасвира ферментами CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4 человека. Имелся медленный оксидативный метаболизм, механизм которого не выяснен. После разового приема [ ¹⁴ C]-ледипасвира в дозе 90 мг системная экспозиция определялась практически полностью исходным препаратом (> 98%). Неизмененный ледипасвир также является основным соединением, выделяющимся с калом.

Софосбувир подлежит интенсивному метаболизму в печени с образованием фармакологически активного трифосфата нуклеозидного аналога GS-461203. Активный метаболит не обнаружен. Путь метаболической активации включает последовательный гидролиз карбоксильно-эфирного компонента, который подвергается превращению под действием катепсина А или карбоксилестеразы 1 человека и фосфорамидатному расщеплению нуклеотидсвязывающим белком 1 с гистидиновыми триадами с последующим фосфорилированием. Результатом дефосфорилирования является образование нуклеозидного метаболита GS-331007, который невозможно эффективно фосфорилировать, с пониженной активностью к ВГС in vitro . В составе ледипасвира/софосбувира GS-331007 определяет примерно 85% общей системной экспозиции.

Вывод

После разового перорального приема [ ^14C ]-ледипасвира в дозе 90 мг среднее общее выведение [ ^14C ]-радиоактивных соединений с калом и мочой составляло 87%, причем основная часть радиоактивных веществ выводилась с калом (86%). Неизмененный ледипасвир в составе кала составлял в среднем 70% введенной дозы, окисленный метаболит М19 составлял 2,2% дозы. На основании этих данных можно утверждать, что выделение неизмененного ледипасвира с желчью является основным путем выведения, а выделение почками – второстепенным путем (примерно 1%). Медиана терминального периода полувыведения ледипасвира у здоровых добровольцев после приема ледипасвира/софосбувира в состоянии натощак составляла 47 часов.

После перорального приема [ ¹⁴ C]-софосбувира в дозе 400 мг среднее общее выведение дозы превышало 92%: примерно 80%, 14% и 2,5% выведения с мочой, калом и выдыхаемым воздухом соответственно. Основная часть дозы софосбувира, которая выводилась с мочой, была в форме GS-331007 (78%), тогда как 3,5% выводилось в виде софосбувира. Эти данные указывают на то, что почечный клиренс является основным путем выведения GS-331007, причем большая часть выводилась активной секрецией. Медиана терминального периода полувыведения софосбувира и GS‑331007 после приема ледипасвира/софосбувира составляла 0,5 и 27 часов соответственно.

Ни ледипасвир, ни софосбувир не являются субстратами печеночных переносчиков-поглотителей, переносчика органических катионов (ОСТ) 1, полипептида-переносчика органических анионов (ОАТР) 1В1 или ОАТР1В3. GS-331007 не является субстратом почечных переносчиков, включая переносчик органических анионов (ОАО) 1, ОАТ3 или ОСТ2.

Потенциал ледипасвира/софосбувира по отношению к другим лекарственным препаратам in vitro

При концентрациях, достигавшихся в условиях клиники, ледипасвир не выступал ингибитором клеточного транспорта в печени, в том числе в отношении OATP 1B1 или 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, переносчика-экструзора лекарственных препаратов и токсинов (MATE) 1 множественной медикаментозной резистентности (MRP)2 или MRP4. Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами переносчиков лекарственных препаратов Pgp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, и GS-331007 не являются ингибиторами OAT1, OCT2 и MATE1.

Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами или индукторами ферментов CYP или уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы (УГТ) 1А1.

Фармакокинетика в особых популяциях

Расовая принадлежность и пол

Клинически значимых отличий в фармакокинетике ледипасвира, софосбувира или GS-331007 на основании расовой принадлежности не наблюдалось. Клинически значимых отличий в фармакокинетике софосбувира или GS-331007 на основании пола не наблюдалось. AUC и Cmax ледипасвира были соответственно на 77% и 58% выше у женщин, чем у мужчин, однако связи между полом и экспозицией ледипасвира не были признаны клинически значимыми.

Пациенты пожилого возраста

Анализ популяционной фармакокинетики, проведенный среди ВГС-инфицированных пациентов, показал, что в пределах проанализированного возрастного диапазона (от 18 до 80 лет) возраст не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию ледипасвира, софосбувира или GS-331007. В клинические исследования ледипасвира/софосбувира включено 235 пациентов (8,6% от общего числа пациентов) в возрасте от 65 лет.

Почечная недостаточность

Краткое описание влияния почечной недостаточности (ПН) различных степеней тяжести на экспозицию компонентов препарата Харвони по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, как описано ниже в тексте, приведено в таблице 2.

Таблица 2. Влияние почечной недостаточности различных степеней тяжести на экспозицию (AUC) софосбувира, GS-331007, и ледипасвира по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек

ВГС-отрицательные пациенты					ВГС-инфицированные пациенты
Легкая НН (рШКФ ≥ 50 и 2)	Умеренная НН (рШКФ ≥ 30 и 2)	Тяжелое НН (рККФ 2)	ТСНН, требующая диализа		Тяжелое НН (рККФ 2)	ТСНН, требующая диализа
			Прием за 1 час до диализа	Прием через 1 ч после диализа
Софосбровир	В 1,6 раза↑	В 2,1 раза↑	В 2,7 раза↑	В 1,3 раза↑	В 1,6 раза↑	В ~2 раза↑	В 1,9 раза↑
GS‑331007	В 1,6 раза↑	В 1,9 раза↑	В 5,5 раза↑	В ≥ 10 раз↑	В ≥ 20 раз↑	В ~6 раз↑	В 23 раза↑
Ледипасвир	-	-	↔	-	-	-	В 1,6 раза↑

↔ означает отсутствие клинически значимых изменений в экспозиции ледипасвира.

Фармакокинетику ледипасвира изучали при разовом введении ледипасвира в дозе 90 мг ВГС-отрицательным пациентам с острой почечной недостаточностью (рШКФ

Фармакокинетику софосбувира изучали у ВГС-отрицательных пациентов с легкой (рШКФ ≥ 50 и 2), умеренной (рШКФ ≥ 30 и 2), тяжелой почечной недостаточностью (рШКФ 2) и пациентов с ТСНН в софосубу, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (рККФ > 80 мл/мин/1,73 м ² ). GS-331007 эффективно выводится во время гемодиализа, причем коэффициент вывода составляет примерно 53%. После разового введения софосбувира в дозе 400 мг в течение 4-часового гемодиализа выведено 18% введенной дозы софосбувира.

У ВГС-инфицированных пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, получавших лечение ледипасвиром/софосбувиром в течение 12 недель (n = 18), фармакокинетика ледипасвира, софосбувира и GS‑331007 соответствовала фармакокинетике с пациентом с пациентом с инфицированной недостаточностью.

Фармакокинетика ледипасвира, софосбувира и GS‑331007 исследовалась у ВГС-инфицированных пациентов с ТСНН, что требует диализа, получавших лечение ледипасвиром/софосбувиром (n = 94) в течение 8, 12 или 24 недель, и по сравнению с пациентом исследованиях ледипасвира/софосбувира 2/3 фазы.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетику ледипасвира изучали при разовом приеме ледипасвира в дозе 90 мг ВГС-отрицательными пациентами с острой печеночной недостаточностью (класс C по классификации СРТ). Экспозиция ледипасвира в плазме крови (AUCinf) была сходной у пациентов с острой печеночной недостаточностью и у пациентов контрольной группы с нормальной функцией печени. Анализ популяционной фармакокинетики у ВГС-инфицированных пациентов показал, что цирроз (включая декомпенсированный цирроз) не оказывал клинически значимого влияния на действие ледипасвира.

Фармакокинетику софосбувира изучали после 7-дневного приема софосбувира в дозе 400 мг ВГС-инфицированными пациентами с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (класс В и С по классификации СРТ). По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, AUC0-24 софосбувира была на 126% и 143% выше при умеренной и тяжелой печеночной недостаточности, причем AUC0-24 GS-331007 была на 18% и 9% выше соответственно. Анализ популяционной фармакокинетики у ВГС-инфицированных пациентов показал, что цирроз (включая декомпенсированный цирроз) не оказывал клинически значимого влияния на действие софосбувира и GS-331007.

Масса тела

Масса тела не демонстрировала значительного влияния на экспозицию софосбувира согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики. Экспозиция ледипасвира снижается с повышением массы тела, однако такая зависимость не признана клинически значимой.

Пациенты детского возраста

Степень влияния ледипасвира, софосбувира и GS-331007 у подростков в возрасте от 12 до 18 лет была аналогична степени влияния у взрослых в исследованиях фазы 2/3 после применения ледипасвира/софосбувира (90 мг/400 мг). Фармакокинетика ледипасвира, софосбувира и GS-331007 у пациентов младенческого возраста до 12 лет не установлена (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Показания

Препарат Харвони показан для лечения хронического гепатита С (ХГС) у взрослых пациентов и подростков от 12 до 18 лет (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особые меры безопасности» и «Фармакодинамика»).

Относительно генотип-специфической активности вируса гепатита С (ВГС) см. разделы «Особые меры безопасности» и «Фармакодинамика».

Противопоказания

Гиперчувствительность к активным компонентам или любому вспомогательному веществу.

Совместимое применение с розувастатином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Использование с сильными индукторами P-гликопротеина

Лекарственные препараты, являющиеся сильными индукторами P-гликопротеина (Pgp) в кишечнике (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, рифабутин и препараты зверобоя). Сопутствующее применение значительно снизит концентрацию ледипасвира и софосбувира в плазме крови и может привести к снижению эффективности препарата Харвони (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Особые меры безопасности

Препарат Харвони не следует применять вместе с другими лекарственными средствами, содержащими софосбувир.

Генотип-специфическая активность

Рекомендуемые для различных генотипов ВХС схемы лечения приведены в разделе «Способ применения и дозы». Информация по генотип-специфической вирусологической и клинической активности приведена в разделе «Фармакодинамика».

Клинические данные в пользу применения препарата Харвони для лечения взрослых пациентов, инфицированных ВГС генотипа 3, ограничены (см. раздел Фармакодинамика). Относительная эффективность 12-недельного курса лечения, представленного ледипасвиром/софосбувиром + рибавирином, по сравнению с 24-недельным курсом лечения софосбувиром + рибавирином не исследована. Для всех пациентов с генотипом 3, прошедших курс терапии, а также больных циррозом печени пациентов с генотипом 3, не проходивших предварительной терапии, рекомендован 24-недельный курс консервативного лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»). В случае инфекции с генотипом 3 применение лекарственного средства Харвони (всегда в комбинации с рибавирином) может быть целесообразным для пациентов, относящихся к группе высокого риска клинического прогрессирования заболевания и не имеющих альтернативных вариантов лечения.

Клинические данные в пользу применения Харвони для лечения взрослых пациентов, инфицированных ВГС генотипа 2 и 6, ограничены (см. раздел «Фармакодинамика»).

Тяжелая брадикардия и блокада сердечной проводимости

В случае применения схем лечения, содержащих софосбувир, вместе с амиодароном зарегистрированы случаи тяжелой брадикардии и блокады сердечной проводимости, представляющие угрозу жизни. Брадикардия обычно развивалась в течение периода от нескольких часов до нескольких дней, но наблюдались и случаи более длительного периода до начала брадикардии, преимущественно до 2 нед после начала лечения ВГС.

Амиодарон следует назначать пациентам, которые проходят курс лечения Харвони, только при условии, что другие альтернативные противоаритмические средства лечения плохо переносятся или противопоказаны.

Если сопутствующее применение амиодарона будет признано необходимым, рекомендуется проводить кардиологический мониторинг пациентов в стационарных условиях в течение первых 48 часов совместного применения, после чего необходим ежедневный амбулаторный или самостоятельный контроль частоты сердечных сокращений по крайней мере в течение первых 2 недель лечения.

Через длительный период полувыведения амиодарона следует обеспечить кардиологический мониторинг (как описано выше) состояния пациентов, прекративших курс приема амиодарона в течение последних нескольких месяцев и начинающих курс приема Харвони.

Все пациенты, которые одновременно принимают или недавно принимали амиодарон, должны знать симптомы брадикардии и блокады сердечной проводимости и обращаться за помощью сразу после возникновения таких симптомов.

Применение для лечения пациентов с диабетом

У пациентов с диабетом может наблюдаться улучшение контроля уровня глюкозы, что может привести к симптоматической гипогликемии, после начала лечения ВГС противовирусными препаратами прямого действия. Уровень глюкозы у пациентов с диабетом, которые начали получать лечение противовирусными препаратами прямого действия, следует тщательно контролировать, особенно в течение первых 3 месяцев, и при необходимости вносить изменения в схему приема противодиабетических препаратов. Врач, отвечающий за лечение диабета у пациента, должен быть информирован о начале лечения противовирусными препаратами прямого действия.

Сопутствующее инфицирование ВГС/ВГВ (вирус гепатита В)

Сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита В (ВГВ), некоторые из них летальны, во время или после лечения противовирусными препаратами прямого действия. Следует проводить скрининг ВГВ для всех пациентов перед началом лечения. У пациентов с сопутствующим инфицированием ВГС/ВГВ риск реактивации ВГВ, поэтому они должны проходить мониторинг и получать лечение согласно текущим клиническим рекомендациям.

Применение пациентам, ранее принимавших противовирусные препараты прямого действия для лечения ВГС-инфекции.

У пациентов, у которых лечение ледипасвиром/софосбувиром не дало эффекта, в большинстве случаев наблюдается наличие мутаций резистентности NS5A, снижающих чувствительность к ледипасвиру (см. раздел Фармакодинамика). Некоторые данные указывают, что такие мутации NS5A не проявляют себя повторно в течение продолжительного наблюдения. На сегодняшний день нет данных, подтверждающих эффективность повторного лечения с использованием ингибитора NS5A пациентов, у которых эффективность ледипасвира/софосбувира отсутствовала. Аналогично, на сегодня отсутствуют данные, подтверждающие эффективность применения протеиназных ингибиторов NS3/4A пациентам, у которых предыдущий курс терапии с использованием протеиназных ингибиторов NS3/4A оказался неэффективным. Соответственно, такие пациенты могут быть зависимы от других классов лекарственных препаратов для устранения ВГС инфекции. Следовательно, следует рассмотреть возможность продления периода лечения пациентов с неопределенными вариантами дальнейшей терапии.

Почечная недостаточность

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (расчетная скорость клубочковой фильтрации [рШКФ] 2) и ТСНН с необходимостью проведения гемодиализа данные о безопасности ограничены. Препарат Харвони может применяться для лечения этих пациентов без коррекции дозы, когда другие варианты лечения недоступны (см. разделы «Побочные реакции», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»). При применении препарата Харвони с рибавирином пациентам, у которых клиренс креатинина (CrCl)

Взрослые пациенты с декомпенсированным циррозом печени и/или пациенты, ожидающие трансплантацию печени или перенесшие трансплантацию печени

Эффективность применения ледипасвира/софосбувира пациентам, инфицированным ВГС генотипа 5 и генотипа 6, с декомпенсированным циррозом печени и/или тем, кто ожидает трансплантацию печени или перенесли трансплантацию печени, не изучалась. Лечение препаратом Харвони следует проводить с учетом соотношения потенциальной пользы и рисков для каждого отдельного пациента.

Использование с умеренными индукторами P‑gp

Лекарственные средства, являющиеся умеренными индукторами Pgp в кишечнике (например, окскарбазепин), могут снижать концентрацию ледипасвира и софосбувира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта Харвони. Сопутствующее применение таких лекарственных средств не рекомендовано вместе с Харвони (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение некоторых средств антиретровирусной терапии для лечения ВИЧ

Установлено, что препарат Харвони приводит к повышению экспозиции тенофовира, особенно при одновременном применении с терапией ВИЧ с использованием тенофовира дизопроксила фумарата и активатора фармакокинетики (ритонавира или кобицистата). Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения Харвони и активатора фармакокинетики не изучена. Потенциальные риски и преимущества, связанные с сопутствующим применением препарата Харвони и комбинированных таблеток элвитегравира/кобицистата/эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата в фиксированной дозе или тенофовира дизопроксила фумарата вместе с усиленным протеазным ингибитором, например особенно при лечении пациентов с повышенным риском почечной дисфункции. За пациентами, принимающими препарат Харвони вместе с элвитегравиром/кобицистатом/эмтрицитабином/тенофовиром дизопроксила фумаратом или тенофовиром дизопроксила фумаратом и усиленным протеиназным ингибитором ВИЧ, необходим контроль по возникновению нежелательных реакций. Рекомендации по мониторингу функций почек изложены в инструкциях по медицинскому применению тенофовира дизопроксила фумарата, эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата или элвитегравир/кобицистатат/эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата.

Применение с редуктазными ингибиторами ГМГ-КоА

Сопутствующее применение Харвони и редуктазных ингибиторов ГМГ-КоА (статинов) может привести к существенному повышению концентрации статинов, что приведет к повышенной вероятности развития миопатии и рабдомиолиза (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Пациенты детского возраста

Препарат Харвони не рекомендуется назначать детям до 12 лет, поскольку безопасность и эффективность для такой популяции пациентов не установлены.

Вспомогательные вещества _

Препарат содержит лактозу. Этот препарат не следует назначать пациентам с такими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, полная лактазная недостаточность или синдром глюкозно-галактозной мальабсорбции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Поскольку в состав препарата Харвони входит ледипасвир и софосбувир, любые виды взаимодействия, установленные для этих компонентов, могут возникать при лечении препаратом Харвони.

Способность Харвони влиять на действие других лекарственных средств

Ледипасвир in vitro выступает ингибитором переносчика лекарственных средств Pgp и белка, что определяет резистентность к раку молочной железы (BCRP), и может усиливать поглощение в кишечнике одновременно применяемых субстратов этих переносчиков.

Способность других препаратов влиять на действие Харвони

Ледипасвир и софосбувир являются субстратами переносчиков лекарственных средств Pgp и BCRP, в отличие от GS-331007.

Препараты, являющиеся сильными индукторами P-gp (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, рифабутин и препараты зверобоя), могут значительно снизить концентрации ледипасвира и софосбувира в плазме крови, с соответствующим снижением терапевтической эффективности, таким образом, их применение с препаратом Харвони (см. «Противопоказания»). Лекарственные средства, являющиеся умеренными индукторами Pgp в кишечнике (например, окскарбазепин), могут снижать концентрацию ледипасвира и софосбувира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта Харвони. Сопутствующее применение таких лекарственных препаратов вместе с препаратом Харвони не рекомендуется (см. раздел «Особые меры безопасности»). Сопутствующее применение с лекарственными средствами, ингибирующими P-gp и/или BCRP, может привести к повышению концентрации ледипасвира и софосбувира без повышения концентрации GS-331007 в плазме крови; сопутствующее применение Харвони с ингибиторами P-gp и/или BCRP не исключено. Клинически значимые виды медикаментозного взаимодействия с ледипасвиром/софосбувиром, опосредованные ферментами CYP450 или UGT1A1, маловероятны.

Пациенты, получающие антагонисты витамина К

Так как функция печени может измениться при лечении препаратом Харвони, для таких пациентов рекомендуется вести плотный мониторинг значений Международного нормализованного отношения (МНО).

Влияние лечения противовирусными препаратами прямого действия на метаболизирующиеся в печени препараты

На фармакокинетику препаратов, метаболизирующихся в печени (например, иммунодепрессивные средства, такие как ингибиторы кальциневрина), могут влиять изменения в функции печени при лечении противовирусными препаратами прямого действия, связанные с клиренсом вируса ВГС.

Взаимодействие между препаратом Харвони и другими лекарственными средствами

В таблице 3 приведен перечень установленных или возможных клинически значимых взаимодействий между препаратами (где 90% доверительный интервал [ДИ] границы геометрического среднего [МГС] отношения находился в пределах «↔», увеличивался «↑» или уменьшался «↓» относительно предварительно установленных пределов эквивалентности ). Описанные виды медикаментозного взаимодействия базируются на исследованиях, проведенных либо с использованием ледипасвира/софосбувира, либо ледипасвира и софосбувира в качестве независимых лекарственных средств, либо представляют собой возможные виды медикаментозного взаимодействия, возможные при применении ледипасвира/софосбувира. Данные в таблице 3 не исчерпывающие.

Таблица 3. Взаимодействие между препаратом Харвони и другими лекарственными средствами

Лекарственные средства по терапевтическому воздействию	Воздействие на уровне препарата. Среднее отношение (90% ДИ) для AUC, Cmax, Cmin a, b	Рекомендации по совместному применению с препаратом Харвони
СРЕДСТВА ДЛЯ СНИЖЕНИЯ КИСЛОТНОСТИ
Антациды
Например, гидроксид алюминия или магния; карбонат кальция	Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↓ ледипасвир ↔ софосооружение ↔ GS‑331007 (повышение рН желудочного сока)	Растворимость ледипасвира снижается с повышением рН. Предполагается, что лекарственные препараты, снижающие рН желудочного сока, приводят к понижению концентрации ледипасвира. Рекомендуется принимать антациды и Харвони отдельно, интервал между приемами должен составлять 4 часа.
Антагонисты H2‑рецепторов
Фамотидин (разовый прием 40 мг)/ ледипасвир (разовый прием 90 мг) c / софосбувир (разовый прием 400 мг) c, d Одновременный прием фамотидина и Харвони d Циметидин e Низатидин e Ранитидин e	Ледипасвир ↓ Cmax 0,80 (0,69, 0,93) ↔ AUC 0,89 (0,76, 1,06) Софосбровир ↑ Cmax 1,15 (0,88, 1,50) ↔ AUC 1,11 (1,00, 1,24) GS-331007 ↔ Cmax 1,06 (0,97, 1,14) ↔ AUC 1,06 (1,02, 1,11) (повышение рН желудочного сока)	Антагонисты H2‑рецепторов можно применять одновременно или независимо от препарата Харвони в дозах, не превышающих по сравнению с 40 мг фамотидина при приеме дважды в сутки.
Фамотидин (разовый прием 40 мг)/ ледипасвир (разовый прием 90 мг) c / софосбувир (разовый прием 400 мг) c, d Прием фамотидина за 12 часов до приема Харвони d	Ледипасвир ↓ Cmax 0,83 (0,69, 1,00) ↔ AUC 0,98 (0,80, 1,20) Софосбровир ↔ Cmax 1,00 (0,76, 1,32) ↔ AUC 0,95 (0,82, 1,10) GS-331007 ↔ Cmax 1,13 (1,07, 1,20) ↔ AUC 1,06 (1,01, 1,12) (повышение рН желудочного сока)
Ингибиторы протонной помпы
Омепразол (20 мг раз в сутки)/ ледипасвир (90 мг разовый прием) c / софосбувир (400 мг разовый прием) c Омепразол при одновременном приеме с препаратом Харвони Ланзопразол e Рабепразол e Пантопразол e Эзомепразол e	Ледипасвир ↓ Cmax 0,89 (0,61, 1,30) ↓ AUC 0,96 (0,66, 1,39) Софосбровир ↔ Cmax 1,12 (0,88, 1,42) ↔ AUC 1,00 (0,80, 1,25) GS-331007 ↔ Cmax 1,14 (1,01, 1,29) ↔ AUC 1,03 (0,96, 1,12) (повышение рН желудочного сока)	Ингибиторы протонной помпы в дозах, сопоставимых с 20 мг омепразола, можно принимать вместе с препаратом Харвони. Ингибиторы протонной помпы не следует принимать до приема Харвони.
ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Амиодарон	Влияние на концентрации амиодарона, софосбувира и ледипасвира неизвестно.	Одновременное применение амиодарона с препаратами, содержащими софосбувир, может привести к серьезной симптоматической брадикардии. Назначать только при отсутствии альтернатив. В случае применения этого лекарственного средства вместе с Харвони рекомендован непрерывный мониторинг (см. разделы «Особые меры безопасности» и «Побочные реакции»).
Дигоксин	Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↑ дигоксин ↔ ледипасвир ↔ софосооружение ↔ GS-331007 (ингибирование P‑gp)	Одновременное применение Харвони с дигоксином может привести к повышению концентрации дигоксина. При одновременном применении с препаратом Харвони следует соблюдать осторожность и вести мониторинг терапевтических концентраций дигоксина.
АНТИКОАГУЛЯНТЫ
Дабигатрана этексилат	Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↑ добигатран ↔ ледипасвир ↔ софосооружение ↔ GS-331007 (ингибирование P‑gp)	При одновременном применении этексилата дабигатрана с препаратом Харвони рекомендован клинический мониторинг, контроль признаков кровотечения и анемии. Коагулограмма позволяет выявить пациентов группы повышенного риска кровотечения из-за повышения экспозиции дабигатрана.
Антагонисты витамина К	Взаимодействие не изучено.	Рекомендуется вести мониторинг для всех антагонистов витамина К, так как функция печени изменяется при лечении препаратом Харвони.
ПРОТИВОСУЩЕСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
Фенобарбитал Фенитоин	Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↓ ледипасвир ↓ софосооружение ↔ GS-331007 (индукция P‑gp)	Применение Харвони с фенобарбиталом и фенитоином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Карбамазепин	Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↓ ледипасвир Фактически: Софосооружение ↓ Cmax 0,52 (0,43, 0,62) ↓ AUC 0,52 (0,46, 0,59) Cmin (НЗ) GS 331007 ↔ Cmax 1,04 (0,97, 1,11) ↔ AUC 0,99 (0,94, 1,04) Cmin (НЗ) (индукция P‑gp)	Применение препарата Харвони с карбамазепином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Окскарбазепин	Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↓ ледипасвир ↓ софосооружение ↔GS-331007 (индукция P‑gp)	Одновременное применение Харвони и окскарбазепина может привести к снижению концентрации ледипасвира и софосбувира, что является причиной снижения терапевтической эффективности Харвони. Такое одновременное применение не рекомендуется (см. раздел «Особые меры предосторожности»).
ПРОТИМИКОБАКТЕРИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки)/ ледипасвир (90 мг разовый прием) d	Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: Рифампицин ↔ Cmax ↔ AUC ↔ Cmin Фактически: Ледипасвир ↓ Cmax 0,65 (0,56, 0,76) ↓ AUC 0,41 (0,36, 0,48) (индукция P‑gp)	Применение препарата Харвони с рифампицином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки)/ софосбувир (400 мг разовый прием) d	Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: Рифампицин ↔ Cmax ↔ AUC ↔ Cmin Фактически: Софосбровир ↓ Cmax 0,23 (0,19, 0,29) ↓ AUC 0,28 (0,24, 0,32) GS-331007 ↔ Cmax 1,23 (1,14, 1,34) ↔ AUC 0,95 (0,88, 1,03) (индукция P‑gp)
Рифабутин	Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↓ ледипасвир Фактически: Софосооружение ↓ Cmax 0,64 (0,53, 0,77) ↓ AUC 0,76 (0,63, 0,91) Cmin (НЗ) GS 331007 ↔ Cmax 1,15 (1,03, 1,27) ↔ AUC 1,03 (0,95, 1,12) Cmin (НЗ) (индукция P‑gp)	Применение препарата Харвони с рифабутином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Рифапентин	Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↓ ледипасвир ↓ софосооружение ↔ GS-331007 (индукция P‑gp)	Одновременное применение Харвони и рифабутина или рифапентина может привести к снижению концентрации ледипасвира и софосбувира, что может стать причиной снижения терапевтической эффективности Харвони. Такое одновременное применение не рекомендуется.
СЕДАТИВНЫЕ/СНОДИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
Мидазолам (разовый прием 2,5 мг)/ ледипасвир (разовый прием 90 мг) Ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки)	Фактически: Мидазолом ↔ Cmax 1,07 (1,00, 1,14) ↔ AUC 0,99 (0,95, 1,04) (ингибирование CYP3A) Мидазолом ↔ Cmax 0,95 (0,87, 1,04) ↔ AUC 0,89 (0,84, 0,95) (Индукция CYP3A) Прогнозируется: ↔ Софосбровир ↔ GS-331007	Коррекция дозы лекарственного средства Харвони или мидазолама не требуется.
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ
Эфавиренц/эмтрицитабин/тенофовир дизопроксила фумарат (600 мг/ 200 мг/ 300 мг/ 1 раз в сутки)/ ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки) c / софосбувир (400 мг 1 раз в сутки) c, d	Эфавиренц ↔ Cmax 0,87 (0,79, 0,97) ↔ AUC 0,90 (0,84, 0,96) ↔ Cmin 0,91 (0,83, 0,99) Эмтрицитабин ↔ Cmax 1,08 (0,97, 1,21) ↔ AUC 1,05 (0,98, 1,11) ↔ Cmin 1,04 (0,98, 1,11) Тенофовир ↑ Cmax 1,79 (1,56, 2,04) ↑ AUC 1,98 (1,77, 2,23) ↑ Cmin 2,63 (2,32, 2,97) Ледипасвир ↓ Cmax 0,66 (0,59, 0,75) ↓ AUC 0,66 (0,59, 0,75) ↓ Cmin 0,66 (0,57, 0,76) Софосбровир ↔ Cmax 1,03 (0,87, 1,23) ↔ AUC 0,94 (0,81, 1,10) GS-331007 ↔ Cmax 0,86 (0,76, 0,96) ↔ AUC 0,90 (0,83, 0,97) ↔ Cmin 1,07 (1,02, 1,13)	Коррекция дозы препарата Харвони или эфавиренца/эмтрицитабина/ тенофовира дизопроксила фумарата не требуется.
Эмтрицитабин/рилпивирин/тенофовир дизопроксила фумарат (200 мг/25 мг/300 мг 1 раз в сутки)/ ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки) c / софосбувир (400 мг 1 раз в сутки) c, d	Эмтрицитабин ↔ Cmax 1,02 (0,98, 1,06) ↔ AUC 1,05 (1,02, 1,08) ↔ Cmin 1,06 (0,97, 1,15) Рылпивирин ↔ Cmax 0,97 (0,88, 1,07) ↔ AUC 1,02 (0,94, 1,11) ↔ Cmin 1,12 (1,03, 1,21) Тенофовир ↔ Cmax 1,32 (1,25, 1,39) ↑ AUC 1,40 (1,31, 1,50) ↑ Cmin 1,91 (1,74, 2,10) Ледипасвир ↔ Cmax 1,01 (0,95, 1,07) ↔ AUC 1,08 (1,02, 1,15) ↔ Cmin 1,16 (1,08, 1,25) Софосбровир ↔ Cmax 1,05 (0,93, 1,20) ↔ AUC 1,10 (1,01, 1,21) GS-331007 ↔ Cmax 1,06 (1,01, 1,11) ↔ AUC 1,15 (1,11, 1,19) ↔ Cmin 1,18 (1,13, 1,24)	Коррекция дозы Харвони или эмтрицитабина/рилпивирин/тенофовира дизопроксила фумарата не требуется.
Абакавир/ламивудин (600 мг/ 300 мг 1 раз в сутки)/ ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки) c / софосбувир (400 мг 1 раз в сутки) c, d	Абаковир ↔ Cmax 0,92 (0,87, 0,97) ↔ AUC 0,90 (0,85, 0,94) Ламивудин ↔ Cmax 0,93 (0,87, 1,00) ↔ AUC 0,94 (0,90, 0,98) ↔ Cmin 1,12 (1,05, 1,20) Ледипасвир ↔ Cmax 1,10 (1,01, 1,19) ↔ AUC 1,18 (1,10, 1,28) ↔ Cmin 1,26 (1,17, 1,36) Софосбровир ↔ Cmax 1,08 (0,85, 1,35) ↔ AUC 1,21 (1,09, 1,35) GS-331007 ↔ Cmax 1,00 (0,94, 1,07) ↔ AUC 1,05 (1,01, 1,09) ↔ Cmin 1,08 (1,01, 1,14)	Коррекция дозы препарата Харвони или абакавира/ламивудина не требуется.
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕИНАЗЫ ВИЧ
Атазанавир, активированный ритонавиром (300 мг/100 мг 1 раз в сутки)/ ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки) c / софосбувир (400 мг 1 раз в сутки) c, d	Атазанавир ↔ Cmax 1,07 (1,00, 1,15) ↔ AUC 1,33 (1,25, 1,42) ↑ Cmin 1,75 (1,58, 1,93) Ледипасвир ↑ Cmax 1,98 (1,78, 2,20) ↑ AUC 2,13 (1,89, 2,40) ↑ Cmin 2,36 (2,08, 2,67) Софосбровир ↔ Cmax 0,96 (0,88, 1,05) ↔ AUC 1,08 (1,02, 1,15) GS-331007 ↔ Cmax 1,13 (1,08, 1,19) ↔ AUC 1,23 (1,18, 1,29) ↔ Cmin 1,28 (1,21, 1,36)	Коррекция дозы препарата Харвони или атазанавира (активированного ритонавиром) не требуется. Данные о комбинации тенофовир/эмтрицитабин + атазанавир/ритонавир приведены ниже.
Атазанавир, активированный ритонавиром (300 мг / 100 мг 1 раз в сутки) + эмтрицитабин / тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг / 300 мг раз в сутки) / ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки) c / софосбувир (400 мг сутки) c, d Одновременный прием f	Атазанавир ↔ Cmax 1,07 (0,99, 1,14) ↔ AUC 1,27 (1,18, 1,37) ↑ Cmin 1,63 (1,45, 1,84) Ритонавир ↔ Cmax 0,86 (0,79, 0,93) ↔ AUC 0,97 (0,89, 1,05) ↑ Cmin 1,45 (1,27, 1,64) Эмтрицитабин ↔ Cmax 0,98 (0,94, 1,02) ↔ AUC 1,00 (0,97, 1,04) ↔ Cmin 1,04 (0,96, 1,12) Тенофовир ↑ Cmax 1,47 (1,37, 1,58) ↔ AUC 1,35 (1,29, 1,42) ↑ Cmin 1,47 (1,38, 1,57) Ледипасвир ↑ Cmax 1,68 (1,54, 1,84) ↑ AUC 1,96 (1,74, 2,21) ↑ Cmin 2,18 (1,91, 2,50) Софосбровир ↔ Cmax 1,01 (0,88, 1,15) ↔ AUC 1,11 (1,02, 1,21) GS-331007 ↔ Cmax 1,17 (1,12, 1,23) ↔ AUC 1,31 (1,25, 1,36) ↑ Cmin 1,42 (1,34, 1,49)	В случае назначения вместе с тенофовиром дизопроксила фумаратом в совокупности с атазанавиром/ритонавиром препарат Харвони повышает концентрацию тенофовира. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения Харвони и активатора фармакокинетики (например, ритонавира или кобицистата) не изучена. Эту комбинацию следует применять с осторожностью, обеспечив регулярный мониторинг состояния почек, если альтернатива отсутствует (см. раздел «Особые меры безопасности»). Концентрации атазанавира также возрастают с риском роста уровней билирубина/возникновения желтухи. Этот риск еще выше, если рибавирин применяется в комплексе ВГС.
Дарунавир, активированный ритонавиром (800 мг/100 мг 1 раз в сутки)/ ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки) d	Дарунавир ↔ Cmax 1,02 (0,88, 1,19) ↔ AUC 0,96 (0,84, 1,11) ↔ Cmin 0,97 (0,86, 1,10) Ледипасвир ↑ Cmax 1,45 (1,34, 1,56) ↑ AUC 1,39 (1,28, 1,49) ↑ Cmin 1,39 (1,29, 1,51)	Коррекция дозы препарата Харвони или даранавира (активированного ритонавиром) не требуется. Данные о комбинации тенофовир/эмтрицитабин + даровир/ритонавир приведены ниже.
Дарунавир, активированный ритонавиром (800 мг/100 мг 1 раз в сутки)/ софосбувир (400 мг 1 раз в сутки)	Дарунавир ↔ Cmax 0,97 (0,94, 1,01) ↔ AUC 0,97 (0,94, 1,00) ↔ Cmin 0,86 (0,78, 0,96) Софосбровир ↑ Cmax 1,45 (1,10, 1,92) ↑ AUC 1,34 (1,12, 1,59) GS-331007 ↔ Cmax 0,97 (0,90, 1,05) ↔ AUC 1,24 (1,18, 1,30)
Дарунавир, активированный ритонавиром (800 мг/100 мг 1 раз в сутки) + эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг 1 раз в сутки)/ ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки) c / софосбувир (400 мг в сутки) c, d Одновременный прием f	Дарунавир ↔ Cmax 1,01 (0,96, 1,06) ↔ AUC 1,04 (0,99, 1,08) ↔ Cmin 1,08 (0,98, 1,20) Ритонавир ↔ Cmax 1,17 (1,01, 1,35) ↔ AUC 1,25 (1,15, 1,36) ↑ Cmin 1,48 (1,34, 1,63) Эмтрицитабин ↔ Cmax 1,02 (0,96, 1,08) ↔ AUC 1,04 (1,00, 1,08) ↔ Cmin 1,03 (0,97, 1,10) Тенофовир ↑ Cmax 1,64 (1,54, 1,74) ↑ AUC 1,50 (1,42, 1,59) ↑ Cmin 1,59 (1,49, 1,70) Ледипасвир ↔ Cmax 1,11 (0,99, 1,24) ↔ AUC 1,12 (1,00, 1,25) ↔ Cmin 1,17 (1,04, 1,31) Софосбровир ↓ Cmax 0,63 (0,52, 0,75) ↓ AUC 0,73 (0,65, 0,82) GS-331007 ↔ Cmax 1,10 (1,04, 1,16) ↔ AUC 1,20 (1,16, 1,24) ↔ Cmin 1,26 (1,20, 1,32)	При применении с дарунавиром/ритонавиром вместе с тенофовиром дизопроксила фумаратом препарат Харвони приводил к повышению концентрации тенофовира. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения Харвони и активатора фармакокинетики (например, ритонавира или кобицистата) не изучена. Эту комбинацию следует применять с осторожностью, обеспечив регулярный мониторинг состояния почек, если нет альтернатив (см. раздел «Особые меры безопасности»).
Лопинавир, активированный ритонавиром + эмтрицитабин/тенофовир дизопроксила фумарат	Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↑ лопинавир ↑ ритонавир ↔эмтрицитабин ↑ тенофовир ↑ ледипасвир ↔ софосооружение ↔ GS-331007	При применении с лопинавиром/ритонавиром вместе с тенофовиром дизопроксила фумаратом препарат Харвони может привести к повышению концентрации тенофовира. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения Харвони и активатора фармакокинетики (например, ритонавира или кобицистата) не изучена. Эту комбинацию следует применять с осторожностью, обеспечив регулярный мониторинг состояния почек, если другие альтернативы отсутствуют (см. раздел «Особые меры безопасности»).
Типранавир, активированный ритонавиром	Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↓ ледипасвир ↓ софосооружение ↔ GS-331007 (индукция P‑gp)	Одновременное применение Харвони и типранавира (активированного ритонавиром) может привести к снижению концентрации ледипасвира, что может стать причиной снижения терапевтической эффективности Харвони. Одновременное применение не рекомендуется.
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ИНТЕГРАЗЫ
Ралтегравир (400 мг дважды в сутки)/ ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки) d	Ралтегравир ↓ Cmax 0,82 (0,66, 1,02) ↔ AUC 0,85 (0,70, 1,02) ↑ Cmin 1,15 (0,90, 1,46) Ледипасвир ↔ Cmax 0,92 (0,85, 1,00) ↔ AUC 0,91 (0,84, 1,00) ↔ Cmin 0,89 (0,81, 0,98)	Коррекция дозы препарата Харвони или ралтегравир не требуется.
Ралтегравир (400 мг дважды в сутки)/ софосбувир (400 мг 1 раз в сутки) d	Ралтегравир ↓ Cmax 0,57 (0,44, 0,75) ↓ AUC 0,73 (0,59, 0,91) ↔ Cmin 0,95 (0,81, 1,12) Софосбровир ↔ Cmax 0,87 (0,71, 1,08) ↔ AUC 0,95 (0,82, 1,09) GS-331007 ↔ Cmax 1,09 (0,99, 1,19) ↔ AUC 1,02 (0,97, 1,08)
Элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/ Тенофовира дизопроксила фумарат (150 мг/150 мг/200 мг/300 мг 1 раз в сутки)/ ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки) c / софосбувир (400 мг 1 раз в сутки) c	Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↔ эмтрицитабин ↑ тенофовир Фактически: Элвитегравир ↔ Cmax 0,88 (0,82, 0,95) ↔ AUC 1,02 (0,95, 1,09) ↑ Cmin 1,36 (1,23, 1,49) Кобицистат ↔ Cmax 1,25 (1,18, 1,32) ↑ AUC 1,59 (1,49, 1,70) ↑ Cmin 4,25 (3,47, 5,22) Ледипасвир ↑ Cmax 1,63 (1,51, 1,75) ↑ AUC 1,78 (1,64, 1,94) ↑ Cmin 1,91 (1,76, 2,08) Софосбровир ↑ Cmax 1,33 (1,14, 1,56) ↑ AUC 1,36 (1,21, 1,52) GS-331007 ↑ Cmax 1,33 (1,22, 1,44) ↑ AUC 1,44 (1,41, 1,48) ↑ Cmin 1,53 (1,47, 1,59)	Препарат Харвони при одновременном применении с элвитегравиром/кобицистатом/эмтрицитабином/тенофовиром дизопроксила фумаратом может привести к повышению концентрации тенофовира. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения Харвони и активатора фармакокинетики (например, ритонавира или кобицистата) не изучена. Эту комбинацию следует применять с осторожностью, обеспечив регулярный мониторинг состояния почек, если другие альтернативы отсутствуют (см. раздел «Особые меры безопасности»).
Долутегравир	Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↔ долутегравир ↔ ледипасвир ↔ софосооружение ↔ GS-331007	Коррекция дозы не требуется.
Растительные добавки
Зверобой	Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↓ ледипасвир ↓ софосооружение ↔GS-331007 (индукция P‑gp)	Применение препарата Харвони с препаратами зверобоя противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
ИНГИБИТОРЫ РЕДУКТАЗЫ ГМГ-КоА
Розувастатин g	↑ розувастатин (ингибирование переносчиков лекарственных препаратов OATP и BCRP)	Одновременное применение Харвони и розувастатина может привести к существенному повышению концентрации розувастатина (увеличение AUC в несколько раз), что приведет к повышению риска миопатии, в том числе рабдомиолиза. Одновременное применение препарата Харвони с розувастатином противопоказано (см. «Противопоказания»).
Правостатин g	↑ правастатин	Одновременное применение Харвони с правостатином может привести к существенному повышению концентрации правастатина, что приведет к повышению риска миопатии. Таким пациентам рекомендован клинический и биохимический контроль и может возникнуть необходимость в коррекции дозы (см. раздел «Особые меры безопасности»).
Другие статины	Прогнозируется: ↑ статины	Нельзя исключать возможность взаимодействия с другими ингибиторами редуктазы HMG-CoA. При одновременном применении с препаратом Харвони рекомендуется снижение дозы статинов и тщательный мониторинг нежелательных реакций на статины (см. раздел «Особые меры безопасности»).
НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ
Метадон	Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↔ ледипасвир	Коррекция дозы препарата Харвони или метадона не требуется.
Метадон (Метадон как поддерживающая терапия [от 30 до 130 мг/сут])/ софосбувир (400 мг 1 раз в сутки) d	R-методон ↔ Cmax 0,99 (0,85, 1,16) ↔ AUC 1,01 (0,85, 1,21) ↔ Cmin 0,94 (0,77, 1,14) S-методон ↔ Cmax 0,95 (0,79, 1,13) ↔ AUC 0,95 (0,77, 1,17) ↔ Cmin 0,95 (0,74, 1,22) Софосбровир ↓ Cmax 0,95 (0,68, 1,33) ↑ AUC 1,30 (1,00, 1,69) GS‑331007 ↓ Cmax 0,73 (0,65, 0,83) ↔ AUC 1,04 (0,89, 1,22)
ИММУНОСУПРЕССАНТЫ
Циклоспорин g	Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↑ ледипасвир ↔ циклоспорин	Коррекция дозы Харвона или циклоспорина в начале совместного применения не требуется. После этого может потребоваться тщательный мониторинг и потенциальная коррекция дозы циклоспорина.
Циклоспорин (600 мг разовый прием)/ софосбувир (400 мг разовый прием) h	Циклоспорин ↔ Cmax 1,06 (0,94, 1,18) ↔ AUC 0,98 (0,85, 1,14) Софосбровир ↑ Cmax 2,54 (1,87, 3,45) ↑ AUC 4,53 (3,26, 6,30) GS-331007 ↓ Cmax 0,60 (0,53, 0,69) ↔ AUC 1,04 (0,90, 1,20)
Такролимус	Такролимус Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↔ ледипасвир	Коррекция дозы Харвони или такролимуса в начале совместного применения не требуется. После этого может потребоваться тщательный мониторинг и потенциальная коррекция дозы такролимуса.
Такролимус (5 мг разовый прием)/ софосбувир (400 мг разовый прием) h	Такролимус ↓ Cmax 0,73 (0,59, 0,90) ↑ AUC 1,09 (0,84, 1,40) Софосбровир ↓ Cmax 0,97 (0,65, 1,43) ↑ AUC 1,13 (0,81, 1,57) GS-331007 ↔ Cmax 0,97 (0,83, 1,14) ↔ AUC 1,00 (0,87, 1,13)
ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ
Норгестимат/ этинилэстрадиол (норгестимат 0,180 мг/0,215 мг/0,25 мг/ этинилэстрадиол 0,025 мг)/ ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки) d	Норелгестромин ↔ Cmax 1,02 (0,89, 1,16) ↔ AUC 1,03 (0,90, 1,18) ↔ Cmin 1,09 (0,91, 1,31) Норгестрел ↔ Cmax 1,03 (0,87, 1,23) ↔ AUC 0,99 (0,82, 1,20) ↔ Cmin 1,00 (0,81, 1,23) Этинилэстрадиол ↑ Cmax 1,40 (1,18, 1,66) ↔ AUC 1,20 (1,04, 1,39) ↔ Cmin 0,98 (0,79, 1,22)	Коррекция дозы пероральных контрацептивов не требуется.
Норгестимат/ этинилэстрадиол (норгестимат 0,180 мг/0,215 мг/0,25 мг/ этинилэстрадиол 0,025 мг)/ софосбувир (400 мг раз в сутки) d	Норелгестромин ↔ Cmax 1,07 (0,94, 1,22) ↔ AUC 1,06 (0,92, 1,21) ↔ Cmin 1,07 (0,89, 1,28) Норгестрел ↔ Cmax 1,18 (0,99, 1,41) ↑ AUC 1,19 (0,98, 1,45) ↑ Cmin 1,23 (1,00, 1,51) Этинилэстрадиол ↔ Cmax 1,15 (0,97, 1,36) ↔ AUC 1,09 (0,94, 1,26) ↔ Cmin 0,99 (0,80, 1,23)

^a Среднее отношение (90% ДИ) фармакокинетики сопутствующего лекарственного средства, назначенного вместе с исследуемыми медицинскими препаратами, независимо или в комбинации. Отсутствие эффекта = 1,00.

^b Все исследования по изучению взаимодействия проведены с участием здоровых добровольцев.

^c Прием в виде препарата Харвони.

^d Пределы отсутствия фармакокинетического взаимодействия 70-143%.

^e Эти препараты входят в класс препаратов, где невозможно прогнозировать подобные виды взаимодействия.

^f Поэтапный прием (1 раз в 12 часов) атазанавира/ритонавира + эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата или даровинара/ритонавира + эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата и препарата Харвони дал подобные результаты.

^g Исследование проведено в присутствии двух других противовирусных препаратов прямого действия.

^h Пределы биоэквивалентности/эквивалентности 80-125%.

Особенности применения

Применение в период беременности и кормлении грудью

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у мужчин и женщин

В случае применения препарата Харвони с рибавирином необходимо прилагать максимальные усилия для предупреждения беременности пациенток и партнеров мужчин-пациентов. У животных, которым вводили рибавирин, зарегистрированы существенные тератогенные и/или эмбриоцидальные эффекты. Женщины репродуктивного возраста или их партнеры должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечения и после завершения лечения, согласно рекомендациям, приведенным в инструкции по медицинскому применению рибавирина. Для получения дополнительной информации смотрите инструкцию по медицинскому применению рибавирина.

Беременность

Данные по применению ледипасвира, софосбувира или препарата Харвони беременными женщинами отсутствуют или таких данных крайне мало (менее 300 последствий беременности).

В исследованиях на животных не наблюдалось признаков репродуктивной токсичности. У крыс и кроликов не отмечено существенного влияния на развитие плода в случае применения ледипасвира или софосбувира. Не было возможности полностью установить пределы экспозиции софосбувира у крыс относительно экспозиции у человека при рекомендованной клинической дозе.

В качестве профилактической меры рекомендуется избегать применения Харвони во время беременности.

Кормление грудью

Неизвестно, выводятся ли ледипасвир или софосбувир и его метаболиты в грудное молоко.

Имеющиеся данные фармакокинетики у животных показали, что ледипасвир и метаболиты софосбувира имеются в грудном молоке.

Риск для новорожденных/младенцев не исключен. Соответственно, в течение кормления грудью препарат Харвони не следует применять.

Фертильность

Данные о влиянии препарата на фертильность человека отсутствуют. Результаты исследований на животных не показали негативного влияния ледипасвира или софосбувира на фертильность.

При одновременном применении рибавирина и препарата Харвони накладываются противопоказания относительно назначения рибавирина во время беременности и кормления грудью (см. также инструкцию по медицинскому применению рибавирина).

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Харвони (при независимом применении или в сочетании с рибавирином) не оказывает негативного влияния на способность управлять транспортным средством и работать с другими механизмами. Однако пациентам следует отметить, что среди пациентов, проходивших лечение ледипасвиром/софосбувиром, утомляемость наблюдалась чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо.

Способ применения и дозы

Назначение препарата Харвони и мониторинг его приема должен осуществлять врач, имеющий опыт лечения пациентов с ХГС.

Дозировка

Рекомендованная доза Харвони составляет 1 таблетку 1 раз в сутки, во время еды или независимо от приема пищи (см. раздел Фармакокинетика).

Таблица 4. Рекомендованная продолжительность лечения препаратом Харвони и рекомендованные методы применения сопутствующего рибавирина для определенных подгрупп пациентов

Популяция пациентов (включая пациентов, коинфицированных ВИЧ)	Лечение и продолжительность
Взрослые и подростки с 12-летнего возраста с ХГС генотипа 1, 4, 5 или 6
Пациенты без цирроза	Харвона в течение 12 недель. - Харвони в течение 8 недель можно рекомендовать для популяции пациентов, инфицированных возбудителем с генотипом 1, не проходивших лечение (см. раздел «Фармакодинамика», исследование ION-3).
Пациенты с компенсированным циррозом	Харвони + рибавирин А в течение 12 недель Или Харвони (без рибавирина) в течение 24 недель. - Харвони (без рибавирина) в течение 12 недель можно рекомендовать пациентам, которые входят в группу низкого риска клинического прогрессирования заболевания и для которых определены дальнейшие варианты терапии (см. раздел «Особые меры безопасности»).
Пациенты после трансплантации печени с циррозом или компенсированным циррозом	Харвони+рибавирин А в течение 12 недель (см. раздел «Фармакодинамика»). - Харвони (без рибавирина) в течение 12 недель (пациентам без цирроза) или 24 недель (пациентам с циррозом) можно рекомендовать пациентам, которым противопоказан рибавирин или у которых непереносимость рибавирина.
Пациенты с декомпенсированным циррозом, независимо от наличия или отсутствия трансплантации	Харвони+рибавирин В в течение 12 недель (см. раздел «Фармакодинамика»). - Харвони (без рибавирина) в течение 24 недель можно рекомендовать пациентам, которым противопоказан рибавирин или у которых непереносимость рибавирина.
Взрослые и подростки с 12-летнего возраста по ХГС генотипа 3
Пациенты с компенсированным циррозом и/или неэффективностью предварительного лечения	Харвони+рибавирин А в течение 24 недель (см. разделы «Особые меры безопасности» и «Фармакодинамика»).

^A Взрослые: дозировка рибавирина в соответствии с массой тела (

^B См. таблицу 5 ниже относительно дозировки рибавирина для пациентов с декомпенсированным циррозом.

Таблица 5. Рекомендации по дозировке рибавирина при одновременном применении с препаратом Харвони для пациентов с декомпенсированным циррозом

Состояние пациента	Доза рибавирина*
Цирроз класса В по классификации Чайлда – Пью – Туркотта к трансплантации	1000 мг/сутки для пациентов с массой
Цирроз класса С по классификации Чайлда – Пью – Туркотта к трансплантации Цирроз класса В или С по классификации Чайлда – Пью – Туркотта после трансплантации	Начальная доза 600 мг, которую можно титровать максимум до 1000/1200 мг (1000 мг для пациентов с массой

* Если невозможно достичь более нормализованной дозы рибавирина (по массе тела и функции почек) в связи с непереносимостью, необходимо рассмотреть целесообразность лечения комбинацией Харвони + рибавирина в течение 24 недель для уменьшения риска рецидива.

В случае применения в сочетании с рибавирином смотрите также инструкцию по медицинскому применению рибавирина.

Подросткам в возрасте от 12 до 18 лет рекомендуются следующие суточные дозы рибавирина, которые нужно разделить на два приема и принимать с пищей.

Таблица 6. Рекомендации по дозировке рибавирина при одновременном применении с препаратом Харвони для подростков от 12 до 18 лет.

Масса тела, кг	Доза рибавирина*
15 мг/кг/сутки
47–49	600 мг/сутки
50–65	800 мг/сутки
66–74	1000 мг/сутки
> ли = 75	1200 мг/сутки

* Рибавирин применять перорально, разделив на два приема во время еды.

Коррекция дозы рибавирина для взрослых пациентов, принимающих 1000–1200 мг/сут.

При применении препарата Харвони в комбинации с рибавирином и при наличии у пациента серьезной нежелательной реакции, потенциально связанной с рибавирином, необходимо провести коррекцию дозы рибавирина или отменить его в случае необходимости, пока нежелательная реакция не будет устранена или пока не уменьшится ее степень. тяжести. В таблице 7 представлены рекомендации по коррекции дозы и отмене лечения в зависимости от уровня гемоглобина и кардиологического статуса пациента.

Таблица 7. Рекомендации по коррекции дозы рибавирина при одновременном применении с препаратом Харвони для взрослых .

Лабораторные показатели	Снизить дозу рибавирина до 600 мг/сутки, если:	Прекратить лечение рибавирином, если:
Гемоглобин у пациентов при отсутствии кардиологической патологии
Гемоглобин у пациентов при наличии в анамнезе стабильного сердечного заболевания	≥ 2 г/дл снижения уровня гемоглобина в течение любого 4-недельного периода лечения

После отмены рибавирина из-за отклонения лабораторных показателей или развития клинических проявлений следует попытаться восстановить прием рибавирина в дозе 600 мг/сут с последующим повышением дозы до 800 мг/сут. Не рекомендуется повышение дозы рибавирина до первоначально назначенной (от 1000 до 1200 мг/сут).

Дети до 12 лет

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Харвони детям младше 12 лет не исследовалась. Данных нет.

Пропущенный прием

Пациентам следует сообщить, что при рвоте в течение 5 часов с момента приема следует принять следующую таблетку. Если рвота возникла более чем через 5 часов после приема, дополнительный прием не требуется (см. раздел «Фармакодинамика»).

Если прием пропущен и еще не прошло 18 часов с момента пропущенного приема, пациенту следует принять как можно быстрее таблетку и выполнить следующий прием в запланированное время. Если с момента приема прошло 18 часов, пациенту нужно дождаться времени следующего планового приема. Пациентам запрещено принимать в двойной дозе.

Пациенты пожилого возраста.

Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не проводится (см. раздел Фармакокинетика).

Почечная недостаточность.

Коррекция дозы Харвони для пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью не требуется. Данные о безопасности для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (расчетная скорость клубочковой фильтрации [рШКФ] 2) и терминальной стадией почечной недостаточности (ТСНН) с необходимостью диализа ограничены.

Препарат Харвони может применяться у этих пациентов без коррекции дозы, когда другие варианты лечения недоступны (см. раздел «Особые меры безопасности», «Побочные реакции», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность

Коррекция дозы Харвони для пациентов с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (класс A, B или C по классификации Чайлда – Пью – Туркотта) не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность ледипасвира/софосбувира установлены для пациентов с декомпенсированным циррозом (см. раздел Фармакодинамика).

Путь введения

Для перорального приема.

Пациентам необходимо проглатывать таблетку целиком. Таблетку принимают во время еды или независимо от еды. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, обладают горьким вкусом, поэтому не рекомендуется их разжевывать или раскусывать (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дети

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Харвони детям младше 12 лет не исследовалась. Данных по отношению к пациентам в возрасте до 12 лет нет.

Передозировка

Высокие документированные дозы ледипасвира и софосбувира составляли 120 мг дважды в сутки в течение 10 дней и разовый прием в дозе 1200 мг соответственно. В исследованиях, проведенных с участием здоровых добровольцев, не наблюдалось непредвиденных эффектов при вышеупомянутых уровнях доз и частота и тяжесть нежелательных явлений были близки к таковым в группе плацебо. Влияние препарата в более высоких дозах неизвестно.

Специфического антидота на случай передозировки Харвони не существует. При передозировке необходимо вести мониторинг состояния пациента относительно токсичности. Лечение передозировки препаратом Харвони включает общие поддерживающие мероприятия, включая мониторинг основных функций жизнедеятельности, а также наблюдение за клиническим статусом пациента. Эффективное удаление ледипасвира с помощью гемодиализа маловероятно, поскольку ледипасвир связывается с белками плазмы крови. Гемодиализ позволяет эффективно удалять основной метаболит софосбувира в крови, GS-331007, с коэффициентом удаления 53%.

Побочные реакции

Общая информация о профиле безопасности у взрослых

Анализ безопасности препарата Харвони преимущественно базируется на совокупных данных клинических исследований 3 фазы без контрольной группы с участием 1952 пациентов, принимавших препарат Харвони в течение 8, 12 или 24 недель, включая 872 пациентов, принимавших препарат Харвони в составе комбинированной терапии с рибавирином.

Доля пациентов, досрочно прекративших лечение из-за нежелательных явлений, составляла 0%,

В клинических исследованиях утомляемость и головная боль чаще наблюдались у пациентов, принимавших ледипасвир/софосбувир, по сравнению с теми, кто принимал плацебо. Когда проводили изучение действия ледипасвира/софосбувира с рибавирином, наиболее частыми побочными медикаментозными реакциями на ледипасвир/софосбувир+рибавирин в составе комбинированной терапии соответствовали установленному профилю безопасности рибавирина без роста частоты или степени тяжести предполагаемых побочных медикаментов.

Табличный список нежелательных явлений

Нежелательные реакции, которые наблюдались при применении Харвони, приведены по классу систем органов и частоте (см. таблицу 8). Частота определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до

Таблица 8. Побочные медикаментозные реакции, выявленные в период применения препарата Харвони

Частота	Побочная реакция на препарат
Со стороны нервной системы:
Очень часто	головная боль
Со стороны кожи и подкожных тканей
Часто	сыпь
Частота неизвестна	отек Квинке
Расстройства общего характера:
Очень часто	утомляемость

Взрослые пациенты с декомпенсированным циррозом печени и/или пациенты, ожидающие трансплантацию печени или перенесшие трансплантацию печени

Профиль безопасности ледипасвира/софосбувира в комбинации с рибавирином в случае приема в течение 12 или 24 недель у взрослых пациентов с декомпенсированным заболеванием печени и/или после трансплантации печени изучали в двух открытых исследованиях (SOLAR-1 и SOLAR-2). У пациентов с декомпенсированным циррозом и/или после трансплантации печени, принимавших ледипасвир/софосбувир с рибавирином, не выявлено новых побочных медикаментозных реакций. Хотя нежелательные явления, в том числе серьезные нежелательные явления, в этом исследовании проявлялись чаще, чем в исследованиях, в которых не участвовали пациенты с декомпенсацией и/или пациенты в период после трансплантации печени, имеющиеся нежелательные явления были предсказаны как клинические последствия запущенного заболевания печени. и/или трансплантации или соответствовали установленному профилю безопасности рибавирина.

Снижение уровня гемоглобина до

7% реципиентам печеночного трансплантата заменены иммуносупрессивные средства.

Пациенты с нарушением функции почек

18 пациентов с генотипом 1 CHC и тяжелой почечной недостаточностью в течение 12 недель принимали ледипасвир/софосбувир в открытом исследовании (исследование 0154). В этом ограниченном наборе данных о клинической безопасности частота нежелательных явлений не была явно повышена по сравнению с ожидаемой у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Безопасность препарата Харвони оценивали в 12-недельном неконтролируемом исследовании с участием 95 пациентов с ТСНН, что требует диализа (исследование 4063). В этих условиях экспозиция метаболита софосбувира GS-331007 была увеличена в 20 раз, что превышает уровни, при которых наблюдались побочные реакции в доклинических исследованиях. В этом ограниченном наборе данных о клинической безопасности частота нежелательных явлений и летальных исходов не была явно повышена по сравнению с ожидаемой у пациентов с ТСНН.

Пациенты детского возраста

Профиль безопасности лекарственного средства Харвони для подростков в возрасте от 12 до 18 лет изучали в открытом клиническом исследовании фазы 2 (исследование 1116), включавшее 100 пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1, получавших ледипасвир/софосбувир в течение 12 недель. Наблюдаемые нежелательные реакции отвечали реакциям в клинических исследованиях ледипасвира/софосбувира среди взрослых (см. таблицу 8).

Описание отдельных побочных реакций

Сердечная аритмия

Случаи тяжелой брадикардии и блокады сердечной проводимости наблюдались при применении препарата Харвони с амиодароном и/или другими препаратами, снижающими частоту сердечных сокращений (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особые меры безопасности»).

Со стороны кожи

Частота неизвестна: синдром Стивенса – Джонсона.

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют большое значение. Они позволяют продолжать мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Работников системы здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях с помощью государственной системы информирования.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Белый флакон из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП) и полипропиленовой (ПП) крышкой для защиты от детей, закрыт алюминиевой фольгой. Каждый флакон содержит 28 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, с осушителем из силикагеля и полиэстерной катушкой. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Гилеад Сайенсиз Айеленд ЮС / Gilead Sciences Ireland UC.

Адрес

ИДА Бизнес и Технолоджи Парк, Карригтохилл, Ко. Корк, Ирландия /

IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Корк, Ирландия.

Заявитель

Гилеад Сайенсиз, Инк. / Gilead Sciences, Inc.

Местонахождение заявителя.

333 Лайксайд Драйв, Фостер Сити, Калифорния, США /

333 Lakeside Drive, Foster City, Калифорния, США.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины