ЗИТИГА®

Состав

Действующее вещество: abiraterone acetate;

1 таблетка содержит абиратерон ацетата 250 мг;

Другие составляющие: лактоза, моногидрат; натрия кроскармелоза; повидон (К29/К32); натрия лаурилсульфат; целлюлоза микрокристаллическая; кремния диоксид коллоидный безводный; стеарат магния.

Лекарственная форма

Таблетки.

Основные физико-химические свойства: овальная таблетка от белого до почти белого цвета с гравировкой "AA250" с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Средства, применяемые для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и подобные средства. Остальные антагонисты гормонов и подобные средства. Абираторон. Код ATX L02B X03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Абиратерон ацетат in vivo метаболизируется к абиратерону, который является ингибитором биосинтеза андрогена. В частности, абиратерон селективно ингибирует фермент 17-гидроксилазу/C17,20-лиазу (CYP17). Данный фермент необходим для биосинтеза андрогена в тканях яичек, коры надпочечников и опухоли простаты. CYP17 катализирует превращение прегненолона и прогестерона в предшественники тестостерона, ДГЭА и андростендиона соответственно через 17α-гидроксилирование и расщепление связи C17,20. Угнетение CYP17 также приводит к повышению продуцирования минералокортикоидов надпочечниками (см. раздел «Особенности применения»).

Андрогенчувствительный рак предстательной железы отвечает на лечение, снижающее уровень андрогенов. Однако терапия, направленная на снижение уровня андрогенов, в частности применение агонистов лютеинизирующего гормона рилизинг гормона (ЛГРГ) или проведение орхиэктомии, снижает продукцию андрогенов в яичках, но не влияет на продукцию андрогенов надпочечниками или тканями опухоли. Лечение с применением ^Зитиги снижает сывороточный уровень тестостерона до неопределенных показателей при одновременном применении с агонистами ЛГРГ (или с проведением орхиэктомии).

Фармакодинамика

^ЗитигаУменьшает уровни сывороточного тестостерона и других андрогенов сильнее, чем агонисты ЛГРГ или орхиэктомия. Это результат селективного угнетения CYP17, необходимого для биосинтеза андрогенов. Специфический антиген предстательной железы (ПСА) является биологическим маркером у пациентов с раком предстательной железы. В ходе клинического исследования ІІІ фазы с участием пациентов после неудачно проведенной химиотерапии с применением таксанов, у пациентов, принимавших ^Зитигу (38%), по сравнению с пациентами, принимавших плацебо (10%), отмечалось снижение уровня ПСА не менее чем на 50 % от исходного уровня.

Фармакокинетика

Фармакокинетику абиратерона и абиратерона ацетата исследовали с участием здоровых добровольцев, пациентов с метастазирующим раком предстательной железы и пациентов без рака с печеночной или почечной недостаточностью. Абиратерон ацетат быстро метаболизируется in vivo к абиратерону, который является ингибитором биосинтеза андрогена.

Всасывание.

После перорального применения абиратерона ацетата натощак максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2 часа.

Применение абиратерона ацетата вместе с пищей по сравнению с приемом препарата натощак приводит к 10-кратному повышению AUC и почти к 17-кратному повышению Cmax абиратерона относительно среднего системного воздействия абиратерона в зависимости от содержания жиров в пище. Поэтому прием ^Зитиги во время еды потенциально может привести к варьированию системного действия препарата. Следовательно, ^Зитигу нельзя принимать с пищей. ^Зитигу следует применять не менее чем за 1 час до или через 2 часа после еды. Таблетки следует проглатывать не разжевывая и запивать достаточным количеством жидкости (см. «Способ применения и дозы»).

Деление.

Связывание ¹⁴ C-абиратерона с белками плазмы человека составляет 99,8%. Объем распределения равен 5630 л, указывая на то, что абиратерон широко распределяется в периферических тканях.

Биотрансформация.

После перорального применения ¹⁴ C-абиратерона ацетата в виде капсул абиратерона ацетат гидролизуется к абиратерону, который подвергается реакциям сульфирования, гидроксилирования и окисления преимущественно печенью. Большая часть циркулирующего радиоактивного препарата (около 92%) проявляется в форме метаболитов абиратерона. Из 15 метаболитов, которые можно обнаружить, на два основных метаболита – абиратерона сульфат и N-оксид абиратерона сульфат – приходится примерно по 43% общей радиоактивности.

Вывод.

Средний период полувыведения абиратерона из плазмы крови составляет примерно 15 часов, учитывая данные, полученные у здоровых добровольцев. После перорального применения 1000 мг ¹⁴ C-абиратерона ацетата примерно 88% радиоактивной дозы обнаруживалось в кале и примерно 5% - в моче. Основными компонентами, выделяющимися с калом, являются неизмененный абиратерон ацетат и абиратерон (приблизительно 55% и 22% от назначенной дозы соответственно).

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Фармакокинетику абиратерона ацетата оценивали у пациентов с уже имеющейся печеночной недостаточностью легкой или средней степени (классы A и В по классификации Чайлда – Пью соответственно) и у контрольной группы здоровых добровольцев. Системное влияние абиратерона после перорального применения препарата в дозе 1000 мг повышалось примерно на 11% и 260% у пациентов с уже имеющейся печеночной недостаточностью легкой или средней степени соответственно. Средний период полувыведения абиратерона продлевался до 18 часов у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени и примерно до 19 часов у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени.

В еще одном исследовании фармакокинетику абиратерона оценивали у 8 пациентов с уже имеющейся печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлда - Пью) и 8 здоровых добровольцев с нормальной функцией печени. По сравнению со здоровыми добровольцами, у пациентов с тяжелым нарушением функций печени системное влияние (AUC) абиратерона увеличивалось на 600%, а фракция несвязанного действующего вещества – на 80%.

Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени подбор дозы не требуется.

Следует с осторожностью применять препарат ^Зитига пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести и только в случае, если польза от лечения значительно превосходит потенциальные риски (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

^ЗитигуНе следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Пациентам, у которых развивается гепатотоксичность в ходе лечения с применением ^Зитиги , может потребоваться приостановка лечения и коррекция дозы (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Пациенты с почечной недостаточностью.

Фармакокинетику абиратерона ацетата сравнивали у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности на постоянном гемодиализе и контрольной группой пациентов с нормальной почечной функцией. Системное влияние абиратерона после однократного перорального применения препарата в дозе 1000 мг не повышалось у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе. При применении препарата ^Зитига пациентам с почечной недостаточностью, включая тяжелую почечную недостаточность, в снижении дозы нет необходимости. Однако следует с осторожностью назначать ^Зитигу больным раком предстательной железы с почечной недостаточностью тяжелой степени, поскольку клинические данные о применении ^Зитиги таким пациентам отсутствуют.

Показания

Препарат ^Зитига показан для применения в комбинации с преднизоном или преднизолоном для лечения:

впервые диагностированного метастатического гормонально чувствительного рака предстательной железы высокого риска у взрослых мужчин в сочетании с андрогенной депривационной терапией; метастазирующего кастрационно-резистентного рака предстательной железы с бессимптомным или мягким течением у взрослых мужчин после неудовлетворительного результата андрогенной депривационной терапии и которым химиотерапия клинически не показана; метастазирующего кастрационно-резистентного рака предстательной железы у взрослых мужчин, заболевание которых прогрессирует во время или после предварительной химиотерапии с применением доцетаксела.

Противопоказания

- повышенная чувствительность к действующему веществу или к вспомогательным веществам.

- Лекарственное средство ^Зитига противопоказано беременным и женщинам репродуктивного возраста.

- Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлда - Пью) (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

- Лекарственное средство ^Зитига с преднизоном или преднизолоном противопоказано в комбинации с Ra-223.

Особые меры безопасности

Благодаря механизму действия ^Зитига может повлиять на развитие плода, поэтому беременные и женщины репродуктивного возраста должны надевать защитные перчатки при работе с препаратом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Воздействие пищи на абиратерона ацетат.

Применение ^Зитиги с пищей в значительной степени повышает всасывание абиратерона ацетата. Эффективность и безопасность применения ^Зитиги с пищей не установлены, поэтому ^Зитигу нельзя применять вместе с пищей (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Воздействие других лекарственных средств на абиратерон.

В ходе исследования фармакокинетических взаимодействий с участием здоровых добровольцев, которые сначала применяли рифампицин, мощный индуктор CYP3A4, в дозе 600 мг/сут в течение 6 дней, а затем разовую дозу 1000 мг абиратерона ацетата, средний уровень AUC∞ абираона.

Следует избегать применения сильных индукторов CYP3A4 (таких как фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал, зверобой обычный [ Hypericum perforatum ]), за исключением случаев отсутствия терапевтической альтернативы.

В отдельном клиническом исследовании с участием здоровых добровольцев одновременное применение кетоконазола, сильного ингибитора CYP3A4, не оказывало клинически важного влияния на фармакокинетику абиратерона.

Воздействие абиратерона на другие лекарственные средства.

Абиратерон является ингибитором печеночных ферментов CYP2D6 и CYP2C8, посредством которых происходит метаболизм лекарственных средств. В ходе исследования влияния абиратерона ацетата (с преднизоном) на однократную дозу субстрата декстрометорфана CYP2D6 системная экспозиция (AUC) декстрометорфана повышалась примерно в 2,9 раза. Значение AUC24 декстрорфана, активного метаболита декстрометорфана, повышалось на 33%.

Рекомендуется с осторожностью применять ^Зитигу с лекарственными средствами, которые активируются или метаболизируются CYP2D6, в частности с лекарственными средствами, имеющими узкий терапевтический индекс. Поэтому следует рассмотреть вопрос о снижении дозы лекарственного средства, которое метаболизируется CYP2D6 и имеет узкий терапевтический индекс. Такими лекарственными средствами, в частности, являются метопролол, пропранолол, дезипрамин, венлафаксин, галоперидол, рисперидон, пропафенон, флекаинид, кодеин, оксикодон, трамадол (трем последним необходим CYP2D6 для образования активных анальгезирующих метаболит).

В ходе исследования CYP2C8 лекарственных взаимодействий с участием здоровых добровольцев при применении пиоглитазона с разовой дозой 1000 мг абиратерона ацетата AUC пиоглитазона увеличивалась на 46% и AUC каждого из активных метаболитов пиоглитазона M-III и M-IV% снижались. За пациентами следует тщательно наблюдать признаки токсичности, связанные с одновременным применением субстратов CYP2C8 с узким терапевтическим индексом. Примеры лекарственных средств, метаболизирующихся CYP2C8, включают пиоглитазон и репаглинид (см. раздел «Особенности применения»).

Главные метаболиты абиратерона – абиратерона сульфат и N-оксид абиратерона сульфат – in vitro продемонстрировали подавление транспортера OATP1B1. Это может привести к повышению концентраций лекарственных средств, выводимых с помощью OATP1B1. Клинических данных для подтверждения транспортерзависимых взаимодействий нет.

Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT.

Поскольку андроген-депривационная терапия может привести к удлинению интервала QT, следует с осторожностью применять ^Зитигу с лекарственными средствами, которые могут удлинять интервал QT, или препаратами, которые могут вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт», такими как антиаритмические средства класса IA (например, дизопирамид) или класса III (например амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, антипсихотические препараты и т. д. (см. раздел «Особенности применения»).

Применение со спиронолактоном.

Спиронолактон связывается с андрогенными рецепторами, что может привести к повышению уровня специфического антигена предстательной железы (ПСА). Одновременное применение с ^{Зитигой} не рекомендуется.

Особенности применения

Артериальная гипертензия, гипокалиемия, задержка жидкости и сердечная недостаточность из-за избытка минералокортикоидов.

^ЗитигаМожет вызвать артериальную гипертензию, гипокалиемию и задержку жидкости в организме (см. раздел «Побочные реакции») вследствие повышения уровня минералокортикоидов, что является результатом угнетения CYP17. Одновременное применение кортикостероидов ингибирует активность адренокортикотропного гормона (АКТГ), что приводит к снижению частоты и степени тяжести этих побочных эффектов. Следует с осторожностью применять препарат при лечении пациентов, у которых обострение основного заболевания может проявляться повышением артериального давления, гипокалиемией (на фоне приема сердечных гликозидов) или задержкой жидкости, например при сердечной недостаточности, тяжелой или нестабильной стенокардии, недавно перенесенном инфаркте. и пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

^ЗитигуСледует с осторожностью применять пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Из исследований 3-й фазы с применением препарата ^Зитига исключали пациентов с неконтролируемой гипертензией, клинически значимыми заболеваниями сердца, о чем свидетельствуют инфаркт миокарда или артериальные тромботические явления в течение последних 6 месяцев, тяжелая или нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность. (исследование с участием пациентов, предварительно применявших химиотерапию) или сердечная недостаточность от II до IV степени (исследование с участием пациентов с впервые диагностированным раком предстательной железы или которым химиотерапия клинически не показана), значение фракции выброса левого желудочка 50%. Из исследований с участием пациентов с впервые диагностированным раком предстательной железы или которым химиотерапия клинически не показана исключали пациентов с фибрилляцией предсердий и другими видами сердечных аритмий, нуждавшихся в медицинском вмешательстве. Безопасность применения препарата ^Зитига для пациентов с фракцией выброса левого желудочка 50% или сердечной недостаточностью III или IV степени по шкале NYHA (исследование с участием пациентов, которым предварительно применяли химиотерапию) или сердечной недостаточностью от II до IV степени (до пациентов впервые диагностированным раком предстательной железы или которым химиотерапия клинически не показана) не установлена (см. раздел «Побочные реакции»).

Перед началом лечения пациентов со значительным риском возникновения застойной сердечной недостаточности (например, сердечной недостаточностью, неконтролируемой гипертензией или ишемической болезнью сердца в анамнезе) следует провести оценку сердечной деятельности (например, с помощью эхокардиограммы). Следует пролечить сердечную недостаточность и оптимизировать сердечную функцию перед началом терапии препаратом ^Зитига . Необходимо контролировать артериальную гипертензию, гипокалиемию и задержку жидкости. В течение лечения следует измерять АД, уровень калия, задержку жидкости (увеличение массы тела, периферический отек) и другие проявления застойной сердечной недостаточности каждые 2 недели в течение первых трех месяцев и в дальнейшем каждого месяца, отклонения следует корректировать. У пациентов, у которых наблюдалась гипокалиемия на фоне лечения лекарственным средством ^Зитига , наблюдалось удлинение интервала QT. При клинически значимых отклонениях функции сердца следует проводить соответствующую терапию и при необходимости рассмотреть целесообразность прекращения лечения препаратом ^Зитига (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Гепатотоксичность и печеночная недостаточность.

В ходе клинических исследований сообщалось о случаях выраженного повышения уровня печеночных ферментов, что требовало отмены лечения или корректировки дозы препарата (см. «Побочные реакции»). Следует контролировать уровни сывороточных трансаминаз перед применением препарата ^Зитига , а также каждые две недели в течение первых трех месяцев лечения, а затем – ежемесячно. В случае развития клинических симптомов или признаков, указывающих на развитие гепатотоксичности, следует немедленно определить уровень сывороточных трансаминаз. Если уровень АЛТ или АСТ превышает верхний порог нормы более чем в 5 раз, лечение ^{Зитигой} следует немедленно прекратить и провести тщательную оценку функции печени. Восстановить лечение с пониженной дозой препарата ^Зитига можно только при нормализации функции печени у пациента до начального уровня (см. Способ применения и дозы).

В случае развития тяжелой гепатотоксичности (уровень АЛТ или АСТ в 20 раз превышает верхний предел нормы) препарат следует отменить и в дальнейшем избегать назначения абиратерона.

Пациенты с вирусным гепатитом в активной фазе не участвовали в клинических исследованиях, поэтому нет данных о применении препарата ^Зитига этой популяции.

Нет данных по безопасности и эффективности применения многократных доз абиратерона ацетата пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (класс В или С по шкале Чайлда – Пью). Следует с осторожностью применять препарат ^Зитига пациентам с умеренной печеночной недостаточностью и только в случае, если польза от лечения значительно превышает потенциальные риски (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Не следует применять ^Зитигу пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

В постмаркетинговый период редко сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности и фульминантного гепатита, некоторые из которых имели летальное последствие (см. раздел «Побочные реакции»).

Отмена кортикостероидов и локализация стрессовых ситуаций.

При отмене преднизона или преднизолона следует тщательно контролировать состояние пациента относительно проявлений недостаточности коры надпочечников. Если прием ^Зитиги продолжается после отмены кортикостероидов, следует отслеживать состояние пациента относительно избытка минералокортикоидов.

Если пациент перенес тяжелую стрессовую ситуацию, ему могут быть показаны повышенные дозы преднизона или преднизолона в течение и после стрессовой ситуации.

Плотность костей.

У мужчин с метастазирующим раком простаты (кастрационно-резистентный рак предстательной железы) возможно снижение плотности костной ткани. Применение ^Зитиги в комбинации с глюкокортикостероидами может усилить этот эффект.

Предварительное применение кетоконазола.

Можно ожидать более низкие показатели чувствительности к ^Зитиге у пациентов, ранее получавших кетоконазол.

Гипергликемия.

Применение глюкокортикоидов может увеличивать гипергликемию, поэтому пациентам с сахарным диабетом часто следует измерять уровень сахара в крови.

Гипогликемия

Сообщалось о случаях гипогликемии при применении ^Зитиги вместе с преднизоном/преднизолоном пациентам с риском развития сахарного диабета, получавших пиоглитазон или репаглинид (см. раздел «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); поэтому следует контролировать уровень сахара в крови больных сахарным диабетом.

Применение с химиотерапией.

Безопасность и эффективность одновременного применения ^Зитиги с цитотоксической химиотерапией не установлены.

Непереносимость вспомогательных веществ.

В состав ^Зитиги входит лактоза. Пациенты с наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы не должны принимать препарат ^Зитига . Препарат содержит более 1 ммоль (27,2 мг) натрия в одной дозе (4 таблетки), что следует учесть пациентам, находящимся на диете с контролируемым содержанием натрия.

Потенциальные опасности.

У мужчин с метастазирующим кастрационно-резистентным раком простаты, включая тех, кто проходит терапию препаратом ^Зитига , могут возникать анемия и сексуальная дисфункция.

Воздействие на скелетно-мышечную систему.

Сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза у пациентов, получавших препарат ^Зитига . В основном такие явления возникали в течение первых 6 месяцев лечения и исчезали после отмены препарата ^Зитига . Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ^Зитиги и лекарственных средств, ассоциированных с развитием миопатии/рабдомиолиза.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Следует избегать одновременного применения ^Зитиги с мощными индукторами CYP3A4, за исключением случаев, когда отсутствует терапевтическая альтернатива из-за риска снижения системного воздействия абиратерона (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Комбинация абиратерона и преднизона/преднизолона с Ra-223.

Лечение абиратероном и преднизоном/преднизолоном в комбинации с Ra-223 противопоказано (см. раздел «Противопоказания») из-за повышенного риска переломов и тенденции к повышенной смертности у пациентов с раком предстательной железы без симптомов или с мало выраженными симптомами, что наблюдается в клинических исследованиях.

Не рекомендуется начинать дальнейшее лечение Ra-223 менее чем через 5 дней после последнего приема препарата ^Зитига в комбинации с преднизоном/преднизолоном.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Женщины репродуктивного возраста.

Данные по применению ^Зитиги беременным женщинам отсутствуют. Данное лекарственное средство противопоказано женщинам, которые потенциально могут забеременеть.

Контрацепция у мужчин и женщин

Данные о наличии абиратерона или его метаболитов в сперме отсутствуют. Следует применять презерватив при половом контакте с беременной женщиной. Если пациент живет половой жизнью с женщиной репродуктивного возраста, следует использовать презерватив в комбинации с другими эффективными методами контрацепции. Исследования на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности.

Беременность.

Препарат ^Зитига не показан для применения женщинам. Абиратерона ацетат противопоказан беременным и женщинам, которые могут забеременеть.

Период лактации.

Препарат ^Зитига не применяют женщинам.

Фертильность.

Абиратерон влиял на фертильность животных во время исследований, но это влияние было обратимым.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

^ЗитигаНе влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Препарат следует принимать натощак (не менее 2 часов после еды, а также следует избегать приема пищи в течение 1 часа после применения препарата). Таблетку принимают целиком, не разжевывая и не измельчая. Рекомендуется запивать водой.

Рекомендованная доза абиратерона составляет 1000 мг (4 таблетки по 250 мг) в качестве однократной суточной дозы, препарат нельзя принимать с пищей. Применение препарата вместе с едой увеличивает системное влияние абиратерона.

Дозировка преднизона или преднизолона.

Для лечения впервые диагностированного рака предстательной железы рекомендуемая доза преднизона или преднизолона составляет 5 мг/сут.

Рекомендуемая доза преднизона или преднизолона для лечения метастазирующего кастрационно-резистентного рака предстательной железы составляет 10 мг/сут.

Пациентам, не проводившим хирургическую кастрацию, следует продолжать медицинскую кастрацию аналогом ГнРГ на протяжении лечения препаратом ^Зитига .

Перед началом лечения с применением абиратерона следует провести контроль уровней сывороточных трансаминаз, а также контролировать их уровень каждые две недели в течение первых трех месяцев лечения, а затем каждый месяц. Ежемесячно следует контролировать уровень АД, сывороточного калия и задержку жидкости. Пациенты с высоким риском застойной сердечной недостаточности следует контролировать каждые 2 недели в течение первых трех месяцев лечения, а затем – каждый месяц (см. раздел «Особенности применения»).

Пациентам с гипокалиемией в анамнезе или у которых развивается гипокалиемия во время лечения ^{Зитигой} следует поддерживать уровень калия ≥ 4,0 мМ.

Пациентам, у которых развивается токсичность ≥ 3 уровня, включая артериальную гипертензию, гипокалиемию, отек и неминералокортикоидную токсичность, лечение следует прекратить и принять соответствующие лечебные меры. Лечение препаратом ^Зитига можно восстанавливать только после того, как симптомы токсичности снизятся до уровня 1 или исчезнут.

В случае пропуска суточной дозы как ^Зитиги , так и преднизона или преднизолона лечение следует восстановить на следующий день, применяя обычную суточную дозу.

Гепатотоксичность.

Лечение следует немедленно приостановить до нормализации функции печени у пациентов, у которых на фоне лечения развивается гепатотоксичность (уровень АЛТ или АСТ превышает норму более чем в пять раз) (см. «Особенности применения»). Восстановление лечения возможно после нормализации уровня функции печени по сниженной дозе препарата – 500 мг (две таблетки) один раз в сутки. У таких пациентов следует проводить контроль уровня сывороточных трансаминаз в течение трех месяцев лечения и ежемесячно в дальнейшем. Если проявления гепатотоксичности появляются при приеме пониженной дозы 500 мг/сут, лечение следует прекратить.

Если у пациента на фоне приема препарата развивается тяжелая гепатотоксичность (уровень АЛТ или АСТ превышает предел нормы в 20 раз), лечение абиратероном следует отменить и в дальнейшем не восстанавливать.

Печеночная недостаточность.

Пациентам с печеночной недостаточностью класса А по классификации Чайлда – Пью в анамнезе корректировка дозы не требуется.

Было продемонстрировано, что средняя печеночная недостаточность (класс В по шкале Чайлда – Пью) увеличивала системное влияние абиратерона, применявшееся перорально в дозе 1000 мг один раз в сутки, в четыре раза. Нет данных о клинической безопасности и эффективности применения многократных доз абиратерона ацетата пациентам со средней или тяжелой печеночной недостаточностью (класс В или С по шкале Чайлда – Пью). Нельзя предусмотреть корректировку дозы. Следует тщательно учесть возможность применения препарата ^Зитига пациентам со средней печеночной недостаточностью: польза от лечения должна значительно превосходить потенциальный риск. ^Зитигу нельзя применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность.

Пациенты с почечной недостаточностью не нуждаются в коррекции дозы абиратерона. Нет клинического опыта применения препарата пациентам с раком простаты и тяжелой почечной недостаточностью. Следует соблюдать осторожность при применении абиратерона данной категории пациентов.

Дети.

Препарат не предназначен для использования детям.

Передозировка

Опыт передозировки препарата ^Зитига ограничен.

Специального антидота не существует. Поэтому в случае передозировки прием ^Зитиги следует приостановить и назначить симптоматическое лечение и мониторинг относительно аритмии, гипокалиемии и симптомов задержки жидкости. Также следует провести оценку функции печени.

Побочные реакции

В сводном анализе побочных реакций, наблюдавшихся в ходе клинических исследований 3 фазы при приеме абиратерона с частотой ≥ 10%, были периферический отек, гипокалиемия, артериальная гипертензия, инфекции мочевыделительной системы, повышение уровней аланинаминотрансферазы и/или аспартия. Другие важные побочные реакции включают сердечные расстройства, гепатотоксичность, переломы костей и аллергический альвеолит.

^ЗитигаМожет вызвать артериальную гипертензию, гипокалиемию и задержку жидкости как фармакодинамическое следствие механизма действия. Во время клинических исследований ожидаемые минералокортикоидные побочные реакции чаще наблюдались у пациентов, принимавших ^Зитигу , по сравнению с теми, кто принимал плацебо: гипокалиемия 18% против 8%, артериальная гипертензия 22% против 16% и задержка жидкости (периферический отек) 17% соответственно. У пациентов, получавших лечение препаратом ^Зитига , гипокалиемия 3-го и 4-го уровня по шкале токсичности побочных реакций СТС наблюдались у 6% и 2% пациентов соответственно, артериальная гипертензия – у 8% и 5% пациентов соответственно, и задержка жидкости (периферический отек) – у 1% и 1% пациентов соответственно. Минералокортикоидные реакции, как правило, можно успешно корректировать с помощью медикаментозного лечения. Одновременный прием кортикостероидов снижает частоту и степень тяжести этих побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»).

В ходе исследований пациентов с метастатическим раком простаты, применявших ГнРГ аналог или у которых была проведена орхиэктомия, ^Зитигу применяли в дозе 1000 мг/день в комбинации с преднизоном или преднизолоном (5 мг или 10 мг/сут в зависимости от показания).

Побочные реакции, которые наблюдались в ходе клинических исследований и в постмаркетинговый период с применением препарата ^Зитига , приведены в таблице 1 по категориям частоты проявлений: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, ≥ 1/1 000, (≥1/10 000,

В пределах каждой группы частоты побочные реакции представлены в порядке снижения степени тяжести.

Таблица 1

Системы органов	Побочные реакции
Инфекции и инвазии	Очень часто: инфекции мочевыделительной системы
	Часто: сепсис
Со стороны эндокринной системы	Нечасто: нарушение функции надпочечников
Со стороны метаболизма и пищеварения	Очень часто: гипокалиемия
	Часто: гипертриглицеридемия
Со стороны сердца	Часто: сердечная недостаточность*, стенокардия, фибрилляция предсердий, тахикардия Нечасто: другие аритмии
	Неизвестно: инфаркт миокарда, удлинение интервала QT (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)
Со стороны сосудистой системы	Очень часто: артериальная гипертензия
Со стороны дыхательной системы	Редко: аллергический альвеолит
Со стороны желудочно-кишечной системы	Очень часто: диарея
	Часто: диспепсия
Со стороны гепатобилиарной системы	Часто: повышение уровня аланинаминотрансферазы и/или повышение уровня аспартатаминотрансферазы b Редко: фульминантный гепатит, острая печеночная недостаточность
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Часто: сыпь
Со стороны мышечно-скелетной системы и соединительной ткани	Нечасто: миопатия, рабдомиолиз
Со стороны мочевыделительной системы	Часто: гематурия
Общие расстройства И реакции в месте введения	Очень часто: периферический отек
Повреждения, отравления и процедурные осложнения	Часто: переломы**

*Сердечная недостаточность также включает застойную сердечную недостаточность, дисфункцию левого желудочка и уменьшение фракции выброса.

** Переломы включают все виды переломов, за исключением патологических переломов.

^А Спонтанные сообщения постмаркетингового периода.

^b Повышение уровней аланинаминотранферазы и/или аспартатаминотрансферазы, включающее повышение АСТ, АЛТ, нарушение функции печени.

Побочные реакции 3-й степени по шкале СТСAE, наблюдавшиеся у пациентов, принимавших ^Зитигу : гипокалиемия (5%); инфекции мочевыделительной системы (2%), повышение уровня аланинаминотрансферазы и/или аспартатаминотрансферазы (4%), артериальная гипертензия (6%), переломы (2%); периферический отек, сердечная недостаточность, мерцательная аритмия (1%). Побочные реакции 3-й степени по шкале СТСАЭ, такие как гипертриглицеридемия и стенокардия, наблюдались в инфекции мочевыделительной системы, повышении уровня аланинаминотрансферазы и/или аспартатаминотрансферазы, гипокалиемия, сердечная недостаточность, мерцательная аритмия

Большинство случаев артериальной гипертензии и гипокалиемии наблюдалось в гормоночувствительной популяции (исследование 3011). Сообщалось о гипертонии у 36,7% пациентов в гормоночувствительной популяции (исследование 3011) по сравнению с 11,8% и 20,2% в исследованиях 301 и 302 соответственно. Гипокалиемия наблюдалась у 20,4% пациентов в гормоночувствительной популяции (исследование 3011) по сравнению с 19,2% и 14,9% у 301 и 302 соответственно.

Описание отдельных побочных реакций.

Сердечно-сосудистые побочные реакции.

Из исследований ІІІ фазы исключали пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией, клинически значимыми заболеваниями сердца, такими как инфаркт миокарда, артериальные тромботические явления в течение последних 6 месяцев, тяжелая или нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность ІІІ или ІV пациент предварительно применяли химиотерапию) или сердечную недостаточность от II до IV степени (исследование с участием пациентов, которым химиотерапия не показана), значение фракции выброса левого желудочка 50%. Все пациенты, принимавшие участие в исследованиях (те, кто принимал абиратерон, и получавших плацебо), одновременно получали лечение, снижающее уровень андрогенов, с применением агонистов ЛГРГ, что было ассоциировано с возникновением сахарного диабета, инфаркта миокарда, инсульта и внезапной сердечной смертью. Частота сердечно-сосудистых побочных реакций во время фазы ІІІ исследований с участием пациентов, получавших абиратерон, и пациентов, получавших плацебо, была такой: фибрилляция предсердий - 2,6% против 2,0%, тахикардия - 1,9% против 1 ,0%, стенокардия – 1,7% против 0,8%, сердечная недостаточность – 0,7% против 0,2%, аритмия – 0,7% против 0,5%.

Гепатотоксичность.

Сообщалось о случаях гепатотоксичности с повышением уровня АЛТ, АСТ и общего билирубина у пациентов, получавших абиратерон ацетат. Исследования III фазы клинических исследований показали, что гепатотоксичность 3 и 4 уровня (повышение АСТ и АЛТ более чем в 5 раз от верхнего предела нормы и билирубина более чем в 1,5 раза от верхнего предела нормы) наблюдалась у около 6% пациентов, которым применяли Абиратерон, обычно в течение первых трех месяцев лечения.

В исследовании 3011 гепатотоксичность 3 или 4 степени наблюдалась у 8,4% пациентов, получавших лекарственное средство ^Зитига . Применение ^Зитиги было прекращено 10 пациентам из-за гепатотоксичности; из них 2 пациента имели гепатотоксичность 2 степени, 6 – имели гепатотоксичность 3 степени, а 2 – гепатотоксичность 4 степени без летальных исходов. В клинических исследованиях III фазы нарушения печеночной функции чаще наблюдалось у пациентов, у которых уровень АЛТ или АСТ до начала лечения был повышен, чем у пациентов с нормальными значениями АЛТ и АСТ до начала лечения. При повышении АЛТ или AСТ более чем в 5 раз или повышении уровня общего билирубина более чем в 3 раза от верхнего предела нормы лечения абиратероном приостанавливали или прекращали. В двух случаях произошло значительное повышение показателей функциональных печеночных проб. У этих пациентов с нормальной печеночной функцией до лечения имело место повышение АЛТ или АСТ на фоне лечения в 15-40 раз от верхнего предела нормы и повышение билирубина в 2-6 раз от верхнего предела нормы.

После прекращения лечения у обоих пациентов наблюдалась нормализация печеночных проб, одному пациенту было возобновлено применение абиратерона без повторного повышения печеночных ферментов. В исследовании 302 токсичность 3-4 уровня с повышением уровня АЛТ или AСТ наблюдалась у 35 (6,5%) пациентов, получавших абиратерон ацетат. Повышение уровня аминотрансфераз было откорректировано у всех, кроме 3 пациентов (2 с новыми множественными метастазами в печень и 1 с повышением АСТ примерно через 3 недели после последней дозы абиратерона ацетата). В клинических исследованиях III фазы прекращения лечения из-за повышения АЛТ и АСТ или нарушения функции печени сообщалось у 1,1% пациентов, получавших абиратерона ацетат, и у 0,6% пациентов, получавших плацебо. Летальные последствия не зафиксированы.

В клинических испытаниях риск развития гепатотоксичности был уменьшен путем исключения пациентов с гепатитом или значительными нарушениями печеночных тестов до начала лечения. Из исследования 3011 были исключены пациенты с базовым показателем АЛТ и AСТ, превышающим более 2,5 раза верхний предел нормы, билирубина > 1,5 раза от верхнего предела нормы, а также пациенты с активным или симптоматическим вирусным гепатитом или хроническим заболеванием печени; с асцитом или желудочно-кишечными кровотечениями вследствие нарушения функции печени. Из исследования 301 были исключены пациенты с базовым показателем АЛТ и АСТ, который превышал более чем в 2,5 раза верхний предел нормы при отсутствии метастазов в печень и более чем в 5 раз от верхнего предела нормы при наличии метастазов в печень. Из исследования 302 были исключены пациенты с метастазами в печень, а также пациенты с начальным показателем АЛТ и AСТ, превышавшим более чем в 2,5 раза верхнюю границу нормы. Повышение показателей печеночных проб у пациентов, участвующих в клинических испытаниях, отслеживалось и контролировалось путем прерывания лечения и повторного его назначения только после возвращения печеночных тестов у пациента до базового уровня. Пациентам с повышением уровня AЛТ или AСТ более чем в 20 раз от верхнего предела нормы повторное лечение не назначалось. Безопасность повторного назначения лечения таким пациентам неизвестна. Механизм гепатотоксичности не изучен.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке с плотно закрытой крышкой при температуре не выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

120 таблеток во флаконе из полиэтилена высокой плотности с полипропиленовой крышкой для защиты от открывания детьми; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Янссен-Силаг С. П. А./Janssen Cilag SpA

Адрес

Виа С. Янссен, 04100 Борго Сан Мишель, Латина, Италия/

Via C. Janssen, 04100 Борго С. Michele, Латина, Италия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины