ЛАЗИВУДИН

Состав

Действующие вещества: ламивудин, зидовудин;

1 таблетка содержит ламивудина 150 мг и зидовудина 300 мг;

Другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмальгликолят (тип А), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, гипромелоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), титана диоксид (Е 171), полисорбат 80, колье0000.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки капсулообразной, овальной формы, покрытые оболочкой, белого или почти белого цвета с верхней и нижней выпуклыми поверхностями. На разломе под лупой видно ядро, окруженное одним сплошным слоем.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства для системного применения . Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации. Код ATX J05A R01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Ламивудин и зидовудин – сильные селективные ингибиторы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Ламивудин высокосинергичен в отношении зидовудина в торможении репликации ВИЧ в культуре клеток. Оба препарата последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5 трифосфатов (ТФ). Ламивудин-ТФ и зидовудин-ТФ – конкурентные ингибиторы обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Но главным механизмом антивирусной активности является включение в виде монофосфата в цепь вирусной ДНК, результатом чего будет прекращение ее репликации. Трифосфаты ламивудина и зидовудина проявляют значительно меньшее родство с ДНК-полимеразой клетки-хозяина.

In vitro ламивудин демонстрирует низкую цитотоксичность к периферическим лимфоцитам, к лимфоцитарным и моноцитарно-макрофагальным линиям клеток и к ряду других клеток-предшественников костного мозга. Ламивудин, таким образом, имеет in vitro высокий терапевтический индекс.

Зидовудин и ставудин сохраняют свою антиретровирусную активность в отношении устойчивых к ламивудину ВИЧ-1.

Доказано, что комбинация ламивудина и зидовудина снижает количество ВИЧ и увеличивает количество CD-4 клеток. Последние клинические данные свидетельствуют, что ламивудин в комбинации с зидовудином или в комбинации с другими режимами лечения, содержащими зидовудин, значительно снижают риск прогрессирования болезни и смертность от нее.

У некоторых пациентов терапия ламивудином и зидовудином может приводить к возникновению ВИЧ-изолятов с пониженной чувствительностью in vitro к аналогам нуклеозидов, действия которых они были подвергнуты. Существуют клинические данные о том, что ламивудин в комбинации с зидовудином тормозит развитие устойчивости к зидовудину у пациентов, ранее не лечившихся антиретровирусными препаратами.

Ламивудин и зидовудин широко применяют как компоненты антиретровирусной терапии вместе с другими антиретровирусными препаратами этого класса (ингибиторами обратной транскриптазы нуклеозидов) или другими классами (ингибиторами протеаз, ингибиторами обратной транскриптазы ненуклеозидов).

Полимедикаментозная антиретровирусная терапия, содержащая ламивудин, является эффективной как для пациентов, ранее не лечившихся антиретровирусными препаратами, так и для пациентов с М184V мутацией вируса.

Профилактика возможного поражения. Международные директивы (Центр контроля и предупреждения заболеваемости, июнь 1998 г.) рекомендуют при случайном контакте с ВИЧ-инфицированной кровью, например при ранении иглой, немедленно (в течение 1-2 часов) назначить комбинацию зидовудина и ламивудина. При повышенном риске инфицирования в схему необходимо включить ингибитор протеаз. Рекомендуется продолжать антиретровирусную профилактику в течение четырех недель. Несмотря на быстрое применение антиретровирусных препаратов, сероконверсия все же возможна.

Фармакокинетика

Абсорбция

Ламивудин и зидовудин хорошо абсорбируются в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность ламивудина у взрослых при применении внутрь составляет 80-85%, зидовудина – 60-70%.

После приема препарата максимальная концентрация (Сmax) ламивудина и зидовудина составляет 1,5 (1,3-1,8) мг/мл и 1,8 (1,5-2,2) мг/мл соответственно. Среднее время достижения максимальной концентрации ламивудина и зидовудина составляет 0,75 (0,50-2,00) часа и 0,50 (0,25-2,00) часа соответственно. Степень абсорбции ламивудина и зидовудина и период полувыведения при приеме препарата во время еды аналогичны этим показателям при приеме препарата натощак, хотя скорость абсорбции (Сmax, tmax) снижается. Учитывая эти данные, препарат можно применять независимо от еды.

Применение таблеток в измельченном виде с небольшим количеством пищи или жидкости не повлияет на фармацевтическое качество препарата и поэтому не будет влиять на клинический эффект от его применения. Такой вывод базируется на физико-химических и фармакокинетических свойствах активного ингредиента и данных профиля растворения таблеток, содержащих ламивудин и зидовудин, в воде при условии, что пациент примет 100% измельченной таблетки сразу после измельчения.

Распределение

В опытах внутривенного введения ламивудина и зидовудина было показано, что средний объем распределения составляет 1,3 и 1,6 л/кг соответственно. В терапевтических дозах ламивудин дает линейную фармакокинетическую кривую и в небольшом количестве связывается с основными белками плазмы (менее 36% сывороточного альбумина in vitro ).

Связывание зидовудина с белками плазмы крови составляет от 34% до 38%. В лекарственное взаимодействие, где есть механизм замены мест связывания с белками, препарат не вступает.

Ламивудин и зидовудин проникают в центральную нервную систему (ЦНС) и достигают цереброспинальной жидкости (ЦСР). Среднее соотношение количества ламивудина и зидовудина в ЦСР/сыворотке через 2-4 часа после перорального приема составляет примерно 0,12 и 0,5 соответственно. Действительная степень проникновения ламивудина и зидовудина в ЦНС и его связь с клинической эффективностью остаются неизвестными.

Метаболизм

Ламивудин выводится, главным образом, путем почечной экскреции в неизмененном состоянии. Вероятность метаболического взаимодействия с другими препаратами низкая из-за невысокой степени метаболизма в печени (5-10%) и низкого уровня связывания с белками в плазме крови.

50-80% зидовудина выводится путем почечной экскреции в виде главного метаболита 5-глюкуронидзидовудина, который есть как в моче, так и в плазме крови. После внутривенного введения определяется 3'-амино-3'-деокситимидин как метаболит зидовудина.

Вывод

Период полувыведения ламивудина составляет от 5 до 7 часов. Средний системный клиренс ламивудина составляет примерно 0,32 л/ч/кг, выводится ламивудин главным образом почками (более 70%) с помощью системы транспорта органических катионов. Изучение показало, что при почечной недостаточности выведение ламивудина тормозится, поэтому при клиренсе креатинина, равном или менее 50 мл/мин, нужно уменьшить дозу ламивудина (см. Способ применения и дозы).

По ограниченным данным, у больных с печеночной недостаточностью существует вероятность кумуляции зидовудина в связи с уменьшением глюкуронизации. Для больных с тяжелой печеночной недостаточностью, возможно, потребуется уменьшить дозу зидовудина.

Показания

Лечение ВИЧ-инфекции.

Противопоказания

Гиперчувствительность к ламивудину, зидовудину или к любому из компонентов препарата.

Уровень нейтрофилов ниже 0,75 х 10 ⁹ /л или уровень гемоглобина ниже 7,5 г/дл или 4,65 ммоль/л (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

В состав лекарственного средства входят ламивудин и зидовудин, поэтому любые формы взаимодействия, характерные для каждого из этих препаратов, будут также характерны для Лазивудина. Клинические исследования показали, что клинически значимые взаимодействия между ламивудином и зидовудином отсутствуют.

Зидовудин преимущественно метаболизируется ферментами УДФ-ГТ; одновременное применение индукторов или ингибиторов ферментов УДФ-ГТ может изменить экспозицию зидовудина. Ламивудин выводится почками. Активная почечная секреция ламивудина в мочу происходит с помощью органических транспортных катионов (ОТК); применение ламивудина вместе с ингибиторами ОТК или нефротоксическими препаратами может увеличить экспозицию ламивудина.

Ламивудин и зидовудин существенно не метаболизируются с помощью ферментов цитохрома P450 (например, CYP 3A4, CYP 2C9 или CYP 2D6), они не ингибируют и не индуцируют эту систему ферментов. Таким образом, взаимодействие с антиретровирусными ингибиторами протеазы, ненуклеозидами и другими лекарственными средствами, метаболизируемыми в основном ферментами Р450, маловероятно.

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых. Взаимодействия, описанные ниже, не исчерпывающие, но включают в себя исследуемые классы препаратов.

Лекарственные средства по терапевтическим группам	Взаимодействие Среднее геометрическое изменение (%) (возможный механизм)	Рекомендации по одновременному применению
АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
Диданозин/ламивудин	Взаимодействие не изучено	Коррекция дозы не требуется.
Диданозин/зидовудин	Взаимодействие не изучено
Ставудин/ламивудин	Взаимодействие не изучено	Одновременное применение не рекомендовано
Ставудин/зидовудин	In vitro антагонизм анти-ВИЧ активности между ставудином и зидовудином может привести к снижению эффективности обоих препаратов
АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
Атоваквон/ламивудин	Взаимодействие не изучено	Поскольку доступны только ограниченные данные, клиническое значение неизвестно
Атоваквон/видоудин (750 мг 2 раза в сутки с едой/200 мг 3 раза в сутки)	AUC зидовудина 33 % AUC атоваквона «
Кларитромицин/ламивудин	Взаимодействие не изучено.	Необходимо разделять во времени применения Лазивудина и кларитромицина как минимум на 2 часа
Кларитромицин/зидовудин (500 мг 2 раза в сутки/100 мг каждые 4 часа)	AUC зидовудина ¯12 %
Триметоприм/сульфаметоксазол (ко-тримоксазол)/ламивудин (160 мг/800 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней/300 мг разовая доза)	Ламивудин: AUC 40% Триметоприм: AUC « Сульфаметоксазол: AUC « (ингибирование органических транспортных катионов)	Если у пациента нет почечной недостаточности, коррекция дозы Лазивудина не требуется (см. «Способ применения и дозы»). При одновременном применении с ко-тримоксазолом пациенты должны находиться под контролем. Применение высоких доз триметоприма/сульфаметоксазола для лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii (пневмоцистной пневмонии), и токсоплазмоза не изучали, поэтому его следует избегать.
Триметоприм/сульфаметоксазол (ко-тримоксазол)/зидовудин	Взаимодействие не изучено
ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
Флуконазол/ламивудин	Взаимодействие не изучено	Поскольку данные ограничены, клиническая значимость его неизвестна. Выявление признаков токсичности зидовудина (см. раздел «Побочные реакции»).
Флуконазол/зидовудин (400 мг 1 раз в сутки/200 мг 3 раза в сутки)	AUC зидовудина 74 % (ингибирование УДФ-глюкуронилтрансферазы)
ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
Рифампицин/ламивудин	Взаимодействие не изучено.	Нет достаточных данных, чтобы рекомендовать коррекцию дозы
Рифампицин/зидовудин (600 мг 1 раз в сутки/200 мг 3 раза в сутки)	AUC зидовудина ¯48 % (индукция УДФ-глюкуронилтрансферазы)
ПРОТИВОСУДОМЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
Фенобарбитал/ламивудин	Взаимодействие не изучено	Нет достаточных данных, чтобы рекомендовать коррекцию дозы
Фенобарбитал/зидовудин	Взаимодействие не изучено Существует вероятность незначительного уменьшения концентрации зидовудина в плазме крови из-за индукции УДФ-глюкуронилтрансферазы.
Фенитоин/ламивудин	Взаимодействие не изучено	Необходимо проводить мониторинг уровня фенитоина
Фенитоин/видоудин	AUC фенитоина
Вальпроевая кислота/ламивудин	Взаимодействие не изучено	Поскольку данные ограничены, клиническая значимость его неизвестна. Выявление признаков токсичности зидовудина (см. раздел «Побочные реакции»).
Вальпроевая кислота/зидовудин (250 мг или 500 мг 3 раза в сутки/100 мг 3 раза в сутки)	AUC зидовудина 80 % (ингибирование УДФ-глюкуронилтрансферазы)
АНТИГИСТАМИННЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА (АНТАГОНИСТЫ H1-ГИСТАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ)
Ранитидин/ламивудин	Взаимодействие не изучено Клинически значимое взаимодействие маловероятно. Ранитидин частично выделяется путем активной почечной секреции с участием органической катионной транспортной системы.	Коррекция дозы не требуется.
Ранитидин/зидовудин	Взаимодействие не изучено
Циметидин/ламивудин	Взаимодействие не изучено Клинически значимое взаимодействие маловероятно. Циметидин частично выделяется путем активной почечной секреции с участием органической катионной транспортной системы.	Коррекция дозы не требуется
Циметидин/зидовудин	Взаимодействие не изучено
ЦИТОТОКСИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
Кладрибин/ламивудин	Взаимодействие не изучено In vitro ламивудин ингибирует внутриклеточное фосфорилирование кладрибина, что может привести к потенциальному риску потери эффективности кладрибина при одновременном применении. Некоторые клинические наблюдения подтверждают возможное взаимодействие между ламивудином и кладрибином.	Одновременное применение ламивудина и кладрибина не рекомендовано. (см. раздел «Особенности применения»)
ОПИОИДЫ
Метадон/ламивудин	Взаимодействие не изучено	Поскольку данные ограничены, клиническая значимость неизвестна. Выявление признаков токсичности зидовудина (см. раздел «Побочные реакции»). Коррекция дозы метадона для большинства пациентов маловероятна, иногда может потребоваться индивидуальный подбор доз метадона.
Метадон/зидовудин 30–90 мг 1 раз в сутки/200 мг каждые 4 часа	AUC зидовудина 43 % AUC метадона «
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПОГНЕВЛЯЮЩИЕ ОБРАЗОВАНИЕ МОЧЕВОЙ КИСЛОТЫ
Пробенецид/ламивудин	Взаимодействие не изучено.	Поскольку данные ограничены, клиническая значимость неизвестна. Выявление признаков токсичности зидовудина (см. раздел «Побочные реакции»).
Пробенецид/зидовудин (500 мг 4 раза в сутки/2 мг/кг массы тела 3 раза в сутки)	AUC зидовудина 106 % (ингибирование УДФ↓ - глюкуронилтрансферазы)
ДРУГИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
Раствор сорбита (3,2 г, 10,2 г, 13,4 г)/ламивудин	Разовая доза ламивудина в виде раствора для внутреннего применения составляет 300 мг. Ламивудин: AUC ¯14%, 32%, 36% Cmax ¯28%, 52%, 55%.	По возможности необходимо избегать длительного одновременного применения препарата Лазивудин с лекарственными средствами, содержащими в своем составе сорбит или другие полиспирты осмотического действия или моносахаридные спирты (например, ксилит, маннит, лактит, мальтит). Следует рассмотреть возможность более частого контроля ВИЧ-1 вирусной нагрузки, если невозможно избежать длительного одновременного применения.

Сокращения: – повышение; ¯ – уменьшение; - без значительных изменений; AUC – площадь под фармакокинетической кривой «концентрация/время»; Cmax – максимальная наблюдаемая концентрация; CL/F – видимый клиренс при пероральном приеме

Обострение анемии, связанное с применением рибавирина, наблюдалось у больных, принимавших зидовудин в составе комплексного режима лечения ВИЧ, хотя точный механизм остается невыясненным. Одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется из-за повышенного риска анемии (см. «Особенности применения»).

Следует рассмотреть вопрос о замене зидовудина в составе такой комбинированной антиретровирусной терапии. Это особенно важно для пациентов с известной зидовудининдуцированной анемией в анамнезе.

Одновременное применение, преимущественно в острых случаях, с препаратами, которые являются потенциально нефротоксическими или имеют миелосупрессивные свойства (например, с системным пентамидином, дапсоном, пириметамином, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флюцитозином, ганцикловиром, интерфероном, винкристином, может увеличить риск побочных эффектов зидовудина. При необходимости одновременного применения лекарственного средства и любого из этих препаратов следует контролировать функцию почек и показатели крови и при необходимости снижать дозу одного или нескольких лекарственных средств.

Ограниченные данные клинических исследований свидетельствуют об отсутствии существенного увеличения риска взаимодействия зидовудина с ко-тримоксазолом (см. вышеуказанную информацию о взаимодействии, которое касается ламивудина и ко-тримоксазола), аэрозольной формой пентамидина, пириметамина и ацикловира при применении в профилактических дозах.

Особенности применения

Хотя было доказано, что эффективное подавление вируса антиретровирусной терапией существенно снижает риск его передачи половым путем, нельзя исключить остаточный риск. Предупредительные меры предотвращения передачи должны быть приняты в соответствии с национальным руководством.

В этот раздел включены особые предупреждения и меры предосторожности, касающиеся и ламивудина, и зидовудина. Дополнительные меры предосторожности и предупреждения, относящиеся к комбинированному препарату Лазивудин, отсутствуют.

В тех случаях, когда необходима коррекция доз действующих веществ, рекомендуется применять отдельные формы лекарственных средств ламивудина и зидовудина (см. «Способ применения и дозы»). В этих случаях врачу следует обратиться к инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Следует избегать одновременного применения ставудина с зидовудином (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Оппортунистические инфекции. У пациентов, получающих Лазивудин или любое другое антиретровирусное средство, могут продолжать развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому эти пациенты должны постоянно находиться под клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Гематологические побочные реакции. Анемия, нейтропения, лейкопения (обычно вторичная в результате нейтропении) могут возникнуть у больных, леченных зидовудином. Чаще они возникают при применении высоких доз зидовудина (1200–1500 мг/сут) у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-инфекции и у лиц, у которых до лечения был снижен резерв костного мозга. Поэтому у пациентов, применяющих препарат, необходимо тщательно контролировать гематологические параметры (см. «Противопоказания»). Эти гематологические изменения обычно не наблюдаются в течение первых четырех-шести недель терапии. Пациентам с поздними стадиями ВИЧ рекомендуется сдавать анализ крови не реже одного раза в 2 недели в течение первых трех месяцев лечения и не реже одного раза в месяц в последующем.

У пациентов с ранними стадиями ВИЧ-инфекции гематологические побочные реакции возникают редко. В зависимости от общего состояния пациента анализы крови можно производить реже, например 1 раз в один-три месяца. В случае тяжелой анемии или миелосупрессии во время лечения лекарственным средством Лазивудин или для пациентов с уже скомпрометированным костным мозгом (т. е. гемоглобин менее 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или количество нейтрофилов менее 1,0 × 10 ⁹ /л) может требуется корректировка дозы зидовудина (см. «Способ применения и дозы»). В связи с невозможностью снижения дозы препарата следует назначить отдельные лекарственные формы зидовудина и ламивудина. Врачам следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Панкреатит. У пациентов, лечившихся ламивудином и зидовудином, описаны единичные случаи панкреатита. Однако остается невыясненным, связаны эти случаи с лечением медицинскими препаратами, или они являются следствием собственно болезни. При наличии у пациента клинических признаков, симптомов, характерных для панкреатита, или при повышении уровня биохимических показателей следует предположить наличие панкреатита и отменить препарат до исключения диагноза панкреатита.

Лактоацидоз. При применении зидовудина сообщалось о случаях лактоацидоза, обычно ассоциированных с гепатомегалией и печеночным стеатозом. К ранним симптомам (симптоматическая гиперлактатемия) относятся доброкачественные гастроэнтерологические симптомы (тошнота, рвота и абдоминальная боль), неспецифическое недомогание, потеря аппетита, потеря массы тела, респираторные симптомы (быстрое и/или глубокое дыхание) или неврологическое дыхание.

Лактоацидоз дает высокую смертность и может быть ассоциирован с панкреатитом, печеночной или почечной недостаточностью.

Лактоацидоз возникает обычно после нескольких месяцев лечения.

В случае появления симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения уровня аминотрансфераз лечение зидовудином следует прекратить.

С осторожностью следует назначать зидовудин для лечения пациентов (особенно женщин с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболеваний печени и печеночного стеатоза (некоторые лекарственные средства и алкоголь). Группу особого риска представляют пациенты, коинфицированные гепатитом С и лечащиеся альфа-интерфероном и рибавирином.

За пациентами с повышенным риском необходимо дальнейшее наблюдение.

Нарушение функции митохондрий. Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги могут вызывать нарушения функции митохондрий различной степени, особенно выраженные при применении ставудина, диданозина и зидовудина. Были сообщения о случаях митохондриальных дисфункций у ВИЧ-отрицательных младенцев, подвергшихся влиянию нуклеозидных ингибиторов во внутриутробный и/или постнатальный период; главным образом это касалось режимов лечения, включавших зидовудин. Главные побочные реакции, о которых сообщалось, это гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти побочные реакции часто являлись транзиторными. Редко сообщалось о неврологических нарушениях (гипертонусе, судорогах, нарушениях поведения), возникавших после применения препарата отсрочено. Являются ли такие неврологические нарушения транзиторными или постоянными, неизвестно. Эти нарушения необходимо учитывать в отношении каждого ребенка, который испытал влияние нуклеозидных и нуклеотидных аналогов во внутриутробный период или имеет тяжелые клинические нарушения неизвестной этиологии, особенно неврологические. Эти данные не влияют на современные рекомендации по применению антиретровирусных препаратов для предупреждения вертикальной трансмиссии ВИЧ.

Липоатрофия. Лечение зидовудином ассоциируется с потерей подкожного жира, что связано с митохондриальной токсичностью. Частота и тяжесть липоатрофии зависят от кумулятивного воздействия. Такая потеря жировых отложений, наиболее ярко выраженная на лице, конечностях и ягодицах, может быть необратимой при переходе на схему лечения без зидовудина. Пациентам следует регулярно оценивать признаки липоатрофии во время терапии зидовудином и зидовудинсодержащими препаратами (Лазивудин и Тризивир). При возникновении подозрения на развитие липоатрофии терапию следует изменить на альтернативную.

Масса тела и параметры метаболизма

Масса тела, уровень липидов сыворотки крови и глюкозы могут повышаться в течение антиретровирусной терапии. Факторами, которые могут влиять на указанные уровни, также контроль болезни и изменение образа жизни. Относительно увеличения уровня липидов в некоторых случаях имеется подтверждение влияния лечения, в то время как увеличение массы тела не имеет такого подтверждения. Мониторинг уровня липидов сыворотки крови и глюкозы крови необходимо проводить в соответствии с утвержденными протоколами лечения ВИЧ. Лечение при нарушении уровня липидов следует проводить по клиническим показателям.

Синдром иммунного обновления. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время проведения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматическую или резидуальную оппортунистическую инфекцию, что может вызвать тяжелое клиническое состояние или обострение симптомов. Обычно такие реакции возникают во время первых нескольких недель или месяцев КАРТ. Подходящими примерами этого являются ретинит, вызванный цитомегаловирусом, генерализованные или фокальные микобактериальные инфекции или пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (известная как пневмоцистная пневмония). Любые воспалительные явления следует немедленно исследовать и при необходимости начать их лечение. Во время иммунного восстановления также сообщалось о возникновении аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), хотя их начало более вариабельно и может возникать через много месяцев после начала лечения.

Болезни печени. Если ламивудин применяется одновременно для лечения ВИЧ-инфекции и вирусного гепатита В, дополнительная информация по применению ламивудина для лечения вирусного гепатита В доступна в инструкции по медицинскому применению лекарственного средства Зеффикс.

Безопасность и эффективность применения зидовудина пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не установлены.

При комбинированной антиретровирусной терапии больных хроническим гепатитом В или С существует повышенный риск тяжелых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени. В случае сопутствующего применения антивирусных препаратов для лечения гепатитов В или С следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Если лечение Лазивудином пациентов, коинфицированных вирусом гепатита В, прекращается, следует периодически контролировать функциональные печеночные пробы и маркеры репликации вируса гепатита В в течение 4 месяцев, поскольку прекращение применения ламивудина может привести к обострению гепатита.

Больные с уже существующими печеночными дисфункциями, включая хронический активный гепатит, имеют повышенный риск нарушения функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии и должны находиться под контролем в соответствии со стандартной практикой. В случае появления признаков ухудшения болезни печени у таких пациентов следует учитывать возможность перерыва или прекращения лечения.

Пациенты, коинфицированные вирусом гепатита С. Одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется из-за повышенного риска анемии (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Остеонекроз . Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной, о случаях остеонекроза сообщалось особенно у пациентов на поздних стадиях ВИЧ-болезни и/или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии.

Лазивудин не следует назначать с другими лекарственными средствами, содержащими ламивудин, или с лекарственными средствами, содержащими эмтрицитабин.

Не рекомендуется комбинированное применение ламивудина и кладрибина.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Фертильность

По данным исследований на крысах не было выявлено признаков влияния ни зидовудина, ни ламивудина на женскую и мужскую фертильность. Данных о влиянии этих двух препаратов на фертильность человека нет. Установлено, что зидовудин не влияет на количество, морфологию и подвижность сперматозоидов у мужчин.

Беременность

Обычно при принятии решения по применению антиретровирусных лекарственных средств для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и, следовательно, для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ-инфекции новорожденному следует учитывать данные по применению животным, а также клиническую практику применения беременных женщин. В данном случае показано, что применение зидовудина беременным женщинам с последующим лечением новорожденных снижает частоту передачи ВИЧ-инфекции от матери к ребенку. Большое количество данных о беременных женщинах, принимавших ламивудин или зидовудин, не указывают на мальформативную токсичность (более 3000 случаев прохождения курса лечения в I триместре, из которых более 2000 случаев связаны с применением как ламивудина, так и зидовудина). Риск развития мальформаций маловероятен, что подтверждается указанным большим объемом данных.

Действующие вещества лекарства Лазивудин могут ингибировать репликацию клеточной ДНК, и в одном исследовании на животных было показано, что зидовудин является трансплацентарным канцерогеном. Клиническая значимость этих результатов неизвестна.

Для коинфицированных гепатитом пациенток, применяющих лекарственные средства, содержащие в своем составе ламивудин, например Лазивудин, и впоследствии беременеющие, следует рассмотреть возможность рецидива гепатита при прекращении приема ламивудина.

Митохондриальная дисфункция. In vitro и in vivo применение нуклеозидных и нуклеотидных аналогов продемонстрировало, что они вызывают разную степень повреждения митохондрий. Существуют сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных детей, подвергшихся влиянию нуклеозидных аналогов в утробе и/или в послеродовой период (см. раздел «Особенности применения»).

Период кормления грудью

И ламивудин, и зидовудин экскретируются в грудное молоко человека в концентрациях, подобных тем, которые обнаруживаются в сыворотке крови.

На основе данных, взятых у более чем 200 пар мать/ребенок, получавших лечение от ВИЧ, концентрация в сыворотке крови ламивудина у грудных детей на грудном вскармливании от матерей, получавших лечение от ВИЧ, была очень низкой (

После приема однократной дозы 200 мг зидовудина у ВИЧ-инфицированных женщин средняя концентрация зидовудина была одинаковой в грудном молоке и сыворотке крови.

ВИЧ-инфицированным женщинам рекомендуется по возможности не кормить грудью младенцев в любых условиях, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Специальные исследования на этот счет не проводились. Фармакологические свойства этих препаратов свидетельствуют о низкой вероятности такого воздействия. Следует принимать во внимание клиническое состояние пациента, а также характер побочных реакций ламивудина и зидовудина.

Способ применения и дозы

Лечение назначает врач, имеющий опыт лечения больных ВИЧ-инфекцией.

Лекарственное средство можно применять во время еды или натощак.

Для обеспечения точности дозировки таблетки необходимо проглатывать целиком, не измельчая. Для пациентов, у которых есть трудности с проглатыванием, рекомендуется разделение и измельчение таблеток с добавлением небольшого количества полутвердой пищи или жидкости. Все количество полученной смеси необходимо применить сразу после измельчения.

Взрослые и дети, масса тела которых не менее 30 кг

Рекомендуемая доза лекарственного средства – 1 таблетка 2 раза в день.

Дети с массой тела от 21 до 30 кг

Рекомендуемая доза лекарства – половина таблетки утром и 1 таблетка вечером.

Дети с массой тела от 14 до 21 кг.

Рекомендуемая доза лекарства – половина таблетки 2 раза в день.

Режим дозирования для детей с массой тела от 14 до 30 кг базируется прежде всего на моделировании фармакокинетики и подтвержден данным клинических исследований с применением ламивудина и зидовудина в качестве отдельных компонентов. Возможна фармакокинетическая передозировка зидовудином, поэтому необходимо проводить тщательный мониторинг безопасности. Если у пациентов с массой тела от 21 до 30 кг возникает желудочно-кишечная непереносимость, то может быть применен альтернативный режим дозировки – половина таблетки 3 раза в сутки.

Дети с массой тела менее 14 кг

Лазивудин не следует применять детям с массой тела менее 14 кг, поскольку дозы действующих веществ не могут быть соответствующим образом скорректированы с учетом массы тела ребенка. Этим пациентам следует применять ламивудин и зидовудин в отдельной форме лекарственного средства согласно приписанным рекомендациям дозирования этих препаратов. Для этих пациентов и для пациентов, которые не могут проглатывать таблетки, ламивудин и зидовудин доступны в виде растворов для внутреннего применения.

В ситуациях, когда необходимо прекратить лечение одной из составляющих Лазивудина или уменьшить его дозу, можно воспользоваться отдельными формами ламивудина и зидовудина, которые выпускаются в виде таблеток/капсул или раствора для внутреннего применения.

Почечная недостаточность

Концентрация ламивудина и зидовудина у пациентов с нарушениями функции почек повышается из-за снижения клиренса. Поэтому пациентам с пониженной функцией почек (клиренс креатнина составляет s50 мл/мин) с целью коррекции дозировки действующих веществ препарата рекомендуется назначать отдельные формы ламивудина и зидовудина. Врачам следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Печеночная недостаточность

Ограниченные данные о пациентах с циррозом печени позволяют предположить, что у пациентов с печеночной недостаточностью из-за снижения rлюкуронидации возможно накопление зидовудина. Данные, полученные от пациентов с умеренной и тяжелой формой печеночной недостаточности, свидетельствуют о том, что фармакокинетика ламивудина существенно не влияет на печеночную дисфункцию. Однако для пациентов с тяжелой формой печеночной недостаточности может возникнуть необходимость в коррекции дозы зидовудина, поэтому этим больным следует назначать отдельные формы ламивудина и зидовудина. Врачам нужно ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Коррекция дозы для пациентов с гематологическими побочными реакциями

Коррекция дозы зидовудина может быть необходима в случае снижения гемоглобина до уровня менее 9 г/дл или 5,59 ммоль/л или снижения количества нейтрофилов до уровня менее 1,0 х 109/л. Вследствие того, что корректировка дозы Лазивудина невозможна, следует применять ламивудин и зидовудин в изолированных формах. Врачам следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Больные пожилого возраста

Специальных данных нет, но рекомендуется обращать особое внимание на эту группу больных в связи с возможностью снижения функции почек или изменения гематологических показателей.

Дети.

Для лечения детей с массой тела менее 14 кг следует применять отдельные формы выпуска ламивудина и зидовудина согласно инструкциям для медицинского применения этих препаратов.

Передозировка

Специфических признаков или симптомов острой передозировки зидовудина и ламивудина, кроме описанных в разделе «Побочные реакции», не обнаружено. Летальных случаев не было, состояние всех пациентов нормализовалось.

При передозировке рекомендуется контролировать состояние пациента для своевременного выявления признаков интоксикации и проводить стандартную поддерживающую терапию. Поскольку ламивудин выводится с помощью диализа, при передозировке можно использовать непрерывный гемодиализ, однако соответствующего клинического опыта до сих пор нет. Очевидно, гемодиализ и перитонеальный диализ малоэффективны при выведении из организма зидовудина, но ускоряют элиминацию его метаболита (глюкуронида). Более подробные данные содержатся в инструкциях для медицинского применения ламивудина и зидовудина.

Побочные реакции

Были сообщения о побочных реакциях во время терапии ВИЧ-инфицированных как при применении отдельно ламивудина и зидовудина, так и их комбинации. Для многих из этих реакций остается невыясненным, связаны они с применением ламивудина, зидовудина или широкого спектра других лекарственных средств, применяемых при лечении ВИЧ-болезней, или являются результатом самой болезни. В связи с тем, что Лазивудин содержит комбинацию ламивудина и зидовудина, можно ожидать, что тип и тяжесть побочных реакций будут связаны с двумя составляющими. Данных об увеличении токсичности в результате совместного приема этих двух составляющих обнаружено не было.

При применении зидовудина сообщалось о случаях возникновения лактоацидоза, иногда летальных, что обычно связано с тяжелой формой гепатомегалии и жировой дистрофией печени (см. «Особенности применения»).

При применении зидовудина наблюдалась потеря подкожной жировой клетчатки, которая наиболее заметна на лице, конечностях и ягодицах. Пациентов, применяющих Лазивудин, часто следует обследовать на наличие признаков липоатрофии. Если эти проявления выявлены, применение лекарственного средства Лазивудин следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

При проведении антиретровирусной терапии у пациентов может увеличиваться масса тела и повышаться уровень липидов и глюкозы в крови (см. раздел «Особенности применения»).

У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом при проведении комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматическую или резидуальную оппортунистическую инфекцию. Во время иммунного восстановления также сообщалось о возникновении аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), хотя их начало более вариабельно и может возникать через много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

О случаях остеонекроза сообщалось в основном у пациентов с общепризнанными факторами риска, прогрессирующей стадией ВИЧ-инфекции или длительным влиянием комбинированной антиретровирусной терапии. Частота случаев остеонекроза неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Ламивудин

Указанные ниже побочные реакции, которые считаются, по крайней мере, связанными с лечением, приведены по классам систем органов и абсолютной частоте возникновения. Частота побочных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, (≥1/1000,

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Нечасто:Нейтропения и анемия (иногда тяжелой формы), тромбоцитопения.

Очень редко: истинная эритроцитарная аплазия.

Метаболизм и расстройства пищеварительной системы

Очень редко: лактоацидоз.

Со стороны нервной системы

Часто:Головная боль, бессонница.

Очень редко: периферическая нейропатия (или парестезия).

Респираторные, торакальные и медиастинальные (средостенные) нарушения

Часто:Кашель, назальные симптомы.

Со стороны пищеварительной системы

Часто:Тошнота, рвота, боли или спазмы в животе, диарея.

Редко:Панкреатит, повышение уровня амилазы сыворотки.

Со стороны гепатобилиарной системы

Не часто: транзиторное повышение уровня печеночных ферментов (АСТ, АЛТ).

РедкоГепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Часто:Сыпь, алопеция.

Редко:Ангионевротический отек.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Часто:Артралгия, мышечные расстройства.

Редко:Рабдомиолиз.

Общие расстройства и реакции в месте введения

Часто: утомляемость, плохое самочувствие, лихорадка.

Зидовудин

Профиль побочных реакций подобен взрослым и подросткам. Наиболее серьезные побочные реакции включают анемию (может потребовать переливания крови), нейтропению и лейкопению. Чаще наблюдаются при применении более высоких доз препарата (1200–1500 мг/сут) и у пациентов с прогрессирующей стадией ВИЧ-инфекции (особенно при сниженном резерве костного мозга до начала лечения) и преимущественно у пациентов с количеством CD4 клеток менее 100/мм ³ (см. раздел «Особенности применения»).

Частота нейтропении увеличивается также у пациентов, у которых в начале лечения зидовудином было снижено количество нейтрофилов, гемоглобина и уровень витамина В12 в сыворотке крови.

Указанные ниже побочные реакции, которые считаются, по крайней мере, связанными с лечением, приведены по классам систем органов и абсолютной частоте возникновения. Частота побочных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, (≥1/1000,

Кровь и лимфатическая система

Часто:Анемия (что может нуждаться в гемотрасфузиях), нейтропения и лейкопения.

Чаще наблюдается при применении высоких доз (1200–1500 мг/сут) и у пациентов с развитыми стадиями ВИЧ (особенно при сниженном резерве костного мозга до начала лечения), преимущественно у больных с количеством CD4+ клеток менее 100/мм ³ . В связи с этими побочными эффектами может потребоваться уменьшение дозы или прекращение терапии (см. раздел «Особенности применения»). Частота нейтропении увеличивается также у пациентов, у которых в начале лечения зидовудином было снижено количество нейтрофилов, гемоглобина и уровень витамина В12 в сыворотке крови.

Нечасто:Тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга).

РедкоИстинная эритроцитарная анемия.

Очень редко: апластическая анемия.

Метаболизм и расстройства пищеварительной системы

Редко:Лактоацидоз при отсутствии гипоксемии, анорексия.

Перераспределение/кумуляция жировых отложений на теле (см. раздел «Особенности применения»). Частота возникновения этого зависит от многих факторов, включая конкретную антиретровирусную комбинацию препаратов.

Психические расстройства

Редко:Тревога, депрессия.

Со стороны нервной системы

Очень часто: головные боли.

Часто:Головокружение.

Редко:Бессонница, парестезия, сонливость, понижение умственной активности, судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Редко:Кардиомиопатия.

Респираторные, торакальные и медиастинальные (средостенные) нарушения

Нечасто:Одышка.

Редко:Кашель.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто: тошнота.

Часто:Рвота, боль в животе, диарея.

Нечасто:Метеоризм.

Редко:Пигментация слизистой рта, изменение вкуса, диспепсия, панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы

ЧастоПовышение уровня печеночных ферментов и билирубина.

Редко:Печеночные расстройства, например, тяжелая гепатомегалия со стеатозом.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Нечасто:Сыпь, зуд.

Редко:Пигментация кожи и ногтей, крапивница, повышенная потливость.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Часто:Миалгия.

Нечасто:Миопатия.

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Редко:Частое мочеотделение.

Со стороны репродуктивной системы и нарушения со стороны молочных желез

Редко:Гинекомастия.

Общие расстройства и реакции в месте введения

Часто:Плохое самочувствие.

Нечасто:Лихорадка, генерализованная боль, астения.

Редко:Озноб, боль в груди, гриппоподобный синдром.

Данные, полученные в плацебо-контролируемых и открытых исследованиях, показывают, что частота появления тошноты и других частых клинических побочных реакций последовательно уменьшается в течение первых недель терапии зидовудином.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 60 таблеток в контейнере, по 1 контейнеру в пачке из картона.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

ЧАО "Технолог".

Адрес

20300, Черкасская обл., город Умань, улица Старая прорезная, дом 8.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины