РЕМИКЕЙД®

Состав

Действующее вещество: infliximab;

1 флакон содержит 100 мг инфликсимаба;

Другие составляющие: натрия гидрофосфат моногидрат; натрия дигидрофосфат дигидрат; сахароза; полисорбат 80.

Лекарственная форма

Лиофилизат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: порошок – твердое тело белого цвета, без признаков растворения, свободное от посторонних включений.

Фармакотерапевтическая группа

Иммуносупрессанты. Ингибиторы фактора некроза опухоли-альфа (TNF). Код ATX L04A B02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия .

Инфликсимаб является гибридным мышино-человеческим (IgGl) моноклональным антителом с высокой аффинностью как к растворимым, так и трансмембранным формам фактора некроза опухоли α (TNFα), но не способно нейтрализовать лимфотоксин α (TNFβ).

Фармакодинамические эффекты.

Инфликсимаб ингибирует функциональную активность TNFα в широком спектре биологических проб in vitro . Инфликсимаб предотвращал развитие полиартрита вследствие конституциональной экспрессии человеческого TNF в трансгенных мышей, и в случае применения в начале болезни позволял вылечить пораженные суставы. In vivo инфликсимаб быстро формирует стабильные комплексы с человеческим TNFα, что сопровождается потерей биологической активности TNFα.

В суставах больных ревматоидным артритом были обнаружены повышенные концентрации TNFα, которые соотносились с повышенной активностью заболевания. У пациентов с ревматоидным артритом лечение инфликсимабом уменьшало инфильтрацию клеток воспаления в участки сустава, пораженные воспалением, а также экспрессию молекул, опосредующих клеточную адгезию, хемоатракцию и деградацию тканей. Результатами лечения были снижение уровней интерлейкина 6 (IL-6) и С-реактивного белка (CRP) в сыворотке крови, а также повышение уровня гемоглобина у больных ревматоидным артритом. Существенного снижения числа лимфоцитов периферической крови или их пролиферативного ответа на митогенную стимуляцию по сравнению с ответом клеток нелеченных пациентов in vitro не было замечено. У больных псориазом инфликсимаб уменьшал эпидермальное воспаление и нормализовал кератиноцитную дифференциацию в псориатических бляшках. У пациентов с псориатическим артритом краткосрочное применение препарата уменьшало количество Т-клеток и сосудов в синовиальной оболочке и участках кожи, пораженных псориазом.

Гистологический анализ биоптатов толстого кишечника, полученный до лечения и через 4 недели после применения инфликсимаба, продемонстрировал существенное уменьшение TNFα. Лечение пациентов с болезнью Крона также связано с существенным уменьшением С-реактивного белка (CRP). Общее количество лейкоцитов периферической крови после лечения инфликсимабом почти не изменялось, хотя наблюдалась тенденция к нормализации уровней лимфоцитов, моноцитов и нейтрофилов. У пациентов, получавших инфликсимаб, пролиферативный ответ мононуклеарных клеток периферической крови (РВМС) на стимуляцию не снижался по сравнению с нелеченными пациентами, не наблюдалось значительных изменений секреции цитокинов стимулированными мононуклеарными клетками периферической крови. Анализ биоптатов мононуклеарных клеток собственной пластинки слизистой кишечника показал, что лечение инфликсимабом уменьшает количество клеток, способных к экспрессии TNFα и интерферона-γ. Дополнительные гистологические исследования подтвердили, что лечение инфликсимабом уменьшает инфильтрацию воспалительных клеток и присутствие маркеров воспаления в пораженных участках кишечника. Эндоскопические исследования продемонстрировали заживление слизистой кишечника пациентов после лечения инфликсимабом.

Фармакокинетика

Однократные внутривенные инфузии инфликсимаба в дозах 1 или 3, или 5, или 10 или 20 мг/кг массы тела сопровождались дозопропорциональным увеличением максимальной сывороточной концентрации (Смах) и площади под кривой «концентрация-время» (AUC). Объем распределения в равновесном состоянии (Vd) (среднее значение Vd – от 3 до 4,1 л) не зависел от дозы и показал, что инфликсимаб распределяется преимущественно в сосудистом русле. В зависимости от фармакокинетики от времени не выявлено. Пути выведения инфликсимаба не определены. Неизмененного инфликсимаба в моче обнаружено не было. Существенных отличий в клиренсе или объеме распределения инфликсимаба в зависимости от возраста или массы тела у пациентов с ревматоидным артритом продемонстрировано не было. Фармакокинетика инфликсимаба у пациентов пожилого возраста и пациентов с печеночной или почечной недостаточностью не исследована.

После введения однократных доз по 3, 5 и 10 мг/кг средние значения Сmax составляли 77, 118 и 277 мкг/мл соответственно, а средний конечный период полувыведения – 8-9,5 дня. У большинства пациентов инфликсимаб в сыворотке крови выявлялся по меньшей мере в течение 8 недель после однократной рекомендованной дозы 5 мг/кг при болезни Крона и поддерживающих доз по 3 мг/кг каждые восемь недель при ревматоидном артрите.

При многократном применении инфликсимаба (5 мг/кг на 0, 2 и 6 неделе пациентам с болезнью Крона с образованием фистул, 3 или 10 мг/кг каждые 4 или 8 недель пациентам с ревматоидным артритом) отмечалась легкая кумуляция препарата в сыворотке крови после второй. В дальнейшем клинически важной кумуляции инфликсимаб не наблюдалось. У большинства пациентов с болезнью Крона с образованием фистул инфликсимаб определялся в сыворотке крови в течение 12 недель (диапазон 4-28 недель) после применения в соответствии с режимом лечения.

Дети от 2 месяцев до 17 лет.

Анализ фармакокинетики у данной категории пациентов по данным исследований больных язвенным колитом (N=60), болезнь Крона (N=112), ювенильный ревматоидный артрит (N=117) и синдром Кавасаки (N=16) выявил нелинейную зависимость концентрации инфликсимаба от массы. тела. После применения 5 мг/кг Ремикейда^® каждые 8 недель ожидаемая средняя равновесная концентрация инфликсимаба (площадь под кривой концентрация-время в равновесном состоянии, AUCss) у детей в возрасте от 6 до 17 лет была примерно на 20% ниже, чем у взрослых. Ожидается, что медиана AUCss у детей от 2 до 6 лет будет примерно на 40% меньше, чем у взрослых, хотя количество пациентов, данные которых это подтверждают, ограничено.

Показания

Ревматоидный артрит

Ремикейд^®В комбинации с метотрексатом показан для ослабления симптомов и улучшения функционального статуса взрослым пациентам:

· с заболеваниями в активной форме при неэффективности лечения базовыми противоревматическими препаратами (БПРП), модифицирующими течение болезни, включая метотрексат;

· с заболеванием в тяжелой, активной или прогрессирующей форме, ранее не проводившим лечение метотрексатом или другими базовыми противоревматическими препаратами (БПРП), модифицирующими течение болезни.

У таких пациентов отмечалось уменьшение скорости прогрессирования поражения суставов по результатам рентгенологического обследования.

Болезнь Крона

Ремикейд^®Показан взрослым пациентам для:

· лечение болезни Крона в активной форме от средней до тяжелой степени при отсутствии ответа, непереносимости или медицинских противопоказаниях к проведению полного и соответствующего курса терапии с применением кортикостероидов и/или иммунодепрессантов;

· лечение болезни Крона в активной форме с образованием фистул при отсутствии ответа на полный и соответствующий курс стандартной терапии (включая антибиотики, дренаж и терапию иммунодепрессантами).

Болезнь Крона у детей

Лечение болезни Крона в тяжелой активной форме у детей от 6 до 17 лет при отсутствии ответа, непереносимости или медицинских противопоказаниях к проведению терапии стандартными препаратами, включая кортикостероиды, иммуномодуляторы и первичную диету. Применение препарата Ремикейд^® проводилось только в комбинации со стандартной иммуносупрессивной терапией.

Язвенный колит

Лечение активной формы язвенного колита средней и тяжелой степени у взрослых пациентов при отсутствии ответа, непереносимости или медицинских противопоказаниях к проведению терапии стандартными препаратами, включая кортикостероиды, 6-меркаптопурин (6-МР) или азатиоприн (AZA).

Язвенный колит у детей

Лечение активной формы язвенного колита тяжелой степени у детей от 6 до 17 лет при отсутствии ответа, непереносимости или медицинских противопоказаниях к проведению терапии стандартными препаратами, включая кортикостероиды, 6-меркаптопурин (6-МР) или азатиоприн (AZA).

Анкилозирующий спондилоартрит

Лечение активной формы анкилозирующего спондилоартрита тяжелой степени у взрослых при отсутствии ответа на терапию стандартными препаратами.

Псориатический артрит

Лечение псориатического артрита в активной и прогрессирующей формах у взрослых пациентов при неэффективности лечения базовыми противоревматическими препаратами (БПРП), которые модифицируют течение болезни. Ремикейд^® показан:

· в комбинации с метотрексатом;

· как монотерапию пациентам с непереносимостью или медицинскими противопоказаниями к применению метотрексата.

По результатам рентгенологического обследования наблюдалось улучшение функционального статуса пациентов с псориатическим артритом и уменьшение скорости прогрессирования периферического поражения суставов у пациентов с полиартикулярными симметричными подтипами заболевания.

Псориаз

Лечение бляшковидного псориаза средней и тяжелой степени у взрослых пациентов при отсутствии ответа, непереносимости или медицинских противопоказаниях к применению других видов системной терапии, включая циклоспорин, метотрексат или ПУВА-терапию.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к инфликсимабу (см. «Побочные реакции»), другим мышиным белкам или любым вспомогательным веществам препарата.

Туберкулез или другие тяжелые инфекции, такие как сепсис, абсцессы и оппортунистические инфекции (см. раздел «Особенности применения»).

Сердечная недостаточность средней и тяжелой степени (NYHA III/IV) (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Исследований взаимодействия с лекарственными средствами не проводили.

У больных ревматоидным артритом, псориатическим артритом и болезнью Крона одновременное применение метотрексата и других иммуномодуляторов снижает образование антител к инфликсимабу и повышает уровень его концентрации в крови. Однако результаты неточны из-за ограниченности методов, используемых для анализа сывороточных уровней инфликсимаба и антител против инфликсимаба.

Кортикостероиды не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику инфликсимаба.

Одновременное применение Ремикейда^® и других биологических лекарственных средств, предназначенных для лечения тех же заболеваний, что и Ремикейд ^®, например, анакинры или абатацепта, не рекомендуется (см. Раздел «Особенности применения»).

Не рекомендуется одновременное применение Ремикейда^® и проведения вакцинаций живыми вакцинами. Не рекомендуется применять живые вакцины младенцам, чьи матери лечились инфликсимабом в период беременности, не менее 6 месяцев после рождения (см. раздел «Особенности применения»).

Не рекомендуется одновременное применение возбудителей инфекций в терапевтических целях и Ремикейда^® (см. Раздел «Особенности применения»).

Особенности применения

Отслеживаемость.

С целью улучшения отслеживаемости биологических лекарственных средств следует четко записывать применяемое торговое наименование и номер серии лекарственного средства.

Инфузионные реакции и гиперчувствительность.

Ремикейд^®Может вызвать развитие острых реакций, связанных с инфузией, включая анафилактический шок, и аллергических реакций замедленного типа (см. Раздел «Побочные реакции»).

Реакции, связанные с инфузией, включая анафилактические реакции, могут наблюдаться во время инфузии (через несколько секунд) или в течение нескольких часов после инфузии. При развитии острой реакции, связанной с инфузией, введение препарата следует немедленно прекратить. Лекарственные средства (например, адреналин, антигистаминные препараты, кортикостероиды), аппарат для искусственной вентиляции легких для экстренного лечения этих реакций должны быть готовы к немедленному применению. Для предупреждения некоторых реакций (слабых или транзиторных) больному перед началом инфузии может быть введен один из антигистаминных препаратов, гидрокортизон и/или парацетамол.

У некоторых больных могут образовываться антитела к инфликсимаб, что повышает частоту инфузионных реакций, небольшая часть которых – серьезные аллергические реакции. Наблюдалась связь между образованием антител к инфликсимаб и уменьшением продолжительности клинического эффекта от лечения. Одновременное применение иммуномодуляторов снижает образование антител и уменьшает частоту инфузионных реакций. Эффект от одновременного применения иммуномодуляторов был более выражен у пациентов, которые лечились эпизодически, чем при поддерживающей терапии. Пациенты, прекращают прием иммуносупрессоров перед началом или во время терапии Ремикейда ^®, имеют потенциально больший риск образования антител. Эти антитела не всегда проявляются в сыворотке крови. При развитии тяжелых реакций необходимо назначать симптоматическую терапию, а последующие инфузии Ремикейда^® следует отменить (см. Раздел «Побочные реакции»).

В ходе клинических исследований наблюдались реакции гиперчувствительности вялотекущего типа, повышенный риск развития которых, вероятно, связан с увеличением интервала между введениями препарата. Пациентов следует предупредить о необходимости обращения к врачу при развитии указанных побочных реакций (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты, которым назначается повторное лечение после длительного периода, должны находиться под постоянным наблюдением из-за возможности развития реакций гиперчувствительности замедленного типа.

Инфекции.

До, во время и после лечения Ремикейда^® пациентов нужно тщательно обследовать относительно признаков инфекций, включая туберкулез. Поскольку выведение инфликсимаба может занять до 6 месяцев, мониторинг инфекций следует проводить все это время. Дальнейшее лечение Ремикейда^® следует прекратить в случае развития серьезной инфекции или сепсиса.

Следует проявлять осторожность при рассмотрении вопроса о применении Ремикейда^® пациентам с хронической инфекцией или рецидивирующими инфекциями в анамнезе, включая тех, кто получает сопутствующую иммунодепрессивное терапию. Пациентам следует рекомендовать избегать влияния потенциальных факторов риска инфекции.

Фактор некроза опухоли альфа (TNFα) является медиатором воспаления и модулятором клеточного иммунитета. Экспериментальные данные свидетельствуют о необходимости TNF в борьбе с внутриклеточными инфекциями. Клинический опыт выявил нарушение иммунного ответа против инфекции у некоторых пациентов, получавших инфликсимаб.

Угнетение TNF может маскировать симптомы инфекции, например лихорадку. Раннее распознавание атипичных клинических проявлений тяжелых инфекций и типичных клинических проявлений редких и необычных инфекций имеет важное значение для минимизации задержки диагностики и лечения.

Пациенты, принимающие блокаторы TNF, более восприимчивы к тяжелым инфекциям. Во время лечения инфликсимабом отмечались случаи туберкулеза, бактериальных инфекций, включая сепсис и пневмонию, инвазивные грибковые, вирусные и другие оппортунистические инфекции. Некоторые из этих инфекций приводили к летальному исходу; наиболее частыми оппортунистическими инфекциями с уровнем летальности > 5% были пневмоцистоз, кандидоз, листериоз и аспергиллез.

Пациенты, у которых развивается инфекция во время лечения Ремикейда ^®, нуждаются в тщательном наблюдении и полного диагностического обследования. В случае развития тяжелой инфекции или сепсиса дальнейшее лечение Ремикейда^® следует прекратить и начать соответствующее антимикробное или противогрибковое лечение.

Туберкулез.

Сообщалось об активной формой туберкулеза у больных, получавших лечение Ремикейда ^®. В большинстве случаев туберкулез был внелегочным, в локальной или диссеминированной форме.

До начала терапии Ремикейда^® каждого пациента необходимо тщательно обследовать для исключения туберкулеза, в том числе латентного. Обследование должно включать подробный анамнез, в том числе сведения о заболевании туберкулезом в прошлом, о возможных контактах с больными туберкулезом и о предварительной и/или сопутствующей иммуносупрессивной терапии. Обязательно проведение всем пациентам до начала терапии кожного туберкулинового теста, рентгенографии грудной клетки и/или анализа высвобождения гамма-интерферона. Рекомендуется делать записи о проведении данных анализов в карточке напоминания пациента.

Следует учитывать, что у тяжелых больных и иммуноскомпроментированных пациентов может оказаться псевдоотрицательная туберкулиновая проба.

Лечение не следует начинать, если диагностирован активный туберкулез (см. раздел «Противопоказания»).

При подозрении на латентный туберкулез необходима консультация фтизиатра. Во всех ситуациях, указанных ниже, следует тщательно взвесить соотношение польза/риск перед началом терапии Ремикейдом^® .

В случае латентного туберкулеза до начала терапии Ремикейда^® необходимо провести специфическое противотуберкулезное лечение. Следует учесть необходимость применения противотуберкулезной терапии перед началом терапии Ремикейда^® для пациентов, которые имеют несколько факторов риска развития туберкулезной инфекции, но в которых получен отрицательный результат теста на латентный туберкулез. Необходимость противотуберкулезного лечения перед началом терапии Ремикейда^® следует оценить также при латентном или активном туберкулезе в анамнезе, если нет подтверждения о проведенном полный и адекватный курс противотуберкулезного лечения. Сообщалось о нескольких случаях активного туберкулеза у пациентов, получавших Ремикейд^® в течение и после лечения латентного туберкулеза.

Всех пациентов следует предупредить о необходимости консультации врача при появлении признаков / симптомов, напоминающих туберкулез (таких как постоянный кашель, уменьшение массы тела, субфебрилитет), во время или после лечения Ремикейда ^®.

Инвазивные грибковые инфекции.

У пациентов, которым применяют Ремикейд ^®, следует подозревать инвазивные грибковые инфекции, такие как аспергиллез, кандидоз, пневмоцистоз, гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз или бластомикоз, при развитии тяжелого системного заболевания. Пациенты должны как можно быстрее проконсультироваться с врачом, имеющим опыт диагностики и лечения инвазивных грибковых инфекций.

Инвазивные грибковые инфекции чаще бывают диссеминированными, чем локализованными, тестирование на антигены и антитела может оказаться отрицательным у некоторых пациентов с активной инфекцией. В период установления диагноза необходимо назначение эмпирической противогрибковой терапии, учитывая соотношение риска инфекции и риска назначения противогрибковой терапии.

Для пациентов, которые жили или путешествовали в регионы, где инвазивные грибковые инфекции, такие как гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз или бластомикоз являются эндемичными, следует тщательно изучить соотношение риска и пользы перед началом терапии Ремикейда ^®.

Болезнь Крона с образованием фистул.

Пациентам с болезнью Крона с развитием острых гнойных свищей не следует начинать лечение Ремикейда^® к ликвидации источника возможной инфекции, особенно абсцесса (см. Раздел «Противопоказания»).

Реактивация вируса гепатита В(HBV).

Реактивация вируса гепатита В наблюдалась у пациентов, получавших TNF-антагонисты, в том числе инфликсимаб, и являлись хроническими носителями этого вируса. Некоторые из случаев имели летальное последствие.

Перед началом лечения Ремикейда^® следует проверить пациента на наличие вируса гепатита В. Пациентам с положительными результатами анализа рекомендуется обратиться к врачу, который имеет опыт лечения гепатита В. носителей вируса гепатита В, требующих терапии с применением Ремикейда ^®, следует тщательно наблюдать за появлением симптомов активного гепатита В в течение периода лечения и нескольких месяцев после его завершения. Данных относительно лечения пациентов, являющихся носителями вируса гепатита В, с применением антивирусной терапии в комбинации с TNF-антагонистом для предотвращения реактивации вируса гепатита В нет. Пациентам, у которых наблюдается реактивация вируса гепатита В, нужно прекратить лечение Ремикейда^® и начать эффективную антивирусную и поддерживающую терапию.

Реакции со стороны гепатобилиарной системы.

В постмаркетинговом периоде наблюдались случаи развития желтухи и неинфекционного гепатита, иногда с признаками аутоиммунного гепатита. Были единичные случаи печеночной недостаточности, которая нуждалась в трансплантации печени или имела летальное последствие. Пациентов с симптомами печеночной дисфункции следует обследовать по поводу поражения печени. В случае развития желтухи и / или повышение уровня АЛТ в ≥ 5 раз от верхней границы нормы, применение Ремикейда^® следует прекратить и провести тщательное исследование выявленных изменений.

Одновременное применение ингибитора TNF и анакинры .

В клинических испытаниях сопутствующее применению анакинры и этанерцепта (ингибитора TNFα) сопровождалось развитием серьезных инфекций и нейтропении, и не имело терапевтических преимуществ по сравнению с монотерапией этанерцептом. Исходя из характера побочных реакций, наблюдавшихся при комбинированном лечении этанерцептом и анакинрой, подобная токсичность может быть следствием комбинации анакинры и другого ингибитора TNFα. Поэтому комбинация Ремикейда^® и анакинры не рекомендуется.

Одновременное применение ингибитора TNFa и абатацепта.

В клинических испытаниях сопутствующее применение TNF-антагонистов и абатацепта сопровождалось повышением риска развития инфекций, включая тяжелые инфекции по сравнению с монотерапией TNF-блокирующими агентами без повышения клинической пользы. Одновременное применение инфликсимаба и абатацепта не рекомендуется.

Одновременное применение с другими биологическими лекарственными средствами.

Недостаточно информации о одновременном применении инфликсимаба с другими биологическими лекарственными средствами, предназначенными для лечения таких же заболеваний, что и инфликсимаб. Не рекомендуется применять инфликсимаб одновременно с такими биологическими лекарственными средствами из-за возможности повышения риска развития инфекции и других потенциальных фармакологических взаимодействий.

Переход с одного биологического базисного препарата, модифицирующего течение ревматического заболевания, в другой.

При переходе с одного биологического препарата на другой следует тщательно наблюдать клиническое состояние пациента, поскольку перекрестная биологическая активность может повышать риск побочных реакций, включая инфекции.

Прививка.

Рекомендуется по возможности проводить вакцинацию пациентов согласно календарю проведения вакцинаций до начала терапии Ремикейда ^®. Пациенты, получающие лечение инфликсимабом, могут одновременно получать прививки, за исключением живых вакцин (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и « Применение в период беременности или кормления грудью»).

В исследовании ASPIRE в подгруппе из 90 взрослых пациентов с ревматоидным артритом в сравнимом количестве пациентов в каждой группе лечения (метотрексат + плацебо (n = 17), 3 мг/кг (n = 27) или 6 мг/кг Ремикейда^® (n = 4 )) наблюдалось эффективное двукратное увеличение титров к поливалентной пневмококковой вакцины, указывает на то, что Ремикейд^® не влияет на Т-независимую гуморальный иммунный ответ. Однако информация из других опубликованных источников относительно различных показаний (например ревматоидного артрита, псориаза, болезни Крона) свидетельствует о том, что прививка инактивированными вакцинами во время лечения TNF-блокирующими средствами, включая Ремикейд^® , может вызвать худший иммунный ответ, чем у пациентов, которые не получают анти-TNF-терапию.

Живые вакцины/терапия возбудителями инфекций.

Доступны только ограниченные данные результатов вакцинации или вторичного инфицирования живыми вакцинами пациентов, получающих анти-TNF-терапию. Применение живых вакцин может привести к клиническим проявлениям инфекций, включая диссеминированные. Не рекомендуется назначать прививки живыми вакцинами во время лечения Ремикейда ^®.

Среди новорожденных, чьи матери применяли Ремикейд^® в период беременности, сообщалось о случаях диссеминированной БЦЖ-инфекции с летальным исходом после прививки вакциной БЦЖ после рождения. Не менее 6 месяцев должно пройти от рождения до применения живых вакцин новорожденным, чьи матери лечились инфликсимабом в период беременности (см. раздел « Применение в период беременности или кормления грудью») .

Применение терапии другими возбудителями инфекций, такими как ослабленные живые бактерии (например, инстилляции мочевого пузыря БЦЖ для лечения рака), может привести к клиническим проявлениям инфекций, включая диссеминированные. Не рекомендуется назначать терапию возбудителями инфекции одновременно с Ремикейда ^®.

Аутоиммунные процессы.

Относительный дефицит TNFα, вызванный анти-TNF-терапией, может инициировать развитие аутоиммунного процесса. При появлении симптомов, напоминающих волчовидный синдром, и выявлении антител к двуспиральной ДНК, лечение инфликсимабом следует прекратить (см. раздел «Побочные реакции»).

Неврологические эффекты.

Использование ингибиторов TNFα, в т. ч. инфликсимаба, ассоциированное со случаями возникновения или обострения клинических симптомов и/или радиографических признаков демиелинизирующих поражений центральной нервной системы, включая рассеянный склероз, демиелинизирующие поражения периферической нервной системы, в т. ч. синдром Гийена-Барре. Рекомендуется тщательная оценка преимуществ / риска лечения Ремикейда^® пациентов с демиелинизирующими расстройствами, в том числе в анамнезе. При развитии таких заболеваний лечение Ремикейда^® следует прекратить.

Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные нарушения.

В клинических исследованиях с применением TNF-блокирующих средств более высокая частота случаев развития лимфомы наблюдалась среди пациентов, получавших TNF-блокатор, чем среди пациентов контрольной группы. В ходе клинических испытаний применения Ремикейда^® по всем утвержденным показаниям случаи развития лимфомы у пациентов, получавших Ремикейд ^®, наблюдались редко, однако чаще по сравнению с общей популяцией. В течение постмаркетингового периода сообщалось о случаях лейкемии у пациентов, получавших лечение TNF-блокаторами. Существует повышенный риск возникновения лимфомы и лейкемии у пациентов с ревматоидным артритом, страдающих длительным, высокоактивным воспалительным заболеванием, осложняющим проведение оценки риска.

В клиническом исследовании применения Ремикейда^® пациентам с хроническим обструктивным заболеванием легких (ХОБЛ) средней и тяжелой степени сообщалось о большем количестве случаев злокачественных новообразований в группе пациентов, получавших Ремикейд^® по сравнению с пациентами контрольной группы. Все пациенты, по данным анамнеза, были ярыми курильщиками. Следует с осторожностью принимать решения по лечению пациентов с повышенным риском развития злокачественных новообразований из-за чрезмерного курения.

Нельзя исключить риск развития лимфом или других злокачественных новообразований у пациентов, которым проводят лечение TNF-блокаторами (см. «Побочные реакции»). Поэтому следует с осторожностью принимать решение о применении TNF-блокирующей терапии пациентам со злокачественным новообразованием в анамнезе или при решении продолжать терапию пациентам, у которых развились злокачественные новообразования.

Также следует с осторожностью принимать решения по лечению пациентов с псориазом и длительной иммуносупрессивной терапией или длительной PUVA-терапией в анамнезе.

В постмаркетинговом периоде сообщалось о случаях злокачественных новообразований, некоторые из летальных исходов, у детей и молодых людей (до 22 лет), которые принимали TNF-блокаторы (терапия была начата у детей), включая Ремикейд^® . Приблизительно половину случаев составляли лимфомы. Другие случаи были с различными другими злокачественными новообразованиями, включая редкие злокачественные новообразования, обычно связанные с иммуносупрессией. Риск развития злокачественных новообразований у пациентов, получающих лечение TNF-блокаторами, не может быть исключен.

В постмаркетинговой практике сообщалось о случаях развития гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы у пациентов, лечившихся TNF-блокирующими агентами, включая инфликсимаб. Этот редкий тип Т-клеточной лимфомы характеризуется очень агрессивным течением и обычно летальным. Почти все пациенты получали лечение азатиоприном или 6-меркаптопурином одновременно или непосредственно перед лечением TNF-блокатором. В подавляющем большинстве случаев, связанных с применением Ремикейда ^®, возникала у пациентов с болезнью Крона или язвенным колитом, в большинстве случаев - у подростков и молодых людей мужского пола. Следует тщательно оценивать потенциальный риск одновременного применения азатиоприна или 6-меркаптопурину с Ремикейда ^®. Риск развития гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы у пациентов, лечившихся Ремикейда ^®, не может быть исключен (см. Раздел «Побочные реакции»).

Были получены сообщения о случаях меланомы и меркелиомы у пациентов, получавших терапию TNF-блокаторами, включая Ремикейд^® (см. Раздел «Побочные реакции»). Пациентам рекомендовано периодически проводить обследование кожи, особенно при наличии факторов риска развития рака кожи.

В ходе ретроспективного группового исследования данных шведских реестров здравоохранения была выявлена повышенная частота возникновения рака шейки матки у женщин с ревматоидным артритом, получавших лечение инфликсимабом, по сравнению с женщинами, которым не применяли биологические лекарственные средства, или общим населением, включая женщин старше 60 лет. Женщинам, в т. ч. в возрасте от 60 лет, получающих лечение Ремикейда ^®, следует регулярно проходить медицинские осмотры.

Все пациенты с язвенным колитом, имеющие повышенный риск дисплазии или рака толстого кишечника (например, пациенты с длительным язвенным колитом или первичным склерозирующим холангитом), или пациенты с дисплазией или раком толстого кишечника в анамнезе, должны проходить регулярный скрининг в отношении дисплазии. заболевание. Обследование должно включать колоноскопию и биопсию в соответствии с клиническими указаниями. Полученные данные не позволяют сделать вывод о влиянии лечения инфликсимабом на риск развития дисплазии или рака толстого кишечника.

Поскольку повышение риска развития рака у пациентов с недавно диагностированной дисплазией на фоне лечения Ремикейда^® не установлено, врачам следует тщательно оценивать соотношение риск / польза для каждого отдельного пациента и принимать решение о необходимости прекращения терапии.

Сердечная недостаточность.

Пациентам с сердечной недостаточностью легкой степени (NYHA класс I / II) Ремикейд^® применять с осторожностью. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, а лечение Ремикейда^® необходимо прекратить при появлении новых или ухудшении существующих симптомов сердечной недостаточности (см. Разделы «Противопоказания» и «Побочные реакции»).

Гематологические реакции.

Сообщалось о случаях панцитопении, лейкопении, нейтропении и тромбоцитопении на фоне терапии TNF-блокаторами, включая Ремикейд^® . Все пациенты должны немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении симптомов гематологических нарушений (таких как продолжительная лихорадка, образование кровоподтеков, кровотечение, бледность). Необходимо прекратить применение препарата при подтверждении существенных гематологических отклонений.

Применение при других состояниях.

Имеется ограниченный опыт применения препарата пациентам с хирургическими вмешательствами в анамнезе, включая артропластику. Необходимо учитывать длительный период полувыведения инфликсимаба при планировании любых хирургических процедур. Пациентам, требующим проведения хирургической операции во время лечения препаратом, следует находиться под тщательным контролем возникновения инфекций.

Отсутствие ответа на лечение болезни Крона может быть обусловлено наличием фиксированной фиброзной стриктуры, которая может потребовать хирургического лечения. Нет доказательств влияния инфликсимаба на появление или ухудшение хода данных стриктур.

Особые категории пациентов.

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет) .

Частота развития тяжелых инфекций на фоне лечения Ремикейда^® у пациентов в возрасте от 65 лет была выше, чем у пациентов в возрасте до 65 лет. Некоторые случаи имели летальные исходы. Следовательно, следует обращать особое внимание на риск развития инфекции при лечении пациентов пожилого возраста (см. раздел «Побочные реакции»).

Дети.

Инфекции.

В клинических исследованиях было получено большее количество сообщений о случаях инфекций у детей по сравнению со взрослыми пациентами (см. раздел «Побочные реакции»).

Вакцинация.

Рекомендуется в случае возможности проводить вакцинацию детей согласно календарю проведения вакцинаций до начала терапии Ремикейдом^® . Дети, находящиеся на лечении инфликсимабом, могут получать прививку, за исключением живых вакцин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и « Применение в период беременности или кормления грудью»).

Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные нарушения.

В постмаркетинговом периоде зафиксированы случаи злокачественных новообразований, некоторые с летальным исходом, у детей и молодых людей (до 22 лет), которые принимали TNF-блокаторы (терапия была начата у детей), включая Ремикейд^® . Приблизительно половину случаев составляли лимфомы. Другие случаи были связаны с другими злокачественными новообразованиями, включая редкие злокачественные новообразования, связанные с иммуносупрессией. Риск развития злокачественных новообразований у детей, получающих TNF-блокаторы, не может быть исключен.

В постмаркетинговом периоде сообщалось о развитии гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы при лечении TNF-блокирующими агентами, включая Ремикейд ^®. Этот редкий тип Т-клеточной лимфомы характеризуется очень агрессивным течением и обычно летальным. Почти все пациенты получали лечение азатиоприном или 6-меркаптопурином одновременно или непосредственно перед лечением TNF-блокатором. В подавляющем большинстве случаев, связанных с применением Ремикейда ^®, наблюдалась у пациентов с болезнью Крона или язвенным колитом, в большинстве случаев - у подростков и молодых людей мужского пола. Следует тщательно оценивать потенциальный риск одновременного применения азатиоприна или 6-меркаптопурину с Ремикейда ^®. Риск развития гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы у пациентов, лечившихся Ремикейда ^®, не может быть исключен (см. Раздел «Побочные реакции»).

Содержание натрия

Ремикейд^®Содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть практически свободный от натрия. Однако Ремикейд^® разводят в растворе натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0,9%). Это следует учитывать при применении пациентам, находящимся на диете с контролируемым содержанием натрия.

КАРТОЧКА НАПОМИНАНИЯ ПАЦИЕНТА

Применение в период беременности и кормлении грудью

Женщины репродуктивного возраста.

Женщинам репродуктивного возраста следует рассмотреть вопрос об использовании эффективных методов контрацепции для предотвращения беременности и продолжать их использование в течение не менее 6 месяцев после окончания лечения Ремикейда ^®.

Беременность.

Умеренное количество сообщений о применении инфликсимаба в период беременности с последующим рождением живорожденного ребенка, в частности, информация о количестве беременностей (приблизительно 1100), при которых препарат принимали в I триместре, не свидетельствует об увеличении количества случаев пороков развития у новорожденных.

На основе обсервационного исследования, проведенного в странах северной Европы, увеличение риска (ВР, 95 % ДИ: p-значение) кесарева сечения (1,50, 1,14 – 1,96; р=0,0032), преждевременных родов (1 ,48, 1,05-2,09; р=0,024), низкой массы тела новорожденного для данного гестационного возраста (2,79, 1,54-5,04; р=0,0007) и малой массы тела при рождении (2,03, 1,41 - 2,94; р = 0,0002) наблюдалось у женщин, которым применяли инфликсимаб в период беременности (с или без иммуномодуляторов/кортикостероидов, 270 беременных), по сравнению с женщинами, которые принимали только иммуномодуляторы и /или кортикостероиды (6460 беременных). Потенциальное влияние инфликсимаба и/или тяжести основного заболевания на эти результаты остается неясным.

В результате угнетения TNFα применение инфликсимаба в период беременности может повлиять на развитие нормальной иммунной реакции у новорожденного. Исследование эмбриотоксичности у мышей с применением аналогичного антитела, селективно подавляющего фактор некроза опухолей TNFa, не продемонстрировало признаков токсичности для беременных самок, эмбриотоксичности или тератогенности.

Имеющийся клинический опыт ограничен. Инфликсимаб в период беременности следует применять только при явной необходимости.

Инфликсимаб проникает через плаценту и выявляется в сыворотке крови младенцев в течение 6 месяцев после рождения. Младенцы, чьи матери лечились в период беременности инфликсимабом, могут иметь повышенный риск инфекций, в т. ч. серьезных диссеминированных инфекций, которые могут привести к летальному исходу. Введение живых вакцин (например, вакцины БЦЖ) таким младенцам не рекомендуется в течение минимум 6 месяцев после рождения (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Также сообщалось о случаях агранулоцитоза (см. раздел «Побочные реакции»).

Кормление грудью.

Неизвестно, экскретируется ли инфликсимаб в грудное молоко или абсорбируется после перорального приема. Поскольку иммуноглобулины человека экскретируются в грудное молоко, не заказной кормить грудью в течение не менее 6 месяцев после окончания лечения Ремикейда ^®.

Фертильность.

Недостаточно доклинических данных, чтобы сделать выводы о влиянии инфликсимаба на фертильность и общую репродуктивную функцию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Ремикейд^®Может иметь незначительное влияние на способность управлять транспортом или другими механизмами. Необходимо учитывать возможность головокружения после применения препарата.

Способ применения и дозы

Лечение следует проводить под контролем врачей с опытом диагностики и лечения таких заболеваний как ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, анкилозирующий спондилоартрит , псориатический артрит и псориаз. Ремикейд^® применять внутривенно. Инфузию препарата осуществляет квалифицированный медицинский персонал, который прошел обучение по выявлению любых реакций, связанных с проведением инфузий. Все пациенты, которым применяют Ремикейд ^®, должны получить инструкцию по применению и карточку напоминание пациента.

Во время лечения нужно оптимизировать дозировки лекарственных средств, например кортикостероидов и иммунодепрессантов, которые применяют одновременно с Ремикейда ^®.

Взрослые

Ревматоидный артрит

Назначать по 3 мг/кг путем внутривенной инфузии на 2 и 6 неделях лечения после первой инфузии, далее через каждые 8 недель в зависимости от течения заболевания.

Ремикейд^®Следует применять в комбинации с метотрексатом.

Как правило, терапевтический эффект достигается в течение 12 нед после начала лечения. В случае недостаточного ответа или при отсутствии терапевтического эффекта после 12 недель можно рассмотреть вопрос поэтапного увеличения дозы примерно на 1,5 мг/кг до максимальной 7,5 мг/кг каждые 8 недель. В противном случае можно рассмотреть возможность применения 3 мг/кг каждые 4 недели. При достижении адекватного терапевтического эффекта необходимо продолжать применение подобранной дозы и частоты приема. При отсутствии ответа в течение первых 12 недель лечения или после коррекции дозы следует тщательно оценить целесообразность продолжения терапии.

Активная форма болезни Крона от средней до тяжелой степени

Назначать 5 мг/кг путем в/в инфузии, после чего через 2 недели проводить повторную инфузию в той же дозе. При отсутствии ответа после второй дозы не следует проводить дальнейшее лечение препаратом. Нецелесообразно проводить повторное лечение инфликсимабом при отсутствии ответа в течение 6 нед после начала лечения.

У пациентов с наличием ответа лечение может быть продолжено как:

· поддерживающая терапия – дополнительная инфузия 5 мг/кг на 6 неделе после первого введения, после чего – проведение инфузий каждые 8 недель или

· повторное назначение – инфузия 5 мг/кг при появлении признаков рецидива заболевания (см. раздел «Особенности применения»).

Несмотря на недостаточность сравнительных данных, некоторые пациенты, которые сначала демонстрировали ответ на дозу 5 мг/кг, а затем потеряли ее, могут снова демонстрировать ответ при повышении дозы. Следует оценить целесообразность продолжения терапии для пациентов, не показывающих проявлений положительного терапевтического эффекта после коррекции дозы.

Болезнь Крона в активной форме с образованием фистул

Назначать по 5 мг/кг путем в/в инфузии на 2 и 6 неделях лечения после первого применения. Если после введения трех доз нет положительного клинического эффекта, терапию Ремикейда^® следует прекратить. У пациентов с наличием ответа лечение может быть продолжено как:

· поддерживающая терапия – дополнительные инфузии по 5 мг/кг массы тела каждые 8 недель или

· повторное назначение – инфузия 5 мг/кг, если признаки или симптомы заболевания возникают снова, последующая терапия дозой 5 мг/кг через каждые 8 недель.

Несмотря на недостаточность сравнительных данных, некоторые пациенты, которые сначала демонстрировали ответ на дозу 5 мг/кг, а затем потеряли ее, могут снова демонстрировать ответ при повышении дозы. Следует оценить целесообразность продолжения терапии пациентов, не показывающих проявлений положительного терапевтического эффекта после коррекции дозы.

При болезни Крона опыт по повторного применения Ремикейда^® в случае повторного появления симптомов заболевания ограничен и недостаточно сравнительных данных о преимуществах / риск продолжения лечения.

Язвенный колит

Назначать по 5 мг/кг путем внутривенной инфузии на 2 и 6 неделях лечения после первой инфузии, далее через каждые 8 недель.

Сравнительные данные свидетельствуют о том, что клинический ответ обычно достигается в течение 14 недель после начала лечения, то есть после получения трех доз. Следует оценить целесообразность продолжения терапии у пациентов, не показывающих проявлений положительного терапевтического эффекта в течение этого периода времени.

Анкилозирующий спондилоартрит

Назначать по 5 мг/кг путем внутривенной инфузии на 2 и 6 неделях лечения после первой инфузии, затем через каждые 6-8 недель. В случае отсутствия ответа на 6 неделе (т. е. после получения 2 доз) дальнейшее лечение препаратом проводить не следует.

Псориатический артрит

Назначать по 5 мг/кг путем внутривенной инфузии на 2 и 6 неделях лечения после первой инфузии, далее через каждые 8 недель.

Псориаз

Назначать по 5 мг/кг путем внутривенной инфузии на 2 и 6 неделях лечения после первой инфузии, далее через каждые 8 недель. Если у пациента не наблюдается ответ после 14 недель (т. е. после получения 4 доз), дальнейшее лечение препаратом проводить не следует.

Повторное применение при болезни Крона и ревматоидном артрите.

В случае рецидива заболевания Ремикейд^® можно повторно использовать в период до 16 недель после его последнего введения. В клинических исследованиях реакции гиперчувствительности замедленного типа наблюдались редко и отмечались в течение периода до 1 года после окончания лечения препаратом (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Безопасность и эффективность повторного применения после периодов продолжительностью более 16 недель, когда Ремикейд^® не применяли, не установлены.

Повторное применение Ремикейда^® при язвенном колите

В настоящее время нет данных, подтверждающих безопасность и эффективность других схем применения, кроме введения препарата каждые 8 недель (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Повторное применение при анкилозирующем спондилите

В настоящее время нет данных, подтверждающих безопасность и эффективность других схем применения, кроме введения препарата каждые 6-8 недель (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Повторное применение при псориатическом артрите

В настоящее время нет данных, подтверждающих безопасность и эффективность других схем применения, кроме введения препарата каждые 8 недель (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Повторное применение при псориазе

Ограниченный опыт повторного применения Ремикейда^® в однократной дозе при псориазе после перерыва продолжительностью 20 недель свидетельствует об уменьшении эффективности и повышения частоты инфузионных реакций легкой и средней степени тяжести по сравнению с начальной схеме применения.

Ограниченный опыт повторного лечения после резкого усиления заболевания с помощью схемы повторной индукционной терапии свидетельствует о повышенной частоте инфузионных реакций, включая тяжелые по сравнению с 8-недельной поддерживающей терапией (см. «Побочные реакции»).

Повторное применение при разных показаниях

При прерывании поддерживающей терапии и необходимости начала повторного лечения не рекомендуется применять схему повторной индукционной терапии (см. раздел «Побочные реакции»). В этой ситуации повторное применение препарата следует начинать с разовой дозы, после чего необходимо соблюдать рекомендации по применению поддерживающей дозы, описанных выше.

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

Отдельных исследований применения Ремикейда^® пациентам пожилого возраста (≥ 65 лет) не проводилось. Существенных отличий в распределении и выведении препарата, связанных с возрастом, в клинических испытаниях не наблюдалось. Корректировка дозы не требуется. Для получения более подробной информации о применении Ремикейда^® пациентам пожилого возраста см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции».

Пациенты с нарушением функции почек и/или печени

Применение Ремикейда^® данной категории пациентов не изучали. Рекомендации по дозировке отсутствуют.

Дети.

Болезнь Крона у детей от 6 лет.

Назначать по 5 мг/кг путем внутривенной инфузии на 2 и 6 неделях лечения после первой инфузии, далее через каждые 8 недель. При отсутствии ответа в течение первых 10 недель лечения дальнейшая терапия нецелесообразна.

Некоторым пациентам требуется более короткий перерыв между инфузиями с целью поддержания благоприятного клинического эффекта, тогда как для других более длительный перерыв между назначениями может быть достаточным. Пациенты, которым назначают препарат с интервалами более 8 недель, имеют повышенный риск появления побочных реакций. Следует оценить целесообразность продолжения терапии для пациентов, не показывающих проявлений положительного терапевтического эффекта после изменения интервала дозировки.

Эффективность и безопасность применения Ремикейда^® для лечения болезни Крона у детей в возрасте до 6 лет не установлены. В настоящее время доступны фармакокинетические данные описаны в разделе «Фармакологические свойства», но рекомендации по дозировке Ремикейда^® детям младше 6 лет отсутствуют.

Язвенный колит у детей от 6 лет.

Назначать по 5 мг/кг путем внутривенной инфузии на 2 и 6 неделях лечения после первой инфузии, далее через каждые 8 недель. При отсутствии ответа в течение первых 8 недель лечения дальнейшая терапия нецелесообразна.

Эффективность и безопасность применения Ремикейда^® для лечения язвенного колита у детей в возрасте до 6 лет не установлены. В настоящее время доступны фармакокинетические данные описаны в разделе «Фармакологические свойства», но рекомендации по дозировке Ремикейда^® детям младше 6 лет отсутствуют.

Псориаз

Эффективность и безопасность применения Ремикейда^® для лечения псориаза у детей не установлены. Доступные данные описаны в разделе «Фармакологические свойства», но рекомендации по дозировке Ремикейда^® детям отсутствуют.

Ювенильный идиопатический артрит, псориатический артрит, анкилозирующий спондилоартрит.

Эффективность и безопасность применения Ремикейда^® для лечения ювенильного идиопатического артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилоартрита у детей не установлены. Доступные данные описаны в разделе «Фармакологические свойства», но рекомендации по дозировке Ремикейда^® детям отсутствуют.

Ювенильный ревматоидный артрит

Эффективность и безопасность применения Ремикейда^® для лечения ювенильного ревматоидного артрита у детей не установлены. Доступные данные описаны в разделах «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции», но рекомендации по дозировке Ремикейда^® детям отсутствуют.

Способ применения и дозы

Ремикейд^®Вводить не менее 2:00. Всем пациентам, которые получают лечение препаратом Ремикейд ^®, следует оставаться под наблюдением врача в течение не менее 1-2 часов после проведения инфузии для своевременного выявления острых реакций, связанных с инфузией. Необходимо наличие лекарственных средств первой помощи, таких как адреналин, антигистаминные препараты, кортикостероиды, а также аппарат для искусственной вентиляции легких. Для уменьшения риска развития инфузионных реакций, особенно при их наличии в анамнезе, может быть проведена медикаментозная подготовка пациента с применением антигистаминных средств, кортикостероидов и парацетамола, а также может быть рекомендовано уменьшение скорости инфузии (см. раздел «Особенности применения»).

Сокращение времени инфузии для взрослых пациентов

При лечения пациентов, которые хорошо перенесли минимум три первые двухчасовые инфузии Ремикейда^® (фаза индукции) и находятся на поддерживающей терапии, возможно сокращение продолжительности следующей инфузии до минимального 1 часового введения. Если в дальнейшем при ускоренном введении препарата возникает инфузионная реакция, то при продолжении терапии рекомендуется вернуться к более длительной инфузии. Исследований по сокращению времени инфузий в дозе > 6 мг/кг не проводили (см. раздел «Побочные реакции»).

Приготовление инфузионного раствора.

1. Рассчитать дозу и необходимое количество флаконов Ремикейда^® (каждый флакон содержит 100 мг инфликсимаба), общий объем растворенного препарата.

2. В асептических условиях содержимое каждого флакона восстановить в 10 мл воды для инъекций, используя шприц с иглой 21 калибра (0,8 мм) или меньшего. Перед введением растворителя с флакона снять пластиковую крышку и протереть пробку 70% спиртом. Иглу шприца ввести во флакон через центр резиновой пробки, струю воды направить по стенке флакона. Аккуратно перемешать раствор ротацией флакона до растворения лиофилизированного порошка. Избегать длительного и энергичного взбалтывания. Не стряхивать. При растворении может образоваться пена. Раствор должен постоять в течение 5 минут. Полученный раствор должен быть бесцветным или светло-желтым и опалесцирующим. В нем может присутствовать небольшое количество нежных полупрозрачных частиц, поскольку инфликсимаб является белком. Раствор, в котором находятся непрозрачные частицы, а также раствор с измененным цветом использованию не подлежит.

3. Довести общий объем приготовленного раствора Ремикейда^® до 250 мл 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций. Нельзя разводить восстановлен раствор Ремикейда^® любым другим раствором. Для этого из стеклянного флакона или инфузионного мешочка, содержащий 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида, удалить объем, равный объему приготовленного раствора Ремикейда^® (на воде для инъекций). После этого медленно добавить восстановлен ранее раствор Ремикейда^® во флакон или инфузионный мешочек с 0,9% раствором натрия хлорида и осторожно перемешать.

4. Вводить инфузионный раствор в течение не менее времени, чем рекомендуется для конкретного терапевтического назначения. Использовать только набор для проведения инфузий со встроенным стерильным апирогенным фильтром с низкой степенью связывания с протеинами (размер пор – 1,2 микрометра или менее). В связи с тем, что в препарате не содержится консерванта, введение инфузионного раствора следует начинать как можно быстрее и не позднее чем через 3 ч после его восстановления и разведения. Если восстановление и разведение проводили в асептических условиях, раствор можно применять в течение 24 ч при хранении при температуре 2-8 °C. Не хранить для дальнейшего применения неиспользованный остаток препарата.

5. Исследований физической и биохимической совместимости Ремикейда^® и других лекарственных средств не проводили. Не следует вводить Ремикейд^® вместе с другими лекарственными средствами через одну инфузионную систему.

6. Инфузионный раствор перед началом введения необходимо визуально проверить. В случае наличия непрозрачных частиц, посторонних включений и измененного цвета, он не подлежит применению.

7. Неиспользованная часть инфузионного раствора дальнейшему использованию не подлежит.

Дети.

Ремикейд^®Применять только для лечения болезни Крона и язвенного колита у детей в возрасте от 6 лет. Эффективность и безопасность применения Ремикейда^® для лечения псориаза, ювенильного идиопатического артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилоартрита, ювенильного ревматоидного артрита у детей не установлены.

Передозировка

О случаях передозировки не сообщалось. Однократные дозы до 20 мг/кг массы тела непосредственно не оказывали токсического эффекта.

Побочные реакции

Общий профиль безопасности

Инфекции верхних дыхательных путей были частой побочной реакцией (ПР), о которой сообщалось в ходе клинических испытаний, с частотой 25,3% в группе, получавшей Ремикейд ^®, и 16,5% в контрольной группе пациентов. Наиболее серьезными побочными реакциями, связанными с применением блокаторов TNF, были реактивация вируса гепатита В, застойная сердечная недостаточность, тяжелые инфекции (включая сепсис, оппортунистические инфекции и туберкулез), сывороточная болезнь (реакции гиперчувствительности замедленного типа). /волчанкоподобный синдром, демиелинизирующие расстройства, гепатобилиарные нарушения, лимфома, гепатолиенальная Т-клеточная лимфома, лейкемия, меркелиома, меланома, злокачественные новообразования у детей, саркоидоз/саркоидоподобные реакции (кишке и сероидиозные реакции); См. раздел «Особенности применения»).

Сводная таблица побочных реакций

В таблице приведены побочные реакции, которые наблюдались в ходе клинических исследований и в постмаркетинговом периоде (некоторые – с летальным исходом). Нежелательные реакции сгруппированы по системам органов и частоте. Внутри каждого класса частоты нежелательные реакции представлены в порядке убывания проявлений. Частота определяется как очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, нечасто (≥ 1/1000,

* включая бычий туберкулез (дисеминированная БЦЖ-инфекция), см. См. раздел «Особенности применения».

Инфузионные реакции.

Инфузионными реакциями в клинических исследованиях были названы любые нежелательные явления, возникающие во время инфузии или в течение 1 ч после инфузии. В клинических исследованиях III фазы инфузионные реакции возникали у 18% пациентов, получавших инфликсимаб, по сравнению с 5% пациентов, получавших плацебо. В целом у большей части пациентов, получавших инфликсимаб в качестве монотерапии, чаще возникали инфузионные реакции по сравнению с пациентами, получавшими инфликсимаб с сопутствующими иммуномодуляторами. Приблизительно 3% пациентов прекращали лечение из-за инфузионных реакций, однако у всех пациентов состояние улучшалось с помощью медикаментозной терапии или без нее. Среди пациентов, принимавших инфликсимаб и инфузионных реакций при индукционной терапии до 6 недели, у 27% пациентов эти реакции оставались в период поддерживающей терапии, с 7 до 54 недели. Среди пациентов, не имевших инфузионных реакций при индукционной терапии, у 9% пациентов реакции возникали в период поддерживающей терапии.

В ходе клинического исследования пациентам с ревматоидным артритом 3 первые инфузии назначали продолжительностью 2 часа. Продолжительность последующих инфузий могла сокращаться до не менее 40 минут у пациентов, у которых не наблюдалось серьезных инфузионных реакций. В этом исследовании 66% пациентов получили по меньшей мере 1 сокращенную инфузию продолжительностью 90 минут или менее и 44% пациентов получили по меньшей мере 1 сокращенную инфузию продолжительностью 60 минут или менее. У пациентов, получавших хотя бы одну сокращенную инфузию, инфузионные реакции возникали у 15% пациентов, а серьезные инфузионные реакции наблюдались у 0,4% пациентов.

В ходе клинического исследования пациентов с болезнью Крона инфузионные реакции возникали у 16,6% пациентов, получавших инфликсимаб как монотерапию, у 5% пациентов, получавших комбинированную терапию инфликсимабом и азатиоприном, и у 5,6% пациентов, получавших азатиопию. . Наблюдался 1 случай тяжелой инфузионной реакции среди пациентов, получавших инфликсимаб как монотерапию (1%).

В постмаркетинговом периоде при применении Ремикейда^® отмечались анафилактические реакции, в том числе отек гортани и сильный бронхоспазм и судороги (см. Раздел «Особенности применения»). Наблюдались случаи преходящей потери зрения, которые случались в течение или в пределах 2:00 после инфузии Ремикейда^® (см. Раздел «Особенности применения»). Также сообщалось о случаях (иногда с летальным исходом) миокардиальной ишемии/инфаркта миокарда и аритмии, некоторые из которых были в тесной временной связи с инфузией инфликсимаба.

Инфузионные реакции при повторном применении Ремикейда ^®.

Во время клинических исследований у пациентов с псориазом средней и тяжелой степени для оценки эффективности и безопасности длительной поддерживающей терапии по сравнению с повторным применением цикла индукционной терапии Ремикейда^® (максимально 4 инфузии на 0, 2, 6 и 14 недели лечения) после обострения болезни у 4% пациентов в группе повторной терапии возникали серьезные инфузионные реакции по сравнению с 1% в группе поддерживающей терапии. Пациенты, участвовавшие в этом исследовании, не получали никакого сопутствующего лечения иммунодепрессантами. В этом исследовании большинство тяжелых инфузионных реакций возникало во время второй инфузии на 2-й неделе. Интервал между последней поддерживающей дозой и первой повторной инфузией составлял 35-231 день. Симптомы включали (но не ограничивались) одышку, крапивницу, отек лица и гипотензию. Во всех случаях лечение Ремикейда^® прекращалось и / или предназначалась другая терапия до полного устранения симптомов.

Реакции завышенной чувствительности замедленного типа.

В ходе клинических исследований такие реакции встречались редко, они наблюдались после периодов отсутствия применения препарата продолжительностью менее 1 года. В ходе исследований псориаза реакции повышенной чувствительности замедленного типа встречались в начале курса лечения. Симптомы включали миалгию и/или артралгию с лихорадкой и/или высыпаниями, у некоторых пациентов также развивались зуд, отек лица, губ, кистей, дисфагия, крапивница, воспаление глотки и/или головная боль.

Данных о повышении частоты развития реакций гиперчувствительности замедленного типа после отсутствия приема препарата продолжительностью более 1 года недостаточно, однако ограниченные данные клинических исследований предполагают повышение риска появления таких реакций с увеличением интервала применения препарата (см. раздел «Особенности применения»).

В клиническом исследовании пациентов с болезнью Крона длительностью 1 год с повторными инфузиями частота возникновения реакций, подобных сывороточной болезни, составляла 2,4%.

Иммуногенность.

У некоторых пациентов могут образовываться антитела к инфликсимаб, что повышает частоту инфузионных реакций (приблизительно в 2-3 раза). Одновременное применение иммунодепрессантов снижает образование антител и уменьшает частоту инфузионных реакций.

В клинических исследованиях при однократных и многократных дозах инфликсимаба в диапазоне 1-20 мг/кг антитела к инфликсимабу были выявлены у 14% пациентов, получавших иммуносупрессивную терапию, и у 24% пациентов, не принимавших иммуносупрессантов. У 8% пациентов с ревматоидным артритом, получавших рекомендованные повторные курсы терапии инфликсимабом с метотрексатом, выявлены антитела к инфликсимабу. У 15% пациентов с псориатическим артритом, получавших инфликсимаб в дозе 5 мг/кг с и без метотрексата, возникали антитела (антитела возникали у 4% пациентов, получавших метотрексат, и у 26% пациентов, не получавших метотрексат). Среди пациентов с болезнью Крона, которым применяли поддерживающую терапию, антитела к инфликсимабу выявлялись у 3,3% пациентов, получавших иммуносупрессанты и у 13,3% пациентов, не получавших иммуносупрессивную терапию. Частота образования антител к инфликсимабу была в 2-3 раза выше у пациентов, получавших лечение эпизодически. В связи с ограниченными возможностями методики определения отрицательный результат не исключал наличия антител к инфликсимабу. У некоторых пациентов с высокими титрами антител к инфликсимабу отмечались признаки пониженной эффективности лечения. Приблизительно у 28% пациентов, больных псориазом, получавших лечение инфликсимабом в рамках поддерживающей схемы лечения при отсутствии сопутствующих иммуномодуляторов, возникали антитела к инфликсимабу.

Инфекции.

Туберкулез, бактериальные инфекции, включая сепсис и пневмонию, инвазивные грибковые, вирусные и другие оппортунистические инфекции наблюдались у пациентов, которым применяли Ремикейд ^®. Некоторые из инфекций приводили к летальным исходам; чаще всего сообщалось об оппортунистических инфекциях с уровнем летальности > 5%: пневмоцистоз, кандидоз, листериоз и аспергиллез (см. раздел «Особенности применения»).

В клинических исследованиях инфекции возникали у 36% пациентов, принимавших Ремикейд^® по сравнению с 25% пациентов, получавших плацебо.

В исследованиях ревматоидного артрита частота случаев тяжелых инфекций, включая пневмонию, была выше у пациентов, которым применяли инфликсимаб и метотрексат, по сравнению с группой пациентов, которых лечили только метотрексатом, особенно при назначении доз выше 6 мг/кг (см. Особенности применения ).

Среди спонтанных сообщений в постмаркетинговом периоде инфекции является наиболее частой серьезной побочной реакцией. Некоторые из инфекций приводили к летальным исходам. Приблизительно 50% сообщений о летальных исходах были связаны с инфекциями. Сообщалось о случаях туберкулеза (иногда с летальным исходом), включая милиарный и внелегочный туберкулез (см. раздел «Особенности применения»).

Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные болезни.

В ходе клинических исследований Ремикейда ^®, в которых участвовали 5780 пациентов наблюдалось 5 случаев развития лимфомы и 26 случаев других злокачественных образований по сравнению с группой плацебо (1600 пациентов), в которой не возникло ни одного случая лимфомы и 1 случай другого злокачественного образования.

В долгосрочном наблюдении (5 лет) безопасности клинических исследований инфликсимаба у 3210 пациентов наблюдалось 5 случаев лимфомы и 38 случаев других злокачественных новообразований.

О случаях злокачественных новообразований, в том числе лимфом, сообщалось также в постмаркетинговом периоде (см. раздел «Особенности применения»).

В ходе экспериментального клинического исследования, в котором принимали участие пациенты со средней и тяжелой формой хронического обструктивного заболевания легких (ХОБЛ) и которые были курильщиками или бывшими курильщиками, 157 взрослых пациентов лечились Ремикейда^® в таких же дозах, как при ревматоидном артрите и болезни Крона. У 9 пациентов наблюдались злокачественные образования, включая 1 лимфому. Также сообщалось о 1 случае возникновения злокачественного новообразования среди 77 пациентов контрольной группы. Большинство злокачественных образований возникало в легких, голове и шее.

В ходе ретроспективного группового исследования была обнаружена повышенная частота возникновения рака шейки матки у женщин с ревматоидным артритом, которые лечились инфликсимабом по сравнению с пациентками, не получавшими лечение биологическими лекарственными средствами или общим населением, включая женщин в возрасте от 60 лет (см. раздел «Особенности »).

В ходе постмаркетингового периода были сообщения о случаях гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы у пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом, большинство из которых были подростками и молодыми мужчинами (см. раздел «Особенности применения»).

Сердечная недостаточность.

В клиническом исследовании II фазы у пациентов с сердечно-сосудистой недостаточностью наблюдалось повышение летальности в связи с ухудшением сердечно-сосудистой недостаточности на фоне терапии Ремикейда ^®, особенно при применении повышенной дозы 10 мг/кг (превышение рекомендуемой дозы в 2 раза). В этом исследовании 150 пациентов с сердечной недостаточностью класса III-IV по NYHA (фракция выброса левого желудочка ≤ 35%) получили 3 инфузии Ремикейда^® в дозе 5 мг/кг, 10 мг/кг или плацебо в течение 6 недель. На 38 недели 9 из 101 пациента, которые получали Ремикейд^® (2 пациента - в дозе 5 мг/кг и 7 пациентов в дозе 10 мг/кг), умерли по сравнению с одним летальным исходом, произошедшего среди 49 пациентов, получавших плацебо.

В постмаркетинговой практике также сообщалось о случаях ухудшения сердечно-сосудистой недостаточности на фоне приема Ремикейда^® при наличии или отсутствии дополнительных факторов. Кроме того, в постмаркетинговый период были сообщения о впервые выявленной сердечно-сосудистой недостаточности, в том числе у пациентов, не имевших ранее заболеваний сердечно-сосудистой системы. Некоторые из этих пациентов были в возрасте до 50 лет.

Изменения со стороны гепатобилиарной системы.

В ходе клинических исследований у пациентов на фоне лечения Ремикейда^® наблюдалось слабое или умеренное повышение уровня АЛТ и ACT без развития тяжелого повреждения печени. Повышение АЛТ наблюдалось в ≥5 раз от верхнего предела нормы. Повышение уровня аминотрансфераз (АЛТ чаще, чем ACT) наблюдалось чаще в группе пациентов, получавших Ремикейд ^®, чем в контрольной группе. Это отмечалось как в случае применения Ремикейда^® в качестве монотерапии, так и при его применении в комбинации с другими иммунодепрессантами. В большинстве случаев повышение уровня аминотрансфераз было кратковременным, однако у небольшого количества пациентов это повышение было более длительным. В целом повышение уровня АЛТ и ACT проходило бессимптомно, при этом уменьшение или возврат к исходному уровню этих показателей происходят независимо от того, продолжалось или прекращалось лечения Ремикейда^® или менялась сопутствующая терапия. В постмаркетинговой практике наблюдались случаи развития желтухи и гепатита, в некоторых случаях с признаками аутоиммунного гепатита у пациентов, получавших Ремикейд^® (см. Раздел «Особенности применения»).

Антиядерные антитела (ANА)/антитела к двуспиральной ДНК (анти-dsDNA).

По данным клинических исследований, примерно у половины пациентов, получавших инфликсимаб (по сравнению с примерно 1/5 пациентов, получавших плацебо) и не имевших антиядерных антител (ANA) до лечения, наблюдалось появление антиядерных антител на фоне лечения. Антитела к двуспиральной ДНК (анти-dsDNA) стали проявлять примерно в 17% пациентов, получавших Ремикейд^® (по сравнению с 0% у пациентов, получавших плацебо). При завершающем обследовании у 57% пациентов, получавших инфликсимаб, были обнаружены антитела к двуспиральной ДНК. Сообщения о развитии волчанообразного синдрома остаются нечастыми (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции у детей

Побочные реакции у детей с ювенильным ревматоидным артритом (ЮРА).

В ходе клинического исследования, где принимали участие 120 пациентов, были оценены безопасность и эффективность применения Ремикейда^® детям 4-17 лет с ЮРА в активной форме, несмотря на лечение метотрексатом. Пациенты получали 3 или 6 мг/кг инфликсимаба как трехдозовую индукционную схему (0-2-6-ю или 14-16-20-ю неделю соответственно), после чего - поддерживающую терапию каждые 8 недель в комбинации с метотрексатом.

Инфузионные реакции.

Реакции, связанные с инфузией, наблюдались у 35% пациентов с ЮРА, которые лечились Ремикейда^® в дозе 3 мг/кг, по сравнению с пациентами, которым применяли Ремикейд^® в дозе 6 мг/кг (17,5%), причем в 4 пациентов (из 60) из этой группы развились тяжелые реакции на введение препарата и у 3 - возможна анафилактическая реакция (у 2 из которых были серьезные реакции на введение препарата). В группе детей, которым применяли Ремикейд^® в дозе 6 мг/кг, тяжелые реакции на введение препарата наблюдались у двух пациентов (с 57), у одного из которых возможна анафилактическая реакция. В группе пациентов, принимавших Ремикейд^® в дозе 6 мг/кг, 2 из 57 пациентов имели серьезные реакции, связанные с инфузией, один из которых - возможна анафилактическая реакция (см. Раздел «Особенности применения»).

Иммуногенность.

Антитела к инфликсимабу производились в 38% пациентов с ЮРА, которым применяли Ремикейд^® в дозе 3 мг/кг, по сравнению с 12% пациентов, которым применяли 6 мг/кг. Титры антител были значительно выше при применении дозы 3 мг/кг, чем 6 мг/кг.

Инфекции.

Инфекции возникали у 68% детей с ЮРА, получавших инфликсимаб в дозе 3 мг/кг в течение 52 недель, у 65% детей, получавших инфликсимаб в дозе 6 мг/кг в течение 38 недель, и у 47% детей, получавших плацебо в течение 14 недель.

Побочные реакции у детей с болезнью Крона .

Побочные реакции, которые чаще встречались у детей, чем у взрослых: анемия (10,7%), кровь в кале (9,7%), лейкопения (8,7%), приливы (8,7%), вирусная инфекция (7,8%), нейтропения (6,8%), бактериальная инфекция (5,8%), а также аллергические реакции дыхательных путей (5,8%). Кроме того, сообщалось о переломах костей (6,8%), однако причинная связь не установлена.

Инфузионные реакции.

Всего в исследовании применения Ремикейда^® детям с болезнью Крона в 17,5% рандомизированных пациентов были случаи одной или более инфузионных реакций. Тяжелых инфузионных реакций не наблюдалось, а у двух пациентов исследования возникли анафилактические реакции, не носившие тяжелого характера.

Иммуногенность.

Антитела к инфликсимабу были обнаружены у 2,9% пациентов младенческого возраста.

Инфекции.

В ходе этого исследования были получены сообщения об инфекциях у 56,3% рандомизированных пациентов, получавших лечение инфликсимабом. Об инфекциях сообщалось чаще у пациентов, получавших инфузии каждые 8 недель, в отличие от инфузий каждые 12 недель (73,6% и 38% соответственно), тогда как тяжелые инфекции отмечались у трех пациентов в группе поддерживающего лечения каждые 8 недель и у четырех пациентов в группе поддерживающего лечения каждые 12 недель. Наиболее частыми были инфекции верхних дыхательных путей и фарингит, а наиболее частой серьезной инфекцией был абсцесс. Пневмония развилась у 3 пациентов, опоясывающий лишай был обнаружен у 2 пациентов.

Побочные реакции у детей с язвенным колитом.

В целом, частота побочных реакций у пациентов детского возраста с язвенным колитом и взрослых пациентов была сопоставимой. В исследовании у детей наиболее частыми побочными реакциями были инфекции верхних дыхательных путей, фарингит, боль в животе, лихорадка и головная боль. Чащей побочной реакцией было ухудшение течения язвенного колита, частота которого была выше в группе пациентов, получавших препарат каждые 12 недель по сравнению с пациентами, получавшими препарат каждые 8 недель.

Инфузионные реакции.

В целом зарегистрирована одна и более инфузионная реакция у 13,3% пациентов, в том числе у 18,2% пациентов, которым применяли поддерживающую терапию через каждые 8 недель, и у 13% пациентов, которым применяли поддерживающую терапию каждые 12 недель. Серьезных инфузионных реакций зарегистрировано не было. Все инфузионные реакции были умеренной или средней тяжестью.

Иммуногенность.

Антитела к инфликсимабу были обнаружены у 7,7% пациентов к 54 неделе наблюдения.

Инфекции.

Инфекции были зарегистрированы у 51,7% пациентов, при этом 36,7% пациентам потребовалось парентеральное или пероральное антимикробное лечение. Пропорция больных с инфекциями среди пациентов детского возраста с язвенным колитом была такой же, как и у пациентов детского возраста с болезнью Крона, но выше, чем у взрослых с язвенным колитом в исследованиях ACT 1 и ACT 2. Общая частота инфекций у детей с язвенным колитом было 59% в группе, которой применяли поддерживающую терапию через каждые 8 недель, и 60,9% в группе, которой применяли поддерживающую терапию через каждые 12 недель. Инфекции верхних дыхательных путей (12%) и фарингит (8%) были наиболее часто респираторными инфекциями. Серьезные инфекции были зарегистрированы у 12% всех пациентов.

В этом исследовании большинство пациентов было в возрасте от 12 до 17 лет (75%), другие пациенты были в возрасте от 6 до 11 (25%). Количество пациентов в каждой подгруппе было достаточно небольшим, чтобы сделать какие-либо окончательные выводы о влиянии возраста на безопасность лекарственного средства, однако количество пациентов с серьезными побочными реакциями и прекращением лечения из-за серьезных побочных реакций было выше в младшей возрастной группе. Количество пациентов с инфекциями было также выше в младшей возрастной группе, но количество пациентов с серьезными инфекциями было одинаковым в обеих возрастных группах. Количественное соотношение побочных реакций и инфузионных реакций было схожим в обеих возрастных группах.

Постмаркетинговый опыт

В ходе постмаркетингового исследования тяжелые побочные реакции при приеме инфликсимаба включали злокачественные новообразования, в том числе гепатолиенальные Т-клеточные лимфомы, преходящие нарушения уровня печеночных ферментов, волчаночный синдром, а также положительные результаты на аутоантитела (см. разделы «Особенные применения»). »).

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

В ходе клинических исследований пациентов с ревматоидным артритом частота серьезных инфекций была больше при одновременном применении инфликсимаба с метотрексатом пациентам в возрасте от 65 лет (11,3%), чем пациентам в возрасте до 65 лет (4,6%). При монотерапии метотрексатом частота серьезных инфекций была больше (5,2%) у пациентов в возрасте от 65 лет, чем у пациентов в возрасте до 65 лет (2,7%) (см. раздел «Особенности применения»).

Срок годности

3 года при температуре от 2 до 8 °C.

Ремикейд^®Можно хранить при температуре не выше 25 °C в течение однократного периода продолжительностью до 6 месяцев в пределах срока годности, указанного на упаковке. Новую дату истечения срока хранения следует указать на упаковке. После извлечения из холодильника не помещать препарат в холодильник повторно.

Химическая и физическая стабильность разведенного препарата была продемонстрирована в течение 24 часов при температуре 25 °C, но с точки зрения микробиологической чистоты препарат следует применять как можно скорее в течение 3 часов после восстановления и разведения. В случае неиспользования сразу период и условия хранения восстановленного раствора к его применению являются ответственностью пользователя и не должны превышать 24 часа при температуре от 2 до 8 °C.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре от 2 °C до 8 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Относительно условий хранения при температуре не выше 25 °C перед восстановлением раствора и условий хранения восстановленного раствора см. См. раздел «Срок годности».

Несовместимость

Поскольку исследования совместимости отсутствуют, при проведении инфузий смешивать раствор Ремикейда^® с другими препаратами запрещается.

Упаковка

Стеклянный флакон емкостью 20 мл с резиновой пробкой, алюминиевой обкаткой и откидной пластиковой крышечкой; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Янссен Байолоджикс Б. В./Janssen Biologics BV

Силаг АГ/Cilag AG.

Адрес

Эйнштейнвег 101, 2333 Сб. Лейден, Нидерланды/

Einsteinweg 101, 2333 CB Leiden, The Netherlands.

Хохштрассе 201, Шаффхаузен 8200, Швейцария/

Hochstrasse 201, 8200 Шаффхаузен, Свитерленд.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины