АБИРОН

Состав

Действующее вещество: abiraterone acetate;

1 таблетка содержит абиратерон ацетата 250 мг;

Другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая; лактоза, моногидрат; натрия кроскармелоза; повидон; натрия лаурилсульфат; кремния диоксид коллоидный безводный; стеарат магния.

Лекарственная форма

Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки от почти белого до кремового цвета, овальной формы, двояковыпуклые с надписью «A1» с одной стороны и «H» с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Средства, применяемые для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и подобные средства. Остальные антагонисты гормонов и подобные средства. Абиратерон.

Код ATX L02B X03.

Фармакологические свойства

Механизм действия

Абиратерон ацетат in vivo метаболизируется к абиратерону, который является ингибитором биосинтеза андрогена. В частности, абиратерон селективно ингибирует фермент 17-гидроксилазу/C17,20-лиазу (CYP17). Данный фермент необходим для биосинтеза андрогена в тканях яичек, коры надпочечников и опухоли простаты. CYP17 катализирует превращение прегненолона и прогестерона в предшественники тестостерона, ДГЭА и андростендиона соответственно через 17-гидроксилирование и расщепление связи C17,20. Угнетение CYP17 также приводит к повышению продуцирования минералокортикоидов надпочечниками (см. раздел «Особенности применения»).

Андрогенчувствительный рак предстательной железы отвечает на лечение, снижающее уровень андрогенов. Однако терапия, направленная на снижение уровня андрогенов, в частности применение агонистов лютеинизирующего гормона рилизинг гормона (ЛГРГ) или проведение орхиэктомии, снижает продуцирование андрогенов в яичках, но не влияет на продуцирование андрогенов надпочечниками или тканями опухоли. Лечение с применением абиратерона ацетата снижает уровень сывороточного тестостерона до неопределенных показателей при одновременном применении с агонистами ЛГРГ (или с проведением орхиэктомии).

Фармакодинамика

Абиратерон ацетат уменьшает уровни сывороточного тестостерона и других андрогенов сильнее, чем агонисты ЛГРГ или орхиэктомия. Это результат селективного угнетения CYP17, необходимого для биосинтеза андрогенов. Специфический антиген предстательной железы (ПСА) является биологическим маркером у пациентов с раком предстательной железы. В ходе клинического исследования ІІІ фазы с участием пациентов после неудачно проведенной химиотерапии с применением таксанов, у пациентов, принимавших абиратерона ацетат (38%), по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (10%), отмечалось снижение уровня ПСА не менее чем на 50 % от исходного уровня.

Фармакокинетика

Фармакокинетику абиратерона и абиратерона ацетата исследовали при участии здоровых добровольцев, пациентов с метастазирующим раком предстательной железы и пациентов без рака с печеночной или почечной недостаточностью. Абиратерон ацетат быстро метаболизируется in vivo к абиратерону, который является ингибитором биосинтеза андрогена.

Всасывание.

После перорального применения абиратерона ацетата натощак максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2 часа.

Применение абиратерона ацетата вместе с пищей по сравнению с приемом препарата натощак приводит к 10-кратному повышению AUC и почти к 17-кратному повышению Cmax абиратерона относительно среднего системного воздействия абиратерона в зависимости от содержания жиров в пище. Поэтому прием абиратерона ацетата во время еды может привести к варьированию системного действия препарата. Так что Абирон нельзя принимать с едой. Абирон следует применять не менее чем за 1 ч до или через 2 ч после еды. Таблетки следует глотать не разжевывая и запивать достаточным количеством жидкости (см. «Способ применения и дозы»).

Распределение.

Связывание ¹⁴ C-абиратерона с белками плазмы человека составляет 99,8%. Объем распределения составляет 5630 л, указывая на то, что абиратерон широко распределяется в периферических тканях.

Биотрансформация.

После перорального применения ¹⁴ C-абиратерона ацетата в виде капсул абиратерона ацетат гидролизуется к абиратерону, который подвергается реакциям сульфирования, гидроксилирования и окисления преимущественно печенью. Большая часть циркулирующего радиоактивного препарата (около 92%) проявляется в форме метаболитов абиратерона. Из 15 метаболитов, которые можно обнаружить, на два основных метаболита – абиратерона сульфат и N-оксид абиратерона сульфат – приходится примерно по 43% от общей радиоактивности.

Вывод.

Средний период полувыведения абиратерона из плазмы крови составляет около 15 часов, учитывая данные, полученные у здоровых добровольцев. После перорального применения 1000 мг ¹⁴ C-абиратерона ацетата примерно 88% радиоактивной дозы обнаруживалось в кале и примерно 5% - в моче. Основными компонентами, выделяемыми с калом, являются неизмененный абиратерона ацетат и абиратерон (приблизительно 55% и 22% назначенной дозы соответственно).

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Фармакокинетику абиратерона ацетата оценивали у пациентов с уже имеющейся печеночной недостаточностью легкой или средней степени (классы A и B по классификации Чайлда-Пью соответственно) и у контрольной группы здоровых добровольцев. Системное влияние абиратерона после однократного перорального применения препарата в дозе 1000 мг повышалось примерно на 11% и 260% у пациентов с уже имеющейся печеночной недостаточностью легкой или средней степени соответственно. Средний период полувыведения абиратерона продлевался до 18 часов у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени и до 19 часов у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени.

В еще одном исследовании фармакокинетика абиратерона оценивалась у 8 пациентов с уже имеющейся печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по классификации Чайлда-Пью) и 8 здоровых добровольцев с нормальной функцией печени. По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с тяжелым нарушением функций печени системное влияние (AUC) абиратерона увеличивалось на 600%, а фракция несвязанного действующего вещества – на 80%.

Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени подбор дозы не требуется.

Следует с осторожностью применять абиратерона ацетат пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести и только в том случае, если польза от лечения значительно превосходит потенциальные риски (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Абиратерона ацетат не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Пациентам, у которых развивается гепатотоксичность в ходе лечения с применением абиратерона ацетата, может потребоваться приостановка лечения и коррекция дозы (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Пациенты с почечной недостаточностью.

Фармакокинетику абиратерона ацетата сравнивали у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности на постоянном гемодиализе и контрольной группой пациентов с нормальной почечной функцией. Системное влияние абиратерона после однократного перорального применения препарата в дозе 1000 мг не повышалось у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе. При применении абиратерона ацетат пациентам с почечной недостаточностью, включая тяжелую почечную недостаточность, снижение дозы не требуется. Однако следует с осторожностью назначать абиратерона ацетат больным раком предстательной железы с почечной недостаточностью тяжелой степени, поскольку клинические данные о применении абиратерона ацетата таким пациентам отсутствуют.

Показания

Препарат Абирон показан для применения в комбинации с преднизоном или преднизолоном для лечения:

впервые диагностированного метастатического гормонально чувствительного рака предстательной железы высокого риска у взрослых мужчин в сочетании с андрогенной депривационной терапией; метастазирующего кастрационно-резистентного рака предстательной железы с бессимптомным или мягким течением у взрослых мужчин после неудовлетворительного результата андрогенной депривационной терапии и которым химиотерапия клинически не показана; метастазирующего кастрационно-резистентного рака предстательной железы у взрослых мужчин, заболевание которых прогрессирует во время или после предварительной химиотерапии с применением доцетаксела.

Противопоказания

- повышенная чувствительность к действующему веществу или к вспомогательным веществам.

- Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлда-Пью) (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

- препарат Абирон с преднизоном или преднизолоном противопоказан в комбинации с Ra-223.

- препарат Абирон противопоказан беременным и женщинам репродуктивного возраста.

Особые меры безопасности

Благодаря механизму действия абиратерона ацетат может оказать влияние на развитие плода, поэтому беременные и женщины репродуктивного возраста должны надевать защитные перчатки при работе с препаратом.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Воздействие пищи на абиратерона ацетат.

Применение абиратерона ацетата с пищей в значительной степени повышает всасывание абиратерона ацетата. Эффективность и безопасность применения абиратерона ацетата с пищей не установлены, поэтому абиратерона ацетат нельзя применять вместе с пищей (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Воздействие других лекарственных средств на абиратерон.

В ходе исследования фармакокинетических взаимодействий с участием здоровых добровольцев, первоначально применявших рифампицин, мощный индуктор CYP3A4, в дозе 600 мг в сутки в течение 6 дней, а затем разовую дозу 1000 мг абиратерона ацетата, средний уровень AUC∞ абитерона.

Следует избегать применения сильных индукторов CYP3A4 (таких как фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал, зверобой обычный [ Hypericum perforatum ]), за исключением случаев отсутствия терапевтической альтернативы.

В отдельном клиническом исследовании с участием здоровых добровольцев одновременное применение кетоконазола, сильного ингибитора CYP3A4, не оказывало клинически важного влияния на фармакокинетику абиратерона.

Воздействие абиратерона на другие лекарственные средства.

Абиратерон является ингибитором печеночных ферментов CYP2D6 и CYP2C8, посредством которых происходит метаболизм лекарственных средств. В ходе исследования влияния абиратерона ацетата (с преднизоном) на однократную дозу субстрата декстрометорфана CYP2D6 системная экспозиция (AUC) декстрометорфана повышалась примерно в 2,9 раза. Значение AUC24 декстрорфана, активного метаболита декстрометорфана, повышалось на 33%.

Рекомендуется с осторожностью применять абиратерона ацетат с лекарственными средствами, которые активируются или метаболизируются CYP2D6, в частности с лекарственными средствами, имеющими узкий терапевтический индекс. Поэтому следует рассмотреть вопрос о снижении дозы лекарственного средства, которое метаболизируется CYP2D6 и имеет узкий терапевтический индекс. Такими лекарственными средствами, в частности, являются метопролол, пропранолол, дезипрамин, венлафаксин, галоперидол, рисперидон, пропафенон, флекаинид, кодеин, оксикодон, трамадол (трем последним необходим CYP2D6 для образования активных аналгезирующих метаболит).

В ходе исследования CYP2C8 лекарственных взаимодействий с участием здоровых добровольцев при применении пиоглитазона с разовой дозой 1000 мг абиратерона ацетата AUC пиоглитазона увеличивалась на 46%, и AUC каждого из активных метаболитов пиоглитазона M-III и M-IV% снижались. Пациентов следует контролировать на предмет признаков токсичности, связанных с субстратом CYP2C8 с узким терапевтическим показателем, если они применяются одновременно. Примеры лекарственных средств, метаболизирующихся CYP2C8, включают пиоглитазон и репаглинид (см. Особенности применения).

Главные метаболиты абиратерона – абиратерона сульфат и N-оксид абиратерона сульфат – in vitro продемонстрировали подавление транспортера OATP1B1. Это может привести к повышению концентраций, выводимых с помощью OATP1B1. Клинических данных для подтверждения транспортерзависимых взаимодействий нет.

Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT.

Поскольку андроген-депривационная терапия может привести к удлинению интервала QT, следует с осторожностью применять абиратерона ацетат с лекарственными средствами, которые могут удлинять интервал QT, или препаратами, которые могут вызвать желудочковую тахикардию типа «пируэт», такими как антиаритмические средства класса IA , дизопирамид) или класса III (например амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, антипсихотические препараты (см. «Особенности применения»).

Применение со спиронолактоном.

Спиронолактон связывается с андрогенными рецепторами, что может привести к повышению уровня специфического антигена предстательной железы (ПСА). Одновременное применение с абиратерона ацетатом не рекомендуется.

Особенности применения

Артериальная гипертензия, гипокалиемия, задержка жидкости и сердечная недостаточность из-за избытка минералокортикоидов.

Абиратерона ацетат может вызвать артериальную гипертензию, гипокалиемию и задержку жидкости в организме (см. раздел «Побочные реакции») вследствие повышения уровня минералокортикоидов, что является результатом ингибирования CYP17. Одновременное применение кортикостероидов ингибирует активность адренокортикотропного гормона (АКТГ), что приводит к снижению частоты и степени тяжести этих побочных эффектов. Следует с осторожностью применять препарат при лечении пациентов, у которых обострение основного заболевания может проявляться повышением артериального давления, гипокалиемией (на фоне приема сердечных гликозидов) или задержкой жидкости, например, при сердечной недостаточности, тяжелой или нестабильной стенокардии, недавно перенесенном инфарктом. и пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Абиратерона ацетат следует с осторожностью применять пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Из исследований ІІІ фазы с применением абиратерона ацетата исключали пациентов с неконтролируемой гипертензией, клинически значимыми заболеваниями сердца, о чем свидетельствуют инфаркт миокарда или артериальные тромботические явления в течение последних 6 месяцев, тяжелая или нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность. участием пациентов, которым предварительно применяли химиотерапию) или сердечная недостаточность от ІІ до IV степени (исследование с участием пациентов с впервые диагностированным раком предстательной железы или которым химиотерапия клинически не показана), значение фракции выброса левого желудочка 50%. Из исследований с участием пациентов с впервые диагностированным раком предстательной железы или которым химиотерапия клинически не показана исключали пациентов с фибрилляцией предсердий и другими видами сердечных аритмий, нуждавшихся в медицинском вмешательстве. Безопасность применения абиратерона ацетата для пациентов с фракцией выброса левого желудочка ˂ 50% или сердечной недостаточностью III или IV степени по шкале NYHA (исследование с участием пациентов, которым предварительно применяли химиотерапию) или сердечной недостаточностью от II до IV с диагностированным раком предстательной железы или которым химиотерапия клинически не показана) не установлена (см. раздел «Побочные реакции»).

Перед началом лечения пациентов со значительным риском возникновения застойной сердечной недостаточности (например, с сердечной недостаточностью, неконтролируемой гипертензией или ишемической болезнью сердца в анамнезе) следует провести оценку сердечной деятельности (например, с помощью эхокардиограммы). Перед началом терапии абиратерона ацетатом следует пролечить пациентов с сердечной недостаточностью и оптимизировать сердечную функцию. Необходимо контролировать артериальную гипертензию, гипокалиемию и задержку жидкости. В течение лечения следует контролировать АД, уровень калия, задержку жидкости (увеличение массы тела, периферический отек) и другие проявления застойной сердечной недостаточности каждые 2 недели в течение первых трех месяцев и в последующем каждый месяц, отклонения следует корректировать. У пациентов, у которых наблюдалась гипокалиемия на фоне лечения абиратерона ацетат, наблюдалось удлинение интервала QT. При клинически значимых отклонениях функции сердца следует проводить соответствующую терапию и при необходимости рассмотреть целесообразность прекращения лечения абиратерона ацетатом (см. «Способ применения и дозы»).

Гепатотоксичность и печеночная недостаточность.

В ходе клинических исследований сообщали о случаях выраженного повышения уровня печеночных ферментов, что требовало отмены лечения или корректировки дозы препарата (см. «Побочные реакции»). Следует контролировать уровни сывороточных трансаминаз перед применением абиратерона ацетата, а также каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения, а затем ежемесячно. В случае развития клинических симптомов или признаков, указывающих на развитие гепатотоксичности, следует немедленно определить уровень сывороточных трансаминаз. Если уровень АЛТ или АСТ превышает верхний порог нормы более чем в 5 раз, лечение абиратерона ацетатом следует прекратить и провести тщательную оценку функции печени. Восстановить лечение с пониженной дозой препарата абиратерона ацетат можно только при нормализации функции печени у пациента до начального уровня (см. Способ применения и дозы).

В случае развития тяжелой гепатотоксичности (уровень АЛТ или АСТ в 20 раз превышает верхнюю границу нормы) препарат следует отменить и в дальнейшем избегать назначения абиратерона.

Пациенты с вирусным гепатитом в активной фазе не участвовали в клинических исследованиях, поэтому нет данных о применении абиратерона ацетата этой популяции.

Нет данных по безопасности и эффективности применения многократных доз абиратерона ацетата пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (класс В или С по шкале Чайлда-Пью). Следует с осторожностью применять абиратерона ацетат пациентам с умеренной печеночной недостаточностью и только в случае, если польза от лечения значительно превосходит потенциальные риски (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Не следует применять абиратерона ацетат пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

В постмаркетинговый период редко сообщали о случаях острой печеночной недостаточности и фульминантного гепатита, некоторые из которых имели летальное последствие (см. раздел «Побочные реакции»).

Отмена кортикостероидов и локализация стрессовых ситуаций.

При отмене преднизона или преднизолона следует тщательно контролировать состояние пациента относительно проявлений недостаточности коры надпочечников. Если прием абиратерона ацетата продолжается после отмены кортикостероидов, следует отслеживать состояние пациента относительно избытка минералокортикоидов.

Если пациент перенес тяжелую стрессовую ситуацию, ему могут быть показаны повышенные дозы преднизона или преднизолона в течение и после стрессовой ситуации.

Плотность костей.

У мужчин с метастазирующим раком простаты (кастрационно-резистентный рак предстательной железы) возможно снижение плотности костной ткани. Применение абиратерона ацетата в сочетании с глюкокортикостероидами может усилить этот эффект.

Предварительное применение кетоконазола.

Можно ожидать более низкие показатели чувствительности к абиратерону ацетата у пациентов, ранее получавших кетоконазол.

Гипергликемия.

Применение глюкокортикоидов может увеличивать гипергликемию, поэтому пациентам с сахарным диабетом часто следует измерять уровень сахара в крови.

Гипогликемия.

Сообщалось о случаях гипогликемии, когда абиратерона ацетат применялся у пациентов с диабетом в анамнезе, получавших пиоглитазон или репаглинид (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий), поэтому сахар крови необходимо часто измеряться у больных диабетом.

Применение с химиотерапией.

Безопасность и эффективность одновременного применения абиратерона ацетата с цитотоксической химиотерапией не установлены.

Непереносимость вспомогательных веществ.

В состав Абирона входит лактоза. Пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы не следует принимать препарат Абирон.

Препарат содержит более 1 ммоль (27,2 мг) натрия в одной дозе (4 таблетки), что следует учесть пациентам, находящимся на диете с контролируемым содержанием натрия.

Потенциальные опасности.

У мужчин с метастазирующим кастрационно-резистентным раком простаты, включая проходящих терапию абиратерона ацетатом, могут возникать анемия и половая дисфункция.

Воздействие на скелетно-мышечную систему.

Сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза у пациентов, получавших абиратерона ацетат. В основном, такие явления возникали в течение первых 6 месяцев лечения и исчезали после отмены абиратерона ацетата. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении абиратерона ацетата и лекарственных средств, ассоциированных с развитием миопатии/рабдомиолиза.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Следует избегать одновременного применения абиратерона ацетата с мощными индукторами CYP3A4, за исключением случаев, когда отсутствует терапевтическая альтернатива из-за риска снижения системного воздействия абиратерона (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Комбинация абиратерона и преднизона/преднизолона Ra-223.

Лечение абиратероном и преднизоном/преднизолоном в комбинации с Ra-223 противопоказано (см. раздел «Противопоказания») из-за повышенного риска переломов и тенденции к увеличению летальности среди пациентов с раком предстательной железы без симптомов или с мало выраженными симптомами, что наблюдалось в клинических исследованиях.

Не рекомендуется начинать дальнейшее лечение Ra-223 менее чем через 5 дней после последнего приема Абирона в комбинации с преднизоном/преднизолоном.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Женщины репродуктивного возраста.

Данные по применению абиратерона ацетата беременным женщинам отсутствуют. Данное лекарственное средство противопоказано женщинам, которые потенциально могут забеременеть.

Контрацепция у мужчин и женщин

Данные о наличии абиратерона или его метаболитов в сперме отсутствуют. Следует применять презерватив при половом контакте с беременной женщиной. Если пациент живет половой жизнью с женщиной репродуктивного возраста, следует использовать презерватив в комбинации с другими эффективными методами контрацепции. Исследования на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности.

Беременность.

Препарат абиратерона не показан для применения женщинам. Абиратерона ацетат противопоказан беременным и женщинам, которые могут забеременеть.

Период кормления грудью.

Препарат абиратерона не применять ацетат женщинам.

Фертильность.

Абиратерон влиял на фертильность животных во время исследований, но это влияние было обратимым.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Абиратерона ацетат не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Препарат следует принимать натощак (не менее 2 часов после еды, а также следует избегать приема пищи в течение 1 часа после применения препарата). Таблетку принимать целиком, не разжевывая и не измельчая. Рекомендуется запивать водой.

Рекомендуемая доза абиратерона составляет 1000 мг (4 таблетки по 250 мг) в качестве однократной суточной дозы. Применение препарата вместе с едой увеличивает системное влияние абиратерона.

Дозировка преднизона или преднизолона

Для лечения впервые диагностированного рака предстательной железы рекомендуемая доза преднизона или преднизолона составляет 5 мг/сут.

Рекомендуемая доза преднизона или преднизолона для лечения метастазирующего кастрационно-резистентного рака предстательной железы составляет 10 мг/сут.

Пациентам, не проводившим хирургическую кастрацию, следует продолжать медицинскую кастрацию аналогом гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) в течение лечения препаратом Абирон.

Рекомендуемый мониторинг

Перед началом лечения с применением абиратерона следует провести контроль уровней сывороточных трансаминаз, а также контролировать их уровень каждые 2 недели в течение первых трех месяцев лечения, а затем каждый месяц. Ежемесячно следует контролировать уровень АД, сывороточного калия и задержку жидкости. Пациенты с высоким риском застойной сердечной недостаточности следует контролировать каждые 2 недели в течение первых трех месяцев лечения, а затем – каждый месяц (см. раздел «Особенности применения»).

Пациентам с гипокалиемией в анамнезе или тем, у кого развивается гипокалиемия во время лечения Абироном, следует поддерживать уровень калия ≥ 4 мМ.

Пациентам, у которых развивается токсичность ≥ 3 уровня, включая артериальную гипертензию, гипокалиемию, отек и неминералокортикоидную токсичность, лечение следует прекратить и принять соответствующие лечебные мероприятия. Лечение препаратом Абирон можно восстанавливать только после того, как симптомы токсичности снизятся до уровня 1 или исчезнут.

При пропуске суточной дозы как Абирона, так и преднизона или преднизолона лечение следует восстановить на следующий день, применяя обычную суточную дозу.

Гепатотоксичность.

Лечение следует приостановить до нормализации функции печени у пациентов, у которых на фоне лечения развивается гепатотоксичность (уровень АЛТ или АСТ превышает норму более чем в пять раз) (см. раздел «Особенности применения»). Восстановление лечения возможно после нормализации уровня функции печени с пониженной дозой препарата – 500 мг (2 таблетки) 1 раз в сутки. У таких пациентов следует проводить контроль уровня сывороточных трансаминаз в течение трех месяцев лечения и ежемесячно в дальнейшем. Если проявления гепатотоксичности появляются при приеме пониженной дозы 500 мг/сут, лечение следует прекратить.

Если у пациента на фоне приема препарата развивается тяжелая гепатотоксичность (уровень АЛТ или АСТ превышает предел нормы в 20 раз), лечение абиратероном следует отменить и в дальнейшем не восстанавливать.

Печеночная недостаточность.

Пациентам с печеночной недостаточностью класса А по классификации Чайлда-Пью в анамнезе корректировка дозы не требуется.

Было продемонстрировано, что средняя печеночная недостаточность (класс В по шкале Чайлда-Пью) увеличивала системное влияние абиратерона, применявшихся перорально в дозе 1000 мг 1 раз в сутки, в 4 раза. Нет данных о клинической безопасности и эффективности применения многократных доз абиратерона ацетата пациентам со средней или тяжелой печеночной недостаточностью (класс В или С по шкале Чайлда-Пью). Нельзя предусмотреть корректировку дозы. Следует тщательно взвесить возможность применения абиратерона ацетата пациентам со средней печеночной недостаточностью: польза от лечения должна превосходить потенциальный риск. Абиратерона ацетат нельзя применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность.

Пациенты с почечной недостаточностью не нуждаются в коррекции дозы абиратерона. Нет клинического опыта применения препарата пациентам с раком простаты и тяжелой почечной недостаточностью. Следует соблюдать осторожность при применении абиратерона данной категории пациентов.

Дети.

Препарат не предназначен для использования детям.

Передозировка

Опыт передозировки абиратерона ацетата ограничен.

Специального антидота нет. Поэтому в случае передозировки прием Абирона следует приостановить и назначить симптоматическое лечение и мониторинг аритмии, гипокалиемии и симптомов задержки жидкости. Также следует провести оценку функции печени.

Побочные реакции

Наиболее распространенными побочными реакциями, отмечавшимися при приеме абиратерона, были периферический отек, гипокалиемия, артериальная гипертензия, инфекции мочевыделительной системы, повышение уровней аланинаминотрансферазы и/или аспартатаминотрансферазы. Другие важные побочные реакции включают нарушения сердца, гепатотоксичность, переломы костей и аллергический альвеолит.

Абиратерона ацетат может вызвать артериальную гипертензию, гипокалиемию и задержку жидкости как фармакодинамическое следствие механизма действия. Во время клинических исследований ожидаемые минералокортикоидные побочные реакции чаще наблюдались у пациентов, принимавших абиратерона ацетат, по сравнению с теми, кто принимал плацебо: гипокалиемия 18% против 8%, артериальная гипертензия 22% против 16% и задержка жидкости (периферический 17% соответственно. У пациентов, получавших лечение абиратерона ацетатом, гипокалиемию III и IV уровня по шкале токсичности побочных реакций СТС наблюдались у 6% против 1% пациентов соответственно, артериальная гипертензия – у 7% против 5% пациентов соответственно и задержка жидкости (периферический отек) – у 1% против 1% пациентов соответственно. Минералокортикоидные реакции, как правило, можно успешно корректировать с помощью медикаментозного лечения. Одновременный прием кортикостероидов снижает частоту и степень тяжести этих побочных реакций (см. «Особенности применения»).

В ходе исследований с участием пациентов с метастатическим раком простаты, применявших ГнРГ аналог или у которых была проведена орхиэктомия, абиратерона ацетат применяли в дозе 1000 мг/сут в комбинации с преднизоном или преднизолоном (5 мг или 10 мг/сут в зависимости от показания).

Побочные реакции, которые наблюдались в ходе клинических исследований и постмаркетинговый период с применением абиратерона ацетата, приведены в таблице по категориям частоты проявлений: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, ≥ 1/1 000, (≥1/10 000,

В каждой группе частоты побочные реакции представлены в порядке снижения степени тяжести.

Таблица 1

Системы органов	Побочные реакции и частота
Инфекции и инвазии	Очень часто: инфекции мочевыделительной системы
	Часто: сепсис
Со стороны эндокринной системы	Нечасто: недостаточность коры надпочечников
Со стороны метаболизма и пищеварения	Очень часто: гипокалиемия
	Часто: гипертриглицеридемия
Со стороны сердца	Часто: сердечная недостаточность*, стенокардия, фибрилляция предсердий, тахикардия Нечасто: другие аритмии
	Неизвестно: инфаркт миокарда, удлинение интервала QT (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)
Со стороны сосудистой системы	Очень часто: артериальная гипертензия
Со стороны дыхательной системы	Редко: аллергический альвеолит
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто: диарея
	Часто: диспепсия
Со стороны гепатобилиарной системы	Очень часто: повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) b Редко: фульминантный гепатит, острая печеночная недостаточность
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Часто: сыпь
Со стороны мышечно-скелетной системы и соединительной ткани	Нечасто: миопатия, рабдомиолиз
Со стороны мочевыделительной системы	Часто: гематурия
Общие расстройства И реакции в месте введения	Очень часто: периферический отек
Повреждения, отравления и процедурные осложнения	Часто: переломы**

*Сердечная недостаточность также включает застойную сердечную недостаточность, дисфункцию левого желудочка и уменьшение фракции выброса.

** Переломы включают остеопороз и все виды переломов, за исключением патологических переломов.

^А Спонтанные сообщения постмаркетингового периода.

^b Повышение уровней аланинаминотранферазы и/или аспартатаминотрансферазы, включая повышение AЛT, повышение ACT, нарушение функции печени

Побочные реакции ІІІ степени по шкале СТСAE, наблюдавшиеся у пациентов, принимавших абиратерона ацетат: гипокалиемия (5%); инфекции мочевыделительной системы (2%), повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ) (4%), артериальная гипертензия (6%), переломы (2%); периферический отек, сердечная недостаточность, мерцательная аритмия (1%). Побочные реакции ІІІ степени по шкале СТСАЭ, такие как гипертриглицеридемия и стенокардия, наблюдались в IV степени по шкале СТСAE, такие как инфекции мочевыделительной системы, повышение уровня аланинаминотрансферазы и/или аспартатаминотрансферазы, гипокалиемия, сердечно-сосудистая

Большинство случаев артериальной гипертензии и гипокалиемии наблюдалось в гормоночувствительной популяции (исследование 3011). Сообщали о гипертонии у 36,7% пациентов в гормоночувствительной популяции (исследование 3011) по сравнению с 11,8% и 20,2% в исследованиях 301 и 302 соответственно. Гипокалиемия наблюдалась у 20,4% пациентов в гормоночувствительной популяции (исследование 3011) по сравнению с 19,2% и 14,9% у 301 и 302 соответственно.

Описание отдельных побочных реакций.

Сердечно-сосудистые побочные реакции.

Из исследований ІІІ фазы исключали пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией, клинически значимыми заболеваниями сердца, такими как инфаркт миокарда, артериальные тромботические явления в течение последних 6 месяцев, тяжелая или нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность ІІІ или ІV пациентов. предварительно применяли химиотерапию) или сердечную недостаточность от ІІ до IV степени (исследование с участием пациентов, которым химиотерапия не показана), значение фракции выброса левого желудочка 50%. Все пациенты, принимавшие участие в исследованиях (те, кто принимал абиратерон, и получавших плацебо), одновременно получали лечение, снижающее уровень андрогенов, с применением агонистов ЛГРГ, что было ассоциировано с возникновением сахарного диабета, инфаркта миокарда, инсульта и внезапной сердечной смертью. Частота сердечно-сосудистых побочных реакций во время фазы III исследований с участием пациентов, получавших абиратерон, и пациентов, получавших плацебо, была такой: фибрилляция предсердий - 2,6% против 2,0%, тахикардия - 1,9% против 1 ,0%, стенокардия – 1,7% против 0,8%, сердечная недостаточность – 0,7% против 0,2%, аритмия – 0,7% против 0,5%.

Гепатотоксичность.

Сообщалось о случаях гепатотоксичности с повышением уровня АЛТ, АСТ и общего билирубина у пациентов, получавших абиратерона ацетат. Исследования III фазы клинических исследований показали, что гепатотоксичность III и IV уровня (повышение АСТ и АЛТ более чем в 5 раз от верхнего предела нормы и билирубина более чем в 1,5 раза от верхнего предела нормы) наблюдалась у около 6% пациентов, которым применяли абиратерон обычно в течение первых трех месяцев лечения.

В исследовании 3011 гепатотоксичность III или IV степени наблюдалась у 8,4% пациентов, получавших абиратерон. Применение абиратерона было прекращено 10 пациентам из-за гепатотоксичности; из них 2 пациента имели гепатотоксичность ІІ степени, 6 – имели гепатотоксичность ІІІ степени, а 2 – гепатотоксичность IV степени без летальных исходов. В клинических исследованиях III фазы нарушения печеночной функции чаще наблюдалось у пациентов, у которых уровень АЛТ или АСТ до начала лечения был повышен, чем у пациентов с нормальными значениями АЛТ и АСТ до начала лечения. При повышении АЛТ или AСТ более чем в 5 раз или повышении уровня общего билирубина более чем в 3 раза от верхнего предела нормы лечения абиратероном приостанавливали или прекращали. В двух случаях произошло значительное повышение показателей функциональных печеночных проб. У этих пациентов с нормальной печеночной функцией к лечению имело место повышение АЛТ или АСТ на фоне лечения в 15-40 раз от верхнего предела нормы и повышение уровня билирубина в 2-6 раз от верхнего предела нормы.

После прекращения лечения у обоих пациентов наблюдалась нормализация печеночных проб, одному пациенту было возобновлено применение абиратерона без повторного повышения печеночных ферментов. В исследовании 302 токсичность III-IV уровня с повышением уровня АЛТ или AСТ наблюдалась у 35 (6,5%) пациентов, получавших абиратерон ацетат. Повышение уровня аминотрансфераз было откорректировано у всех, кроме 3 пациентов (2 с новыми множественными метастазами в печень и 1 с повышением АСТ примерно через 3 недели после последней дозы абиратерона ацетата). В клинических исследованиях III фазы прекращения лечения из-за повышения АЛТ и АСТ или нарушения функции печени сообщали у 1,1% пациентов, получавших абиратерона ацетат, и у 0,6% пациентов, получавших плацебо. Летальные последствия не зафиксированы.

В клинических испытаниях риск развития гепатотоксичности был уменьшен путем исключения пациентов с гепатитом или значительными нарушениями печеночных тестов до начала лечения. Из исследования 3011 были исключены пациенты с базовым показателем АЛТ и AСТ, превышающий более чем в 2,5 раза верхний предел нормы, билирубина > 1,5 раза от верхнего предела нормы, а также пациенты с активным или симптоматическим вирусным гепатитом или хроническим заболеванием печени. ; с асцитом или желудочно-кишечными кровотечениями вследствие нарушения функции печени. Из исследования 301 были исключены пациенты с базовым показателем АЛТ и АСТ, который превышал более чем в 2,5 раза верхний предел нормы при отсутствии метастазов в печень и более чем в 5 раз от верхнего предела нормы при наличии метастазов в печень. Из исследования 302 были исключены пациенты с метастазами в печень, а также пациенты с начальным показателем АЛТ и AСТ, что превышало более чем в 2,5 раза верхнюю границу нормы. Повышение показателей печеночных проб у пациентов, участвующих в клинических испытаниях, отслеживалось и контролировалось путем прерывания лечения и повторного его назначения только после возвращения печеночных тестов у пациента до базового уровня. Пациентам с повышением уровня AЛТ или AСТ более чем в 20 раз от верхнего предела нормы повторное лечение не назначали. Безопасность повторного назначения лечения таким пациентам неизвестна. Механизм гепатотоксичности не изучен.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 120 таблеток в контейнере; по 1 контейнеру в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Гетеро Лабз Лимитед / Hetero Labs Limited.

Адрес

Юнит-V, Блок-VВ, ТСИИС Формулейшн СЭЗ, Си. №439, 440, 441 и 458, Полепалли Виледж, Джадчерла Мандал, Махабубнагар-Дистрикт, Телангана, Пин-509301, Индия

Unit-V, Block-VB, TSIIC Formulation SEZ, Sy. Нет. 439, 440, 441 & 458, Полепаллли Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, Индия

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины