БУДЕСОНИД ИЗИХЕЙЛЕР

Состав

ДействующЕе вещество: будесонид;

1 доза содержит будесонида 200 мкг;

Вспомогательное вещество: лактозы моногидрат.

Лекарственная форма

Порошок для ингаляций.

Основные физико-химические свойства: Порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Другие ингаляционные средства, которые применяются для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей. Глюкокортикоиды. Код ATХ R03B A02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Будесонид - это глюкокортикостероид с сильным местным противовоспалительным действием.

Местный противовоспалительный эффект

Точный механизм действия глюкокортикостероидов при лечении бронхиальной астмы до конца не установлен. Вероятно, важное значение может иметь противовоспалительное действие, такое как ингибирование высвобождения медиаторов воспаления и ингибирование опосредованного цитокинами иммунного ответа.

Наступление эффекта

После одноразовой дозы будесонида, вводимого путем ингаляции в ротовую полость с помощью ингалятора сухого порошка, улучшение функции легких достигается за несколько часов. Было показано, что после терапевтического использования будесонида, вводимого путем ингаляции в ротовую полость с помощью ингалятора сухого порошка, улучшение функции легких наступает в течение 2 дней после начала лечения, хотя для достижения максимального эффекта может потребоваться до 4 недель.

Реактивность дыхательных путей

Было также показано, что будесонид снижает реактивность дыхательных путей к гистамину и метахолину у гиперреактивных пациентов.

Бронхиальная астма физического напряжения

Ингаляционный будесонид эффективно используется для профилактики бронхиальной астмы физического напряжения.

Функция «гипоталамус - гипофиз - кора надпочечников»

Исследование при участии здоровых добровольцев при применении показало зависимое от дозы влияние препарата Будесонид Изихейлер на уровень кортизола в плазме крови и мочи. При применении в рекомендованных дозах будесонид оказывает меньшее влияние на функцию коры надпочечников, чем преднизолон в дозе 10 мг, что было продемонстровано АКТГ-тестами.

Дети

Ограниченные данные длительных исследований свидетельствуют о том, что большинство детей и подростков, проходивших лечение ингаляционным будесонидом, в конце концов достигали ожидаемого для взрослых роста. Однако при этом наблюдалось первоначальное незначительное временное замедление роста (примерно на 1 см). В целом это происходит в течение первого года лечения.

Были проведены обследования при помощи щелевых ламп у 157 детей 5-16 лет, получавших среднюю суточную дозу 504 мкг в течение 3-6 лет. Результаты были сопоставлены с результатами 111 детей с бронхиальной астмой той же возрастной категории. Ингаляционный будесонид не был связан с повышенной частотой возникновения задней субкапсулярной катаракты.

Фармакокинетика

Активность препарата Будесонид Изихейлер определяется исходным активным веществом – будесонидом, который представляет собой смесь двух эпимеров (22R и 22S). В исследованиях аффинности глюкокортикоидных рецепторов форма 22R имеет вдвое большую активность, чем эпимер 22S. Эти две формы будесонида не поддаются взаимному преобразованию. Конечный период полувыведения для обоих эпимеров одинаковый
(2-3 часа). У больных бронхиальной астмой примерно 15-25 % дозы будесонида, которая применяется с использованием ингалятора Изихейлер, достигает легких. Наибольшая часть препарата задерживается в ротоглотке и проглатывается, если не прополоскать рот после ингаляции.

Абсорбция

После перорального применения будесонида пиковая концентрация в плазме крови достигается примерно через 1-2 часа, а абсолютная системная биодоступность составляет 6-13%. В плазме 85-95 % будесонида связывается с белками. После ингаляции максимальная концентрация в плазме крови достигается через 30 мин. Большая часть будесонида, доставляемого в легкие, всасывается в системный кровоток.

Распределение

Объем распределения составляет около 3 л/кг. Связывание с белками плазмы составляет примерно 85-90%.

Метаболизм и выведение

Будесонид выводится в основном путем метаболизма. Будесонид быстро и в значительной степени метаболизируется в печени системой цитохрома P4503A4 с образованием двух основных метаболитов. Кортикостероидная активность этих метаболитов in vitro менее 1 % активности исходного соединения. Наблюдалась незначительная метаболическая инактивация в легких и крови человека.

Будесонид выводится с мочой и калом в форме конъюгированных и неконъюгированных метаболитов.

Линейность

Фармакокинетика будесонида пропорциональна дозе относительно дозировки.

Дети

У детей 4-6 лет с бронхиальной астмой системный клиренс будесонида примерно
0,5 л/мин. На 1 кг массы тела у детей клиренс примерно на 50 % больше, чем у взрослых. У детей с бронхиальной астмой конечный период полувыведения будесонида после ингаляции составляет около 2,3 часа. Это примерно то же самое, что и у здоровых взрослых.

Отдельные группы пациентов

У пациентов с заболеваниями печени степень биодоступности будесонида может расти.

Показания

Персистирующая астма легкого, умеренного и тяжелого течения.

Будесонид Изихейлер не подходит для лечения острых приступов астмы.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к будесониду или лактозе (которая содержит небольшое количество молочных белков).

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Метаболизм будесонида, в первую очередь опосредуется изоферментом CYP3A4. Поэтому ингибиторы этого фермента, например итраконазол, кетоконазол, ритонавир, нелфинавир, циклоспорин, этинилестрадиол и тролеандомицин, могут в несколько раз повысить системный эффект будесонида.

При коротких курсах терапии (1-2 недели) это повышение имеет небольшое клиническое значение, но при длительном приеме его следует учитывать.

Поскольку отсутствуют данные по обеспечению нужной дозировки в подобных случаях, то комбинации указанных препаратов с будесонидом следует избегать. Если это невозможно, следует максимально увеличить интервал времени между приемом этих лекарственных средств и рассмотреть вопрос об уменьшении дозы будесонида.

Ограниченные данные свидетельствуют о существенном повышении уровня будесонида в плазме крови (в среднем в четыре раза) при однократном применении высоких доз будесонида ингаляционно (1000 мкг) совместно с итраконазолом 200 мг. Повышение концентрации кортикостероидов в плазме крови и усиление их действия наблюдалось у женщин, которым одновременно с кортикостероидами назначали эстрогены и стероидные контрацептивы, однако никакого эффекта не наблюдалось при терапии будесонидом и сопутствующем приеме низких доз комбинированных пероральных противозачаточных препаратов.

Из-за возможности угнетения функции надпочечников тест со стимуляцией АКТГ при диагностике гипофизарной недостаточности может дать ложные результаты (низкие значения).

Особенности применения

Будесонид Изихейлер не предназначен для лечения острой одышки или астматического статуса. Для лечения этих состояний требуется ингаляция короткодействующих бронходилататоров.

Пациентам следует помнить, что порошок для ингаляций Будесонид Изихейлер – это профилактический препарат, поэтому для обеспечения оптимального действия его необходимо применять регулярно, даже при отсутствии симптомов бронхиальной астмы, и не прекращать прием резко.

У пациентов, которым требовалось неотложное лечение высокими дозами кортикостероидов или которые длительное время проходили лечение наибольшими рекомендованными дозами ингаляционных кортикостероидов, возможно нарушение функции коры надпочечников. У этих пациентов могут проявляться признаки и симптомы недостаточности коры надпочечников под влиянием стресса. Следует рассмотреть потребность дополнительного лечения системными кортикостероидами в стрессовые периоды и при проведении плановых операций.

У пациентов с зависимостью от перорального приема кортикостероидов в анамнезе, обусловленной длительной терапией системными кортикостероидами, развивается нарушение функции коры надпочечников. Для ее восстановления после лечения пероральными кортикостероидами перорально может понадобиться значительное время, и поэтому при переводе пациентов с зависимостью от пероральных кортикостероидов на будесонид может в течение довольно длительного времени сохраняться риск нарушения функции коры надпочечников. В таких случаях нужно регулярно проводить контроль функции системы «гипоталамус – гипофиз – кора надпочечников».

При переводе с перорального приема на ингаляции будесонида возможно развитие симптомов, которые ранее подавлялись системной терапией глюкокортикостероидами, например симптомов аллергического ринита, экземы, мышечных и суставных болей. Для купирования таких симптомов, кроме терапии, необходимо использовать специфические методы их лечения.

У некоторых пациентов возможно неспецифическое развитие общего недомогания из-за отмены системного приема кортикостероидов, несмотря на сохранение или даже улучшение дыхательной функции. В таких случаях пациентам следует настоятельно рекомендовать продолжать применение ингаляций будесонида и отменить пероральный прием кортикостероидов, несмотря на наличие клинических показаний к отмене ингаляций, например симптомов, свидетельствующих о наличии недостаточности коры надпочечников.

Как и при других методах ингаляционной терапии, может развиться парадоксальный бронхоспазм, который проявляется немедленным усилением свистящих хрипов и одышки после ингаляции дозы препарата. Парадоксальный бронхоспазм купируют быстродействующими ингаляционными бронходилататорами, причем лечение следует проводить немедленно. Следует немедленно отменить будесонид, провести обследование пациента и при необходимости назначить альтернативные методы лечения.

Если несмотря на надлежащий контроль лечения возник эпизод острого диспноэ, нужно применить быстродействующий ингаляционный бронходилататор и пересмотреть назначенное лечение. В случаях когда симптомы астмы не удается должным образом контролировать несмотря на максимальную дозу ингаляционных кортикостероидов, пациентам, возможно, нужен кратковременный курс системных кортикостероидов. В таких ситуациях терапию ингаляционными кортикостероидами нужно дополнить препаратами системного действия.

Системные эффекты приема ингаляционных кортикостероидов могут наблюдаться, в частности, при назначении высоких доз на длительный период времени, однако они гораздо менее вероятны, чем последствия приема пероральных кортикостероидов. К возможным системным эффектам относятся синдром Кушинга, кушингоидная внешность, адренальная супрессия, задержка роста у детей и подростков, снижение минеральной плотности костей, катаракта, глаукома и, гораздо реже, различные психологические и поведенческие отклонения, включая психомоторную гиперактивность, нарушения сна, тревогу, депрессию или агрессивность (особенно у детей).

Поэтому важно, чтобы доза ингаляционного кортикостероида была доведена до минимального уровня, при котором сохраняется эффективность контроля астмы.

У детей, получающих длительную терапию ингаляционными кортикостероидами, рекомендуется регулярно измерять рост. Если рост замедляется, следует пересмотреть схему лечения с целью снижения дозы ингаляционного кортикостероида до минимальной возможной, которая обеспечивает эффективный контроль бронхиальной астмы. Кроме того, необходимо направить пациента к педиатру-пульмонологу.

В период терапии ингаляционными кортикостероидами может наблюдаться оральный кандидоз. С целью уменьшения риска развития орального кандидоза и охриплости пациентам нужно тщательно полоскать полость рта или чистить зубы после каждого приема ингаляционного кортикостероида. Оральный кандидоз может требовать лечения надлежащими противогрибковыми препаратами, а некоторым пациентам, возможно, даже потребуется прекратить лечение ингаляционными кортикостероидами.

Обострение клинических проявлений бронхиальной астмы может быть обусловлено острыми бактериальными инфекциями дыхательных путей, и при этом может потребоваться лечение соответствующими антибиотиками. В таких случаях иногда может быть необходимым повышение дозы ингаляционного будесонида и проведение короткого курса терапии кортикостероидами перорально. В качестве неотложной терапии для купирования острых приступов бронхиальной астмы следует применять быстродействующие ингаляционные бронходилататоры.

Перед началом терапии препаратом Будесонид Изихейлер пациентам с активной или неактивной формой туберкулеза легких необходимо провести специальные адекватные специфические лечебные мероприятия для обеспечения контроля этого заболевания. Аналогично пациентам с грибковыми, вирусными или другими инфекциями дыхательных путей необходимо обеспечить тщательное наблюдение и специфическую терапию и использовать ингалятор Будесонид Изихейлер только в случаях, когда обеспечена адекватная терапия этих инфекций.

Пациентам с избыточной секрецией слизи в дыхательных путях может понадобиться краткий курс терапии кортикостероидами перорально.

Нарушение функции печени негативно влияет на выведение кортикостероидов, снижая скорость выведения и повышая системное воздействие, поэтому у таких пациентов следует регулярно контролировать функцию системы «гипоталамус – гипофиз – кора надпочечников».

Следует избегать одновременного приема кетоконазола, ингибиторов протеазы ВИЧ и других мощных ингибиторов фермента CYP3A4. Если это невозможно, интервалы между приемами взаимодействующих препаратов должны быть максимальными.

Пациентам с редкими наследственными синдромами непереносимости лактозы, недостаточности лактазы (синдром Лаппа) или нарушения всасывания глюкозы и галактозы этот препарат принимать нельзя.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность.

Результаты большого проспективного эпидемиологического исследования и мировой опыт пострегистрационного применения свидетельствуют о том, что ингаляционный будесонид, принимаемый во время беременности, не оказывает вредного воздействия на здоровье плода/новорожденного.

Во время беременности следует применять наименьшую эффективную дозу будесонида, учитывая при этом риск ухудшения астматического состояния.

Период кормления грудью.

Будесонид выделяется в грудное молоко. Возможность применения женщинами, кормящими грудью, следует рассматривать в случае, если ожидаемая польза для женщины превышает любой возможный риск для ребенка.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Не влияет.

Способ применения и дозы

Способ применения и дозы

Ингаляционно. Для обеспечения оптимального ответа на лечение препарат Будесонид Изихейлер следует принимать регулярно. Терапевтический эффект наступает через несколько дней после начала приема препарата и достигает максимума через несколько недель лечения.

При переводе пациентов на Будесонид Изихейлер с других ингаляторов схему лечения следует подбирать индивидуально. При этом необходимо учитывать предыдущее действующее вещество, дозирование и способ применения лекарственного средства.

Бронхиальная астма

Дозирование препарата Будесонид Изихейлер следует подбирать индивидуально.

Доза всегда должна быть снижена до минимальной, необходимой для обеспечения эффективного контроля течения бронхиальной астмы.

Дозирование дважды в сутки

Взрослые (в том числе пожилые пациенты) и подростки в возрасте от 12 лет: в начале терапии, при тяжелом течении астмы, при снижении дозы либо при отмене пероральных глюкокортикостероидов доза составляет 200-1600 мкг в сутки, разделенная на 2 ингаляции.

Легкое и умеренное течение астмы: доза составляет 200-800 мкг в сутки, разделенная
на 2 ингаляции. В периоды тяжелого течения астмы суточная доза может быть увеличена до 1600 мкг, разделенная на 2 ингаляции.

Дети в возрасте 5-12лет: доза составляет 200-800 мкг в сутки, разделенная на 2 ингаляции. В периоды тяжелого течения астмы суточная доза может быть увеличена до 800 мкг.

Дозирование один раз в сутки

Взрослые (в том числе пожилые пациенты) и подростки в возрасте от 12 лет: доза составляет 200-800 мкг в сутки при бронхиальной астме легкого и умеренного течения у пациентов, которые ранее не получали ингаляционные глюкокортикостероиды.

Пациентам, у которых течение заболевания ранее контролировалось ингаляционными стероидами (например будесонидом или беклометазона дипропионатом), которые назначаются дважды в сутки, дозу можна увеличить до 800 мкг в сутки.

Дети в возрасте 5-12 лет: доза составляет 200-400 мкг в сутки при бронхиальной астме легкого и умеренного течения у пациентов, которые раньше не получали ингаляционные глюкокортикостероиды или у которых течение заболевания уже контролировалось ингаляционными стероидами (например будесонидом или беклометазона дипропионатом), которые назначаются дважды в сутки.

Пациента следует переводить на ингаляции препарата один раз в сутки в той же суточной дозе (учитывая особенности препарата и способ введения). После этого дозу следует снизить до минимальной, необходимой для обеспечения эффективного контроля течения бронхиальной астмы. Пациентов следует обучить принимать препарат один раз в сутки, вечером. Важно, чтобы прием препарата был постоянным и проводился в одно и то же время вечером.

Данных для выработки рекомендаций по переводу пациентов без предшествующей ингаляционной терапии глюкокортикостероидами на ингаляции препаратом Будесонид Изихейлер один раз в сутки недостаточно.

Пациентам, получающим препарат один раз в сутки, следует рекомендовать при ухудшении течения бронхиальной астмы (например при повышении частоты применения бронходилататоров или при сохранении симптомов со стороны органов дыхания) удваивать дозу принимаемых ими глюкокортикостероидов путем перехода на их ингаляции два раза в сутки. При этом пациентам следует рекомендовать как можно скорее обратиться к врачу.

При лечении пациентов, для которых желателен повышенный терапевтический эффект, обычно следует отдавать предпочтение увеличению дозы препарата Будесонид Изихейлер, чем комбинированной терапии с пероральными кортикостероидами, поскольку при применении препарата Будесонид Изихейлер меньше риск возникновения системных побочных эффектов. У пациента постоянно под рукой должны быть быстродействующие ингаляционные бронходилататоры, предназначенные для купирования приступов бронхиальной астмы.

Пациенты, которые применяют пероральные стероиды.

При переходе с пероральных стероидов на Будесонид Изихейлер пациент должен находиться в относительно стабильном состоянии. В течение 10 дней следует применять высокую дозу препарата Будесонид Изихейлер в комбинации с дозой перорального стероида, которую применяли раньше. После этого пероральную дозу следует постепенно уменьшать, например, на 2,5 мг преднизолона или эквивалента в месяц до наименьшего возможного уровня. Часто применение перорального стероида можно полностью прекратить.

Опыта лечения пациентов с нарушениями печеночной и почечной функций нет. Поскольку будесонид выводится главным образом путем печеночного метаболизма, можно ожидать усиленного эффекта у пациентов с тяжелым циррозом печени.

Руководство по эксплуатации и уходу.

Ингалятор Изихейлер управляется потоком вдыхаемого воздуха. Это означает, что, когда пациент вдыхает воздух через мундштук, лекарственное вещество поступает в дыхательные пути вместе с вдыхаемым воздухом.

Важно обратить внимание пациента на следующее:

• Внимательно ознакомтесь с руководством по эксплуатации.
• После вскрытия ламинированного пакета рекомендуется хранить устройство в защитном контейнере, чтобы защитить его от ударов и обеспечить надёжную работу устройства.
• Встряхивать устройство и приводить его в действие перед каждой ингаляцией.
• В положении сидя или стоя вдыхать через мундштук достаточно активно и глубоко, чтобы обеспечить поступление в бронхи оптимальной дозы вещества.
• Не выдыхать через мундштук, поскольку это приведет к снижению доставленой дозы. Если это все же произошло, необходимо постучать ингалятором по поверхности стола или по ладони руки, чтобы извлечь порошок из мундштука, а затем повторить процедуру приёма препарата.
• Не приводите устройство в действие больше одного раза без ингаляции порошка. Если это все же произошло, необходимо постучать ингалятором по поверхности стола или по ладони руки, чтобы извлечь порошок из мундштука, а затем повторить процедуру приёма препарата.
• Всегда надевать пылезащитный колпачок и закрывать крышку защитного контейнера после использования ингалятора, чтобы предотвратить случайное распылению порошка из устройства (которое может привести или к передозировке, или к ингаляции недостаточного количества препарата при последующем использовании ингалятора).
• Промывать рот водой или чистить зубы после ингаляции, чтобы свести к минимуму риск развития орофарингеального кандидоза, а также охриплости голоса.
• Регулярно прочищать мундштук сухой салфеткой. Для очищения нельзя использовать воду, поскольку порошок гигроскопичен.
• Заменять ингалятор Будесонид Изихейлер, когда на счетчике появляется ноль, даже если внутри устройства все еще видно некоторое количество порошка.

Дети.

Не применять детям в возрасте до 5 лет.

Передозировка

Симптомы передозировки.

Частота острых токсических реакций на будесонид низкая. При длительном применении чрезмерно высоких доз препарата могут развиваться системные реакции на глюкокортикостероиды, такие как повышение чувствительности к инфекциям, развитие гиперкортицизма и угнетение функции надпочечников. Может наблюдаться атрофия коры надпочечников и ухудшаться способность адаптироваться к стрессу.

Лекарственная терапия при передозировке препарата.

При острой передозировке, даже при чрезмерных дозах, клинические проблемы не ожидаются. Лечение ингаляциями будесонида следует продолжать в дозе, рекомендуемой для контроля течения бронхиальной астмы. Функция «гипоталамус – гипофиз – кора надпочечников» восстанавливается через несколько дней.

В стрессовых ситуациях в качестве меры предосторожности может понадобиться назначение кортикостероидов (например высоких доз гидрокортизона). Пациентов с атрофией коры надпочечников считают стероидозависимыми и до достижения стабилизации состояния подбирают им адекватную поддерживающую терапию системным глюкокортикостероидом.

Побочные реакции

Возможные нежелательные реакции представлены по системам органов и распределены по частоте развития: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 дo <1/100),

Редко (≥1/10000 дo <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена на основании имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания.

Часто:Орофарингеальный кандидоз.

Нарушения со стороны иммунной системы.

Редко:Реакции гиперчувствительности (включая сыпь, контактный дерматит, крапивницу, ангионевротическую и анафилактическую реакцию).

Нарушения со стороны эндокринной системы.

Редко:Гипокортицизм, гиперкортицизм, признаки и симптомы системного влияния кортикостероидов, в том числе подавление функции коры надпочечников и задержка роста.

Психические расстройства.

Редко: депрессия, изменение поведения (в основном у детей), беспокойство, нервозность.

Частота неизвестна: психомоторная гиперактивность, нарушение сна, возбудимость, агрессивность, раздражительность, психоз.

Нарушения со стороны органов зрения.

Очень редко: катаракта, глаукома.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Часто:Кашель, раздражение горла.

Редко:Охриплость, дисфония, бронхоспазм.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто:Затруднение глотания.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Редко: зуд, эритема, гематома.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани.

Очень редко: снижение плотности костной ткани.

Лечение ингаляциями будесонида может приводить к развитию кандидозной инфекции глотки и полости рта. Клинический опыт показывает, что кандидозная инфекция развивается реже, если ингаляции проводить до еды и/или полоскать полость рта после ингаляции. В большинстве случаев при этом заболевании эффективны местные противогрибковые препараты, а лечение ингаляциями будесонида прекращать не требуется.

При приеме ингаляционных глюкокортикостероидов, особенно при длительном применении высоких доз, могут развиться системные побочные эффекты. К возможным системным побочным эффектам относятся: подавление функции надпочечников, замедление роста у детей и подростков, снижение минеральной плотности костной ткани, катаракта, глаукома, а также подверженность к инфекционным заболеваниям. Может быть нарушена способность адаптироваться к стрессу. Тем не менее, вероятность развития описанных системных побочных эффектов для ингаляционной лекарственной формы будесонида оказывается значительно ниже, чем для перорально принимаемых глюкокортикостероидов.

Лактоза – вспомогательное вещество лекарственного препарата – содержит небольшое количество молочных белков, и поэтому может вызывать аллергические реакции.

Из-за опасности задержки роста у детей и подростков, рост пациентов необходимо регулярно контролировать.

Срок годности

3 года в ламинированном пакете.

Использовать в течение 6 месяцев после вскрытия ламинированного пакета.

Условия хранения

До вскрытия ламинированного пакета препарат не требует специальных условий хранения.

После вскрытия ламинированного пакета хранить при температуре не выше 30 °C в защищенном от влаги месте.

Упаковка

По 200 доз (200 мкг/доза) в ингаляторе с защитным колпачком в ламинированном пакете.
По 1 ламинированному пакету в картонной коробке.

По 200 доз (200 мкг/доза) в ингаляторе с защитным колпачком в ламинированном пакете.
По 1 ламинированному пакету и защитному контейнеру для ингалятора в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Орион Корпорейшн/Orion Corporation.

Местонахождение производителя и его адрес места ведения деятельности.

Орионинтие 1, 02200 Эспоо, Финляндия/Orionintie 1, 02200 Espoo, Finland.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины