БОРТЕЗОМИБ АЛВОГЕН

Состав

Действующее вещество: бортезомиб;

1 флакон содержит бортезомибу 1 мг или 3,5 мг;

Вспомогательное вещество: маннит (Е 421), нитроген* (*используются в качестве инертного газа).

Лекарственная форма

Порошок для инъекций.

Основные физико-химические свойства: масса или порошок от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Код ATХ L01X X32.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Бортезомиб является ингибитором протеасом, подавляющим химотрипсиноподобное действие протеасомы 26S в клетках млекопитающих. Протеасома 26S представляет собой большой протеиновый комплекс, участвующий в расщеплении основных белков. Этот путь играет основную роль в регуляции обращения специфических белков, тем самым поддерживая гомеостаз внутри клетки. Угнетение протеасомы 26S влечет за собой торможение протеолиза и каскад реакций, что приводит к апоптозу.

Бортезомиб высокоселективен к протеасоме. При концентрации 10 мкМ бортезомиб не угнетает ни одного из большого количества проверенных рецепторов и протеаз и более чем в 1500 раз селективнее протеасомы, чем энзимов. Кинетика угнетения протеасомы была рассчитана in vitro ; бортезомиб диссоциировал протеасому с периодом полувыведения 20 минут и таким образом показал, что угнетение протеасомы бортезомибом является обратимым. Бортезомиб, вызывая угнетение протеасомы, влияет на раковые клетки многими путями, включая, но не ограничиваясь, изменение регуляторного белка, контролирующего развитие цикла клетки и активацию фактора ядра NF-kB. Угнетение протеасомы приводит к остановке цикла клетки и апоптоза. NF-kB – это фактор транскрипции, активация которого необходима для многих аспектов развития опухоли, включая рост и выживаемость клетки, ангиогенез, взаимодействие клетка-клетка и метастазирование. При миеломе бортезомиб оказывает влияние на способность клеток миеломы взаимодействовать с микросредой костного мозга.

Эксперименты показали, что бортезомиб является цитотоксическим для многих типов раковых клеток и что раковые клетки более подвержены апоптозу, вызванному бортезомибом, чем нормальные клетки. In vivo бортезомиб приводит к замедлению роста многих экспериментальных человеческих опухолей, включая множественную миелому.

Данные исследований влияния бортезомиба in vitro ex vivo указывают на то, что он повышает дифференциацию и активность остеобластов и подавляет функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой, которые одновременно болели остеолитической болезнью на поздней стадии и применяли бортезомиб.

Фармакокинетика

Абсорбция. После в/в болюсного введения доз 1 мг/м ² и 1,3 мг/м ² у пациентов с множественной миеломой и клиренсом креатинина > 50 мл/мин средний максимум концентрации первой дозы бортезомиба в плазме крови составил 57 и 112 нг/мл соответственно. При последующих введениях средний максимум концентрации бортезомиба в плазме крови наблюдался от 67 до 106 нг/мл для дозы 1 мг/м ² и от 89 до 120 нг/мл для дозы 1,3 мг/м ² .

После внутривенного болюсного или подкожного введения в дозе 1,3 мг/м ² пациентам с множественной миеломой (n=14 в группе внутривенного введения и n=17 в группе подкожного введения) общее системное влияние после введения повторных доз (AUClast) было эквивалентно подкожному. и внутривенных введений. Максимальная концентрация (Сmax) после подкожного введения (20,4 нг/мл) была ниже, чем после внутривенного введения (223 нг/мл). Среднее геометрическое соотношение AUClast составляло 0,99% и 90% доверительный интервал составлял 80,18-122,80%.

Деление. Средний объем распределения бортезомиба находится в пределах от 1659 до 3294 л при одно или многократном введении 1 мг/м ² или 1,3 мг/м ² пациентам с множественной миеломой. Это говорит о том, что бортезомиб распределяется в значительной степени в периферических тканях. При концентрации бортезомиба 0,01-1,0 мкг/мкл связывание с белками крови составляет 83%. Фракция бортезомиба, связанного с белками плазмы, не зависела от концентрации.

Метаболизм. В условиях in vitro метаболизм бортезомиба осуществлялся в основном ферментами цитохрома Р450, 3A4, 2C19 и 1А2. Главным путем метаболизма является деборонация к двум метаболитам, которые затем подвергаются гидроксилированию других метаболитов. Бортезомиб-деборированные метаболиты инактивируются как ингибиторы протеасомы 26S.

Вывод . Средний период полувыведения бортезомиба после многократного введения составляет от 40 до 193 часов. Бортезомиб выводится быстрее после применения первой дозы по сравнению со следующими дозами. Средний общий клиренс составлял 102 и 112 л/ч после первой дозы 1 мг/м ² и 1,3 мг/м ² соответственно и находился в пределах от 15 до 32 л/ч и от 18 до 32 л/ч после последующих доз. 1 мг / м ² и 1,3 мг / м ² соответственно.

Особые группы больных.

Нарушение функций печени. Влияние нарушения функций печени на фармакокинетику бортезомиба оценивалось в I фазе исследований в течение первого цикла лечения, при участии пациентов преимущественно с солидными опухолями и разными степенями нарушения функций печени, дозы бортезомиба варьировались от 0,5 до 1,3 мг/м ² .

Легкая степень нарушения функций печени не изменяла площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) бортезомиба по сравнению с таковым при нормальной функции печени. Средние значения AUC бортезомиба увеличивались примерно на 60% у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени. Для этих пациентов рекомендуется коррекция дозы и тщательный мониторинг в ходе лечения.

Нарушение функций почек. Фармакокинетические исследования проводились с участием пациентов с различной функцией почек, разделенных по значению клиренса креатинина (КК) на следующие группы: норма (КК ≥ 60 мл/мин/1,73м ² , n=12), легкие нарушения (КК=40 -59 мл/мин/1,73м ² , n=10), нарушение функций средней тяжести (КК=20-39 мл/мин/1,73м ² , n=9) и тяжелые (КК 2, n=3). Пациенты, находившиеся на диализе и получавшие дозу после диализа, также были включены в исследование (n=8). Пациентам вводили дозу бортезомиба 0,7-1,3 мг/м ² 2 раза в неделю. Действие бортезомиба (стандартизированная доза AUC и Cmax) было сопоставимо во всех группах.

Показания

Лечение множественной миеломы, в составе комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном, у пациентов, ранее не получавших лечение и которым нельзя проводить высокодозовую химиотерапию с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (терапия первой линии).

Лечение прогрессирующей множественной миеломы, как монотерапия или в составе комбинированной терапии с пегилированным липосомальным доксорубицином или дексаметазоном, у пациентов, получивших по меньшей мере одну линию терапии и трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или не являющихся кандидатами для проведения трансплантации.

Лечение множественной миеломы, в составе комбинированной терапии с дексаметазоном или дексаметазоном и талидомидом, у пациентов, ранее не получавших лечение и являющихся кандидатами для проведения высокодозовой химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия).

Лечение мантийноклеточной лимфомы, в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном, у пациентов, ранее не получавших лечение и не являющихся кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к бортезомибу, бору или любому из вспомогательных веществ препарата.

Острые диффузные инфильтративные легочные и перикардиальные заболевания.

В случае, если препарат применяется в комбинации с другими лекарственными средствами, см. инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств относительно дополнительных противопоказаний.

Особые меры безопасности

Общие оговорки. Бортезомиб ЗЕНТИВА – цитотоксический препарат. Поэтому следует соблюдать осторожность при его растворении и применении. Рекомендуется использовать перчатки и защитную одежду для предотвращения контактов с кожей.

Следует строго соблюдать соответствующие методы асептики при манипуляциях с бортезомибом, поскольку препарат не содержит консервантов.

Сообщалось о летальных случаях из-за ошибочного интратекального введения бортезомиба. Бортезомиб ЗЕНТИВА следует применять только внутривенно или подкожно.

НЕ ПРИМЕНЯТЬ БОРТЕЗОМИБ ЗЕНТИВА ИНТРАТЕКАЛЬНО.

Процедура надлежащей утилизации. Только для одноразового применения. Неиспользованный препарат или остаток утилизируют в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами или другими видами взаимодействий

Исследования in vitro показали, что бортезомиб является слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450 – 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Поскольку CYP2D6 мало влияет на метаболизм бортезомиба, медленные метаболизаторы этого фермента не ожидают изменения общего распределения препарата.

Исследования взаимодействия лекарственных средств, оценивавших влияние кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 35%. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг пациентов, применяющих бортезомиб одновременно с мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, ритонавир).

Исследования влияния омепразола, мощного ингибитора CYP2C19, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) не продемонстрировали значительного влияния на фармакокинетику бортезомиба.

В исследованиях влияния рифампицина, мощного индуктора CYP3А4, было выявлено уменьшение AUC бортезомиба (после внутривенного применения) в среднем на 45%. Поэтому одновременное применение бортезомиба с мощными индукторами CYP3А4 (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и экстракт зверобоя) не рекомендуется, поскольку эффективность бортезомиба может быть снижена.

В исследовании лекарственных взаимодействий с оценкой влияния дексаметазона, более слабого индуктора CYP3A4, не было продемонстрировано существенного влияния на фармакокинетику бортезомиба.

Исследование лекарственных взаимодействий с оценкой влияния комбинации мелфалана и преднизона на бортезомиб показало среднее увеличение AUC бортезомиба на 17%. Такие данные не рассматриваются как клинически значимые.

В ходе исследований у больных сахарным диабетом, применявших пероральные гипогликемические средства, зарегистрированы случаи гипо- и гипергликемии. Пациенты, применяющие пероральные антидиабетические средства, при лечении бортезомибом должны контролировать уровень глюкозы и корректировать дозу антидиабетических препаратов.

Особенности применения

Если бортезомиб применяют в комбинации с другими лекарственными средствами, перед началом лечения следует обратиться к инструкциям по медицинскому применению этих лекарственных средств. Если применяют талидомид, особое внимание следует обратить на диагностику беременности и средства контрацепции.

Интратекальное введение. Были летальные случаи из-за непреднамеренного интратекального введения бортезомиба. Бортезомиб 1 мг применяют только внутривенно; 3,5 мг – только для внутривенного или подкожного введения. Не применяйте бортезомиб интратекально.

Желудочно-кишечная токсичность. Лечение бортезомибом часто сопровождается желудочно-кишечной токсичностью, включая тошноту, диарею, рвоту и запор. Наблюдались редкие случаи непроходимости кишечника. Таким образом, пациенты с запором нуждаются в тщательном наблюдении.

Гематологическая токсичность. Очень часто при терапии препаратом наблюдается гематологическая токсичность (тромбоцитопения, нейтропения и анемия). Во время исследований применение бортезомиба пациентам с рецидивирующей множественной миеломой и применение бортезомиба в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (схема лечения ВR-CAP) пациентам с ранее нелеченой мантийноклеточной лимфитиомой лимфитиомой

Количество тромбоцитов, как правило, было наименьшим на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и возвращалось к исходному уровню до начала нового цикла. Кумулятивной тромбоцитопении не наблюдалось. В среднем самое низкое измеренное количество тромбоцитов составляло около 40% в начале лечения в исследованиях применения бортезомиба как монотерапии пациентам с множественной миеломой и 50% - в исследованиях применения бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой. У пациентов с прогрессивной миеломой тяжесть тромбоцитопении была связана с количеством тромбоцитов перед лечением: при начальном уровне тромбоцитов 75000/мкл только у 14% из 309 пациентов количество тромбоцитов составляло ≤ 25000/мкл.

У пациентов с мантийноклеточной лимфомой тромбоцитопения ≥ III степени тяжести наблюдалась чаще в группе пациентов, получавших бортезомиб (ВR-CAP), чем у пациентов, получавших лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, винкрирубин). Общая частота случаев кровотечений всех степеней тяжести, а также кровотечений по меньшей мере III степени тяжести была сходной в обеих группах. В группе лечения по схеме ВR-CAP 22,5% пациентов нуждались в переливании тромбоцитарной массы по сравнению с 2,9% пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP.

Сообщалось о случаях желудочно-кишечных и внутричерепных кровоизлияний, ассоциированных с применением бортезомиба. Поэтому количество тромбоцитов следует контролировать перед каждой дозой препарата. Следует приостановить терапию бортезомибом, если количество тромбоцитов снижается до

В течение терапии препаратом необходимо проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов. Следует рассмотреть возможность переливания тромбоцитарной массы, если это клинически оправдано.

У пациентов с мантийноклеточной лимфомой наблюдались случаи обратимой нейтропении между циклами лечения, кумулятивной нейтропении не наблюдалось. Количество лейкоцитов, как правило, было наименьшим на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и возвращалось к исходному уровню до начала нового цикла. Во время исследования применения бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой колониестимулирующий фактор получали 78% пациентов в группе лечения по схеме ВR-CAP и 61% пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP. Поскольку у пациентов с нейтропенией существует повышенный риск развития инфекций, следует контролировать их относительно симптомов инфекции и принимать соответствующие лечебные меры. Для лечения гематологической токсичности следует рассмотреть возможность применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов.

Реактивация вируса Herpes zoster. Следует рассмотреть необходимость проведения противовирусной профилактики у пациентов, лечащихся бортезомибом. У пациентов с нелеченной множественной миеломой общая частота реактивации вируса Herpes zoster (опоясывающего лишая) была выше в группе пациентов, получавших комбинацию бортезомиб+мелфалан+преднизон по сравнению с группой пациентов, получавших комбинацию мелфалан+преднизон. Среди пациентов с мантийноклеточной лимфомой частота случаев опоясывающего лишая составила 6,7% в группе лечения по схеме ВR-CAP и 1,2% в группе лечения по схеме R-CHOP.

Реактивация и заражение вирусом гепатита В (ВГВ). Перед началом лечения с применением ритуксимаба в комбинации с бортезомибом следует провести анализ ВГВ у пациентов с факторами риска. Носителей ВГВ и пациентов с гепатитом В в анамнезе следует тщательно обследовать по клиническим признакам и лабораторным показателям в течение и после комбинированного лечения ритуксимабом и бортезомибом. Следует рассмотреть возможность антивирусной профилактики.

Прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Очень редко сообщалось о случаях инфекции вируса Джона Каннингема, которая приводила к ПМЛ с летальным исходом у пациентов, лечившихся бортезомибом. Пациенты, у которых диагностировали ПМЛ, получали иммуносупрессивную терапию в анамнезе или одновременно с бортезомибом. Большинство случаев ПМЛ диагностировались в течение первых 12 месяцев после начала лечения бортезомибом. Следует регулярно обследовать пациентов по поводу новых или ухудшения уже существующих неврологических симптомов, которые могут быть признаками ПМЛ, что необходимо учитывать при дифференциальной диагностике заболеваний центральной нервной системы. Если возникает подозрение на ПМЛ, следует направить пациента к врачу с опытом лечения прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии и принять необходимые диагностические меры. При подтверждении диагноза ПМЛ лечение бортезомибом следует отменить.

Периферическая нейропатия. Лечение препаратом очень часто ассоциируется с периферической нейропатией, преимущественно сенсорной. Однако сообщалось о случаях тяжелой двигательной нейропатии с или без сенсорной периферической нейропатии. Как правило, частота развития периферической нейропатии достигает максимума в течение 5 цикла лечения бортезомибом.

Рекомендуется тщательный мониторинг пациентов на предмет симптомов нейропатии, таких как ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, дискомфорт, невропатическая боль или слабость.

В ходе исследования, в котором сравнивалось внутривенное применение бортезомиба с подкожным, частота периферической нейропатии ІІ степени тяжести составляла 24% в группе подкожного применения и 41% в группе внутривенного применения. Периферическая нейропатия III степени тяжести возникала у 6% пациентов в группе подкожного применения и у 16% пациентов в группе внутривенного применения.

При появлении или ухудшении периферической нейропатии пациентам следует пройти неврологический осмотр; может быть необходима коррекция дозы, режима применения или изменение пути введения в подкожный. Нейропатию лечили поддерживающими мерами.

Следует вести регулярное наблюдение за симптомами нейропатии, вызванной лечением, а также проводить неврологический осмотр пациентов, которым применяют бортезомиб в комбинации с лекарственными средствами, ассоциированными с нейропатией (такими как талидомид); следует рассмотреть необходимость снижения дозы или отмены лечения.

Кроме периферической нейропатии возможно воздействие вегетативной нейропатии на некоторые побочные реакции, такие как постуральная гипотензия и острый запор с кишечной непроходимостью. Информация о вегетативной нейропатии и ее влиянии на эти побочные реакции ограничена.

Судороги. У пациентов с судорогами или больных эпилепсией в анамнезе известны нечастые случаи развития судорог. При лечении пациентов, имеющих какие-либо факторы развития судорог, необходима особая осторожность.

Гипотензия. Терапия бортезомибом часто сопровождается постуральной/ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она бывает слабой или умеренной тяжестью и наблюдается на протяжении всего лечения. Пациенты, у которых развивалась ортостатическая гипотензия при применении бортезомиба (внутривенно), не имели симптомов ортостатической гипотензии перед лечением этим лекарственным средством. Большинство пациентов нуждались в лечении ортостатической гипотензии, у меньшего количества пациентов наблюдались случаи обморока. Ортостатическая/постуральная гипотензия не была четко связана с болюсной инфузией препарата, механизм ее развития неизвестен. Может быть, он связан с вегетативной нейропатией. Вегетативная нейропатия может быть связана с применением бортезомиба или бортезомиб может усугублять основное состояние, в т. ч. диабетическую или амилоидную нейропатию. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, имеющих в анамнезе потерю сознания и применяющих лекарственные средства с гипотензивным эффектом, а также при обезвоживании на фоне диареи или рвоты. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикоидов и/или симпатомиметиков; при необходимости следует снизить дозу гипотензивных препаратов. Пациентов необходимо проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае появления головокружения, предобморочного состояния или потери сознания.

Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ). Сообщалось о случаях СОЗЭ у пациентов, лечащихся бортезомибом. СОЗЭ является редким обратимым неврологическим нарушением, симптомами которого являются судороги, артериальная гипертензия, головные боли, летаргия, спутанность сознания, слепота и другие неврологические нарушения и нарушения со стороны органов зрения. Для подтверждения диагноза производят сканирование мозга, желательно с использованием магнитно-резонансной томографии (МРТ). При появлении СОЗЕ лечение бортезомибом следует отменить.

Сердечная недостаточность. При применении бортезомиба сообщалось о случаях развития или ухудшении течения существующей застойной сердечной недостаточности и/или уменьшении выброса левого желудочка. Развитию признаков и симптомов сердечной недостаточности может способствовать задержке жидкости в организме. Пациентам с факторами риска или с заболеванием сердца следует находиться под наблюдением врача.

Исследование ЭКГ. Наблюдались частные случаи удлинения интервала QT в клинических исследованиях; причина не была установлена.

Нарушение функции лёгких. У пациентов, применявших бортезомиб, редко отмечали случаи острых диффузных инфильтративных заболеваний легких неизвестной этиологии, таких как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности (СГДН). Некоторые из этих случаев имели летальные исходы. Перед началом лечения рекомендуется проводить рентгенологическое обследование с целью получения информации о исходном состоянии легких и сравнения в случае потенциального нарушения функции легких, вызванного лечением.

При появлении новых или ухудшении существующих легочных симптомов (таких как кашель, диспноэ) следует быстро провести диагностику и принять соответствующие лечебные мероприятия. Необходимо взвесить преимущества/риски дальнейшего лечения бортезомибом.

В исследованиях два пациента (из двух), которым применяли высокую дозу цитарабина (2 г/м ² в сутки) в виде непрерывной 24-часовой инфузии с даунорубицином и бортезомибом при рецидивирующей острой миеломной лейкемии, умерли от СГДН в начале. Поэтому этот специфический режим одновременного применения с высокими дозами цитарабина (2 г/м ² сут) в виде непрерывной 24-часовой инфузии не рекомендуется.

Нарушение функций почек. У пациентов с множественной миеломой часто наблюдается нарушение функций почек. Рекомендован тщательный мониторинг таких пациентов.

Нарушение функций печени. Бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами. У пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функций печени концентрация бортезомиба может увеличиваться; таким пациентам следует проводить лечение уменьшенными дозами и тщательно наблюдать признаки токсичности.

Реакции со стороны печени . Редко сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности у пациентов, лечившихся бортезомибом одновременно с другими препаратами и у пациентов с серьезными сопутствующими медицинскими состояниями. Также сообщалось о случаях повышения уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемии и гепатита, которые проходили после отмены бортезомиба.

Синдром лизиса опухоли. В связи с тем, что бортезомиб является цитотоксическим агентом, который может быстро убивать плазматические опухолевые клетки, возникает возможность развития осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. В группу риска в первую очередь входят пациенты с высокой опухолевой массой до начала лечения. За такими пациентами следует установить тщательный контроль и принять необходимые меры.

Предостережение одновременного применения других лекарственных средств. Пациенты должны находиться под наблюдением врача при комбинации бортезомиба с мощными ингибиторами CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при комбинации бортезомиба с субстратами CYP3A4 или CYP2C9.

Перед началом лечения следует откорректировать функцию печени в случае ее нарушения и соблюдать осторожность при применении препаратов пациентам, применяющим пероральные гипогликемические средства.

Потенциально иммунокомплексно-опосредованные реакции. Иммунокомплексно-опосредованные реакции, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с высыпанием и пролиферативный гломерулонефрит, наблюдались нечасто. Бортезомиб следует отменить при развитии серьезных реакций.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Контрацепция у женщин и мужчин

Мужчины и женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные средства контрацепции в течение лечения и 3 месяца после окончания лечения.

Беременность

Клинических данных по применению бортезомиба беременным нет. Тератогенные свойства бортезомиба полностью не исследованы.

Бортезомиб не рекомендуется применять в период беременности, кроме случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения бортезомибом. Если бортезомиб применяется во время беременности или беременность наступает в ходе лечения бортезомибом, пациентку следует проинформировать о потенциальном вредном влиянии на плод.

Талидомид – лекарственное средство с известным тератогенным воздействием на человека, вызывающее тяжелые врожденные пороки, угрожающие жизни. Талидомид противопоказан для использования в период беременности и женщинам репродуктивного возраста. Пациенткам, применяющим бортезомиб в сочетании с талидомидом, следует соблюдать требования по предотвращению беременности. За дополнительной информацией см. инструкцию по медицинскому применению талидомида.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли бортезомиб в грудное молоко, но во избежание развития тяжелых нежелательных эффектов у ребенка женщинам не рекомендуется кормить грудью во время лечения бортезомибом.

Фертильность

Исследований по влиянию бортезомиба на фертильность не проводилось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Бортезомиб оказывает умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Применение бортезомиб очень часто может быть связано с усталостью, часто – головокружением, ортостатической/постуральной гипотензией или нарушением зрения, нечасто – обмороком. Поэтому пациентам рекомендовано воздерживаться от управления автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение следует начинать под наблюдением квалифицированного врача с опытом применения противоопухолевых средств. Приготовление раствора должно производиться только квалифицированным медицинским персоналом.

Прогрессирующая множественная миелома (пациенты, получившие по меньшей мере одну линию терапии)

Монотерапия.

Бортезомиб применяют внутривенно или подкожно взрослым в рекомендуемой начальной дозе 1,3 мг/м ² площади поверхности тела 2 раза в неделю в течение 2 недель в 1-й, на 4-й, 8-й и 11-й дни с последующей 10-дневной. перерывом с 12-го по 21-й день. Этот 3-недельный период считается циклом лечения. При достижении полного клинического ответа рекомендуется проведение двух дополнительных циклов лечения. Пациентам с частичным ответом на лечение, но не полной ремиссией рекомендуется продолжение терапии бортезомибом, но не более 8 циклов. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Рекомендации по коррекции дозы и восстановлению применения бортезомиба в качестве монотерапии.

При развитии любого негематологического токсического эффекта III степени или гематологической токсичности IV степени, за исключением нейропатий, лечение бортезомибом необходимо приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение бортезомиба можно восстановить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1,3 мг / ^м2 снизить до 1 мг / м ^2; 1 мг / ^м2 снизить до 0,7 мг / м ^2). Если симптомы токсичности не исчезают или появляются снова при применении пониженной дозы, следует рассмотреть возможность отмены бортезомиба, если только преимущества от его применения не превышают риск.

Нейропатическая боль и/или периферическая нейропатия.

При появлении нейропатической боли и/или периферической нейропатии дозу препарата следует изменить в соответствии с таблицей 1. Больным с тяжелой нейропатией в анамнезе бортезомиб следует применять только после тщательной оценки соотношения польза/риск.

Таблица 1

Рекомендуемое изменение дозы при развитии нейропатии, вызванной бортезомибом

Тяжесть нейропатии	Коррекция дозировки
И степень (асимптоматическая; угасание глубоких сухожильных рефлексов или парестезия) без боли или потери функций	Не нужна
I степень с болью или II степень (умеренные симптомы; ограничение повседневной инструментальной активности**)	Снизить дозу до 1 мг / м 2 или изменить схему лечения бортезомибом до 1,3 мг/м 2 1 раз в неделю
ІІ степень с болью или ІІІ степень (тяжелые симптомы; ограничение повседневной персональной активности***)	Приостановить применение бортезомиба до исчезновения симптомов токсичности. После устранения токсичности восстановить лечение бортезомибом и снизить дозу до 0,7 мг/м 2 1 раз в неделю.
IV степень (последствия, угрожающие жизни; необходимое немедленное вмешательство) и/или тяжелая вегетативная нейропатия	Прекратить применение бортезомиба.

* На основании изменений дозировок во ІІ и ІІІ фазах исследований множественной миеломы.

** Инструментальная повседневная активность включает приготовление пищи, покупки, пользование телефоном и т. д.

*** Повседневный уход за собой включает в себя купание, одевание/раздевание, прием пищи, пользование туалетом, прием лекарственных средств, непостельный режим.

Комбинированная терапия с пегилированным липосомальным доксорубицином.

Бортезомиб применяют внутривенно или подкожно взрослым в рекомендуемой начальной дозе 1,3 мг/м ² площади поверхности тела 2 раза в неделю в течение 2 недель в 1-й, на 4-й, 8-й и 11-й дни с последующей 10-дневной. перерывом с 12-го по 21-й день. Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Пегилированный липосомальный доксорубицин применяют в дозе 30 мг/м ² на 4-й день цикла лечения бортезомибом путем 1-часовой внутривенной инфузии после инъекции бортезомиба.

Следует применять до 8 циклов такой комбинированной терапии, если заболевание не прогрессирует и пациенты хорошо переносят лечение. Пациенты, достигшие полной ремиссии, могут продолжать лечение по меньшей мере 2 циклов после достижения полного ответа, даже если это требует проведения более 8 циклов лечения. Пациенты, у которых уровни парапротеина продолжают снижаться после 8 циклов, также могут продолжать лечение, пока лечение переносится и наблюдается ответ на лечение.

За дополнительной информацией обратитесь к инструкции по медицинскому применению пегилированного липосомального доксорубицина.

Комбинированная терапия с дексаметазоном.

Бортезомиб применяют внутривенно или подкожно взрослым в рекомендуемой начальной дозе 1,3 мг/м ² площади поверхности тела 2 раза в неделю в течение 2 недель в 1-й, на 4-й, 8-й и 11-й дни с последующей 10-дневной. перерывом с 12-го по 21-й день. Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон применяют перорально в дозе 20 мг в 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й и 12-й дни цикла лечения бортезомибом.

Пациенты, у которых наблюдается ответ на лечение или стабилизация заболевания после четырех циклов, могут продолжать лечение данной комбинацией в течение максимум четырех дополнительных циклов. За дополнительной информацией обратитесь к инструкции по медицинскому применению дексаметазона.

Рекомендации по коррекции доз комбинированной терапии пациентам с прогрессирующей множественной миеломой.

Рекомендации по коррекции дозы бортезомиба при монотерапии приведены выше.

Нелеченная множественная миелома у пациентов, не подлежащих трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Комбинированная терапия с мелфаланом и преднизоном.

Бортезомиб применяют внутривенно или подкожно в сочетании с пероральным мелфаланом и пероральным преднизоном в течение девяти 6-недельных циклов лечения (таблица 2). В циклах 1-4 бортезомиб вводят 2 раза в неделю (1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й и 32-й дни). В циклах 5-9 бортезомиб вводят 1 раз в неделю (1-й, 8-й, 22-й и 29-й день). Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Мелфалан и преднизон применяют перорально в 1-й, 2-й, 3-й и 4-й день первой недели каждого цикла. Применять 9 циклов лечения данной комбинацией.

Таблица 2

Рекомендуемый режим дозирования бортезомиба при комбинированном применении с мелфаланом и преднизоном.

Бортезомиб 2 раза в неделю (циклы 1-4)
Неделя	1				2		3	4		5		6
Б – 1,3 мг/м 2	1 день	--	--	4 день	8 день	11 день	Перерыв	22 день	25 день	29 день	32 день	Перерыв
M – 9 мг/м 2 П – 60 мг/м 2	1 день	2 день	3 день	4 день	--	--	Перерыв	--	--	--	--	Перерыв
Бортезомиб 1 раз в неделю (циклы 5-9)
Неделя	1				2		3	4		5		6
Б – 1,3 мг/м 2	1 день	--	--	--	8 день		Перерыв	22 день		29 день		Перерыв
M – 9 мг/м 2 П – 60 мг/м 2	1 день	2 день	3 день	4 день	--		Перерыв	--		--		Перерыв

Б – бортезомиб; М – мелфалан; П – преднизон.

Рекомендации по коррекции дозирования и восстановления комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном .

Перед началом нового цикла лечения:

– количество тромбоцитов составляет ≥ 70×10 ⁹ /л и абсолютное количество нейтрофилов составляет ≥ 1,0×10 ⁹ /л;

– негематологическая токсичность вернулась к I степени или начальному уровню.

Таблица 3

Коррекция дозы во время последующих циклов терапии бортезомибом в сочетании с мелфаланом и преднизоном.

Токсичность	Изменение дозы или прекращение лечения
Гематологическая токсичность во время цикла: если пролонгированная нейтропения или тромбоцитопения IV степени, или тромбоцитопения с кровотечением развилась в предыдущем цикле	Рассмотреть уменьшение дозы мелфалана на 25% в следующем цикле
если количество тромбоцитов ≤ 30×10 9 /л или абсолютное количество нейтрофилов ≤ 0,75×10 9 /л в день введения бортезомиба (кроме 1-го дня)	Отложить введение дозы бортезомиба.
если несколько доз бортезомиба в цикле пропущены (≥ 3 доз во время введения два раза в неделю или ≥ 2 доз во время введения 1 раз в неделю)	Дозу бортезомиба следует снизить на 1 уровень (с 1,3 мг/м 2 до 1 мг/м 2 или с 1 мг/м 2 до 0,7 мг/м 2 )
Негематологические токсичности ≥ ІІІ степени	Лечение бортезомибом следует отложить до облегчения симптомов до исходного уровня или I степени тяжести. Затем бортезомиб можно снова вводить с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1,3 мг/м 2 до 1 мг/м 2 или с 1 мг/м 2 до 0,7 мг/м 2 ). При зависимых от бортезомиба невропатической боли и/или периферической нейропатии следует удерживать и/или изменять дозу бортезомиба, как указано в таблице 1.

Для получения дополнительной информации о мелфалане и преднизоне см. инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Нелеченная множественная миелома у пациентов, подлежащих трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия)

Комбинированная терапия с дексаметазоном.

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м ² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12 -21-й день). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон применяют перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения бортезомибом.

Применять 4 цикла лечения данной комбинацией.

Комбинированная терапия с дексаметазоном и талидомидом.

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м ² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 17-дневным перерывом (12 -28-й день). Этот 4-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон применяют перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения бортезомибом.

Талидомид применяют перорально в дозе 50 мг/сут в 1-14-м дне цикла, при переносимости препарата дозу следует увеличить до 100 мг/сут на 15-28-м дне цикла, в дальнейшем дозу можно увеличить до 200 мг/сут. второго цикла (см. таблицу 4).

Применять 4 цикла лечения. Пациентам с по меньшей мере частичным ответом на лечение рекомендовано получить 2 дополнительных цикла терапии.

Таблица 4

Рекомендуемый режим дозирования бортезомиба при комбинированном применении с дексаметазоном и талидомидом пациентам с нелеченной множественной миеломой, подлежащих трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Б+Д	Циклы 1-4
	Неделя	1		2		3
	Б (1,3 мг/м 2 )	День 1, 4		День 8, 11		Перерыв
	Д (40 мг)	День 1, 2, 3, 4		День 8, 9, 10, 11		-
Б+Д+Т	Цикл 1
	Неделя	1	2		3		4
	Б (1,3 мг/м 2 )	День 1, 4	День 8, 11		Перерыв		Перерыв
	Т (50 мг)	Ежедневно	Ежедневно		-		-
	Т (100 мг) а	-	-		Ежедневно		Ежедневно
	Д (40 мг)	День 1, 2, 3, 4	День 8, 9, 10, 11		-		-
	Циклы 2-4 b
	Б (1,3 мг/м 2 )	День 1,4	День 8, 11		Перерыв		Перерыв
	Т (200 мг) а	Ежедневно	Ежедневно		Ежедневно		Ежедневно
	Д (40 мг)	День 1, 2, 3, 4	День 8, 9, 10, 11		-		-

Б – бортезомиб; Д – дексаметазон; Т – талидомид.

^АДозу талидомида повысить до 100 мг с 3-й недели 1-го цикла, если переносится доза 50 мг, и до 200 мг, если переносится доза 100 мг.

^b Пациентам, у которых наблюдается частичный ответ после 4 циклов лечения, можно провести не более 6 циклов лечения.

Рекомендации по коррекции дозы пациентам, подлежащим трансплантации.

Для коррекции дозы при возникновении нейропатий см. таблицу 1

При необходимости применения бортезомиба с другими химиотерапевтическими средствами информацией о коррекции дозы этих лекарственных средств при токсичности см. в инструкциях по применению этих лекарственных средств.

Нелеченная мантийноклеточная лимфома

Комбинированная терапия с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (схема лечения ВR-CAP)

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м ² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12 -21-й день). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов. Применять 6 циклов лечения. Пациентам, у которых ответ на лечение был впервые продемонстрирован в течение 6-го цикла лечения, рекомендовано получить 2 дополнительных цикла терапии.

Такие лекарственные средства применяют путем внутривенных инфузий в первую день каждого 3-недельного цикла лечения бортезомиба: ритуксимаб в дозе 375 мг / м ^2, циклофосфамид - 750 мг / ^м2, доксорубицин - 50 мг / ^м2.

Преднизон применяют перорально в дозе 100 мг/м ² в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й и 5-й дни каждого цикла лечения бортезомибом.

Рекомендации по коррекции дозировки для пациентов с нелеченной мантийноклеточной лимфомой

Перед началом нового цикла лечения:

– количество тромбоцитов должно быть ≥ 100 000 кл/мкл и абсолютное количество нейтрофилов составляет ≥ 1500 кл/мкл,

– количество тромбоцитов составляет ≥ 75 000 кл/мкл у пациентов с инфильтрацией костного мозга или секвестрацией селезенки,

– уровень гемоглобина ≥ 8 г/дл,

– негематологическая токсичность вернулась к I степени или начальному уровню.

Следует приостановить лечение бортезомибом при появлении негематологической токсичности ≥ III степени тяжести (за исключением нейропатии), связанной с применением бортезомиба, или гематологической токсичности ≥ III степени тяжести. Рекомендации по коррекции доз см. в таблице 5.

Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Следует оценить необходимость переливания тромбоцитарной массы для лечения тромбоцитопении.

Таблица 5

Коррекция дозы во время терапии для пациентов с нелеченной мантийноклеточной лимфомой

Токсичность	Изменение дозы или приостановка лечения
Гематологическая токсичность
Нейтропения ≥ III степени, сопровождающаяся лихорадкой, нейтропения IV степени, продолжающаяся более 7 дней, количество тромбоцитов ˂ 10000 кл/мкл.	Следует приостановить лечение бортезомибом на срок до 2 недель, пока абсолютное количество нейтрофилов не восстановится до 750 кл/мкл, а количество тромбоцитов – до 25000 кл/мкл. Если после этого токсичность не уменьшается (показатели крови не восстанавливаются до вышеуказанных значений), следует отменить применение бортезомиба. Если токсичность уменьшается (абсолютное количество нейтрофилов восстанавливается до ≥ 750 кл/мкл, а количество тромбоцитов – до ≥ 25000 кл/мкл), лечение бортезомибом можно возобновить с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1,3 мг/м 2 до 1 мг/ м 2 или с 1 мг/м 2 до 0,7 мг/м 2 ).
Если количество тромбоцитов составляет 25000 кл/мкл или абсолютное количество нейтрофилов составляет 750 кл/мкл в день применения бортезомиба (за исключением 1-го дня каждого цикла лечения).	Отложить введение дозы бортезомиба.
Негематологические токсичности ≥ III степени, связанные с применением бортезомиба.	Лечение бортезомибом следует приостановить до облегчения симптомов II степени тяжести. Затем бортезомиб можно снова вводить с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1,3 мг/м 2 до 1 мг/м 2 или с 1 мг/м 2 до 0,7 мг/м 2 ). При зависимых от бортезомиба невропатической боли и/или периферической нейропатии следует удерживать и/или изменять дозу бортезомиба, как указано в таблице 1.

Если бортезомиб используется с другими химиотерапевтическими средствами, см. инструкции по применению этих лекарственных средств относительно информации о коррекции их дозы при возникновении токсичности.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста.

В настоящее время нет данных, указывающих на необходимость коррекции дозы для пациентов в возрасте от 65 лет.

Исследований применения бортезомиба пациентам пожилого возраста с нелеченой множественной миеломой, подлежащих лечению высокодозовой химиотерапией с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, нет. Поэтому нельзя дать рекомендации по коррекции дозы этой группе пациентов.

В исследовании применения бортезомиба пациентам с предварительно не леченной мантийноклеточной лимфомой диапазон возраста 42,9% пациентов составлял 65-74 года и 10,4% - ≥ 75 лет. Пациенты от 75 лет хуже переносили лечение в обеих группах (схемы ВR-CAP и R-CHOP).

Пациенты с нарушением функций печени.

Пациентам с легкими нарушениями функций печени коррекция дозы не требуется. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функций печени следует начинать лечение бортезомибом с дозы 0,7 мг/м ^{2 в} течение первого цикла лечения с последующим постепенным увеличением дозы до 1,0 мг/м ² или уменьшением дозы до 0,5 мг/м ^{2 в} зависимости от переносимости препарата пациентом.

Таблица 6

Рекомендации по изменению начальных доз бортезомиба пациентам с нарушением функции печени.

Степень нарушения функций печени*	Уровень билирубина	Уровни АСТ	Коррекция начальной дозы
Легкий	≤ 1 × ВМН	> ВМН	Не нужна
	> 1-1,5× ВМН	Любые	Не нужна
Умеренный	> 1,5-3× ВМН	Любые	Уменьшение дозы бортезомиба до 0,7 мг / м 2 в первом цикле лечения. Последующее увеличение дозы до 1 мг/м 2 или уменьшение дозы до 0,5 мг/м 2 в зависимости от переносимости препарата пациентом.
Тяжелый	> 3× ВМН	Любые

АСТ – аспартотаминотрансфераза; ВМН – верхний предел нормы.

* На основе классификации Рабочей группы дисфункции органов Национального института рака степеней тяжести нарушения функции печени (легкий, умеренный и тяжелый).

Пациенты с нарушением функций почек.

На фармакокинетику бортезомиба не влияет почечная недостаточность от легкой до умеренной степени (клиренс креатинина > 20 мл/мин/1,73 м ² ), поэтому коррекция доз не требуется для этой группы пациентов. Неизвестно, влияет ли тяжелая степень почечной недостаточности на фармакокинетику бортезомиба (клиренс креатинина 2). Поскольку диализ может снизить концентрацию бортезомиба, препарат следует вводить после процедуры диализа.

Способ применения и дозы

1 мг порошка для приготовления инъекционного раствора предназначен для внутривенного введения.

3,5 мг порошка для приготовления раствора для инъекций предназначен для внутривенного или подкожного введения.

Случайные интратекальные введения препарата приводили к летальному исходу.

Внутривенный ввод

Раствор (3,5 мг) непосредственно после приготовления вводят 3-5-секундной внутривенной болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который после инъекции следует промыть 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Подкожные инъекции

Воспроизводимый раствор бортезомиба (3,5 мг) вводят подкожно в участок бедра (левого или правого) или живота (левой или правой части). Раствор следует вводить подкожно под углом 45–90°. При проведении следующих инъекций места инъекций следует изменять.

При возникновении местных реакций в области подкожной инъекции бортезомибу рекомендуется вводить подкожно менее концентрированный раствор бортезомиба (бортезомиб 3,5 мг следует воспроизводить до концентрации 1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл) или перейти на внутривенные инъекции.

Инструкция по приготовлению раствора.

Приготовление раствора должно производиться только квалифицированным медицинским персоналом.

Для введения перед применением содержимое флакона растворить в 1 мл (для дозировки 1 мг) и в 3,5 мл (для дозировки 3,5 мг) 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций. Растворение лиофилизированного порошка происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 1 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветным, рН раствора 4-7. Приготовленный раствор визуально проверить на отсутствие частиц и бесцветность перед применением. Если присутствуют дольки или изменился цвет, раствор не применять.

Для подкожного введения перед применением содержимое каждого флакона (3,5 мг) растворить в 1,4 мл 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций. Растворение происходит менее чем через 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 2,5 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветным, рН раствора 4-7. Приготовленный раствор визуально проверить на отсутствие частиц и бесцветность перед применением. Если присутствуют дольки или изменился цвет, раствор не применять.

Дети.

Безопасность и эффективность применения бортезомиба не установлены детям.

Передозировка

У пациентов превышение рекомендуемой дозы более чем вдвое сопровождалось острым снижением АД и тромбоцитопенией с летальным исходом.

Специфический антидот к бортезомибу неизвестен. При передозировке рекомендуется тщательно контролировать показатели гемодинамики (инфузионная терапия, вазопрессорные препараты и/или изотропные препараты) и температуру тела.

Побочные реакции

Среди тяжелых побочных реакций во время лечения бортезомибом нечасто сообщалось об остановке сердца, синдроме лизиса опухоли, легочной гипертензии, синдроме обратимой задней энцефалопатии (СОЗЕ), острых диффузных инфильтративных легочных расстройствах и редко – о вегетативном. Наиболее частыми побочными реакциями в ходе лечения бортезомибом являются тошнота, диарея, запор, рвота, слабость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (включая сенсорную), головную боль, парестезию, снижение аппетита, диспетку.

Множественная миелома.

Инфекции и инвазии: опоясывающий лишай (включая диссеминированный и с глазными осложнениями); пневмония; простой герпес; грибковая инфекция; инфекции; бактериальные инфекции; сепсис (включая септический шок); бронхопневмония; герпесвирусная инфекция; герпетический менингоэнцефалит; бактериемия (включая стафилококковую); ячмень; грипп; воспаление подкожной клетчатки; инфекции, связанные с устройством ввода; инфекции кожи; ушные инфекции; стафилококковая инфекция; зубная инфекция; менингит (включая бактериальный); вирусная инфекция Эпштейна-Барр; генитальный герпес; тонзиллит; мастоидит; поствирусный синдром усталости.

Доброкачественные новообразования, злокачественные и неустановленные (включая кисты и полипы): злокачественная опухоль, лейкемия плазмы, почечно-клеточная карцинома, опухолевое разрастание, грипповидный микоз, доброкачественное новообразование.

Со стороны системы крови: тромбоцитопения, нейтропения, анемия, лейкопения, лимфопения, панцитопения, фебрильная нейтропения, коагулопатия, лейкоцитоз, лимфаденопатия, гемолитическая анемия, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертываемости, болезни крови и кроветворных органов, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация.

Со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, гиперчувствительность, анафилактический шок, амилоидоз, иммунокомплексно-опосредованные реакции ІІІ типа.

Со стороны эндокринной системы: синдром Кушинга, гипертиреоз, нарушение секреции антидиуретического гормона, гипотиреоз.

Со стороны метаболизма: снижение аппетита, обезвоживание, гипокалиемия, гипонатриемия, нарушение уровня глюкозы крови, гипокальциемия, нарушение уровня ферментов, синдром лизиса опухоли, ухудшение состояния пациента*, гипомагниемия, гипофосфатемия, гиперкалиемия, уровень мочеиспускания, гиперкальциемия, гипернатриемия, задержка жидкости, гипермагниемия, ацидоз, нарушение электролитного баланса, гиперволемия, гипохлоремия, гиповолемия, гиперхлоремия, гиперфосфатемия, метаболические расстройства, недостаточность витаминов группы В, недостаточность витамина В12, подагра, увеличение аппетита, непереносимость алкоголя.

Со стороны психики: расстройства настроения, тревожное расстройство, расстройства сна, психическое расстройство, галлюцинации, психотическое расстройство, спутанность сознания, возбуждение, суицидальные идеи, расстройство адаптации, делирий, снижение либидо.

Со стороны нервной системы: нейропатии, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия, невралгия, двигательная нейропатия, потеря сознания (в т. ч. синкопе), головокружение, дисгевзия, летаргия, головная боль, тремор, дискорно-двигательная перикоординация и равновесия, потеря памяти (без деменции), энцефалопатия, синдром обратимой задней энцефалопатии, нейротоксичность, судорожные расстройства, постгерпесная невралгия, расстройства речи, синдром беспокойных ног, мигрень, ишиас, расстройства внимания, нарушения рефлексов, паросм внутричерепное кровоизлияние (в т. ч. субарахноидальное), отек мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, нарушение вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепно-мозгового нерва, паралич, парез, пресинкопе, синдром поражения мозгового стволового нерва, цереброва корешков, психомоторная гиперактивность, сдавление спинного мозга, другие когнитивные расстройства, моторные дисфункции, другие строи нервной системы, радикулит, слюнотечение, гипотония.

Со стороны органов зрения: отек глаз, нарушение зрения, конъюнктивит, глазные кровотечения, раздражение глаз, инфекции век, воспаление глаз, диплопия, сухость глаз, глазная боль, увеличение слезоотделения, выделение из глаз, поражение роговицы, экзофтальм, ретинит, , другие болезни глаз (и век), приобретенный дакриоденит, фотофобия, фотопсия, нейропатия зрительного нерва, разные степени ухудшения зрения (до слепоты).

Со стороны органов слуха: вертиго, дизакузия (в т. ч. тинит), ослабление слуха (до глухоты), дискомфорт в ушах, ушное кровотечение, вестибулярный нейронит, другие заболевания уха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тампонада сердца, кардиопульмональный шок, фибрилляция сердца (в т. ч. предсердий), сердечная недостаточность (в т. ч. левого и правого желудочков), аритмия, тахикардия, сердцебиение, стенокардия, перикард т. ч. перикардиальный экссудат), кардиомиопатия, дисфункция желудочков, брадикардия, трепетание предсердий, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада, сердечно-сосудистые расстройства (в т. ч. кардиогенный шок), трепетание-мерех, коронарной артерии, остановка синусового узла, артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, артериальная гипертензия, нарушение мозгового кровообращения, тромбоз глубоких вен, кровотечение, тромбофлебит (в т. ч. поверхностный), сосудистый коллапс (в т. ч. приливы крови, гематома (в т. ч. паранефральная), нарушение периферического кровообращения, васкулит, гиперемия (включая глазную), эмболия периферических сосудов, лимфатический отек, бледность, эритром элалгия, расширение сосудов, обесцвечивание сосудов, венозная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы: диспное, носовое кровотечение, инфекции нижних/верхних дыхательных путей, кашель, легочная эмболия, плевральный выпот, отек легких (включая острый), легочное внутриальвеолярное кровоизлияние, бронхоспазм, хроническое обструктивное гипоксия, плеврит, икота, ринорея, дисфония, свистящее дыхание, легочная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, коллапс легкого, легочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция легких, орбронное, ортопное, расстройства, гипокапния, интерстициальная болезнь легких, инфильтрация легких, ощущение сжатия в горле, сухость в горле, увеличение секреции верхних дыхательных путей, раздражение горла, кашлевой синдром верхних дыхательных путей.

Со стороны пищеварительного тракта: тошнота, рвота, диарея, запор, желудочно-кишечное кровотечение (в т. ч. слизистых), диспепсия, стоматит, вздутие живота, орофарингеальная боль, боль в животе (в т. ч. желудочно-кишечная и боль в области селезенки), заболевания ротовой полости, метеоризм, панкреатит (в т. ч. хронический), рвота кровью, опухание губ, желудочно-кишечная непроходимость (в т. ч. илеус), дискомфорт в животе, язвы в ротовой полости, энтерит, гастрит, кровотечение из десен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит (в т. ч. вызванный Clostridium difficile ), ишемический колит, воспаление пищеварительного тракта, дисфагия, синдром раздражения кишечника, другие желудочно-кишечные расстройства, -кишечной моторики, заболевания слюнных желез, острый панкреатит, перитонит, отек языка, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония сфинктера заднего прохода, фекалома, желудочно-кишечные язвы и перфорации, гипертрофия десен, мега ние пузырьков в ротоглотке, боли в губах, периодонтит, анальная трещина, изменение ритма стула, прокталгия, аномальные стулы.

Со стороны гепатобилиарной системы: нарушение уровней печеночных ферментов, гепатотоксичность (в т. ч. расстройства печени), гепатит, холестаз, печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда-Киари, цитомегаловирусный гепатит, печеночное кровоизлияние, холелитиаз.

Со стороны кожи: сыпь, зуд, эритема, сухость кожи, мультиформная эритема, крапивница, острый фебрильный, нейтрофильный дерматоз, токсическая кожная сыпь, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, дерматит, болезни волос, , пурпура, отверждение кожи, псориаз, гипергидроз, ночное потение, пролежни, акне, волдыри, нарушения пигментации кожи, кожные реакции, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, синдром ладонно-подошовной эритродизестезии, подкожное кровоизлияние, сетчатое себорея, холодный пот, другие расстройства кожи, эритроз, язвы кожи, заболевание ногтей.

Со стороны костно-мышечной системы: костно-мышечная боль, мышечные спазмы, боли в конечностях, мышечная слабость, подергивание мышц, опухание суставов, артрит, скованность суставов, миопатии, ощущение тяжести, рабдомиолиз, дисфункция височно-челюстного сустава, фистула, суставной выпот, боли в челюсти, заболевания костей, инфекции и воспаления костно-мышечной системы и соединительной ткани, синовиальная киста.

Со стороны мочевыделительной системы: почечная недостаточность, ОПН, хроническая почечная недостаточность, инфекции мочевыделительных путей, симптомы расстройств мочевыделительных путей, гематурия, задержка мочи, расстройства мочеиспускания, протеинурия, азотемия, мочеиспускание, пола.

Со стороны репродуктивной системы: влагалищное кровотечение, генитальная боль, эректильная дисфункция, тестикулярные расстройства, простатит, расстройства молочных желез у женщин, чувствительность придатков яичек, воспаление придатков яичек, боли в области таза, язвы вульвы.

Врожденные, семейные и генетические расстройства: аплазия, мальформация пищеварительного тракта, ихтиоз.

Общие нарушения и реакции в месте введения: пирексия; повышенная утомляемость; астения; отеки (в т. ч. периферические); озноб; боль; лихорадка; нарушение общего физического здоровья; отек лица; реакции в месте инъекции; заболевание слизистых; боль в грудной клетке; нарушение походки; ощущение холода; экстравазация; осложнения, связанные с катетером; чувство жажды; дискомфорт в грудной клетке; ощущение изменения температуры тела; боль, связанная с инъекцией; летальное последствие (включая внезапную смерть); полиорганная недостаточность; кровотечения в месте введения; грыжа (в т. ч. хиатальная); ухудшение заживления; воспаление; флебит в месте инъекции; болезненность; язва; раздражение; некардиальная боль за грудиной; боль в месте введения катетера; ощущение чужеродного тела.

Лабораторные показатели: снижение массы тела, гипербилирубинемия, отклонение уровня белков от нормы, увеличение массы тела, отклонение в анализе крови, увеличение уровня С-реактивного белка, отклонение от нормы газов крови, отклонение на ЭКГ (в т. ч. пролонгация интервала QT) , отклонение от нормы МЧС, повышение кислотности желудка, повышение степени агрегации тромбоцитов, повышение уровня тропонина I, идентификация вирусов в серологических реакциях, отклонение в анализе мочи.

Процедурные осложнения: падение, спутанность сознания, трансфузионные реакции, переломы, дрожь, повреждение лица и суставов, ожоги, разрывы кожи, процедурные боли, радиационные поражения.

Хирургические и медицинские процедуры: • активация макрофагов.

* Ухудшение состояния пациента – общий срок, определяемый как потеря массы тела более чем на 5%, снижение аппетита, плохое питание и отсутствие физической активности, часто ассоциируется с обезвоживанием, депрессией, иммунной дисфункцией и низким уровнем холестерина. Ухудшение состояния пациента не является отдельным заболеванием или синдромом; вероятнее всего, это неспецифические проявления основного физического, умственного или психосоциального состояния.

Мантийноклеточная лимфома.

Профиль безопасности применения бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой, получавших бортезомиб в дозе 1,3 мг/м ² в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (ВR-CAP), и пациентам, получавшим ритуксимониб и R-CHOP), был в целом подобным профилю безопасности у пациентов с множественной миеломой; главные отличия приведены ниже. Дополнительными побочными реакциями, которые наблюдались при применении бортезомиба в составе комбинированной терапии (ВR-CAP), были инфекция вируса гепатита В (1%) и ишемия миокарда (1,3%). Похожая частота случаев в обеих группах лечения свидетельствует о связи этих побочных реакций не только с бортезомибом. Применение бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой сопровождалось на ≥5% большей частотой гематологических побочных реакций (нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), случаев периферической сенсорной нейропатии, артериальной миеломой.

Инфекции и инвазии: пневмония, сепсис (включая септический шок), опоясывающий лишай (включая диссеминированный и с глазными осложнениями), герпесвирусная инфекция, бактериальные инфекции, инфекции верхних/нижних дыхательных путей, грибковый инфекций, грибковая инфекция, инфекция.

Со стороны системы крови: тромбоцитопения, фебрильная нейтропения, нейтропения, лейкопения, анемия, лимфопения, панцитопения.

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность, анафилактическая реакция.

Со стороны метаболизма: снижение аппетита, гипокалиемия, нарушение уровня глюкозы в крови, гипонатриемия, сахарный диабет, задержка жидкости, синдром лизиса опухоли.

Со стороны психики: расстройства сна.

Со стороны нервной системы: периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия, невралгия, нейропатии, двигательная нейропатия, потеря сознания (в т. ч. синкопе), энцефалопатия, сенсорно-двигательная периферическая нейропатия, головокружение, дисгевзия, вегетатив.

Со стороны органов зрения: нарушение зрения.

Со стороны органов слуха: дизакузия (в т. ч. тинит), вертиго, ослабление слуха (до глухоты).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: фибрилляция сердца (в т. ч. предсердий), аритмия, сердечная недостаточность (в т. ч. левого и правого желудочков), ишемия миокарда, дисфункция желудочков, сердечно-сосудистые расстройства (в т. ч. кардиогенный шок), артериальная гипертензия/гипотензия, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: диспноэ, кашель, икота, острый респираторный дистресс-синдром, легочная эмболия, пневмонит, легочная гипертензия, отек легких (включая острый).

Со стороны пищеварительного тракта: тошнота, рвота, диарея, стоматит, запор, желудочно-кишечное кровотечение (в т. ч. слизистых), вздутие живота, диспепсия, орофарингеальная боль, гастрит, язвы в полости рта, дискомфорт в животе, дисфа воспаление пищеварительного тракта, боли в животе (в т. ч. желудочно-кишечная боль в области селезенки), заболевания ротовой полости, колит (в т. ч. вызванный Clostridium difficile ).

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатотоксичность (в т. ч. расстройства печени), печеночная недостаточность.

Со стороны кожи: болезнь волос, зуд, дерматит, сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: мышечные спазмы, костно-мышечная боль, боли в конечностях.

Со стороны мочевыделительной системы: инфекции мочевыводящих путей.

Общие расстройства и реакции в месте введения: пирексия, повышенная утомляемость, реакции в месте инъекции, лихорадка.

Лабораторные показатели: гипербилирубинемия, отклонение белков от нормы, увеличение/уменьшение массы тела.

Описание отдельных побочных реакций.

Реактивация и инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ)

Мантийноклеточная лимфома.

Сообщалось о случаях инфекции гепатита В с летальным исходом у пациентов, получавших лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон), и у пациентов, получавших бортезомиб в составе комбинированного лечения по схеме VcR-CAP , циклофосфамид, доксорубицин и преднизон) Периферическая нейропатия в ходе комбинированного исцеления.

Множественная миелома.

В ходе исследований, где бортезомиб применяли как индукционное лечение в комбинации с дексаметазоном и дексаметазоном и талидомидом), наблюдалась периферическая нейропатия.

Пациенты пожилого возраста с мантийноклеточной лимфомой

В ходе исследований у пациентов, которым вводили бортезомиб подкожно, частота возникновения побочных реакций III степени токсичности или выше, вызванных лечением, была на 13% ниже по сравнению с пациентами, которым вводили бортезомиб внутривенно, а также на 5% ниже была частота прерывания лечения. Общая частота диареи, боли в нижней части живота, абдоминальной боли, астенических состояний, инфекций верхних дыхательных путей и периферийных нейропатий была на 12-15% ниже в группе подкожного введения по сравнению с группой внутривенного введения. Также частота возникновения периферических нейропатий III степени или выше была ниже на 10% и частота прерывания терапии через периферическую нейропатию была ниже на 8%.

У пациентов возникали реакции в месте подкожного введения, преимущественно покраснения. В среднем проявления исчезали в течение 6 дней.

Частота случаев летальных исходов в течение лечения составила 5% в группе подкожного введения и 7% в группе внутривенного введения. Частота летальности от прогрессирования заболевания в группе подкожного введения составляла 18 и 9% в группе внутривенного введения.

Повторное лечение пациентов с рецидивом множественной миеломы.

В исследовании применения бортезомиба в качестве повторного лечения с участием пациентов с рецидивом множественной миеломы, у которых ранее отмечался по меньшей мере частичный ответ на лечение, включавшее бортезомиб, побочные реакции всех степеней тяжести преимущественно включали тромбоцитопению, нейропатию, анемию, диарею. Наблюдалась периферическая нейропатия всех степеней тяжести и периферическая нейропатия ≥ III степени.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Не требует специальных требований хранения.

Хранить в оригинальной упаковке с целью защиты от света.

Хранить в недоступном для детей месте.

После растворения препарат можно хранить при температуре не выше 25 С в помещении с нормальным освещением в оригинальном флаконе или шприце в течение не более 8 часов.

Несовместимость

Не смешивать препарат с другими лекарственными средствами.

Упаковка

По 1 мг порошка в стеклянном флаконе типа I объемом 6 мл или 3,5 мг порошка в стеклянном флаконе типа I объемом 10 мл, закупоренно резиновой пробкой и крышкой флип-офф. По 1 флакону в картонной пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

СИНТОН ХИСПАНИЯ, С. Л.

Местонахождение производителя и его адресов места осуществления деятельности

К/Кастелло, н.1, Пол. Лес Салинас, Сант Бои де Ллобрегат, Барселона, 08830, Испания.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины