ЦИРАМЗА

Состав

Действующее вещество: рамуцирумаб;

1 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий 10 мг рамуцирумабу;

Вспомогательные вещества: гистидин, гистидина моногидрохлорид, натрия хлорид, глицин, полисорбат 80,

Вода для инъекций.

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: от прозрачного до слегка опалесцирующий, от бесцветного до слегка желтого цвета раствор, не содержащий видимых частиц.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластичес средства, моноклональные антитела.

Код АТХ L01X C21.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Механизм действия

Рецептор фактора роста эндотелия сосудов 2-го типа (VEGF) является ключевым медиатором VEGF-индуцированного ангиогенеза. Рамуцирумаб является человеческим таргетной антирецепторним антителом, которое специфически н связывается с рецептором VEGF 2-го типа и блокирует н Связывание VEGF-A, VEGF-C и VEGF-D. В результате рамуцирумаб ингибирует лиганд-стимулированную активацию рецептора VEGF 2-го типа и компоненты его сигнального каскада, в том числе Р44 / р42 митоген-активированные протеинкиназы, что приводит к нейтрализации лиганд-индуцированной пролиферации и миграции человеческих эндотелиальных клеток.

Клиническая эффективность и безопасность

Рак желудка

RAINBOW

RAINBOW - глобальное, рандомизированное, двойное слепое исследование применения Цирамзы в комбинации с паклитакселом по сравнению с применением плацебо в комбинации с паклитакселом проводилось с участием 665 пациентов с местно распространенным и неоперабельным или метастатическим раком желудка (в том числе аденокарциномой гастроэзофагеального перехода (ГЭП)) после химиотерапии на основе препаратов платины и фторпиримидина, с применением антрациклинов или без них. Общая выживаемость статистически значимо улучшилась у пациентов, получавших Цирамзу с паклитакселом, по сравнению с теми, кто получал плацебо с паклитакселом (соотношение рисков (СР) 0,807; 95% доверительный интервал (ДИ) от 0,678 до 0,962, р = 0,0169) . Выживаемость без прогрессирования статистически значимо улучшилась у пациентов, получавших Цирамзу с паклитакселом, по сравнению с теми, кто получал плацебо с паклитакселом (ср 0,635; 95% ДИ: от 0,536 до 0,752, р

REGARD.

REGARD - многонациональный, рандомизированное, двойное слепое исследование применения Цирамзы в сочетании с оптимальной поддерживающей терапией (ОПТ) по сравнению с применением плацебо в комбинации с ОПТ - проводилось с участием 355 пациентов с местно распространенным и неоперабельным или метастатическим раком желудка (в том числе аденокарциномой ГЭП ) после химиотерапии на основе препаратов платины и фторпиримидина. Общая выживаемость статистически значимо улучшилась у пациентов, получавших Цирамзу по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (ОР 0,776; 95% ДИ: от 0,603 до 0,998, р = 0,0473), что соответствует снижению риска смертности на 22% и увеличению медианы выживаемости до 5,2 месяца для группы Цирамзы по сравнению с 3,8 месяца для плацебо. Выживаемость без прогрессирования статистически значимо улучшилась у пациентов, получавших Цирамзу по сравнению с теми, кто получал плацебо (ОР 0,483; 95% ДИ: от 0,376 до 0,620, р

Колоректальным раком.

RAISE

RAISE - глобальное, рандомизированное, двойное слепое исследование применения Цирамзы в комбинации с FOLFIRI по сравнению с применением плацебо в комбинации с FOLFIRI - проводилось с участием пациентов с метастатическим колоректальным раком с прогрессированием заболевания во время или после первой линии терапии бевацизумабом, оксалиплатином и фторпиримидинами.

Общая выживаемость статистически значимо улучшилась у пациентов, получавших Цирамзу с FOLFIRI по сравнению с теми, кто получал плацебо с FOLFIRI (ср 0,844; 95% ДИ: от 0,730 до 0,976, р = 0,0219). Выживаемость без прогрессирования статистически значимо улучшилась у пациентов, получавших Цирамзу с FOLFIRI по сравнению с теми, кто получал плацебо с FOLFIRI (ср 0,793; 95% ДИ: от 0,697 до 0,903, р = 0,0005).

Немелкоклеточным раком легких (НМКРЛ)

RELAY

RELAY - глобальное, рандомизированное, двойное слепое исследование фазы 3 применение Цирамзы в сочетании с эрлотинибом по сравнению с применением плацебо в комбинации с эрлотинибом, в котором были рандомизированы (1: 1) 449 ранее не леченных пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легких (НМКРЛ) с активирующими мутациями рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) с делецией экзона 19 или мутацией в экзоне 21 (L858R) при включении в исследование.

У пациентов, получавших Цирамзу с эрлотинибом, наблюдалось статистически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо плюс эрлотиниб. Результаты эффективности RELAY приведены в таблице 1.

Таблица 1. Итоговые данные по эффективности в исследовании RELAY - Популяция всех пациентов, рандомизированных для получения препарата.

показатель	Цирамза плюс эрлотиниб, N = 224	Плацебо плюс эрлотиниб, N = 225
Выживаемости без прогрессирования заболевания
Число явлений (%)	122 (54,5)	158 (70,2)
Медиана, месяцев (95% ДИ)	19,4 (15,38, 21,55)	12,4 (10,97, 13,50)
Отношение рисков (95% ДИ)	0,591 (0,461, 0,760)
Стратифицировано лог-ранговое p-значение
Промежуточное общая выживаемость
Число смертей (%)	37 (16,5)	42 (18,7)
Медиана, месяцев (95% ДИ)	ВС	ВС
Отношение рисков (95% ДИ)	0,832 (0,532, 1,303)
Стратифицировано лог-ранговое p-значение	0,4209
Частота объективного ответа (полный ответ + частичный ответ)
Частота, процентов (95% ДИ)	76 (70,8, 81,9)	75 (69,0, 80,3)
ПВ, n (%)	3 (1,3)	2 (0,9)
ЧО, n (%)	168 (75,0)	166 (73,8)
продолжительность ответы	N = 171	N = 168
Число явлений (%)	101 (59,1)	128 (76,2)
Медиана, месяцев (95% ДИ)	18,0 (13,86, 19,78)	11,1 (9,69, 12,29)
Отношение рисков (95% ДИ)	0,619 (0,477, 0,805)
Стратифицировано лог-ранговое p-значение	0,0003

Сокращения: ДИ - доверительный интервал, ВС - не достигнуто, ПВ - полный ответ, ЧО - частичный ответ. Для исследования ЗВ использовали иерархическую процедуру тестирования. ЗВ определяли только в случае значимости ВБП. Обе конечные точки были защищены от ошибки первого рода.

REVEL

REVEL - рандомизированное, двойное слепое исследование применения Цирамзы в комбинации с доцетакселом по сравнению с применением плацебо в комбинации с доцетакселом с участием 1253 пациентов с местно распространенным или метастатическим плоскоклеточным или неплоскоклитинним НМКРЛ с прогрессированием заболевания во время или после терапии с применением препаратов платины.

ЗВ статистически значимо улучшилась у пациентов, получавших Цирамзу с доцетакселом по сравнению с теми, кто получал плацебо с доцетакселом (ср 0,857; 95% ДИ: от 0,751 до 0,979; р = 0,024). В группе терапии Цирамзою в комбинации с доцетакселом наблюдалось увеличение медианы выживаемости на 1,4 месяца: 10,5 месяца в группе Цирамзы в комбинации с доцетакселом и 9,1 месяца в группе плацебо с доцетакселом. Выживаемости без прогрессии (ВБП) статистически значимо улучшилось у пациентов, получавших Цирамзу в комбинации с доцетакселом, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо с доцетакселом (ср 0,762; 95% ДИ: от 0,677 до 0,859, р

Пациенты с показателями общего состояния по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG PS) ≥ 2

Пациенты с показателем ECOG ≥2 были исключены из основных исследований по всем показаниям, поэтому безопасность и эффективность применения Цирамзы данной популяции пациентов неизвестны.

Иммуногенность

В ходе двух исследований 3 фазы, RAINBOW и REGARD у пациентов проверялась в нескольких временных точках наличие антител к лекарственным средствам (АЛЗ). Образцы лекарственных средств исследовались с участием 956 пациентов: 527 пациентов группы лечения рамуцирумабом и 429 пациентов группы контроля. В одиннадцати пациентов (2,2%) группы лечения рамуцирумабом и двух пациентов (0,5%) контрольной группы имелись АЛЗ. Ни у одного из пациентов с АЛЗ не развилась инфузионная реакция (ИР). Ни у одного пациента не определялись нейтрализующие антитела к рамуцирумабу. Нет достаточных данных для оценки влияния АЛЗ на эффективность или безопасность применения рамуцирумабу.

Фармакокинетика

После приема 8 мг/кг каждые 2 недели в качестве монотерапии среднее геометрическое значение Cмин рамуцирумабу в сыворотке пациентов с распространенным раком желудка составило 49,5 мкг/мл (диапазон 6,3-228 мкг/мл) и 74,4 мкг/мл (диапазон 13,8-234 мкг/мл) перед введением четвертой и седьмой дозы соответственно.

При применении дозы 8 мг/кг каждые 2 недели в комбинации с FOLFIRI среднее геометрическое значение Cмин рамуцирумабу в сыворотке пациентов с метастатическим колоректальным раком (мКРР) составило 46,3 мкг/мл (диапазон 7,7-119 мкг/мл) и 65, 1 мкг/мл (диапазон 14,5-205 мкг/мл) перед введением третьей и пятой дозы соответственно.

При применении дозы 10 мг/кг каждые 3 недели среднее геометрическое значение Cмин рамуцирумабу в сыворотке пациентов с НМКРЛ составило 28,3 мкг/мл (диапазон 2,5-108 мкг/мл) и 38,4 мкг/мл (диапазон 3,1 -128 мкг/мл) перед введением третьей и п 'пятой дозы соответственно, когда рамуцирумаб применялся в комбинации с доцетакселом.

После режима дозирования 10 мг/кг рамуцирумабу один раз в 2 недели в сыворотке крови пациентов с НМКРЛ средние геометрические Cmin рамуцирумабу составляли 68,5 мкг/мл (диапазон 20,3-142 мкг/мл) и 85,7 мкг/мл (диапазон 36,0-197 мкг/мл) к приему в соответствии четвертой и седьмой дозы рамуцирумабу, который применяли в комбинации с эрлотинибом.

Абсорбция.

Цирамзу вводят путем инфузии. Не проводили никаких исследований по применению лекарственного средства с использованием других путей введения.

Распределение.

На основе популяционного фармакокинетического подхода (ПФП), среднее значение (% коэффициента вариации [КВ%]) о объема распределения в стационарном состоянии для рамуцирумабу составил 5,4 л (15%).

Метаболизм.

Метаболизм рамуцирумабу не изучен. Антитела выводятся преимущественно путем катаболизма.

Выведение.

На основе ПФП, средний (КВ%) клиренс рамуцирумабу составил 0,015 л/ч (30%), а период полувыведения - 14 дней (20%).

Зависимость от времени и дозы приема.

Не наблюдалось ни одного заметного отклонения пропорциональности дозы в фармакокинетике рамуцирумабу при изменении дозы от 6 мг/кг до 20 мг/кг. Коэффициент накопления 1,5 для рамуцирумабу наблюдался при применении дозы каждые 2 недели. На основе симуляционных исследований с использованием модели ПФП, состояния равновесия было достигнуто при введении шестой дозы.

Пациенты пожилого возраста.

На основе применения ПФП, не было обнаружено никакой разницы в экспозиции рамуцирумабу у пациентов в возрасте от 65 лет и пациентов в возрасте до 65 лет.

Почечная недостаточность.

Никаких официальных исследований оценки влияния почечной недостаточности на фармакокинетику рамуцирумабу не проводилось. На основе ПФП, экспозиция рамуцирумабу у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени (клиренс креатинина [УК] от ≥60 до

Печеночная недостаточность.

Никаких официальных исследований оценки влияния печеночной недостаточности на фармакокинетику рамуцирумабу не проводилось. На основе ПФП, экспозиция рамуцирумабу у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (общий билирубин> 1,0-1,5 верх пределы нормы (ВМН) и любые уровни АСТ или общего билирубина ≤ 1,0 ВМН и АСТ> ВМН) или печеночной недостаточностью средней степени (общий билирубин> 1,5-3,0 ВМН и любые уровни АСТ) была подобна таковой у пациентов без нарушения функции печени (общий билирубин и АСТ ≤ ВМН). Применение рамуцирумабу пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (общий билирубин> 3,0 ВГН и любые уровне AСT) не изучалось.

Другие особые группы пациентов.

На основе ПФП было установлено, что на фармакокинетику рамуцирумабу не влияют такие показатели, как возраст, пол, раса, масса тела пациента и уровень альбумина.

Св связь экспозиция-ответ.

Эффективность

Данные анализа экспозиция-ответ, проведенного во время основных исследований, показали, что эффективность рамуцирумабу коррелирует с его экспозицией. Эффективность, измеряемый улучшениями общей выживаемости (ОВ) и выживаемость без прогрессии (ВБП), была связана с увеличением экспозиции рамуцирумабу при применении в дозе 8 мг/кг каждые 2 недели и 10 мг/кг каждые 3 недели.

Безопасность

По данным исследования RAINBOW, число случаев гипертензии, нейтропении и лейкопении ≥ 3 степени увеличивалось с повышением экспозиции рамуцирумабу.

По данным исследования RAISE, число случаев нейтропении ≥ 3 степени увеличивалось с повышением экспозиции рамуцирумабу.

В исследовании RELAY не было определено взаимосвязи экспозиция-безопасность для избранных конечных точек безопасности, включая гипертензию ≥ 3 степени, диарею, протеинурию и акнеформний дерматит.

По данным исследования REVEL, число случаев фебрильной нейтропении и гипертензии ≥ 3 степени увеличивалось с повышением экспозиции рамуцирумабу.

Показания

Рак желудка

Цирамза в комбинации с паклитакселом показана для лечения взрослых пациентов с раком желудка на поздней стадии или аденокарциномой гастроэзофагеального перехода с прогрессированием заболевания после химиотерапии с применением соединений платины и фторпиримидинов (см. Раздел «Фармакологические свойства»).

Цирамза в виде монотерапии показана для лечения взрослых пациентов с раком желудка на поздней стадии или аденокарциномой гастроэзофагеального перехода с прогрессированием заболевания после химиотерапии с применением соединений платины и фторпиримидинов, если не показана комбинированная терапия с паклитакселом (см. Раздел «Фармакологические свойства»).

Колоректальный рак

Цирамза в комбинации с FOLFIRI (иринотекана, фолиновой кислотой и 5-фторурацилом) показана для лечения взрослых пациентов с метастатическим колоректальным раком (мКРР) с прогрессированием заболевания во время или бевацизумабом, оксалиплатином и фторпиримидинами.

Немелкоклеточным раком легких (НМКРЛ)

Цирамза в комбинации с эрлотинибом показана в качестве терапии первой линии взрослым пациентам с метастатическим немелкоклеточным раком легких с активирующими мутациями рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) (см. Раздел «Фармакологические свойства»).

Цирамза в комбинации с доцетакселом показана для лечения взрослых пациентов с местно распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких с прогрессированием заболевания после химиотерапии на основе платины.

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК)

Цирамза качестве монотерапии показана для лечения взрослых пациентов с нерезeктабельною гепатоцеллюлярной карциномой или гепатоцеллюлярной карциномой на поздней стадии, в которых определяется альфа-фетопротеин в сыворотке крови (АФП) ≥ 400 нг / мл, и после предшествующей терапии сорафениба.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата.

Для пациентов с немелкоклеточным раком легких рамуцирумаб противопоказан при наличии кавитации опухоли или привлечения к опухоли магистральных сосудов (см. Раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Случаи межлекарственного взаимодействия между рамуцирумабом и паклитакселом не наблюдалось. Одновременное применение рамуцирумабу паклитаксела не влияло на фармакокинетику этих препаратов. Фармакокинетика иринотекана и его активного метаболита SN-38 не возбуждалось при одновременном применении с рамуцирумабом. Сопутствующее применении с рамуцирумабом не влияло на фармакокинетику доцетаксела или эрлотиниба.

Особенности применения

Прослеживаемость.

Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных средств следует четко фиксировать название и номер серии введенного препарата.

Случаи артериальной тромбоэмболии.

В клинических исследованиях сообщалось о серьезных, иногда летальные, случаи артериальной тромбоэмболии (АТЕ), включая инфаркт миокарда, остановку сердца, нарушения мозгового кровообращения и ишемию головного мозга. Пациентам с явлениями тяжелой ATЕ терапию рамуцирумабом следует прекратить (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Перфорации желудочно-кишечного тракта.

Рамуцирумаб является антиангиогенным препаратом и может увеличить риск развития перфораций желудочно-кишечного тракта. Пациентам, получали рамуцирумаб, были зарегистрированы случаи перфорации желудочно-кишечного тракта. Пациентам с перфорациями желудочно-кишечного тракта терапию рамуцирумабом следует прекратить (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Тяжелая кровотечение.

Рамуцирумаб является антиангиогенным препаратом и может увеличить риск развития тяжелого кровотечения. Пациентам с кровотечением 3 или 4 степени терапию рамуцирумабом следует прекратить (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Пациентам с состояниями, которые способствуют возникновению кровотечения, следует проводить анализы крови и контролировать параметры коагуляции, как и пациентам, получающим антикоагулянты или другие сопутствующие лекарственные средства, повышающие риск кровотечения. У пациентов с ГЦК, которые имеют признаки портальной гипертензии или имели предыдущие случаи пищеводного варикозной кровотечения, обследование и лечение варикоза пищевода следует проводить в соответствии со стандартами лечения перед началом лечения рамуцирумабом.

Тяжелые желудочно-кишечные кровотечения, включая летальные случаи были зарегистрированы у пациентов с раком желудка, которые получали рамуцирумаб в комбинации с паклитакселом, а также у пациентов с метастатическим колоректальным раком, получавших рамуцирумаб в комбинации с FOLFIRI.

Легочное кровотечение у пациентов с НМКРЛ.

Пациенты, у которых гистологически подтвержден плоскоклеточный рак, имеют более высокий риск развития тяжелых легочных кровотечений, однако в исследовании REVEL при применении рамуцирумабу для лечения пациентов с гистологически подтвержденным плоскоклеточным раком не наблюдалось легочных кровотечений, которые превышали степень 5. пациенты с диагнозом НМКРЛ, в которых недавно была легочное кровотечение (> 2,5 мл или кровь ярко-красного цвета), а также пациенты с признаками кавитации начальной опухоли, независимо от его гистологии, или те, кто имеет признаки инвазии опухоли или поражения магистральных кровеносных сосудов, были исключены из клинических испытаний (см. раздел «Противопоказания»). Пациенты, получавшие терапию любыми антикоагулянтами, были исключены из клинического исследования НМКРЛ REVEL, и пациенты, которые получали длительную терапию нестероидными противовоспалительными препаратами или антитромбоцитарными агентами, были исключены из клинических исследований НМКРЛ REVEL и RELAY. Было разрешено применение аспирина в дозе до 325 мг/сут (см. Раздел «Фармакологические»).

Реакции, повязкам связанные с инфузией.

В клинических исследованиях с рамуцирумабом сообщалось о реакции, повязкам связанные с инфузией. Большинство событий происходили в течение или после первой или второй инфузии рамуцирумабу. Во время инфузии необходимо контролировать состояние пациентов относительно возникновения признаков гиперчувствительности: онемение / тремор конечностей, боли в спине / боли спастического характера, боль в груди и / или ощущение сжатия, озноб, приливы жара, одышка, затрудненное дыхание, гипоксия и парестезии. В тяжелых случаях отмечались такие симптомы как бронхоспазм, суправентрикулярная тахикардия и гипотония. Пациентам с инфузионными реакциями (ИР) 3 или 4 степени терапию рамуцирумабом следует прекратить (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Артериальная гипертензия.

Тяжелую артериальную гипертензию было зарегистрировано чаще у пациентов, получавших рамуцирумаб по сравнению с группой плацебо. В большинстве случаев лечение артериальной гипертензии проводилось с использованием стандартной АД. Пациенты с неконтролируемой артериальной гипертензией были исключены из исследований: лечение рамуцирумабом не следует начинать до тех пор, пока у пациентов с предсуществующих артериальной гипертензией это состояние не будет контролируемым. У пациентов, получающих лечение рамуцирумабом, необходимо контролировать артериальное давление. Терапию рамуцирумабом следует временно прекратить в случае возникновения тяжелой артериальной гипертензии до достижения ее медикаментозного контроля. Применение рамуцирумабу нужно прекратить, если значительная с медицинской точки зрения артериальная гипертензия не контролируемой с помощью антигипертензивной терапии (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Аневризмы и расслоения артерий.

Применение ингибиторов VEGF у пациентов с артериальной гипертензией или без нее может способствовать образованию аневризм и / или расслоению артерий. Это следует тщательно учитывать у пациентов с такими факторами риска, как гипертензия или аневризма в анамнезе, прежде чем начать лечение Цирамзою.

Нарушение заживления ран.

Влияние рамуцирумабу НЕ оценивался у пациентов с тяжелыми или такими, которые не заживают, ранами. В исследовании, проведенном на животных, применение рамуцирумабу НЕ ухудшало заживление ран. Однако, поскольку применение рамуцирумабу является антиангиогенная терапией, которая потенциально может неблагоприятно влиять на заживление ран, применение рамуцирумабу нужно временно прекратить по крайней мере за 4 недели до плановой операции. Решение о возобновлении терапии рамуцирумабом после хирургического вмешательства должно основываться на клинической оценке адекватного заживления ран.

Если у пациента во время лечения развиваются осложнения заживления ран, применение рамуцирумабу следует прекратить до полного их заживления (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность.

Рамуцирумаб следует назначать с осторожностью пациентам с тяжелым циррозом печени (класс B или C по классификации Чайлда-П "ю), циррозом печени с печеночной энцефалопатией, клинически значимым асцитом, развившегося вследствие цирроза печени, или гепаторенальный синдромом. Существуют очень ограниченные данные относительно эффективности и безопасности применения препарата таким пациентам. Рамуцирумаб таким пациентам следует применять только тогда, когда потенциальные преимущества лечения преобладают потенциальный риск прогрессирования печеночной недостаточности.

У пациентов с ГЦК о печеночной энцефалопатии сообщалось с большей частотой при лечении рамуцирумабом, чем в случае применения плацебо (см. Раздел «Побочные реакции»). Следует контролировать клинические признаки и симптомы печеночной энцефалопатии у пациентов. Терапию рамуцирумабом следует прекратить в случае возникновения печеночной энцефалопатии или гепаторенального синдрома (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Свищи.

При лечении Цирамзою у пациентов может повышаться риск образования свищей.

У пациентов с образованием свища терапию рамуцирумабом следует прекратить (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Протеинурия.

Случаи протеинурии были зарегистрированы чаще у пациентов, получавших рамуцирумаб по сравнению с применением группой плацебо. Во время терапии рамуцирумабом необходим контроль состояния пациентов относительно возникновения или ухудшения протеинурии. Если по данным экспресс-анализа белок мочи ≥ 2+, необходим сбор суточной мочи. Терапию рамуцирумабом следует временно прекратить, если уровень белка в моче ≥ 2 г/сут. По возвращении уровня белка мочи до значения 3 г/сут или в случае нефротического синдрома (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Стоматит.

Большее число случаев стоматита было зарегистрировано у пациентов, получавших рамуцирумаб в комбинации с химиотерапией по сравнению с пациентами, получавшими плацебо с химиотерапией. При возникновении стоматита симптоматическое лечение следует начинать немедленно.

Почечная недостаточность.

Существуют ограниченные данные по безопасности применения рамуцирумабу пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина от 15 до 29 мл/мин) (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Диета с ограниченным потреблением соли.

1 флакон по 10 мл содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), то есть фактически не содержит натрия. 1 флакон по 50 мл содержит примерно 85 мг натрия, что эквивалентно примерно 4% рекомендованной ВОЗ максимальной суточной дозы натрия для взрослого (2 г).

Пациенты пожилого возраста с НМКРЛ.

Тенденция к уменьшению эффективности с увеличением возраста наблюдается у пациентов, получающих рамуцирумаб в комбинации с доцетакселом для лечения НМКРЛ с прогрессированием заболевания после химиотерапии на основе соединений платины (см. Раздел «Фармакологические»). Перед началом лечения пациентов пожилого возраста следует тщательно оценивать сопутствующие заболевания, повязкам связанные с преклонным возрастом, общее состояние пациента и переносимость химиотерапии (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические»).

При применении рамуцирумабу в комбинации с эрлотинибом как терапии первой линии НМКРЛ с EGFR-активирующими мутациями у пациентов в возрасте от 70 лет наблюдали более высокую частоту побочных реакций ≥ 3 степени и серьезных побочных реакций всех степеней по сравнению с молодыми пациентами.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Женщины репродуктивного возраста / Применение контрацепции у женщин.

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать избегать беременности во время лечения Цирамзою. Они должны быть проинформированы о потенциальной опасности лечения для течения беременности и развития плода. Женщины репродуктивного возраста во время лечения рамуцирумабом и до 3-х месяцев после введения последней дозы должны использовать эффективные средства контрацепции.

Беременность

Отсутствуют данные о применении рамуцирумабу беременным женщинам. Для определения репродуктивной токсичности исследований на животных было недостаточно. Поскольку для поддержания беременности и развития плода ангиогенез имеет решающее значение, его угнетение вследствие применения рамуцирумабу может привести к неблагоприятному воздействию на беременность и развитие плода. Цирамзу следует применять только в случаях, когда потенциальная польза для потенциальный риск для плода. Если пациентка забеременела во время лечения рамуцирумабом, ее следует проинформировать о потенциальном риске относительно течения беременности и развития плода. Применение Цирамзы беременным и женщинам репродуктивного возраста, не пользуются средствами контрацепции, не рекомендуется.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяется рамуцирумаб в грудное молоко. Как ожидается, его экскреция в грудное молоко и пероральная абсорбция будут низкими. Вследствие невозможности исключения риска для новорожденных / младенцев, кормление грудью следует прекратить на время лечения Цирамзою и по крайней мере в течение 3 месяцев после введения последней дозы.

Фертильность

Отсутствуют данные о влиянии рамуцирумабу на человеческую фертильность. На основе исследований, проведенных на животных, лечение рамуцирумабом, скорее всего, несет угрозу женской фертильности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Цирамза не имеет известного влияния на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами. Если у пациентов возникают симптомы, которые могут повлиять на скорость реакции и способность к концентрации, рекомендуется прекратить управления транспортными средствами и другими механизмами, пока влияние не уменьшится.

Способ применения и дозы

Терапию рамуцирумабом следует начинать и проводить под наблюдением врачей, имеющих опыт в онкологии.

Дозы.

Рак желудка и аденокарцинома гастроэзофагеального перехода (ГЭП).

Цирамза в комбинации с паклитакселом.

Рекомендуемая доза рамуцирумабу составляет 8 мг/кг в 1-й и 15-й дни 28-дневного цикла перед инфузией паклитаксела. Рекомендованную дозу паклитаксела, что составляет 80 мг / м ^2, вводят путем инфузии в течение примерно 60 минут в 1-й на 8-й и 15-й дни 28-дневного цикла. Перед каждой инфузией паклитаксела пациентам следует провести общий и биохимический анализы крови для оценки функции печени. Критерии, которые нужно соблюдать перед каждой инфузией паклитаксела, представлены в таблице 2.

Таблица 2. Критерии, которые нужно соблюдать перед каждой инфузией паклитаксела.

показатели	критерии
нейтрофилы	День 1: ≥ 1,5 × · 10 9 / л Дни 8 и 15: ≥ 1,0 × · 10 9 / л
тромбоциты	День 1: ≥ 100 × · 10 9 / л Дни 8 и 15: ≥ 75 × · 10 9 / л
билирубин	≤1,5 × верхний предел нормальных значений (ВМН)
Аспартатаминотрансфераза (АСТ) / аланинаминотрансфераза (АЛТ)	Отсутствие метастазов в печени: АЛТ / АСТ ≤3 × ВМН Метастазы печени АЛТ / АСТ ≤5 × ВМН

Применение Цирамзы качестве монотерапии

Рекомендуемая доза рамуцирумабу качестве монотерапии составляет 8 мг/кг каждые 2 недели.

Колоректальным раком.

Рекомендуемая доза рамуцирумабу составляет 8 мг/кг каждые 2 недели, которую вводят путем инфузии перед введением FOLFIRI. До начала химиотерапии пациентам следует провести общий анализ крови. Критерии, которые необходимо соблюдать перед инфузией FOLFIRI, представлен в таблице 3.

Таблица 3. Критерии, которые нужно соблюдать перед инфузией FOLFIRI

показатели	критерии
нейтрофилы	≥ 1,5 × · 10 9 / л
тромбоциты	≥ 100 × · 10 9 / л
Связана с химиотерапией желудочно-кишечное токсичность	≤ 1 степени (Национальный институт рака, Общая терминология, Критерии оценки побочных реакций [НИР ЗТКПР])

Немелкоклеточным раком легких (НМКРЛ).

Цирамза в комбинации с эрлотинибом для лечения НМКРЛ с EGFR-активирующими мутациями.

Рекомендуемая доза рамуцирумабу в комбинации с эрлотинибом составляет 10 мг/кг один раз в две недели.

Статус мутации EGFR следует определять до начала лечения рамуцирумабом и эрлотинибом, используя валидированный метод исследования. Информация о способе применения и дозы эрлотиниба представлена в инструкции для медицинского применения эрлотиниба.

Цирамза в комбинации с доцетакселом для лечения НМКРЛ после химиотерапии на основе платины.

Рекомендуемая доза рамуцирумабу составляет 10 мг/кг в 1-й день 21-дневного цикла перед инфузией доцетаксела. Рекомендованную дозу доцетаксела, что составляет 75 мг / м ^2, вводят путем инфузии в течение примерно 60 минут в 1-й день 21-дневного цикла. Для пациентов из Восточной Азии следует рассмотреть возможность применения уменьшенной начальной дозы доцетаксела 60 мг / ^м2 в 1-й день 21-дневного цикла. Особые рекомендации по дозировке смотрите в инструкции по применению доцетаксела.

Гепатоцелюлярная карцинома

Рекомендуемая доза рамуцирумабу составляет 8 мг/кг каждые 2 недели.

ОпределениеАльфа-фетопротеина при гепатоцеллюлярной карциноме

Пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой следует отбирать с показателями концентрации АФП в сыворотке крови ≥ 400 нг / мл, что определяется валидированного тестом до начала лечения рамуцирумабом (см. Раздел «Фармакологические свойства»).

Продолжительность лечения.

Рекомендуемая продолжительность лечения - до начала прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Премедикация.

Перед инфузией рамуцирумабу рекомендуется премедикация с антагонистом H1-рецепторов (например дифенгидрамином). Если у пациента развилась инфузионная реакция 1 или 2 степени, премедикацию нужно применять перед всеми последующими инфузиями. Если у пациента вдруг развилась инфузионная реакция (ИР) 1 или 2 степени, ему следует назначить дексаметазон (или эквивалент), а перед последующими инфузиями проводить премедикацию с нижеприведенными или эквивалентными лекарственными средствами введенным внутривенно антагонистом H1-рецепторов (например дифенгидрамина гидрохлорид), парацетамолом и дексаметазоном.

Смотрите инструкцию по применению паклитаксела, компонентов схемы FOLFIRI и доцетаксела, относительно требований к премедикации и дополнительной информации в соответствующих случаях.

Корректировка дозы рамуцирумабу

Инфузионные реакции (ИР).

Скорость инфузии рамуцирумабу следует уменьшить на 50% в течение времени инфузии и в течение всех последующих инфузий, если у пациента развивается ИР 1 или 2 степени. Инфузию рамуцирумабу следует немедленно прекратить в случае возникновения ИР 3 или 4 степени (см. Раздел «Особенности применения»).

Артериальная гипертензия.

Артериальное давление у пациентов необходимо контролировать перед каждым введением рамуцирумабу и принимать соответствующие меры. Терапию рамуцирумабом следует временно прекратить в случае возникновения тяжелой артериальной гипертензии к установлению с ней медикаментозного контроля. Если возникает значительная с медицинской точки зрения артериальная гипертензия, которую невозможно безопасно контролировать с помощью антигипертензивной терапии, применение рамуцирумабу нужно прекратить (см. Раздел «Особенности применения»).

Протеинурия.

Следует проводить мониторинг развития или ухудшения протеинурии у пациентов во время терапии рамуцирумабом. Если по данным экспресс-анализа белок мочи ≥ 2+, должен быть выполнен сбор суточной мочи. Терапию рамуцирумабом следует временно прекратить, если уровень белка в моче составляет ≥ 2 г/сут. После того, как уровень белка в моче возвращается к значению

Терапию рамуцирумабом следует прекратить, если уровень белка в моче составляет> 3 г/сут или в случае развития нефротического синдрома.

Таблица 4. Снижение дозы рамуцирумабу при протеинурии

Начальная доза рамуцирумабу	Первое снижение дозы	Второе снижение дозы
8 мг/кг	6 мг/кг	5 мг/кг
10 мг/кг	8 мг/кг	6 мг/кг

Плановая операция или нарушения заживления ран

Терапию рамуцирумабом следует временно прекратить по крайней мере за 4 недели до плановой операции. Терапию рамуцирумабом следует временно прекратить в случае возникновения осложнений заживления ран до их полного заживления (см. Раздел «Особенности применения»).

Терапию рамуцирумабом следует прекратить в случае:

- развития тяжелой артериальной тромбоэмболии (см. Раздел «Особенности применения»).

- возникновение перфорации желудочно-кишечного тракта (см. Раздел «Особенности применения»).

- Тяжелой кровотечения: кровотечение 3 или 4 степени за (по Национальным институтом рака, общей терминологией, Критерии оценки побочных реакций (НИР ЗТКНП)) (см. Раздел «Особенности применения»).

- спонтанного развития свищи (см. Раздел «Особенности применения»).

- печеночной энцефалопатии или гепаторенального синдрома (см. Раздел «Особенности применения»).

Корректировка дозы паклитаксела.

Снижение дозы паклитаксела возможно в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент. В случае степени 4 гематологической токсичности или степени 3 связанной с паклитакселом негематологической токсичности (по НИР ЗТКНП) рекомендуется уменьшить дозу паклитаксела на 10 мг / м ² в течение всех последующих циклов лечения. Второе уменьшение дозы на 10 мг / м ² рекомендуется, если эти токсические явления сохраняются или повторяются.

Корректировка доз FOLFIRI.

В случае развития специфической токсичности возможно снижение дозы отдельных компонентов FOLFIRI. Корректировка доз каждого из компонентов FOLFIRI нужно осуществлять независимо друг от друга; дозы приведены в таблице 5 Таблица 6 содержит подробную информацию об отсрочке ввода или снижение дозы компонентов FOLFIRI в следующем цикле с учетом максимальной степени специфических побочных явлений.

Таблица 5. Снижение доз FOLFIRI

Компонент FOLFIRI а	значение дозы
	Начальная доза	-1	-2	-3
иринотекан	180 мг / м 2	150 мг / м 2	120 мг / м2	100 мг / м2
5-ФУ, болюс	400 мг / м2	200 мг / м2	0 мг / м 2	0 мг / м 2
5-ФУ, инфузия	2400 мг / м 2 в течение 46-48 часов	2000 мг / м 2 в течение 46-48 часов	1600 мг / м 2 в течение 46-48 часов	1200 мг / м 2 в течение 46-48 часов

^А 5-ФУ - 5-фторурацил.

Таблица 6. Коррекция дозы компонентов FOLFIRI в связи с развитием специфических побочных реакций (ПР)

ПР	Степень по классификации НИР ЗТКНП	Модификация дозы в 1-й день цикла после ПР
диарея	2	Если диарея ослабевает степени ≤1 дозу 5-ФУ уменьшают на 1 уровень. В случае рецидивирующей диареи степени 2 дозы 5-ФУ и иринотекана уменьшают на 1 уровень.
3	Если диарея ослабевает степени ≤1, дозы 5-ФУ и иринотекана уменьшают на 1 уровень.
4	Если диарея ослабевает степени ≤1, дозы 5-ФУ и иринотекана уменьшают на 2 уровня. Если диарея степени 4 не ослабевает до степени ≤1, 5-ФУ и иринотекан отменяют на срок максимум 28 * дней до достижения степени ≤1.
Нейтропения или тромбоцитопения	Гематологические критерии соответствуют указанным в таблице 3	Гематологические критерии не соответствуют указанным в таблице 3
2	Отсутствие коррекции дозы.	Снижение на 1 уровень дозы 5-ФУ и иринотекана.
3	Снижение на 1 уровень дозы 5-ФУ и иринотекана.	Отложить введение 5-ФУ и иринотекана на срок максимум 28 * дней до достижения степени диареи до ≤1, затем снизить дозу 5-ФУ и иринотекана на 1 уровень.
4	Снижение на 2 равные дозы 5-ФУ и иринотекана.	Отложить введение 5-ФУ и иринотекана на срок максимум 28 * дней до достижения степени диареи до ≤1, затем снизить дозу 5-ФУ и иринотекана на 2 уровне.
Стоматит / Мукозит	2	Если стоматит / мукозит ослабевает степени ≤1, снизить На 1 уровень дозу 5-ФУ. В случае рецидивирующего стоматита степени 2 снизить дозу 5-ФУ на 2 уровне.
3	Если стоматит / мукозит ослабевает степени ≤1, снизить дозу 5-ФУ на 1 уровень. Если мукозит / стоматит степени 3 не ослабевает до степени ≤1, отложить введение 5-ФУ на срок максимум 28 * дней до достижения степени ≤1, затем снизить дозу 5-ФУ на 2 уровне.
4	Отложить 5-ФУ на срок максимум 28 * дней до достижения степени ≤1, затем снизить дозу 5-ФУ на 2 уровне.
фебрильная нейтропения	Гематологические критерии соответствуют указанным в таблице 3, исчезновение лихорадки		Гематологические критерии не соответствуют указанным в таблице 3, исчезновение лихорадки
Снижение на 2 равные дозы 5-ФУ и иринотекана.		Отложить введение 5-ФУ и иринотекана на срок максимум 28 * дней до достижения степени нейтропении ≤1, затем снизить дозы 5-ФУ и иринотекана на 2 уровне. Перед следующим циклом рассмотреть применение колониестимулирующего фактора.
* Период времени 28 дней начинается с 1-го дня цикла, следующего за ПР.

Корректировка дозы доцетаксела

Снижение дозы доцетаксела возможно в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент. Пациентам с фебрильной нейтропенией, уровнем нейтрофилов 3 в течение более 1 недели, тяжелыми или кумулятивными кожными реакциями или другими проявлениями негематологической токсичности степеней 3 или 4 при лечении доцетакселом следует отложить терапию к уменьшению токсичности. Рекомендуется уменьшить дозу доцетаксела на 10 мг / м ² в течение всех последующих циклов. Второе уменьшение дозы на 15 мг / м ² рекомендуется, если эти токсические явления сохраняются или повторяются. В этом случае пациентам из Восточной Азии, получали начальную дозу 60 мг / м ^2, следует прекратить лечение доцетакселом (см. Раздел «Дозы»).

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста

В базовых исследованиях существуют ограниченные данные о том, что пациенты в возрасте от 65 лет и старше имеют повышенный риск развития побочных реакций по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет. Снижение дозы не требуется (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакологические»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Не проводилось никаких формальных исследований применения Цирамзы пациентам с почечной недостаточностью. Клинические данные свидетельствуют, что коррекции дозы пациентам с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени не требуется (см. Разделы «Особенности применения» и «фармакокинетики»). Снижать дозы.

Пациенты с нарушением функции печени

Не проводилось никаких формальных исследований применения Цирамзы пациентам с нарушением функции печени. Клинические данные свидетельствуют об отсутствии необходимости коррекции дозы для пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени. Отсутствуют данные о применении рамуцирумабу пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Снижать дозы.

Способ применения и дозы

После разведения Цирамзу вводят путем инфузии в течение примерно 60 минут. Препарат не следует вводить болюсно или струйно. Для достижения необходимой продолжительности инфузии (примерно 60 минут) максимальная скорость инфузии не должна превышать 25 мг/мин, при этом продолжительность инфузии может быть увеличена. Во время инфузии следует контролировать состояние пациента относительно признаков инфузионных реакций (см. Раздел «Особенности применения»), также следует обеспечить наличие соответствующего оборудования для реанимации.

Инструкции по разведению.

НЕ встряхивать флакон.

Подготовку инфузионных растворов следует проводить с использованием асептической техники для обеспечения стерильности приготовленного раствора.

Каждый флакон предназначен только для одноразового использования. Перед разведением следует проверить содержание флаконов на наличие твердых частиц и изменение цвета. Концентрат для приготовления раствора для инфузий должен быть от прозрачного до слегка опалесцирующий, от бесцветного до слегка желтого цвета без видимых частиц. В случае выявления твердых частиц или изменения цвета флакон следует утилизировать.

Нужно рассчитать дозу и объем рамуцирумабу, необходимые для приготовления инфузионных растворов. Флаконы содержат 100 мг или 500 мг раствора рамуцирумабу, 10 мг/мл: как растворитель разрешается использовать только натрия хлорид, раствор для инъекций 9 мг/мл (0,9%).

При использовании предварительно заполненного контейнера для инфузий

На основе рассчитанного объема рамуцирумабу с предварительно заполненного контейнера (250 мл) для внутривенных инфузий следует удалить соответствующий объем раствора хлорида натрия для инъекций (9 мг/мл (0,9%)). Рассчитан объем рамуцирумабу необходимо перенести с соблюдением асептической техники к контейнеру для внутривенных инфузий. Конечный объем жидкости в контейнере должен составлять 250 мл. Для обеспечения адекватного смешивания контейнер следует осторожно перевернуть. Раствор для инфузий нельзя повторно замораживать и встряхивать, НЕЛЬЗЯ разводить другими растворами и применять вместе с другими электролитами или лекарственными средствами.

При использовании пустого контейнера для инфузий

Рассчитан объем рамуцирумабу необходимо перенести с соблюдением асептической техники

В пустой емкости для внутривенных инфузий. В контейнер следует добавить достаточное количество раствора для инъекций хлорида натрия (9 мг/мл (0,9%)), чтобы общий объем составил 250 мл. Для обеспечения адекватного смешивания контейнер следует осторожно перевернуть. Раствор для инфузий нельзя повторно замораживать и встряхивать, НЕЛЬЗЯ разводить другими растворами и применять вместе с другими электролитами или лекарственными средствами.

Парентеральные лекарственные средства перед введением следует визуально проверять на наличие твердых частиц. При обнаружении твердых частиц раствор для инфузий использовать нельзя.

Любая неиспользованная часть раствора рамуцирумабу, что осталась в флаконе, подлежит утилизации, так как препарат не содержит антимикробных консервантов.

Введение с помощью инфузионной помпы. Для инфузии следует использовать отдельную инфузионную линию с протеинзберигаючим фильтром с диаметром пор 0,22 мкм. В конце инфузии линию нужно промывать раствором хлорида натрия (9 мг/мл (0,9%)) для инъекций.

Любой неиспользованный препарат или его отходы утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Дети.

Ни изучали безопасность и эффективность применения Цирамзы детям и подросткам (до 18 лет). Доступные данные отсутствуют.

Отсутствуют данные о применении рамуцирумабу в педиатрической по показаниям рак желудка или аденокарцинома гастроэзофагеального перехода, аденокарцинома толстой и прямой кишки, рак легких и гепатоцеллюлярная карцинома.

Передозировка

Отсутствуют данные о передозировке у людей. Цирамзу вводили в исследовании фазы 1 в дозе до 10 мг/кг каждые две недели, не достигая максимальной переносимой дозы. В случае передозировки следует применять поддерживающую терапию.

Побочные реакции

Краткое описание профиля безопасности

Наиболее серьезными побочными реакциями, связанными с лечением рамуцирумабом (при применении в качестве монотерапии или в комбинации с цитотоксической химиотерапией), были:

Перфорация желудочно-кишечного тракта (см. Раздел «Особенности применения»).

· Тяжелая желудочно-кишечное кровотечение (см. Раздел «Особенности применения»).

· Явления артериальной тромбоэмболии (см. Раздел «Особенности применения»).

Наиболее распространенными побочными реакциями, наблюдаемыми у пациентов, получавших рамуцирумаб качестве монотерапии, является периферический отек, гипертензия, диарея, боль в животе, головная боль, протеинурия и тромбоцитопения.

Наиболее распространенные побочные реакции, которые наблюдались у пациентов, получавших рамуцирумаб в комбинации с химиотерапией, включают: усталость / астении, нейтропения, диарея, носовое кровотечение и стоматит.

Наиболее распространенными побочными реакциями, которые наблюдались у пациентов, получавших рамуцирумаб в комбинации с эрлотинибом, является инфекция, диарея, гипертензия, стоматит, протеинурия, алопеция и носовое кровотечение.

Перечень побочных реакций.

В таблицах 7 и 8 приведены побочные реакции (ПР), о которых сообщалось в ходе плацебо-контролируемых исследований фазы 3 как о связанные с монотерапией рамуцирумабом рака желудка и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) или с применением рамуцирумабу в комбинации различными химиотерапевтическими режимами или эрлотинибом для лечения рака желудка, метастатического колоректального рака (мКРР) и НМКРЛ.

ПР перечислено ниже по классам систем органов MedDRA. Для классификации частоты была использована такая терминология:

Очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до редко (от ≥ 1/10000 до

В каждой группе реакций, сгруппированных по частоте, ПР представлены в порядке убывания тяжести.

Таблица 7. ПР, наблюдавшиеся у пациентов, получавших монотерапию рамуцирумабом в исследованиях фазы 3 (REGARD, REACH-2 и REACH с АФП ≥400 нг / мл)

Системы органов (MedDRA)	очень часто	часто	редко
Со стороны кровеносной и лимфатической систем	тромбоцитопения а	нейтропения а
Со стороны метаболизма и питания	Гипокалиемия аb Гипонатриемия а Гипоальбуминемия а
Со стороны нервной системы	Головная боль	печеночная энцефалопатия
сосудистые нарушения	Гипертензия a, d	Артериальные тромбоэмболические явления а
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	носовое кровотечение
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Боль в животе a, e Диарея	Кишечная непроходимость a	Перфорация желудочно-кишечного тракта a
Со стороны кожи и подкожной ткани	сыпь a
Со стороны мочевыделительной системы	Протеинурия a, f
Общие нарушения и реакции в месте введения	периферические отеки	Реакции, связанные с инфузией а

^А Сроки представляют собой группу событий, описывающих медицинское понятие, а не отдельное событие или заявленный срок.

^b Включает гипокалиемии и снижение калия в крови.

^С На основе исследований REACH-2 и REACH (при применении рамуцирумабу качестве монотерапии при ГЦК). Включая печеночную энцефалопатию и печеночную кому.

^d Включает повышение артериального давления и гипертензию.

^e Включает боль в животе, боль в нижней части живота, боль в верхней части живота и боли в печени.

^f Включает один случай нефротического синдрома.

Таблица 8. ПР, наблюдавшиеся у пациентов, проходивших лечение рамуцирумабом в комбинации с химиотерапией или эрлотинибом в исследованиях фазы 3 (RAINBOW, REVEL RAISE и RELAY)

Системы органов (MedDRA)	очень часто	часто
Инфекции и инвазии	Инфекции j, k	Сепсис a, b
Со стороны кровеносной и лимфатической систем	нейтропения а Лейкопения a, c Тромбоцитопения а Анемия j	Фебрильная нейтропения d
Со стороны метаболизма и питания	гипоальбуминемия а Гипонатриемия а
Со стороны нервной системы	Головная боль j
сосудистые нарушения	Гипертензия a, e
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	носовое кровотечение	Легочное кровотечение j, l
Со стороны желудочно-кишечного тракта	стоматит Диарея	Желудочно-кишечные кровотечения a, f Перфорация желудочно-кишечного тракта a Кровотечение из десен j
Со стороны кожи и подкожной ткани	алопеция j	Cиндром ладонно-подошвенной эритродизестезии g
Со стороны мочевыделительной системы	Протеинурия a, h
Общие нарушения и реакции в месте введения	Усталость a, i Воспаление слизистой оболочки d Периферические отеки

^А Сроки представляют собой группу событий, описывающих медицинское понятие, а не отдельное событие или заявленный срок.

^b На основе исследования RAINBOW (рамуцирумаб плюс паклитаксел).

^c На основе исследования RAINBOW (рамуцирумаб плюс паклитаксел). Включая лейкопению и уменьшение количества белых кровьянних клеток.

^d На основе исследования REVEL (рамуцирумаб плюс доцетаксел).

e Включает повышение артериального давления, гипертензию и гипертензивную кардиомиопатией.

f На основе исследования RAINBOW (рамуцирумаб плюс паклитаксел) и исследования RAISE (рамуцирумаб плюс FOLFIRI). Включая анальную геморрагии, геморрагическую диарею, желудочную геморрагии, желудочно-кишечную геморрагии, гематемез, гематохезия, геморроидальное геморрагии, синдром Маллори - Вейсса, молотый, пищеводного кровотечения, ректальную геморрагии и геморрагии верхнего отдела желудочно-кишечного тракта.

^g На основе исследования RAISE (рамуцирумаб плюс FOLFIRI).

^h Включает один случай нефротического синдрома.

ⁱ На основе исследования RAINBOW (рамуцирумаб плюс паклитаксел) и исследования REVEL (рамуцирумаб плюс доцетаксел). Включая усталость и астению.

^j На основании исследования RELAY (рамуцирумаб плюс эрлотиниб).

^kИнфекции включают все сроки преимущественного использования, принадлежащих к классу системы органов «Инфекции и инвазии». Наиболее часто (≥ 1%) инфекции степени ≥ 3 включают пневмонию, воспаление соединительной ткани, паронихию, инфекцию кожи и инфекции мочевыводящих путей.

^l Включает кровохарканье, кровотечение в гортань, гемоторакс (смертельный случай, произошедший) и легочное кровотечение.

Клинически релевантными реакциями (включая степень ≥ 3), связанными с антиангиогенная терапией, которые наблюдались у пациентов, проходивших лечение рамуцирумабом во всех клинических исследованиях, были: перфорации желудочно-кишечного тракта, инфузионные реакции и протеинурия (см. Разделы «Способ применения и дозы »и« Особенности применения »).

Колоректальный рак

Рамуцирумаб в комбинации с FOLFIRI

В исследовании RAISE у пациентов с мКРР, получавших лечение рамуцирумабом с FOLFIRI, наиболее распространенной ПР (≥1%), что привело к прекращению терапии рамуцирумабом, была протеинурия (1,5%). Наиболее распространенными ПР (≥1%), которые приводили к отмене одного или нескольких компонентов FOLFIRI, были: нейтропения (12,5%), тромбоцитопения (4,2%), диарея (2,3%) и стоматит (2,3% ). Компонентом FOLFIRI, применение которого прекращалось чаще всего, был болюс 5-ФУ.

ПР, о которых сообщалось из других источников

О случаях гемангиомы и тромботической микроангиопатии часто (1,5%) сообщалось в клинических исследованиях с рамуцирумабом и редко (0,03%) в постмаркетинговых отчетах.

О случаях аневризмы и расслоения артерий сообщалось с неизвестной частотой.

Срок годности

Неоткрытый флакон

2 года.

После приготовления раствора для инфузий

Приготовленный в соответствии с инструкциями раствор для инфузий не содержит антимикробных консервантов.

Химическая и физическая стабильность при применении Цирамзы в растворе хлорида натрия для инъекций 9 мг/мл (0,9%) была продемонстрирована в течение 24 ч при температуре 2-8 °C или в течение 4:00 при температуре 25 °C. С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно. Если немедленное использование невозможно, ответственность за условия и время хранения препарата до его применения несет пользователь. Срок хранения в таком случае не может превышать 24 ч при температуре 2-8 °C, кроме случаев, когда разведение состоялось в контролируемых и валидизированных асептических условиях.

Условия хранения

Хранить в холодильнике при температуре 2-8 °C во внешней упаковке с целью защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Об условиях хранения после приготовления раствора для инфузий см. раздел «Срок годности».

Несовместимость

Цирамзу не следует вводить или смешивать с растворами глюкозы.

Данное лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами, кроме тех, которые указаны в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг/мл в стеклянном флаконе по 10 мл и 50 мл по 1 флакону в картонной упаковке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Лилли С. А. / Lilly SA

Адрес

Авда де ля Индустрия, 30 28108, Алькобендас, Мадрид, Испания / Avda de la Industria, 30 Alcobendas, Madrid, 28108, Spain.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины