ЭРЛОТИНИБ КРКА

Состав

Действующее вещество: erlotinib;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 25 мг или 100 мг, или 150 мг эрлотиниба в форме эрлотиниба гидрохлорида

Вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза, натрия лаурилсульфат, натрия крахмала (тип А), кальция силикат, магния стеарат

Пленочная оболочка: покровная смесь: гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), тальк, пропиленгликоль; оксид железа красный (Е172) - только для таблеток по 100 мг оксид железа желтый (E 172) - только для таблеток по 25 мг и 100 мг.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Таблетки по 25 мг бледно-желтые круглые слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, со скошенными краями и гравировкой 25 на одной стороне таблетки.

Таблетки по 100 мг бледно-оранжевато-розовые круглые слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, со скошенными краями и гравировкой 100 на одной стороне таблетки.

Таблетки по 150 мг: белые или почти белые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, со скошенными краями и гравировкой 150 на одной стороне таблетки.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластичес средства. Ингибиторы протеинкиназы. Эрлотиниб. Код АТХ L01X E03.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Эрлотиниб - ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста / рецептора 1 типа эпидермального фактора роста человека (EGFR, также известного как HER1). Эрлотиниб вызывает выраженное угнетение внутриклеточного фосфорилирования EGFR. EGFR экспрессируется на клеточной поверхности как нормальных, так и раковых клеток. На доклинических моделях ингибирования фосфотирозина EGFR приводит к остановке роста / гибели клеток.

EGFR-активирующие мутации могут приводить к постоянной активации антиапоптозных и пролиферацийних сигнальных путей. Высокая эффективность эрлотиниба для блокировки EGFR-опосредованного передачи сигналов в таких положительных мутацию EGFR опухолях объясняется прочным связыванием эрлотиниба с участком связывания АТФ в мутировавших домене киназы EGFR. Благодаря блокированию нисходящего передачи сигналов пролиферация клеток останавливается и происходит индукция гибели клеток путем естественного апоптоза. На мышиных моделях усиленной экспрессии этих мутаций, активирующих EGFR наблюдается регрессирования опухолей.

Фармакокинетика

Всасывание

Максимальная концентрация эрлотиниба в плазме крови (Cmax) достигается через 4:00 после перорального приема. Исследование с участием здоровых добровольцев позволило оценить абсолютную биодоступность препарата составляет 59%. Экспозиция после перорального приема может повышаться под влиянием пищи.

Распределение

Эрлотиниб имеет средний кажущийся объем распределения 232 л и распределяется в опухолевые ткани человека. В исследовании с участием 4 пациентов (3 - с немелкоклеточным раком легких [НМКРЛ] и 1 - с раком гортани), которые принимали Эрлотиниб КРКА в дозе 150 мг в сутки, образцы опухоли, полученные во время операции на 9-й день, содержали в ткани эрлотиниб в среднем в концентрации 1185 нг / г ткани. Это соответствует всего в среднем 63% (диапазон 5-161%) максимальной концентрации в плазме крови в равновесном состоянии. Первичные активные метаболиты имелись в опухоли в среднем в концентрации 160 нг / г ткани, соответствует общему среднему значению 113% (диапазон 88-130%) равновесной максимальной устойчивой концентрации в плазме крови. Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 95%. Эрлотиниб связывается с альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином (ААG).

Метаболизм

Эрлотиниб метаболизируется в печени под влиянием печеночных цитохромов системы цитохрома, главным образом при участии ферментов CYP3А4, в меньшей степени - CYP1А2. Вне ее метаболизм эрлотиниба происходит под влиянием CYP3A4 в тонком кишечнике; CYP1A1 в легких и CYP1В1 в опухолевой ткани также могут быть задействованы в метаболическом клиренсе эрлотиниба. Метаболизм происходит тремя путями: 1) О-деметилирования одного или обоих боковых цепей с последующим окислением до карбоновых кислот; 2) окисление ацетиленовой части молекулы с последующим гидролизом до арилкарбоновой кислот; 3) ароматическое гидроксилирование фенилацетиленовои группы. Первичные метаболиты эрлотиниба, OSI-420 и OSI-413, образующиеся в результате О-деметилирования одного из боковых цепей, сопоставимы с эрлотинибом по активности в доклинических in vitro анализах и на in vivo моделях опухолей. Они имеющиеся в плазме крови в концентрациях, составляющих

Выведение

Метаболиты эрлотиниба выводятся преимущественно с калом (> 90%), почками выводится небольшое количество перорально принятой дозы (примерно 9%). Менее 2% перорально принятой дозы выводится в виде исходного вещества. Популяционный фармакокинетический анализ с участием 591 пациента при применении эрлотинибом КРКА в виде монотерапии показал, что средний воображаемый клиренс составляет 4,47 л / час при средней периода полувыведения 36,2 часа. Следовательно, можно ожидать, что время достижения равновесной концентрации в плазме крови составит примерно 7-8 дней.

Фармакокинетика в особых больных

По данным популяционного фармакокинетического анализа не было выявлено клинически значимых зависимостей между прогнозируемым мнимым клиренсом и возрастом, массой тела, полом или этнической принадлежности пациента. Фармакокинетика эрлотиниба зависела от таких показателей, как концентрация общего билирубина, AAG и курение в настоящее время. Снижение клиренса эрлотиниба отмечено при повышении концентрации общего билирубина и AAG. Клиническое значение этого явления неизвестно. Однако у курильщиков наблюдается ускоренный клиренс эрлотиниба, что было подтверждено в процессе фармакокинетического исследования применения однократной дозы эрлотиниба 150 мг пациентам, которые не курят, и курильщикам, которые курят в настоящее время. Среднее геометрическое максимальной концентрации составляло 1056 нг / мл у лиц, которые не курят, и 689 нг / мл в курильщиков, а среднее соотношение у лиц, которые не курят, и у курильщиков - 65,2% (95% ДИ: 44,3 - 95,9; р = 0,031). Среднее геометрическое AUC0-inf составило 18726 нг • ч/мл у лиц, которые не курят, и 6718 нг • ч/мл в курильщиков, со средним соотношением 35,9% (95% ДИ: 23,7 - 54, 3, р (С24 ч) составляло 288 нг / мл у лиц, которые не курят, и 34,8 нг / мл у курильщиков со средним соотношением 12,1% (95% ДИ: 4,82 - 30,2; р = 0,0001).

В базовом исследовании ИИИ фазы у пациентов курильщиков с НМКРЛ минимальная равновесная концентрация в плазме крови составляла 0,65 мкг/мл (n = 16), что в 2 раза ниже, чем у пациентов, которые курили ранее / у лиц, которые не курят (1, 28 мкг/мл, n = 108). Это сопровождалось увеличением плазматического клиренса эрлотиниба на 24%.

В исследовании фазы И с повышением дозы с участием пациентов с НМКРЛ, которые курили во время исследования, фармакокинетический анализ в равновесном состоянии показал дозопропорцийне рост экспозиции эрлотиниба после увеличения дозы эрлотинибом КРКА от 150 мг до максимальной переносимой дозы 300 мг. Равновесная минимальная концентрация в плазме крови после приема дозы 300 мг у тех, кто продолжал курить, в этом исследовании была равна 1,22 мкг/мл (n = 17) (см. Разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения »,« Способ применения и дозы »).

Основываясь на результатах фармакокинетических исследований, тем, кто курит, рекомендуется прекратить курить во время приема эрлотинибом КРКА, поскольку в противном случае возможно уменьшение концентрации в плазме крови препарата.

По данным популяционного фармакокинетического анализа, при наличии опиоидных препаратов экспозиция эрлотиниба увеличивалась примерно на 11%.

Второй популяционный фармакокинетический анализ проводился с привлечением данных по эрлотиниба, полученных в 204 пациентов с раком поджелудочной железы, принимавших эрлотиниб в комбинации с гемцитабином. Этот анализ показал, что коварианты, которые влияли на клиренс эрлотиниба у пациентов с раком поджелудочной железы, были практически такими же, как и в предыдущих фармакокинетических анализах в условиях монотерапии. Новых эффектов ковариант обнаружено не было. Одновременный прием гемцитабина не влияет на плазменный клиренс эрлотиниба.

Дети

Специальные исследования с участием детей не проводились.

Пациенты пожилого возраста

Специальные исследования с участием пожилых пациентов не проводились.

Нарушение функции печени

Эрлотиниб преимущественно выводится печенью. У пациентов с солидными опухолями и умеренными нарушениями функции печени (оценка 7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) средние геометрические значения AUC0-t и Cmax эрлотиниба составляли 27000 нг • ч/мл и 805 нг / мл соответственно по сравнению с 29300 нг • ч/мл и 1090 нг / мл у пациентов с нормальной функцией печени, в том числе у пациентов с первичным раком печени или печеночными метастазами. Хотя Cmax была статистически значимо ниже у пациентов с умеренными нарушениями функции печени, это различие не считается клинически значимым. Нет данных о влиянии тяжелой дисфункции печени на фармакокинетику эрлотиниба. В процессе популяционного фармакокинетического анализа повышение концентрации общего билирубина в сыворотке крови ассоциировалось с замедленной скоростью вывода эрлотиниба.

Нарушение функции почек

Эрлотиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительных количествах - менее 9% однократной дозы выводится из мочой. В процессе популяционного фармакокинетического анализа клинически значимую связь не наблюдалось между клиренсом эрлотиниба и клиренсом креатинина. Нет данных по пациентов с клиренсом креатинина

Показания

Немелкоклеточным раком легких (НМКРЛ)

Первая линия лечения пациентов с местно или метастатическим НМКРЛ с EGFR-активирующими мутациями.

Эрлотиниб КРКА также показан для перевода на поддерживающее лечение пациентов с местно или метастатическим НМКРЛ с EGFR-активирующими мутациями и стабильным течением заболевания после химиотерапии первой линии.

Эрлотиниб КРКА также показан для лечения местно или метастатического НМКРЛ после неэффективного проведения не менее одной предыдущей схемы химиотерапии. Пациентам с опухолями без EGFR-активирующих мутаций Эрлотиниб КРКА показан, когда другие варианты лечения не подходят для применения.

При назначении препарата Эрлотиниб КРКА следует учитывать факторы, связанные с пролонгированным выживаемостью. Преимуществ по выживаемости или других клинически значимых эффектов лечение не продемонстрировано у пациентов с опухолями, которые не имеют рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) по результатам иммуногистохимического исследования.

Рак поджелудочной железы

Лечение метастатического рака поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином.

При назначении препарата Эрлотиниб КРКА следует учитывать факторы, связанные с пролонгированным выживаемостью.

Преимуществ по выживаемости не было продемонстрировано у пациентов с местно раком поджелудочной железы.

Противопоказания

Гиперчувствительность к эрлотиниба или к любому компоненту препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Исследование взаимодействия проводились только с участием взрослых.

Эрлотиниб и другие субстраты CYP

Эрлотиниб является мощным ингибитором CYP1A1 и умеренно мощным ингибитором CYP3А4 и CYP2С8, а также мощным ингибитором глюкуронирования UGT1A1 in vitro.

Физиологическое значение мощного ингибирования CYP1A1 неизвестно в связи с очень ограниченной экспрессией CYP1A1 в тканях человека.

При применении эрлотиниба с ципрофлоксацином, умеренно мощным ингибитором CYP1A2, экспозиция эрлотиниба (AUC) увеличивалась на 39%, а Cmax статистически достоверно не менялась. Подобным образом AUC активных метаболитов увеличивалась на 60% и 48% для AUC и Cmax соответственно. Клиническое значение такого увеличения экспозиции не установлено. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Эрлотиниб КРКА с ципрофлоксацином или мощными ингибиторами CYP1A2 (например, с флувоксамином). Если наблюдаются побочные реакции, связанные с эрлотинибом, дозу можно уменьшить.

Предварительное лечение или одновременное применение препарата Эрлотиниб КРКА не приводил к изменению клиренса прототипических субстратов CYP3A4 - мидазолама и эритромицина. Однако отмечалось снижение биодоступности при пероральном приеме мидазолама до 24%. В процессе другого клинического исследования было доказано, что эрлотиниб не влияет на фармакокинетику субстрата CYP3A4 / 2С8 паклитаксела при одновременном применении. В связи с этим значимые взаимодействия с клиренсом других субстратов CYP3A4 маловероятны.

Ингибирование глюкуронизации может вызвать взаимодействия с лекарственными средствами, являются субстратами UGT1A1 и выводятся исключительно с помощью этого метаболического пути. У пациентов с низким уровнем экспрессии UGT1A1 или генетически обусловленными расстройствами глюкуронирования (например, синдром Жильбера) возможно увеличение концентрации билирубина в сыворотке крови, поэтому их лечение требует осторожности.

Эрлотиниб метаболизируется в печени при участии печеночных цитохромов, преимущественно ферментов CYP3A4, в меньшей степени - CYP1A2. Вне ее метаболизм с участием CYP3A4 в тонком кишечнике, CYP1A1 в легких и CYP1В1 в ткани опухоли также потенциально способствуют метаболическом клиренса эрлотиниба. Возможные потенциальные взаимодействия с действующими веществами, которые метаболизируются под влиянием этих ферментов или является их индукторами или ингибиторами.

Мощные ингибиторы активности CYP3А4 снижают метаболизм эрлотиниба и увеличивают его концентрацию в плазме крови. В клиническом исследовании одновременный прием эрлотиниба с кетоконазолом (200 мг перорально 2 раза в сутки в течение 5 дней) - мощным ингибитором CYP3A4 - привело к росту экспозиции эрлотиниба (на 86% AUC и на 69% Cmax). Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Эрлотиниб КРКА с мощными ингибиторами CYP3А4, в частности с противогрибковыми средствами азолового ряда (кетоконазол, итраконазол, вориконазол), ингибиторами протеазы, эритромицин, кларитромицин. В случае развития токсичности необходимо уменьшить дозу препарата Эрлотиниб КРКА.

Мощные индукторы активности CYP3А4 увеличивают метаболизм эрлотиниба и значительно снижают его концентрацию в плазме крови. В клиническом исследовании одновременное применение эрлотиниба и рифампицина (600 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней) - мощного индуктора CYP3A4 - приводит к снижению медианы AUC эрлотиниба на 69%. При условии одновременного введения рифампицина с однократной дозой 450 мг Эрлотиниб КРКА средняя экспозиция эрлотиниба (AUC) составляет 57,5% таковой после однократного приема эрлотинибом КРКА в дозе 150 мг при отсутствии терапии рифампицином. Следует избегать одновременного применения Эрлотиниб КРКА и индукторов CYP3А4. Пациентам, нуждающимся сопутствующего лечения Эрлотиниб КРКА и мощным индуктором CYP3A4 (таким, как рифампицин), следует рассмотреть повышение дозы Эрлотиниб КРКА до 300 мг при тщательном наблюдении за состоянием пациента (в том числе функции почек, печени и уровнем электролитов сыворотки крови ). Если препарат хорошо переносится в течение более 2 недель, дозу можно увеличить до 450 мг при тщательном контроле безопасности применения. Снижение экспозиции эрлотиниба возможно при одновременном применении с другими индукторами CYP3A4 (фенитоин, карбамазепин, барбитураты, препараты, содержащие зверобой). Применение этих лекарственных средств в сочетании с эрлотинибом требует осторожности. По возможности следует назначить альтернативные лекарственные средства, не являются мощными индукторами CYP3A4.

Эрлотиниб и антикоагулянты, производные кумарина

Отмечено повышение международного нормализованного отношения (МНО) и кровотечений, в том числе отдельные случаи с летальным исходом, при применении препарата Эрлотиниб КРКА и антикоагулянтов, производных кумарина, включая варфарин. Пациентам, получающим антикоагулянты группы производных кумарина, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время или МНО.

Эрлотиниб и статины

При комбинированном применении Эрлотиниб КРКА и статинов может повышаться риск возникновения статининдукованои миопатии, в том числе рабдомиолиза, что наблюдается редко.

Эрлотиниб и пациенты, которые курят

Результаты фармакокинетического исследования пациентов, которые не курят, и тех, кто курит на данный момент, показали, что курение уменьшает AUCinf, Cmax и концентрацию эрлотиниба в плазме крови через 24 часа в 2,8; 1,5 и 9 раз соответственно. Поэтому курильщиков нужно побуждать прекратить курить как можно раньше до начала лечения Эрлотиниб КРКА в связи со снижением концентрации эрлотиниба в плазме крови при продолжении курения. На основании данных исследования CURRENTS не было обнаружено никаких доказательств пользы высокой дозы эрлотиниба 300 мг по сравнению с рекомендованной дозе 150 мг в активных курильщиков. Данные по безопасности были сопоставимы между дозами 300 мг и 150 мг, однако наблюдалось существенное повышение частоты высыпания, iнтерстициального заболевания легких и диареи у пациентов, получавших более высокие дозы эрлотиниба (см. Разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения», «Способ применения и дозы »).

Эрлотиниб и ингибиторы Р-гликопротеина

Эрлотиниб является субстратом для транспортера действующих веществ Р-гликопротеина. Одновременное применение препарата Эрлотиниб КРКА и ингибиторов Р-гликопротеина (например, циклоспорина и верапамила) может привести к нарушению распределения и / или вывода эрлотиниба. Последствия такого взаимодействия, в частности для центральной нервной системы, например токсическое воздействие, не установлены. Необходимо соблюдать осторожность в таких ситуациях.

Эрлотиниб и лекарственные средства, влияющие на рН

Эрлотиниб характеризуется пониженной растворимостью при уровне рН выше 5. Лекарственные средства, влияющие на рН в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, могут влиять на растворимость эрлотиниба и его биодоступность. При одновременном применении Эрлотиниб КРКА с омепразолом, ингибитором протонной помпы, AUC и Cmax эрлотиниба уменьшались на 46% и 61% соответственно. При этом Tmax или период полувыведения не менялись. При одновременном применении Эрлотиниб КРКА с ранитидином (300 мг), антагонистом Н2-рецепторов, AUC и Cmax эрлотиниба уменьшались на 33% и 54% соответственно. Маловероятно, что увеличение дозы эрлотинибом КРКА при одновременном приеме с подобными препаратами может компенсировать снижение его экспозиции. Однако в тех случаях, когда Эрлотиниб КРКА назначался по 2:00 до или через 10:00 после приема ранитидина (150 мг 2 раза в сутки), AUC и Cmax эрлотиниба уменьшались лишь на 15% и 17% соответственно. Влияние антацидных средств на всасывание эрлотиниба не изучали, однако возможно нарушение всасывания эрлотиниба, что может привести к снижению уровня эрлотиниба в плазме крови. Итак, комбинаций эрлотиниба с ингибиторами протонной помпы следует избегать. В случае необходимости терапии антацидными средствами при применении препарата Эрлотиниб КРКА эти лекарственные средства следует принимать не менее чем за 4:00 до или через 2:00 после приема суточной дозы Эрлотиниб КРКА. Если назначается ранитидин, его прием необходимо чередовать с приемом эрлотинибом КРКА препарат следует принимать не менее чем за 2:00 до или через 10:00 после приема ранитидина.

Эрлотиниб и гемцитабин

В процессе исследования Ib фазы не было выявлено ни существенного влияния гемцитабина на фармакокинетику эрлотиниба, ни эрлотиниба на фармакокинетику гемцитабина.

Эрлотиниб и карбоплатин / паклитаксел

Эрлотиниб увеличивает концентрацию платины в плазме крови. В клиническом исследовании одновременное применение эрлотиниба с карбоплатином и паклитакселом привело к статистически значимому повышению экспозиции общей платины AUC0-48 на 10,6%, однако это не имеет клинического значения. В клинической практике возможны другие сопутствующие факторы, обусловливающие рост экспозиции карбоплатина, такие как нарушения функции почек. Значимого влияния карбоплатина или паклитаксела на фармакокинетику эрлотиниба не наблюдалось.

Эрлотиниб и капецитабин

Капецитабин может вызывать увеличение концентрации эрлотиниба. После приема эрлотиниба в сочетании с капецитабином отмечалось статистически значимое увеличение AUC эрлотиниба и пограничное увеличение Cmax по сравнению со значениями, полученными в другом исследовании, в котором эрлотиниб применяли в качестве монотерапии. Не выявлено значительного влияния эрлотиниба на фармакокинетику капецитабина.

Эрлотиниб и ингибиторы протеасом

Учитывая механизм действия, можно ожидать, что ингибиторы протеасом, в том числе бортезомиб, влиять на действие ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), в том числе эрлотиниба. В пользу такого влияния свидетельствуют ограниченные клинические данные и результаты доклинических исследований, показавших деградацию EGFR под влиянием протеасом.

Особенности применения

Проведение исследований на мутации рецепторов эпидермального фактора роста

При рассмотрении вопроса применения эрлотинибом КРКА в качестве первой линии лечения или поддерживающего лечения местно или метастатического НМКРЛ важно определить статус мутации EGFR пациента.

Хорошо валидированный, надежный и чувствительный тест с заранее определенным порогом положительности для определения статуса мутации EGFR, используя либо ДНК опухоли, полученную из образца ткани или циркулирующую свободную ДНК (ВЦ-ДНК), полученную из образца крови (плазмы), следует выполнять в соответствии с местной медицинской практики.

Если используется тест ВЦ-ДНК на основе плазмы, а результат отрицательный для активации мутаций, по возможности следует провести тест на ткани, так как существует вероятность ошибочно отрицательных результатов теста на основе плазмы.

Пациенты, которые курят

Курильщикам нужно советовать прекратить курить, поскольку концентрация эрлотиниба в плазме крови у курильщиков снижена по сравнению с пациентами, которые не курят. Степень снижения концентрации эрлотиниба в плазме крови, вероятно, является клинически значимым (см. Разделы «Фармакокинетика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Интерстициальное заболевание легких

Случаи явлений, подобных интерстициальном заболевания легких (ИЗЛ-подобные явления), включая явления с летальным исходом, нечасто наблюдалось у больных с НМКРЛ, раком поджелудочной железы или другими распространенными солидными опухолями, получавших препарат Эрлотиниб КРКА. В базовом исследовании BR.21 у пациентов с НМКРЛ, которые получали плацебо или препарат Эрлотиниб КРКА, частота ИЗЛ составила 0,8% в каждой группе. Частота случаев ИЗЛ-подобных явлений у больных с раком поджелудочной железы, получавших препарат Эрлотиниб КРКА и гемцитабин, составляла 2,5% по сравнению с 0,4% в группе, получавших гемцитабин и плацебо. Общая частота случаев у пациентов, получавших препарат Эрлотиниб КРКА, в т. ч. в процессе неконтролируемых исследований и исследований по одновременным применением химиотерапии, составляет 0,6% по сравнению с 0,2% у пациентов, получавших плацебо. ИЗЛ-подобные явления включали пневмонит, лучевой пневмонит, пневмонит в результате реакций гиперчувствительности, интерстициальную пневмонию, интерстициальное заболевание легких, облитерирующий бронхиолит, фиброз легких, острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), инфильтрацию легких и альвеолит, которые возникали через несколько дней - несколько месяцев после начала терапии препаратом Эрлотиниб КРКА. Часто имелись факторы, связанные с сопутствующим или предыдущим проведением химиотерапии, лучевой терапии, паренхиматозными заболеваниями легких в анамнезе, метастатическим поражением легких или инфекцией. Высокая частота ИЗЛ (примерно 5% с уровнем смертности 1,5%) наблюдалась среди пациентов японского происхождения.

При развитии новых и / или прогрессировании существующих симптомов со стороны легких непонятного происхождения (одышка, кашель и лихорадка) прием препарата Эрлотиниб КРКА необходимо временно прекратить до выяснения причин. Пациентов, получающих одновременное лечение эрлотинибом и гемцитабином, необходимо тщательно мониторить относительно вероятного развития ИЗЛ-образной токсичности. В случае развития ИЗЛ необходимо отменить применение препарата Эрлотиниб КРКА и провести необходимое лечение (см. Раздел «Побочные реакции»).

Диарея, дегидратация, электролитный дисбаланс и почечная недостаточность

Диарея (включая очень редкие случаи с летальным исходом) наблюдалась примерно у 50% пациентов, получавших лечение препаратом Эрлотиниб КРКА. При возникновении тяжелой или умеренной диареи необходимо назначить, например, лоперамид. В некоторых случаях необходимо снизить дозу препарата. В процессе клинических исследований дозу уменьшали поэтапно по 50 мг. Снижение дозы шагами по 25 мг не изучалось. При тяжелой или устойчивой диарее, тошноте, анорексии или рвоте, что сопровождается обезвоживанием, препарат Эрлотиниб КРКА следует приостановить и принять соответствующие меры по устранению дегидратации (см. Раздел «Побочные реакции»). Изредка сообщалось о случаях гипокалиемии и почечной недостаточности (в том числе с летальным исходом). Некоторые случаи были обусловлены тяжелой дегидратацией вследствие диареи, рвоты и / или анорексии, тогда как в других случаях интерпретация была осложнена сопутствующей химиотерапией. В более тяжелых или устойчивых случаях диареи или случаях, приводящие к дегидратации, особенно в группах пациентов с отягчающими факторами риска (одновременное применение других препаратов, наличие симптомов или заболеваний или других факторов предрасположенности, в том числе пожилой возраст), применение препарата Эрлотиниб КРКА следует прервать и принять соответствующие меры по интенсивной внутривенной регидратации пациентов. У пациентов с риском развития дегидратации также необходимо контролировать функцию почек и уровень электролитов, включая калий в сыворотке крови.

Гепатит, печеночная недостаточность

На фоне применения препарата Эрлотиниб КРКА изредка сообщалось о случаях печеночной недостаточности (в том числе летальные случаи). К факторам, затрудняют интерпретацию, принадлежат ранее существующие заболевания печени, одновременное применение гепатотоксических лекарственных средств. Поэтому в данной категории пациентов необходимо проводить периодический контроль функции печени. При наличии выраженных изменений со стороны функции печени применение препарата Эрлотиниб КРКА следует приостановить (см. Раздел «Побочные реакции»). Применение препарата не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени.

Желудочно-кишечные перфорации

Пациенты, принимающие препарат Эрлотиниб КРКА, относятся к группе повышенного риска развития желудочно-кишечного перфорации, что наблюдается редко (в том числе отдельные случаи с летальным исходом). Повышенный риск желудочно-кишечного перфорации наблюдался у пациентов, получавших сопутствующее лечение антиангиогенная средствами, кортикостероидами, нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС) и / или химиотерапией на основе таксанов, а также у пациентов с язвенной болезнью или Дивертикулярная болезнью в анамнезе. При возникновении желудочно-кишечного перфорации лечения Эрлотиниб КРКА следует отменить окончательно (см. Раздел «Побочные реакции»).

Буллезные и эксфолиативные поражения кожи

На фоне применения препарата Эрлотиниб КРКА наблюдались буллезные, пузырьковые и эксфолиативные поражения кожи, включая очень редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона / токсический эпидермальный некролиз, которые в некоторых случаях были летальными (см. Раздел «Побочные реакции»). При возникновении буллезный, пухирцевих и эксфолиативных поражений кожи лечения Эрлотиниб КРКА временно отменяют или прекращают. Пациентам с буллезным и эксфолиативный поражением кожи следует провести обследование по кожных инфекций и назначить лечение в соответствии с местными рекомендациями по лечению.

Со стороны органов зрения

Пациентов, у которых наблюдаются признаки и симптомы, характерные для кератита, а именно острая появление или обострение следующих состояний: воспаление глаза, слезотечение, светочувствительность, нечеткость зрения, боль и / или покраснение глаз, следует немедленно направить на консультацию к офтальмологу. При подтверждении диагноза язвенного кератита лечения Эрлотиниб КРКА отменяют временно или навсегда. При установлении диагноза кератит следует тщательно взвесить пользу и риск продолжения лечения Эрлотиниб КРКА. Пациентам с кератитом, язвенным кератитом или тяжелой сухостью глаз в анамнезе препарат Эрлотиниб КРКА следует применять с осторожностью. Ношение контактных линз также является фактором риска развития кератита и образование язв. Перфорации или образования язв роговицы на фоне применения препарата Эрлотиниб КРКА наблюдались очень редко (см. Раздел «Побочные реакции»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Мощные индукторы ферментов CYP3A4 могут снижать эффективность эрлотиниба, тогда как мощные ингибиторы CYP3A4 могут приводить к повышенной токсичности. Следует избегать одновременного применения Эрлотиниб КРКА с лекарственными средствами этих типов (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Другие формы взаимодействия

Эрлотиниб характеризуется пониженной растворимостью при уровне рН выше 5. Лекарственные средства, которые изменяют рН в верхних отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), например ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н2-рецепторов, антациды, могут влиять на растворимость эрлотиниба и, соответственно, на его биодоступность. Маловероятно, что увеличение дозы препарата Эрлотиниб КРКА при одновременном приеме этих лекарственных средств может компенсировать снижение его экспозиции. Следует избегать одновременного приема препарата Эрлотиниб КРКА и ингибиторов протонной помпы. Последствия одновременного применения эрлотиниба с антагонистами Н2-рецепторов и антацидов неизвестны, однако возможно уменьшение биодоступности, поэтому следует избегать одновременного их применения (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В случае необходимости терапии антацидными средствами при применении препарата Эрлотиниб КРКА эти лекарственные средства следует принимать не менее чем за 4:00 до или через 2:00 после приема суточной дозы Эрлотиниб КРКА.

Препарат Эрлотиниб КРКА содержит лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с редкими наследственными проблемами, как непереносимость галактозы, тяжелая лактазная недостаточность или мальабсорбция глюкозы-галактозы.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности. Поступления препарата во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов» при наличии таковой.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Нет достаточных данных относительно применения эрлотиниба у беременных женщин. Исследования на животных продемонстрировали отсутствие признаков тератогенного действия или родильных аномалий. Однако нельзя исключить вероятность негативного влияния на беременность, так как в ходе исследований на животных наблюдался повышенный уровень эмбриофетальной летальности. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется избегать беременности и использовать надежные методы контрацепции во время лечения Эрлотиниб КРКА, по меньшей мере в течение 2 недель после завершения лечения. Лечение беременной женщины следует продолжать только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период кормления грудью

Неизвестно, выводится эрлотиниб в грудное молоко. Не проводилось никаких исследований для оценки влияния эрлотиниба на продуцирование молока или наличие эрлотиниба в грудном молоке. Поскольку потенциал нанесения вреда младенцу, который находится на грудном вскармливании, неизвестный, мать следует предостеречь от кормления грудью во время приема препарата Эрлотиниб КРКА и в течение по крайней мере двух недель после применения его последней дозы.

Фертильность

Исследования на животных свидетельствуют об отсутствии нарушения фертильности. Однако нельзя исключить возможности нежелательного воздействия на фертильность, поскольку в исследованиях на животных было показано влияние на репродуктивные показатели. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Исследование влияния на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами не проводились, однако применение эрлотиниба не ассоциируется с нарушениями умственной деятельности.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Эрлотиниб КРКА должен проводить врач, имеющий опыт применения противораковой терапии.

Немелкоклеточным раком легких

Перед началом лечения Эрлотиниб КРКА пациентам с распространенным или метастатическим НМКРЛ, которые ранее не получали химиотерапии, необходимо провести анализ на мутации рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR).

Рекомендуемая доза Эрлотиниб КРКА составляет 150 мг 1 раз в сутки, принимают не менее чем за 1:00 до или через 2:00 после еды.

Рак поджелудочной железы

Рекомендуемая доза Эрлотиниб КРКА составляет 100 мг 1 раз в сутки, принимают не менее чем за 1:00 до или через 2:00 после еды в сочетании с гемцитабином (см. Также инструкцию по применению гемцитабина, показания - рак поджелудочной железы).

Если у пациента в течение первых 4-8 недель лечения не являются высыпания, следует рассмотреть вопрос о дальнейшей терапии препаратом Эрлотиниб КРКА (см. Раздел «Фармакологические»).

При необходимости коррекции дозы дозу препарата следует уменьшать поэтапно по 50 мг (см. Раздел «Особенности применения»).

Эрлотиниб КРКА имеющийся в дозах 25 мг, 100 мг и 150 мг.

При одновременном применении субстратов и модуляторов CYP3A4 может возникнуть необходимость коррекции дозы (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушение функции печени

Эрлотиниб выводится путем печеночного метаболизма и выводится с желчью. Хотя экспозиция эрлотиниба была примерно одинаковой у пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, необходимо проявлять осторожность при применении препарата Эрлотиниб КРКА у пациентов с печеночной недостаточностью. При возникновении тяжелых побочных реакций дозу препарата необходимо уменьшить или прервать лечение. Безопасность и эффективность применения препарата у больных с тяжелой печеночной недостаточностью (АСТ / СГОТ (аспартатаминотрансфераза / сывороточная глутаминовая оксалоацетинова трансаминаз) и АЛТ / СГПТ (аланинаминотрансфераза / сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминазы)> 5 × верхней границы нормы (ВМН)) не изучали, поэтому применять препарат Эрлотиниб КРКА таким пациентам не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Безопасность и эффективность применения препарата пациентам с нарушениями функции почек не изучались (концентрация креатинина сыворотки в 1,5 раза больше ВМ). Учитывая фармакокинетические данные коррекция дозы пациентам с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести не рекомендуется (см. Раздел «Фармакокинетика»). Не рекомендуется применять препарат Эрлотиниб КРКА пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек.

Пациенты, которые курят

Курение снижает экспозицию эрлотиниба на 50-60%. Максимальная переносимая доза Эрлотиниб КРКА для больных с НМКРЛ курящих составляет 300 мг. Для дозы 300 мг не было отмечено улучшенной эффективности во второй линии лечения после неэффективности химиотерапии по сравнению с рекомендованной дозе 150 мг у пациентов, которые продолжают курить. Данные по безопасности были сопоставимыми для доз 300 и 150 мг, однако у пациентов, получавших высокую дозу эрлотиниба, наблюдалось существенное повышение частоты высыпания, интерстициального заболевания легких и диареи. Пациентам, которые продолжают курить, рекомендуется прекратить курение (см. Разделы «Фармакокинетика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения эрлотиниба по зарегистрированным показаниям пациентам в возрасте до 18 лет не установлены. Применение препарата Эрлотиниб КРКА детям не рекомендуется.

Передозировка

Симптомы

Однократный пероральный прием эрлотинибом КРКА в дозах до 1000 мг здоровыми добровольцами и до 1600 мг у пациентов с раком переносился удовлетворительно. Переносимость многократного приема препарата 2 раза в сутки в дозе 200 мг у здоровых добровольцев ухудшалась только после нескольких дней приема. Согласно данным этих исследований, в случае превышения рекомендуемой дозы возможны тяжелые побочные реакции: диарея, сыпь и, вероятно, повышение уровня печеночных трансаминаз.

Лечение

При подозрении на передозировку лечение прекращают и проводят симптоматическую терапию.

Побочные реакции

Оценка безопасности эрлотиниба основывается на данных более чем 1500 пациентов, получавших по крайней мере одну дозу 150 мг эрлотиниба в качестве монотерапии и на данных более чем 300 пациентов, получавших эрлотиниб 100 мг или 150 мг в сочетании с гемцитабином.

Информация о распространенности побочных реакций по данным клинических исследований применения препарата Эрлотиниб КРКА в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией приведена ниже степенями, определенными в соответствии с «Общими токсикологическим критериям» Национального института рака (NCI-CTC) (см. Таблицу 1). Зарегистрированные побочные реакции - это те побочные реакции, которые возникали с частотой не менее 10% (в группе применения препарата Эрлотиниб КРКА) и чаще (≥3%) у пациентов, получавших лечение препаратом Эрлотиниб КРКА, чем в группе сравнения. Другие побочные реакции, включая другие исследования, приведенные в таблице 2.

Побочные реакции, полученные в клинических исследованиях, представлены по системным классом MedDRA. Следующие критерии используют для определения частоты побочных реакций: очень часто (≥1 / 10); часто (≥1 / 100,

В каждой группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.

Монотерапия НМКРЛ

Первая линия лечения пациентов с EGFR мутациями

В открытом рандомизированном исследовании III фазы (ML20650) с участием 154 пациентов безопасность эрлотиниба при применении у пациентов первой линии лечения пациентов с НМКРЛ и наличием мутаций, активирующих рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR), было оценено в 75 пациентов; новых сигналов безопасности у этих пациентов не наблюдалось.

Наиболее частыми побочными реакциями были высыпания и диарея (любой степени, 80% и 57% соответственно), большинство из которых были 1 и 2 степени тяжести и не требовали отмены препарата. Сыпь и диарея 3 степени тяжести наблюдались у 9% и 4% больных соответственно. Сыпь и диарея 4 степени тяжести не наблюдалось. Сыпь и диарея привели к прекращению терапии у 1% больных. Коррекция дозы (прерывание терапии или снижение дозы) в связи с высыпанием и диареей требовалась 11% и 7% пациентов соответственно.

Поддерживающая терапия

В двух других двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях ИИИ фазы ВО18192 (SATURN) и BO25460 (IUNO) препарат Эрлотиниб КРКА применяли в виде поддерживающей терапии после химиотерапии первой линии. Эти исследования проводились с участием всего 1532 пациентов с распространенным, рецидивирующим или метастатическим НМКРЛ после стандартной химиотерапии первой линии на основе препаратов платины. Новых сигналов безопасности идентифицировано не было.

Наиболее частыми побочными реакциями, которые наблюдались у пациентов, леченных препаратом Эрлотиниб КРКА в исследованиях ВО18192 и BO25460, были высыпания (BO18192: всех степеней - 49,2%, степени 3 - 6%; BO25460: всех степеней - 39,4%, степени 3 - 5%) и диарея (BO18192: всех степеней - 20,3%, степени 3 - 1,8%; BO25460: всех степеней - 24,2%, степени 3 - 2,5%). Случаев высыпаний и диареи 4 степени тяжести не наблюдали ни в одном из этих исследований. Сыпь и диарея привели к досрочному прекращению терапии препаратом Эрлотиниб КРКА в 1% и не наблюдали преждевременного прекращения лечения Эрлотиниб КРКА в связи с высыпанием или диареей. Коррекция дозы (прерывание терапии или снижение дозы) в связи с высыпанием и диареей была необходима 8,3% и 3% пациентов соответственно в исследовании ВО18192 и в 5,6% и 2,8% пациентов соответственно в исследовании BO25460.

Вторая и последующая линии лечения

В рандомизированном двойном слепом исследовании BR.21 (препарат Эрлотиниб КРКА предназначался как вторая линия терапии) частыми побочными реакциями были высыпания (75%) и диарея (54%), большинство из которых 1 и 2 степеней тяжести и проходили без вмешательства. Сыпь и диарея 3/4 степени тяжести наблюдались соответственно в 9% и 6% пациентов с НМКРЛ, получавшие препарат Эрлотиниб КРКА, и каждая из этих реакций обусловила выбытия из исследования 1% пациентов и коррекции дозы в 6% и 1% пациентов соответственно. В исследовании BR.21 среднее время до возникновения высыпаний - 8 дней, до начала диареи - 12 дней.

В большинстве этих случаев высыпания возникали в виде эритематозных и папулопустульозних высыпаний легкого или средней степени тяжести, возникало или усиливалось на участках кожи, доступных для солнечного облучения. Пациентам, бывают на открытом солнце, рекомендуется носить защитную одежду и / или применять солнцезащитные средства (например, минераловмисни).

Рак поджелудочной железы (одновременное применение эрлотиниба с гемцитабином)

Наиболее частыми побочными реакциями в базовом исследовании РА.3 с участием пациентов с раком поджелудочной железы, получавших эрлотиниб в дозе 100 мг в комбинации с гемцитабином, были утомляемость, сыпь и диарея. В группе эрлотиниба с гемцитабином высыпания и диарея 3/4 степени тяжести возникали у 5% пациентов. Среднее время до возникновения высыпаний - 10 дней, до начала диареи - 15 дней, каждое из которых требовало уменьшения дозы в 2% пациентов, и досрочное выбытие из исследования - до 1% пациентов.

Таблица 1

Побочные реакции, возникавшие в ≥10% пациентов в исследованиях BR.21 (которые получали эрлотиниб) и PA.3 (которые получали эрлотиниб плюс гемцитабин), а также побочные реакции, возникающие чаще (≥ 3%), чем плацебо в BR .21 и PA.

* Тяжелые инфекции (с нейтропенией или без нее, включавших пневмонию, сепсис, воспаление подкожной клетчатки).

** Может привести к дегидратации, гипокалиемии, почечной недостаточности.

*** сыпь, включая акнеформний дерматит.

- соответствует проценту ниже порогового значения.

Таблица 2

Резюме побочных реакций по частоте

¹ В клиническом исследовании PA.3.

² Включая врастание ресниц, чрезмерный рост и утолщение ресниц.

³ Включая ИЗЛ с летальным исходом у пациентов с НМКРЛ или другими распространенными солидными опухолями, получавших эрлотиниб (см. Раздел «Особенности применения»). С большей частотой наблюдались у пациентов в Японии (см. Раздел «Особенности применения»).

⁴ Некоторые из них были связаны с одновременным применением варфарина, а другие - с приемом НПВП (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

⁵ Включая повышение АЛТ, АСТ, билирубина. Случаи в основном были легкой или умеренной степени тяжести, преходящими по характеру или связанные с метастазами в печень.

⁶ В том числе летальные случаи. Усложняющих факторов были фоновые заболевания печени или одновременное применение гепатотоксических лекарственных средств (см. Раздел «Особенности применения»).

⁷ В том числе летальные случаи (см. Раздел «Особенности применения»).

Отчет о подозреваемых побочные реакции

Отчет о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить непрерывное наблюдение соотношение между пользой и рисками, связанными с применением лекарственного средства. Специалисты в области здравоохранения должны подавать информацию о любых подозреваемые побочные реакции с помощью национальной системы отчетности.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от воздействия влаги. Для лекарственного средства не требуются специальные температурные условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

КРКА, д. д., Ново место / KRKA, dd, Novo mesto.

КРKA-ФАРМА д. о. о. / KRKA-FARMA doo

Адрес

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

В. Холевца 20 / Е, 10450 Ястребарско, Хорватия / V. Holjevca 20 / Е, 10450 Jastrebarsko, Croatia.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины