ЭПКЛЮЗА™

Состав

Действующие вещества: софосбувир, велпатасвир;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 400 мг софосбувир и 100 мг велпатасвиру;

Вспомогательные вещества: кополивидон; целлюлоза микрокристаллическая натрия кроскармеллоза; магния стеарат пленочная оболочка: Opadry II Red 85F15797 (спирт поливиниловый, титана диоксид (E 171), полиэтиленгликоль, тальк, железа оксид красный (E 172), железа оксид желтый (E 172)).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, красного цвета ромбовидной формы с гравировкой «GSI» с одной стороны и «7916» - с другой.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения вирусного гепатита С (HCV).

Код АТХ J05A P55.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Механизм действия

Софосбувир - это пангенотипичний ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С (HCV), что существенно важной для репликации вируса. Софосбувир - это нуклеотидный О лекарственных препарат, который подвергается внутриклеточному метаболизму к образованию фармакологически активного уридинаналогового трифосфата (GS-461203), который может включаться в РНК HCV полимеразы NS5B и действует как терминатор синтеза цепи. GS-461203 (активный метаболит софосбувир) не является ингибитором полимеразы ДНК и РНК человека и не является ингибитором митохондриальной полимеразы РНК.

Велпатасвир - это ингибитор HCV, мишенью которого является белок HCV NS5A, существенно важный для репликации РНК и сборка вирионов HCV. Исследование селективной резистентности и перекрестной резистентности in vitro указывают на то, что по своему механизму действие велпатасвиру направлена против NS5A.

Противовирусная активность

Значение концентрации софосбувир и велпатасвиру с 50% -ной эффективностью (EC50) против полноразмерных или причудливых РЕПЛИКОН, что кодирующие последовательности NS5B и NS5A с лабораторных штаммов, представлены в таблице 1. Значение EC50 для софосбувир и велпатасвиру против клинических изолятов представлен в таблице 2.

Таблица 1. Активность софосбувир и велпатасвиру против полноразмерных или причудливых лабораторных РЕПЛИКОН

генотип РЕПЛИКОН	Софосбувир EC50, нмоль a	Велпатасвир EC50, нмоль a
1a	40	0,014
1b	110	0,016
2a	50	0,005-0,016 c
2b	15 b	0,002-0,006 c
3a	50	0,004
4a	40	0,009
4d	Н / Д	0,004
5a	15 b	0,021-0,054 d
6a	14 b	0,006-0,009
6e	Н / Д	0,130 d

Н / Д = Нет данных

a Среднее значение из нескольких экспериментов с одним лабораторным репликоном.

b Для тестирования использовались стабильные причудливые репликоны 1b, которые несут гены NS5B с генотипов 2b, 5a или 6a.

c Данные из разных штаммов полноразмерных РЕПЛИКОН NS5A или причудливых РЕПЛИКОН NS5A, которые несут полноразмерные гены NS5A, содержащих полиморфизмы L31 или M31.

d Данные по причудливого РЕПЛИКОН NS5A, который несет аминокислоты NS5A 9-184.

Таблица 2. Активность софосбувир и велпатасвиру против переходных РЕПЛИКОН, содержащих NS5A или NS5B из клинических изолятов

генотип РЕПЛИКОН	Репликоны, содержащих NS5B из клинических изолятов		Репликоны, содержащих NS5A из клинических изолятов
	Количество клинических изолятов	Медиана EC50 софосбувир, нмоль (диапазон)	Количество клинических изолятов	Медиана EC50 велпатасвиру, нмоль (диапазон)
1a	67	62 (29-128)	23	0,019 (0,011-0,078)
1b	29	102 (45-170)	34	0,012 (0,005-0,500)
2a	15	29 (14-81)	8	0,011 (0,006-0,364)
2b	Н / С	Н / Д	16	0,002 (0,0003-0,007)
3a	106	81 (24-181)	38	0,005 (0,002-1,871)
4a	Н / С	Н / Д	5	0,002 (0,001-0,004)
4d	Н / С	Н / Д	10	0,007 (0,004-0,011)
4r	Н / С	Н / Д	7	0,003 (0,002-0,006)
5a	Н / С	Н / Д	42	0,005 (0,001-0,019)
6a	Н / С	Н / Д	26	0,007 (0,0005-0,113)
6e	Н / С	Н / Д	15	0,024 (0,005-0,433)

Н / Д = Нет данных

Присутствие 40% сыворотки крови человека не влияла на противо-HCV активность софосбувир, однако в 13 раз снижало против-HCV активность велпатасвиру по РЕПЛИКОН HCV генотипа 1a.

Оценивания софосбувир в комбинации с велпатасвиром не продемонстрировала ни антагонистического воздействия, который заключался бы в сокращении уровней РНК HCV в клетках РЕПЛИКОН.

Резистентность

В культурах клеток

Были отобраны репликоны HCV с пониженной чувствительностью к софосбувир в культурах клеток для различных генотипов, в том числе 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a. Пониженная чувствительность к софосбувир связана с первичной NS5B заменой S282T во всех изученных генотипа РЕПЛИКОН. Сайт-направленный мутагенез замещенного фрагмента S282T в РЕПЛИКОН генотипа 1-6 привел к снижению чувствительности к софосбувир в 2-18 раз и снижение способности к репликации вируса на 89-99% по сравнению с соответствующим диким типом. В биохимических анализах способность активного трифосфата софосбувир (GS-461203) ингибировать рекомбинантную полимеразы NS5B с генотипов 1b, 2a, 3a и 4a, экспрессирующего замещения S282T, была меньше по сравнению со способностью ингибировать рекомбинантную полимеразы NS5B дикого типа, на что указывало 8,5 -24-кратное увеличение 50% -ной МПК (IC50).

В условиях in vitro были отобраны репликоны HCV с пониженной чувствительностью к велпатасвиру в культурах клеток для различных генотипов, в том числе 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a и 6a. Вариантами отобранными в положениях, ассоциированных с резистентностью NS5A, были 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 и 93. вариантами, ассоциированными с резистентностью (ВАС) и отобранными в 2 или более генотипа, были F28S, L31I / V и Y93H. Сайт-направленный мутагенез известных ВАС NS5A продемонстрировал, что заменами, которые приводят к> 100-кратного снижения чувствительности к велпатасвиру, были M28G, A92K и Y93H / N / R / W в генотипе 1a, A92K - в генотипе 1b, C92T и Y93H / N - в генотипе 2b, Y93H - в генотипе 3 и L31V и P32A / L / Q / R - в генотипе 6. Никакие отдельные замены, испытанные в генотипах 2a, 4a или 5a, не приводила к> 100-кратного снижения чувствительности к велпатасвиру. Комбинации таких вариантов часто демонстрировали большее снижение чувствительности к велпатасвиру, чем отдельные ВАС одиночку.

В клинических исследованиях

Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом

В объединенном анализе данных пациентов без цирроза или с компенсированным циррозом, получавших препарат Епклюза в течение 12 недель в ходе трех исследований фазы 3, 12 пациентов (2 с генотипом 1 и 10 с генотипом 3) отвечали критериям для анализа резистентности из-за отсутствия вирусологического ответа. Еще один пациент с инфекцией HCV генотипа 3 на исходном уровне был повторно инфицирован HCV генотипа 1a при отсутствии вирусологического ответа и был исключен из анализа вирусологических данных. Ни у одного из пациентов с инфекцией HCV генотипов 2, 4, 5 или 6 не было зарегистрировано отсутствии вирусологического ответа.

Со 2 пациентов с инфекцией генотипа 1 с отсутствием вирусологического ответа у одного пациента был вирус с появлением ВАС NS5A Y93N, а у другого пациента был вирус с появлением ВАС NS5A L31I / V и Y93H при отсутствии вирусологического ответа. Оба пациента имели вирусную инфекцию на исходном уровне с ВАС NS5A. Никаких ВАС NS5B к нуклеозидных ингибиторов (НЕТ) у 2 пациентов при отсутствии ответа не наблюдалось.

С 10 пациентов с инфекцией генотипа 3 и отсутствием вирусологического ответа изменение Y93H наблюдалась во всех 10 пациентов при отсутствии ответа (в 6 появление Y93H произошло после лечения, а у 4 пациентов наличие Y93H зарегистрирована на исходном уровне и после лечения). Никаких ВАС NS5B к НЕТ при отсутствии ответа у 10 пациентов не наблюдалось.

Пациенты с декомпенсированным циррозом

В одном исследовании фазы 3 у пациентов с декомпенсированным циррозом, которые получали препарат Епклюза + рибавирин в течение 12 недель, 3 пациента (1 с вирусом генотипа 1 и 2 с вирусом генотипа 3) отвечали критериям для анализа резистентности из-за отсутствия вирусологического ответа. Ни у одного пациента с инфекцией HCV генотипа 2 или 4 в группе лечения лекарственным средством Епклюза + рибавирин в течение 12 недель не было зарегистрировано отсутствии вирусологического ответа.

У 1 пациента с инфекцией HCV генотипа 1 и отсутствием вирусологического ответа не было ВАС NS5A или NS5B при отсутствии ответа.

Со 2 пациентов с вирусом генотипа 3 и отсутствием вирусологического ответа у одного произошло появление ВАС NS5A Y93H при отсутствии ответа. Еще у одного пациента был вирус с заменой Y93H на исходном уровне и отсутствие вирусологического ответа, а также появились низкие уровни (

В этом исследовании у 2 пациентов, получавших лечение лекарственным средством Епклюза ™ в течение 12 или 24 недель без рибавирина, произошло появление изменения NS5B S282T с низким уровнем (

Влияние наличии на исходном уровне вариантов, ассоциированных с резистентностью HCV, на результаты лечения

Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом

Были проведены анализы для изучения связи между ВАС NS5A, что имелись до исходного уровня, и результатом лечения для пациентов без цирроза или с компенсированным циррозом в трех клинических исследованиях фазы 3 (ASTRAL-1, ASTRAL-2 и ASTRAL-3). С 1035 пациентов, проходивших лечение софосбувир / велпатасвиром в трех клинических исследованиях фазы 3, 1023 пациенты были включены в анализ ВАС NS5A; 7 пациентов были исключены, поскольку у них не было ни достигнутой устойчивого вирусологического ответа (СВВ12), ни отсутствие вирусологического ответа; еще 5 пациентов были исключены из-за невозможности секвенирования гена NS5A. В объединенном анализе данных исследований фазы 3 вирус в 380 из 1023 (37%) пациентов характеризовался наличием ВАС NS5A на исходном уровне. Пациенты с инфекцией HCV генотипа 2, 4 и 6 имели высшее наличие ВАС NS5A (70%, 63% и 52% соответственно) по сравнению с пациентами, инфицированными HCV генотипа 1 (23%), генотипа 3 (16%) и генотипа 5 (18%).

ВАС на исходном уровне не имели значительного влияния на частоту СВВ12 у пациентов с инфекцией HCV генотипа 1, 2, 4, 5 и 6, кратко изложены в таблице 3. Пациенты с инфекцией генотипа 3 с ВАС NS5A Y93H на исходном уровне имели меньшую частоту СВВ12 , чем пациенты без замены Y93H, после лечения лекарственным средством Епклюза течение 12 недель, кратко изложены в таблице 4. в исследовании ASTRAL-3 ВАС Y93H был обнаружен на исходном уровне в 9% пациентов, получавших лечение лекарственным средством Епклюза.

Таблица 3. СВВ12 у пациентов с ВАС NS5A на исходном уровне или без по генотипу HCV (исследование ASTRAL-1, ASTRAL-2 и ASTRAL-3)

Епклюза, 12 недель
генотип 1	генотип 3	Генотипы 2, 4, 5 или 6	В целом
С любыми ВАС NS5A на исходном уровне	97% (73 из 75)	88% (38 из 43)	100% (262 из 262)	98% (373 из 380)
Без ВАС NS5A на исходном уровне	100% (251 из 251)	97% (225 из 231)	100% (161 из 161)	99% (637 из 643)

Таблица 4. СВВ12 у пациентов с Y93H на исходном уровне и без, предельное значение 1% (популяция анализа резистентности), исследование ASTRAL 3

Епклюза, 12 недель
все субъекты (N = 274)	с циррозом (N = 80)	без цирроза (N = 197)
В целом	95,3% (263 из 274)	91,3% (73 из 80)	97,9% (190 из 194)
95% ДИ	92,9-98,0%	82,8-96,4%	92,8-98,6%
УВО с Y93H	84,0% (21 из 25)	50,0% (2 из 4)	90,5% (19 из 21)
95% ДИ	63,9-95,5%	6,8% -93,2%	69,6-98,8%
УВО без Y93H	96,4% (242 из 249)	93,4% (71 из 76)	98,8% (171 из 173)
95% ДИ	94,3-98,9%	85,3-97,8%	95,9-99,9%

ВАС NS5B к НЕТ S282T не был выявлен на исходном уровне в последовательности NS5B у одного из пациентов в исследованиях фазы 3. СВВ12 была достигнута во всех 77 пациентов, у которых на исходном уровне были ВАС NS5B к НЕТ, включая N142T, L159F, E / N237G , C / M289L / I, L320F / I / V, V321A / I и S282G + V321I.

Пациенты с декомпенсированным циррозом (класс B по классификации Чайлд-Пью-Туркота)

Проведено анализы для изучения связи между ВАС NS5A, что имелись до исходного уровня, и результатом лечения для пациентов с декомпенсированным циррозом в одном исследовании фазы 3 (ASTRAL-4). С 87 пациентов, проходивших лечение лекарственным средством Епклюза + рибавирин, 85 пациентов были включены в анализ ВАС NS5A; 2 пациента были исключены, поскольку у них не было ни достигнутой СВВ12, ни отсутствия вирусологического ответа. Среди пациентов, получавших лечение лекарственным средством Епклюза + рибавирин в течение 12 недель, у 29% (25 из 85) пациентов на исходном уровне была вирусная инфекция с ВАС NS5A: 29% (19 из 66), 75% (3 из 4), 15% (2 из 13) и 50% (1 из 2) пациентов с HCV генотипа 1, 2, 3 и 4 соответственно.

СВВ12 у пациентов с ВАС NS5A или без ВАС NS5A на исходном уровне в группе лечения Епклюза + рибавирин в течение 12 недель для этого исследования представлены в таблице 5.

Таблица 5. СВВ12 у пациентов с ВАС NS5A или без ВАС NS5A на исходном уровне с генотипом HCV (исследование ASTRAL-4)

Епклюза + рибавирин 12 недель
генотип 1	генотип 3	Генотипы 2 или 4	В целом
С любыми ВАС NS5A на исходном уровне	100% (19 из 19)	50% (1 из 2)	100% (4 из 4)	96% (24 из 25)
Без ВАС NS5A на исходном уровне	98% (46 из 47)	91% (10 из 11)	100% (2 из 2)	98% (58 из 60)

У одного пациента с вирусом генотипа 3, у которого имелись на исходном уровне ВАС NS5A и у которого не была достигнута СВВ12, на исходном уровне замена NS5A Y93H; данные фармакокинетики этого пациента были обусловлены несоблюдением режима лечения.

У трех пациентов в группе лечения лекарственным средством Епклюза + рибавирин в течение 12 недель на исходном уровне были ВАС NS5B к НЕТ (N142T и L159F), во всех трех пациентов было достигнуто СВВ12.

Перекрестная резистентность

Данные исследований in vitro указывают, что большинство ВАС NS5A, которые приводят к резистентности к ледипасвиру и даклатасвиру, оставались чувствительными к велпатасвиру. Велпатасвир сохраняет полную активность против ассоциированного с резистентностью к софосбувир замещения S282T в NS5B, тогда как все ассоциированные с резистентностью к велпатасвиру замещения в NS5A полностью чувствительны к софосбувир. Софосбувир и велпатасвир были полностью активными против замещений, ассоциированных с резистентностью к другим классам противовирусных препаратов прямого действия с отличными механизмами действия, например к ненуклеозидных ингибиторов NS5B и ингибиторов протеазы NS3. Эффективность лекарственного средства Епклюза ни оценивали у пациентов, у которых предшествующее лечение по другим схемам, включавших ингибитор NS5A, не дало ответа.

Педиатрическая популяция

Европейское агентство по лекарственным средствам дало отсрочку для исполнения обязательства представить результаты исследований лекарственного средства Епклюза в одной или нескольких подгруппах педиатрической популяции при лечении хронического гепатита C (см. Раздел «Способ применения и дозы» для получения информации по применению педиатрическим пациентам).

Пациенты пожилого возраста

Клинические исследования лекарственного средства Епклюза включали 156 пациентов в возрасте от 65 (12% общего количества пациентов в клинических исследованиях фазы 3). Частота ответа, наблюдалась у пациентов в возрасте ≥ 65 лет, была такой же, как и у пациентов в возрасте

Фармакокинетика

Абсорбция

Фармакокинетические свойства софосбувир, GS-331007 и велпатасвиру оценивались в здоровых взрослых добровольцев и у пациентов с хроническим гепатитом C. После приема лекарственного средства Епклюза софосбувир быстро абсорбировавшийся, а медианная максимальная концентрация в плазме наблюдалась через 1:00 после приема. Медианная максимальная концентрация в плазме GS-331007 наблюдалась через 3:00 после приема. Медианная максимальная концентрация велпатасвиру наблюдалась через 3:00 после приема.

На основе анализа фармакокинетики в популяции пациентов с инфекцией HCV среднее значение площади под фармакокинетической кривой в равновесном состоянии AUC0-24 для софосбувир (n = 982), GS-331007 (n = 1428) и велпатасвиру (n = 1425) составило 1260, 13970 и 2970 нг • ч/мл соответственно. Значение Cmax в равновесном состоянии для софосбувир, GS-331007 и велпатасвиру составило 566, 868 и 259 нг / мл соответственно. Значение AUC0-24 и Cmax для софосбувир и GS-331007 были одинаковыми у здоровых взрослых добровольцев и пациентов с HCV. По сравнению со здоровыми добровольцами (n = 331), значение AUC0-24 и Cmax для велпатасвиру были ниже соответственно на 37% и 41% в HCV-инфицированных пациентов.

Влияние приема пищи

По сравнению с применением натощак, применение разовой дозы лекарственного средства Епклюза с едой со средним содержанием жира (~ 600 ккал, 30% жира) или высоким содержанием жира (~ 800 ккал, 50% жира) приводило к повышению на 34% и 21% соответственно значение AUC0-inf и на 31% и 5% соответственно значения Cmax для велпатасвиру. Средний или высокое содержание жира в пище повышал значение AUC0-inf софосбувир на 60% и 78% соответственно но существенно не влиял на значение Cmax софосбувир. Средний или высокое содержание жира в пище не менял значение AUC0-inf GS-331007, но приводил к уменьшению на 25% и 37% соответственно значения Cmax. Частота ответа в исследованиях фазы 3 была одинаковой в HCV-инфицированных пациентов, получавших препарат Епклюза вместе с пищей или без пищи. Лекарственное средство Епклюза можно применять независимо от приема пищи.

Распределение

Софосбувир примерно на 61-65% связывается с белками плазмы крови человека, и связывания не зависит от концентрации препарата в диапазоне 1 мкг/мл-20 мкг/мл. Связывание GS-331007 с белками плазмы крови человека было минимальным. После однократного приема здоровыми добровольцами 400 мг ^[14 C] -софосбувиру соотношение ^[14 C] -радиоактивное соединений в крови и плазме составляло примерно 0,7.

Велпатасвир на> 99,5% связывается с белками плазмы крови человека, и связывания не зависит от концентрации препарата в диапазоне 0,09 мкг/мл-1,8 мкг/мл. После однократного приема здоровыми добровольцами 100 мг ^[14 C] -велпатасвиру соотношение ^[14 C] -радиоактивное соединений в крови и плазме составило от 0,52 до 0,67.

Метаболизм

Софосбувир активно метаболизируется в печени, образуя фармакологически активный нуклеозидный аналог трифосфат GS-461203. Путь метаболической активации включает последовательный гидролиз фрагмента молекулы эфира карбоновой кислоты, катализируемая катепсина человека A (CatA) или карбоксилэстеразы 1 (CES1) и расщепление фосфорамидату нуклеотидзвьязуючим белком 1 с гистидиновимы триадами (HINT1) с последующей фосфориляции путем биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного метаболита GS-331007, который не поддается эффективному обратном фосфорилированию и которому не хватает действия против HCV in vitro. Софосбувир и GS-331007 не является субстратами или ингибиторами ферментов UGT1A1 или CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. После однократного приема ^[14 C] -софосбувиру в дозе 400 мг GS-331007 приходилось примерно> 90% общей системной экспозиции.

Велпатасвир является субстратом CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4 с медленным обменом. После однократного приема ^[14 C] -велпатасвиру в дозе 100 мг большинство (> 98%) радиоактивных соединений в плазме приходилась на выходной препарат. Метаболитами, определенными в плазме крови человека, были моногидроксильни и деметилированные производные велпатасвиру. Неизмененный велпатасвир является основным соединением, выделяется с калом.

Выведение

После разового приема ^[14 C] -софосбувиру в дозе 400 мг среднее общее вывода ^[14 C] -радиоактивное соединений составляло более 92%: примерно 80%, 14% и 2,5% выведение с мочой, калом и выдыхаемым воздухом соответственно. Основная часть дозы софосбувир, что выводилась с мочой, была в форме GS-331007 (78%), тогда как 3,5% выводилось в виде софосбувир. Такие данные указывают на то, что почечный клиренс является основным путем выведения GS-331007. Медианный терминальный период полувыведения софосбувир и GS-331007 после приема лекарственного средства Епклюза составлял 0,5 и 25 часов соответственно.

После разового приема ^[14 C] -велпатасвиру в дозе 100 мг среднее общее вывода ^[14 C] -радиоактивное соединений составило 95%: примерно 94% и 0,4% вывода с калом и мочой соответственно. Неизмененный велпатасвир был основной соединением в составе кала и составил в среднем 77% принятой дозы моногидроксильований велпатасвир составил 5,9% и деметилированного велпатасвир составил 3,0%. Эти данные указывают на то, что экскреция исходного препарата с желчью была главным путем выведения велпатасвиру. Медианный терминальный период полувыведения велпатасвиру после приема лекарственного средства Епклюза составлял примерно 15 часов.

Линейность / нелинейность

Значение AUC велпатасвиру растет почти пропорционально дозе в диапазоне доз 25-150 мг. Значение AUC софосбувир и GS-331007 почти пропорциональны дозам в диапазоне доз 200-1200 мг.

Потенциальная взаимодействие in vitro между лекарственными средствами софосбувир / велпатасвиру

Софосбувир и велпатасвир являются субстратами препаратов-транспортеров P-гликопротеина и протеина резистентности рака молочной железы (BCRP), а GS-331007 не является субстратом. Велпатасвир также является субстратом OATP1B. В условиях in vitro наблюдался медленный метаболический обмен велпатасвиру изоферментами CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4.

Велпатасвир является ингибитором транспортеров P-гликопротеина, BCRP, OATP1B1 и OATP1B3, следовательно, его участие в лекарственной взаимодействия с такими транспортерами в основном ограничивается процессом абсорбции. При клинически значимых концентрациях в плазме велпатасвир не является ингибитором печеночных транспортеров: помпы, экспортирует желчные кислоты (BSEP), белка-котранспортера натрий-таурохолат (NTCP), OATP2B1, OATP1A2 или транспортера органических катионов (OCT) 1; почечных транспортеров: OCT2, OAT1, OAT3, протеина, связывается с множественной лекарственной резистентностью, 2 (MRP2) или протеина множественной резистентности и вывод токсинов (MATE) 1, а также изоферментов CYP или ферментов уридин глюкуронозилтрансферазы (UGT) 1A1.

Софосбувир и GS-331007 не является ингибиторами транспортеров P-гликопротеина, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 и OCT1. GS-331007 не является ингибитором OAT1, OCT2 и MATE1.

Фармакокинетика в отдельных популяциях

Расовая принадлежность и возраст

Никаких клинически значимых фармакокинетических различий в соответствии с расовой принадлежности и пола пациента не было обнаружено для софосбувир, GS-331007 или велпатасвиру.

Пациенты пожилого возраста

Анализ фармакокинетики в популяции пациентов, инфицированных HCV, показал, что в пределах проанализированного возрастного диапазона (18-82 года) возраст не имел клинического эффекта на экспозицию софосбувир, GS-331007 или велпатасвиру.

Нарушение функции почек

Краткое описание влияния различных степеней нарушения функции почек (RI) на экспозицию компонентов Епклюзы по сравнению с таковой у субъектов с нормальной функцией почек описано в тексте ниже и приведены в таблице 6.

Таблица 6. Влияние различных степеней нарушения функции почек на экспозицию (AUC) софосбувир, GS-331007 и велпатасвиру по сравнению с таковой у субъектов с нормальной функцией почек

действующие вещества	Пациенты, не инфицированы HCV					Пациенты, инфицированные HCV
	Нарушение функции почек легкой степени (EGFR ≥ 50 и 1,73 м 2)	Нарушение функции почек средней степени (EGFR ≥ 30 и 1,73 м 2)	Нарушение функции почек тяжелой степени (eGFR 1,73 м 2)	С терминальной хронической почечной недостаточностью (ТХНН), которая нуждается в гемодиализе		Нарушение функции почек тяжелой степени (eGFR 1,73 м 2)	С терминальной хронической почечной недостаточности-ностью (ТХНН), которая нуждается в гемодиализе
				Дозировано за 1:00 до диализа	Дозировано через 1:00 после диализа
софосбувир	1,6 раза ↑	2,1 раза ↑	2,7 раза ↑	1,3 раза ↑	1,6 раза ↑	~ 2 раза ↑	1,8 раза ↑
GS-331007	1,6 раза ↑	1,9 раза ↑	5,5 раза ↑	≥ 10 раз ↑	≥ 20 раз ↑	~ 7 раз ↑	18 раз ↑
Велпатасвир	-	-	1,5 раза ↑	-	-	-	1,4 раза ↑

Фармакокинетика софосбувир исследовалась у пациентов, не инфицированы HCV с нарушением функции почек легкой (eGFR ≥ 50 и 2), среднего (eGFR ≥ 30 и 2) и тяжелой степени (eGFR 2), а также у пациентов с терминальной хронической почечной недостаточностью (ТХНН ), которая нуждается в гемодиализе, после приема одной дозы софосбувир 400 мг по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (eGFR> 80 мл/мин / 1,73 ^м2). GS-331007 эффективно выводился во время гемодиализа с коэффициентом извлечения примерно 53%. Во время 4-часовой процедуры гемодиализа после разового приема софосбувир в дозе 400 мг были выведены 18% принятой дозы.

В HCV-инфицированных пациентов с выраженным нарушением функции почек, получавших софосбувир 200 мг с рибавирином (n = 10) или софосбувир 400 мг с рибавирином (n = 10) в течение 24 недель, или ледипасвир / софосбувир 90/400 мг (n = 18 ) в течение 12 недель, фармакокинетика софосбувир и GS-331007 отвечали тем, которые наблюдались у пациентов, не инфицированы HCV, с нарушениями функции почек тяжелой степени.

Фармакокинетика велпатасвиру изучалась после применением разовой дозы 100 мг велпатасвиру у пациентов, не инфицированы HCV, с нарушением функции почек тяжелой степени (eGFR

Фармакокинетику софосбувир, GS-331007 и велпатасвиру изучали в HCV-инфицированных больных с терминальной хронической почечной недостаточностью (ТХНН), которые нуждаются в гемодиализе, при лечении Епклюзою (n = 59) в течение 12 недель по сравнению с пациентами без нарушения функции почек в фазе 2 / 3 исследований софосбувир / велпатасвиру.

Нарушение функции печени

Фармакокинетику софосбувир изучали после 7-дневного применения софосбувир в дозе 400 мг у пациентов, инфицированных HCV, и нарушением функции печени средней или тяжелой степени (класс B и C по классификации Чайлда-Пью-Туркота). По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, значение AUC0-24 софосбувир было на 126% и 143% выше при нарушении функции печени средней или тяжелой степени тогда как значение AUC0-24 GS-331007 было на 18% и 9% выше соответственно. Анализ фармакокинетики в популяции инфицированных HCV пациентов указывал на то, что цирроз (включая декомпенсированный цирроз) не имел клинического влияния на экспозицию софосбувир и GS-331007.

Фармакокинетику велпатасвиру изучали после применением разовой дозы 100 мг велпатасвиру у пациентов, не инфицированы HCV с нарушением функции печени средней или тяжелой степени (класс B и C по классификации Чайлда-Пью-Туркота). По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, общая экспозиция велпатасвиру в плазме (AUCinf) была одинаковой у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени. Анализ фармакокинетики в популяции инфицированных HCV пациентов указывал на то, что цирроз (включая декомпенсированный цирроз) не имел значительного клинического влияния на экспозицию велпатасвиру (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Масса тела

Масса тела не имеет клинически значимого влияния на экспозицию софосбувир или велпатасвиру согласно анализу фармакокинетики в популяции.

Педиатрическая популяция

Фармакокинетика софосбувир, GS-331007 и велпатасвиру у детей не исследовалась (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Показания

Лекарственное средство Епклюза показан для лечения хронического вирусного гепатита C (HCV) у взрослых (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакологические»).

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав».

Применение с активными индукторами P-гликопротеина и CYP

Одновременный прием лекарственных средств, которые являются активными индукторами P-гликопротеина и / или цитохрома P450 (CYP) (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, рифабутин и препараты зверобоя), поскольку это может значительно снизить концентрации софосбувир и велпатасвиру в плазме и привести к потере эффективности лекарственного средства Епклюза (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Поскольку препарат Епклюза содержит софосбувир и велпатасвир, любые взаимодействия, установленные в этих активных веществ отдельно, возможные в случае применения лекарственного средства Епклюза.

Потенциальное воздействие лекарственного средства Епклюза на другие лекарственные средства

Велпатасвир является ингибитором транспортеров лекарственных препаратов: P-гликопротеина, протеина резистентности рака молочной железы (BCRP), транспортного полипептида органических анионов (OATP) 1B1 и OATP1B3. Одновременное применение лекарственного средства Епклюза с препаратами, которые являются субстратами таких транспортеров, может увеличивать экспозицию этих препаратов. Примеры взаимодействия с чувствительными субстратами P-гликопротеина (дигоксина), BCRP (розувастатина) и OATP (правастатина) см. в таблице 7.

Потенциальное влияние других лекарственных средств на препарат Епклюза

Софосбувир и велпатасвир являются субстратами транспортеров P-гликопротеина и BCRP. Велпатасвир также является субстратом транспортера лекарственных препаратов OATP1B. В условиях in vitro наблюдался медленный метаболический обмен велпатасвиру изоферментами CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4. Лекарственные средства, которые являются индукторами P-гликопротеина и / или CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4 активного действия (например карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин, рифампицин, рифабутин, препараты зверобоя), могут снижать концентрации софосбувир или велпатасвиру в плазме, приводя к уменьшению терапевтического эффекта софосбувир / велпатасвиру. Одновременное применение таких лекарственных средств с Епклюзою противопоказано (см. «Противопоказания»). Лекарственные средства, которые являются индукторами P-гликопротеина и / или CYP умеренного действия (например эфавиренз, модафинил, окскарбазепин или рифапентин), могут снижать концентрацию софосбувир или велпатасвиру в плазме, что приводит к уменьшению терапевтического эффекта лекарственного средства Епклюза. Одновременное применение таких лекарственных средств с лекарственным средством Епклюза не рекомендуется (см. Раздел «Особенности применения»). Одновременное применение с лекарственными средствами, которые ингибируют P-гликопротеин или BCRP, может повышать концентрацию софосбувир или велпатасвиру в плазме. Лекарственные средства, которые ингибируют OATP, CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4, могут повышать концентрацию велпатасвиру в плазме. Клинически значимые взаимодействия медицинских препаратов с лекарственным средством Епклюза, косвенные ингибиторами P-гликопротеина, BCRP, OATP, или CYP450, не ожидается; лекарственное средство Епклюза можно применять одновременно с ингибиторами P-гликопротеина, BCRP, OATP и CYP.

Пациенты, получающие антагонисты витамина К

Поскольку функция печени может измениться во время лечения Епклюзою, для таких пациентов рекомендуется вести тщательный мониторинг значений международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов.

Влияние противовирусных средств прямого действия на лекарственные средства, которые метаболизируются в печени

На фармакокинетику лекарственных средств, которые метаболизируются в печени (например, иммуносупрессивные средства, такие как ингибиторы кальциневрина), могут влиять изменения функционирования печени во время терапии противовирусными средствами прямого действия, связанные с клиренсом HCV.

Взаимодействие препарата Епклюза с другими лекарственными средствами

В таблице 6 приводится список установленных или потенциальных клинически значимых взаимодействий лекарственных средств (где 90% доверительный интервал [ДИ] соотношение среднего геометрического, рассчитанного методом наименьших квадратов [GLSM], находился в пределах «↔», повысился «↑» или снизился «↓» в заданных пределах взаимодействия). Описанные взаимодействия лекарственных средств базируются на исследованиях, проведенных с софосбувир / велпатасвиром или велпатасвиром и софосбувир как отдельными веществами, или являются прогнозируемыми взаимодействиями лекарственных средств, возможными для софосбувир / велпатасвиру. Таблица не является всеобъемлющей.

Таблица 7. Взаимодействие лекарственного средства Епклюза с другими лекарственными средствами

Лекарственные средства по терапевтическим направлениям / Возможный механизм взаимодействия

Влияние на уровень концентрации лекарственных средств. Среднее соотношение (90% доверительный интервал) a, b

Рекомендации по одновременному применению с лекарственным средством Епклюза

действующее вещество

Cmax

AUC

Cmin

ВЕЩЕСТВА, снижающие кислотность

Растворимость велпатасвиру снижается с ростом pH. Ожидается, что лекарственные средства, которые повышают pH желудка, уменьшают концентрацию велпатасвиру.

антацидные препараты

Например алюминия или магния гидроксид кальция карбонат (Повышение pH желудка)

Взаимодействие не исследовалась. Ожидается. ↔ софосбувир ↓ Велпатасвир

Рекомендуется делать 4-часовой перерыв между применением антацидных препаратов и лекарственного средства Епклюза.

Антагонисты рецептора H2

фамотидин (разовая доза 40 мг) / софосбувир / велпатасвир (разовая доза 400/100 мг) c Фамотидин одновременно с препаратом Епклюза d Циметидин e Низатидин e Ранитидин e (Повышение pH желудка)

софосбувир

↔

↔

Антагонисты рецептора H2 можно применять одновременно с или отдельно от лекарственного средства Епклюза в дозе, не превышающей доз, сравнимых с дозой фамотидина 40 мг дважды в сутки.

Велпатасвир

↓ 0,80 (0,70, 0,91)

↓ 0,81 (0,71, 0,91)

фамотидин (разовая доза 40 мг) / софосбувир / велпатасвир (разовая доза 400/100 мг) c Прием фамотидина по 12:00 до приема препарата Епклюза d (Повышение pH желудка)

софосбувир

↓ 0,77 (0,68, 0,87)

↓ 0,80 (0,73, 0,88)

Велпатасвир

↔

↔

Ингибиторы протонного насоса

омепразол (20 мг один раз в сутки) / софосбувир / велпатасвир (разовая доза 400/100 мг натощак) c Омепразол одновременно с препаратом Епклюза d Лансопразол e Рабепразол e Пантопразол e Эзомепразол e (Повышение pH желудка)

софосбувир

↓ 0,66 (0,55, 0,78)

↓ 0,71 (0,60, 0,83)

Одновременное применение с ингибиторами протонного насоса не рекомендуется. Если одновременное применение необходимо, лекарственное средство Епклюза следует принимать с пищей и с 4:00 до приема ингибитора протонного насоса в максимальных дозах, сопоставимых с дозой омепразола 20 мг.

Велпатасвир

↓ 0,63 (0,50, 0,78)

↓ 0,64 (0,52, 0,79)

омепразол (20 мг один раз в сутки) / софосбувир / велпатасвир (разовая доза 400/100 мг после еды) c Прием омепразола по 4:00 до приема препарата Епклюза d (Повышение pH желудка)

софосбувир

↓ 0,79 (0,68, 0,92)

↔

Велпатасвир

↓ 0,67 (0,58, 0,78)

↓ 0,74 (0,63, 0,86)

антиаритмические средства

амиодарон

Влияние на концентрацию амиодарона, велпатасвиру и софосбувир неизвестен.

Одновременное применение амиодарона по схеме, содержит софосбувир, может привести к серьезной симптоматической брадикардии. Применять следует, только если нет других доступных альтернатив. Рекомендуется тщательное наблюдение, если это лекарственное средство применяется с препаратом Епклюза (см. Разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

дигоксин

Взаимодействие исследовалась только с велпатасвиром. Ожидается ↔ софосбувир

Одновременное применение лекарственного средства Епклюза вместе с дигоксином может увеличивать концентрацию дигоксина. Следует проявить осторожность и контролировать терапевтические концентрации дигоксина, если он применяется вместе с препаратом Епклюза.

Дигоксин (разовая доза 0,25 мг) f / велпатасвир (разовая доза 100 мг) (Ингибирование P-гликопротеина)

Влияние на экспозицию велпатасвиру не исследован Ожидается ↔ Велпатасвир

наблюдается: Дигоксин

↑ 1,9 (1,7, 2,1)

↑ 1,3 (1,1, 1,6)

АНТИКОАГУЛЯНТЫ

дабигатрана этексилат (Ингибирование P-гликопротеина)

Взаимодействие не исследовалась. Ожидается ↑ дабигатран ↔ софосбувир ↔ Велпатасвир

Рекомендуется проводить клинический мониторинг возникновения признаков кровотечения и анемии, если дабигатрана этексилат применяется вместе с лекарственным средством Епклюза. Коагуляционная проба позволяет определить пациентов с повышенным риском кровотечения вследствие повышенной экспозиции дабигатрана.

Антагонисты витамина K

Взаимодействие не исследовалась

Рекомендуется тщательный мониторинг МНО со всеми антагонистами витамина K. Причина заключается в изменениях функций печени во время лечения препаратом Епклюза.

противосудорожных СРЕДСТВА

фенитоин Фенобарбитал (Индукция P-гликопротеина и CYP)

Взаимодействие не исследовалась. Ожидается ↓ софосбувир ↓ Велпатасвир

Прием лекарственного средства Епклюза противопоказан изфенобарбиталом и фенитоином (см. Раздел «Противопоказания»).

карбамазепин (Индукция P-гликопротеина и CYP)

Взаимодействие не исследовалась. Ожидается ↓ Велпатасвир

Прием лекарственного средства Епклюза противопоказан с карбамазепином (см. Раздел «Противопоказания»).

наблюдается: Софосбувир

↓ 0,52 (0,43, 0,62)

↓ 0,52 (0,46, 0,59)

окскарбазепин (Индукция P-гликопротеина и CYP)

Взаимодействие не исследовалась. Ожидается ↓ софосбувир ↓ Велпатасвир

Ожидается, что одновременный прием лекарственного средства Епклюза с окскарбазепином уменьшит концентрацию софосбувир и велпатасвиру, приводя к уменьшению терапевтического эффекта препарата Епклюза. Одновременное применение не рекомендуется (см. Раздел «Особенности применения»).

противогрибковые средства

кетоконазол

Взаимодействие исследовалась только с велпатасвиром. Ожидается ↔ софосбувир

Корректировать дозы лекарственного средства Епклюза или кетоконазола не требуется.

Кетоконазол (200 мг дважды в сутки) / велпатасвир (разовая доза 100 мг) d (Ингибирование P-гликопротеина и CYP) Итраконазол e Вориконазол e Посаконазол e Исавуконазол e

Влияние на экспозицию кетоконазола не исследован. Ожидается ↔ Кетоконазол

наблюдается: Велпатасвир

↑ 1,3 (1,0, 1,6)

↑ 1,7 (1,4, 2,2)

антимикобактериальная СРЕДСТВА

Рифампицин (600 мг один раз в сутки) / софосбувир (разовая доза 400 мг) d (Индукция P-гликопротеина и CYP)

Влияние на экспозицию рифампицина не исследован. Ожидается ↔ Рифампицин

Одновременное применение лекарственного средства Епклюза с рифампицином противопоказано (см. «Противопоказания»).

наблюдается: Софосбувир

↓ 0,23 (0,19, 0,29)

↓ 0,28 (0,24, 0,32)

Рифампицин (600 мг один раз в сутки) / велпатасвир (разовая доза 100 мг) (Индукция P-гликопротеина и CYP)

Влияние на экспозицию рифампицина не исследован. Ожидается ↔ Рифампицин

наблюдается: Велпатасвир

↓ 0,29 (0,23, 0,37)

↓ 0,18 (0,15, 0,22)

рифабутин (Индукция P-гликопротеина и CYP)

Взаимодействие не исследовалась. Ожидается ↓ Велпатасвир

Одновременное применение лекарственного средства Епклюза с рифабутином противопоказано (см. «Противопоказания»).

наблюдается: Софосбувир

↓ 0,64 (0,53, 0,77)

↓ 0,76 (0,63, 0,91)

рифапентин (Индукция P-гликопротеина и CYP)

Взаимодействие не исследовалась. Ожидается ↓ софосбувир ↓ Велпатасвир

Ожидается, что одновременное применение лекарственного средства Епклюза с рифапентин уменьшит концентрацию софосбувир и велпатасвиру, приводя к уменьшению терапевтического эффекта препарата Епклюза. Одновременное применение не рекомендуется (см. Раздел «Особенности применения»).

Противовирусные средства ВИЧ: ингибиторы обратной транскриптазы

Тенофовир дизопроксила фумарат

Лекарственное средство Епклюза продемонстрировал повышение экспозиции тенофовир (ингибирование P-гликопротеина). Повышение экспозиции тенофовира (AUC и Cmax) составляло примерно 40-80% в течение одновременного применения с препаратом Епклюза и тенофовир дизопроксила фумаратом / эмтрицитабином в рамках различных схем лечения ВИЧ. Пациенты, принимающие тенофовир дизопроксила фумарат одновременно с лекарственным средством Епклюза, должны находиться под наблюдением относительно возникновения нежелательных реакций, связанных с применением тенофовир дизопроксила фумарата. Рекомендации по наблюдению за функцией почек см. в инструкции для медицинского применения лекарственных средств, содержащих тенофовир дизопроксила фумарат (см. раздел «Особенности применения»).

Эфавиренз / эмтрицитабин / тенофовир дизопроксила фумарат (600/200/300 мг один раз в сутки) / софосбувир / велпатасвир (400/100 мг один раз в сутки) c, d

Эфавиренз

↔

↔

↔

Ожидается, что одновременное применение лекарственного средства Епклюза с эфавирензом / эмтрицитабином / тенофовир дизопроксила фумаратом уменьшит концентрацию велпатасвиру. Одновременное применение препарата Епклюза со схемами лечения, включающие эфавиренз, не рекомендуется (см. Раздел «Особенности применения»).

софосбувир

↑ 1,4 (1,1, 1,7)

↔

Велпатасвир

↓ 0,53 (0,43, 0,64)

↓ 0,47 (0,39, 0,57)

↓ 0,43 (0,36, 0,52)

Эфавиренз / рилпивирин / тенофовир дизопроксила фумарат (200/25/300 мг один раз в сутки) / софосбувир / велпатасвир (400/100 мг один раз в сутки) c, d

Рилпивирин

↔

↔

↔

Корректировать дозы Епклюзы или эмтрицитабина / рилпивирину / тенофовир дизопроксила фумарата не требуется.

софосбувир

↔

↔

Велпатасвир

↔

↔

↔

Противовирусные средства ВИЧ: ингибиторы протеаз ВИЧ

Атазанавир, усиленный ритонавиром (300/100 мг один раз в сутки), + эмтрицитабин / тенофовир дизопроксила фумарат (200/300 мг один раз в сутки) / софосбувир / велпатасвир (400/100 мг один раз в сутки) c, d

атазанавир

↔

↔

↑ 1,4 (1,2, 1,6)

Корректировать дозы лекарственного средства Епклюза, атазанавира (усиленного ритонавиром) или эмтрицитабина / тенофовир дизопроксила фумарата не требуется.

ритонавир

↔

↑ 1,3 (1,5, 1,4)

софосбувир

↔

↔

Велпатасвир

↑ 1,6 (1,4, 1,7)

↑ 2,4 (2,2, 2,6)

↑ 4,0 (3,6, 4,5)

Дарунавир, усиленный ритонавиром (800/100 мг один раз в сутки), + эмтрицитабин / тенофовир дизопроксила фумарат (200/300 мг один раз в сутки) / софосбувир / велпатасвир (400/100 мг один раз в сутки) c, d

дарунавир

↔

↔

↔

Корректировать дозы лекарственного средства Епклюза, дуранавиру (усиленного ритонавиром) или эмтрицитабина / тенофовир дизопроксила фумарата не требуется.

ритонавир

↔

↔

↔

софосбувир

↓ 0,62 (0,54, 0,71)

↓ 0,72 (0,66, 0,80)

Велпатасвир

↓ 0,76 (0,65, 0,89)

↔

↔

Лопинавир, усиленный ритонавиром (4 × 200 мг / 50 мг один раз в сутки), + эмтрицитабин / тенофовир дизопроксила фумарат (200/300 мг один раз в сутки) / софосбувир / велпатасвир (400/100 мг один раз в сутки) c, d

лопинавир

↔

↔

↔

Корректировать дозы лекарственного средства Епклюза, лопинавира (усиленного ритонавиром) или эмтрицитабина / тенофовир дизопроксила фумарата не требуется.

ритонавир

↔

↔

↔

софосбувир

↓ 0,59 (0,49, 0,71)

↓ 0,7 (0,6, 0,8)

Велпатасвир

↓ 0,70 (0,59, 0,83)

↔

↑ 1,6 (1,4, 1,9)

Противовирусный препарат ДЛЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ интегразы

Ралтегравир (400 мг дважды в сутки) g + эмтрицитабин / тенофовир дизопроксила фумарат (200/300 мг один раз в сутки) / софосбувир / велпатасвир (400/100 мг один раз в сутки) c, d

ралтегравир

↔

↔

↓ 0,79 (0,42, 1,5)

Корректировать дозы лекарственного средства Епклюза, ралтегравира или эмтрицитабина / тенофовир дизопроксила фумарата не требуется.

софосбувир

↔

↔

Велпатасвир

↔

↔

↔

Элвитегравира / кобицистат / эмтрицитабин / тенофовир алафенамиду фумарат (150/150/200/10 мг один раз в сутки) / софосбувир / велпатасвир (400/100 мг один раз в сутки) c, d

элвитегравира

↔

↔

↔

Корректировать дозы лекарственного средства Епклюза или элвитегравира / кобицистату / эмтрицитабина / тенофовир алафенамиду фумарата не требуется.

Кобицистат

↔

↔

↑ 2,0 (1,7, 2,5)

тенофовир алафенамид

↔

↔

софосбувир

↔

↑ 1,4 (1,2, 1,5)

Велпатасвир

↑ 1,3 (1,2, 1,5)

↑ 1,5 (1,4, 1,7)

↑ 1,6 (1,4, 1,8)

Элвитегравира / кобицистат / эмтрицитабин / тенофовир дизопроксила фумарат (150/150/200/300 мг один раз в сутки) / софосбувир / велпатасвир (400/100 мг один раз в сутки) c, d

элвитегравира

↔

↔

↔

Корректировать дозы лекарственного средства Епклюза или элвитегравира / кобицистату / эмтрицитабина / тенофовир дизопроксила фумарата не требуется.

Кобицистат

↔

↔

↑ 1,7 (1,5, 1,9)

софосбувир

↔

↔

Велпатасвир

↔

↔

↑ 1,4 (1,2, 1,5)

Долутегравир (50 мг один раз в сутки) / софосбувир / велпатасвир (400/100 мг один раз в сутки)

Долутегравир

↔

↔

↔

Корректировать дозы лекарственного средства Епклюза или долутегравиру не требуется.

софосбувир

↔

↔

Велпатасвир

↔

↔

↔

растительными добавками

зверобой (Индукция P-гликопротеина и CYP)

Взаимодействие не исследовалась. Ожидается ↓ софосбувир ↓ Велпатасвир

Одновременное применение лекарственного средства Епклюза с препаратами зверобоя противопоказано (см. «Противопоказания»).

ИНГИБИТОРЫ редуктазы ГМГ-КоА

Аторвастатин (разовая доза 40 мг) + софосбувир / велпатасвир (400/100 мг один раз в сутки) d

наблюдается: Аторвастатин

↑ 1,7 (1,5, 1,9)

↑ 1,5 (1,5, 1,6)

Не нужно корректировать дозу Епклюзы или аторвастатина.

розувастатин

Взаимодействие исследовалась только с велпатасвиром. Ожидается ↔ софосбувир

Одновременное применение лекарственного средства Епклюза с розувастатином повышает концентрацию розувастатина, которая связывается с повышенным риском миопатии, в т. ч. рабдомиолиза. Розувастатин в дозе, не превышающей 10 мг, можно применять одновременно с препаратом Епклюза.

Розувастатин (разовая доза 10 мг) / велпатасвир (100 мг один раз в сутки) d (Ингибирование OATP1B и BCRP)

наблюдается: Розувастатин

↑ 2,6 (2,3, 2,9)

↑ 2,7 (2,5, 2,9)

Влияние на экспозицию велпатасвиру не исследован Ожидается ↔ Велпатасвир

правастатин

Взаимодействие исследовалась только с велпатасвиром. Ожидается ↔ софосбувир

Корректировать дозы лекарственного средства Епклюза или правастатина не требуется.

Правастатин (разовая доза 40 мг) / велпатасвир (100 мг один раз в сутки) d (Ингибирование OATP1B)

наблюдается: Правастатин

↑ 1,3 (1,1, 1,5)

↑ 1,4 (1,2, 1,5)

Влияние на экспозицию велпатасвиру не исследован Ожидается ↔ Велпатасвир

другие статины

ожидается ↑ Статины

Нельзя исключать взаимодействие с другими ингибиторами редуктазы ГМГ-КоА. В случае одновременного применения с лекарственным средством Епклюза следует проводить тщательное наблюдение относительно возникновения побочных реакций вследствие приема статинов и рассмотреть возможность уменьшения дозы статинов, если необходимо.

Наркотические анальгетики

метадон (метадоновая терапия [от 30 до 130 мг в день]) / софосбувир (400 мг один раз в сутки) d

R-метадон

↔

↔

↔

Корректировать дозы лекарственного средства Епклюза или метадона не требуется.

S-метадон

↔

↔

↔

софосбувир

↔

↑ 1,3 (1,0, 1,7)

метадон

Взаимодействие исследовалась только с софосбувир. Ожидается ↔ Велпатасвир

иммунодепрессанты

циклоспорин (разовая доза 600 мг) / софосбувир (разовая доза 400 мг) f

циклоспорин

↔

↔

Корректировать дозы лекарственного средства Епклюза или циклоспорина при совместном применении не требуется. После этого может потребоваться тщательный мониторинг и, возможно, коррекции дозы циклоспорина.

софосбувир

↑ 2,5 (1,9, 3,5)

↑ 4,5 (3,3, 6,3)

циклоспорин (разовая доза 600 мг) f / велпатасвир (разовая доза 100 мг) d

циклоспорин

↔

↓ 0,88 (0,78, 1,0)

Велпатасвир

↑ 1,6 (1,2, 2,0)

↑ 2,0 (1,5, 2,7)

такролимус (разовая доза 5 мг) f / софосбувир (разовая доза 400 мг) d

такролимус

↓ 0,73 (0,59, 0,90)

↑ 1,1 (0,84, 1,4)

Корректировать дозы лекарственного средства Епклюза или такролимуса при совместном применении не требуется. После этого может потребоваться тщательный мониторинг и, возможно, корректировки дозы такролимуса.

софосбувир

↓ 0,97 (0,65, 1,4)

↑ 1,1 (0,81, 1,6)

такролимус

Влияние на экспозицию велпатасвиру не исследован. Ожидается ↔ Велпатасвир

Оральные контрацептивы

Норгестимат / этинилэстрадиол (норгестимат 0,180 мг / 0,215 мг / 0,25 мг / этинилэстрадиол 0,025 мг) / софосбувир (400 мг один раз в сутки) d

норэлгестромин

↔

↔

↔

Корректировать дозы пероральных контрацептивов не требуется.

норгестрел

↔

↑ 1,2 (0,98, 1,5)

↑ 1,2 (1,0, 1,5)

этинилэстрадиол

↔

↔

↔

Норгестимат / этинилэстрадиол (норгестимат 0,180 мг / 0,215 мг / 0,25 мг / этинилэстрадиол 0,025 мг) / велпатасвир (100 мг один раз в сутки) d

норэлгестромин

↔

↔

↔

норгестрел

↔

↔

↔

этинилэстрадиол

↑ 1,4 (1,2, 1,7)

↔

↓ 0,83 (0,65, 1,1)

a Среднее соотношение (90% ДИ) фармакокинетики препаратов, применяемых одновременно, для лекарственных средств по отдельности или в комбинации. Нет влияния = 1,00.

b Все исследования взаимодействия, проведенные с участием здоровых добровольцев.

c Принимается как Епклюза.

d Границы отсутствии фармакокинетического взаимодействия 70-143%.

e Эти лекарственные средства относятся к классу, где можно спрогнозировать похожую взаимодействие.

f Предел биоэквивалентности / эквивалентности 80-125%.

g Границы отсутствии фармакокинетического взаимодействия 50-200%.

Особенности применения

Лекарственное средство Епклюза не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, которые содержат софосбувир.

Тяжелая брадикардия и блокада сердца

Угрожающие жизни случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца наблюдались при применении софосбувир в комбинации с амиодароном. Брадикардия, как правило, возникала в течение периода от нескольких часов до нескольких дней, но случаи с более поздним временем возникновения наблюдались в основном до 2 недель после начала лечения вирусного гепатита С.

Амиодарон следует применять пациентам, которые получают лекарственное средство Епклюза, только если альтернативные антиаритмические терапии является непереносимых или противопоказаны.

Если существует необходимость сопутствующего применения амиодарона, рекомендуется, чтобы пациенты проходили мониторинг сердца в стационаре в течение первых 48 часов одновременного приема, после чего следует проводить амбулаторный или самостоятельный контроль частоты сердцебиения ежедневно в течение по крайней мере первых 2 недель лечения.

Через долгий период полувыведения амиодарона надлежащее наблюдение необходимо для пациентов, прекративших прием амиодарона в течение последних нескольких месяцев и начинают прием лекарственного средства Епклюза.

Всех пациентов при одновременном или недавнем применении амиодарона следует предупредить о симптомах брадикардии и блокады сердца, а также порекомендовать немедленно обратиться за медицинской помощью в случае появления таких симптомов.

Пациенты, коинфицированы вирусом гепатита С или вирусом гепатита В (HCV / HBV)

О случаях реактивации вируса гепатита В (HBV), некоторые из которых летальными, сообщалось во время или после лечения противовирусными средствами прямого действия. Обследование на вирус гепатита В (HBV) следует проводить у всех пациентов до начала лечения. Пациенты, коинфицированы вирусом гепатита В или вирусом гепатита С (HBV / HCV), находятся в зоне риска реактивации вируса гепатита В (HBV), и поэтому они должны быть под контролем в соответствии с современными клинических рекомендаций.

Пациенты, у которых лечение с ингибитором NS5A не дало результатов

Клинических данных в поддержку эффективности применения софосбувир / велпатасвиру пациентам, у которых лечение с другим ингибитор NS5A не дало результатов, нет. Однако на основе вариантов, связанных с резистентностью (ВАС) NS5A, что обычно наблюдаются у пациентов, у которых терапия с другими ингибиторами NS5A, фармакологии in vitro велпатасвиру и результатов лечения софосбувир / велпатасвиром пациентов, ранее не получавших ингибиторов NS5A, с ВАС NS5A на исходном уровне, зачисленных в исследование ASTRAL, возможность лечения Епклюзою + рибавирин в течение 24 недель можно рассмотреть для пациентов, у которых лечение с ингибитором NS5A не дало результатов или которые, как считается, относятся к группе высокого риска прогрессирования заболевания и для которых нет альтернативных вариантов лечения.

Нарушение функции почек

Данные по безопасности ограничены для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (eGFR 2) и ТХНН, что требует гемодиализа. Епклюзу можно применять этим пациентам без коррекции дозы, если нет альтернативного лечения (см. Разделы «Побочные реакции», «Фармакологические» и «Фармакокинетика»). Если препарат Епклюза назначают в комбинации с рибавирином см. также инструкцию по применению рибавирина пациентам, у которых клиренс креатинина

Применение с индукторами P-гликопротеина и / или CYP умеренной активности

Лекарственные средства, которые являются индукторами P-гликопротеина и / или CYP среднего действия (например эфавиренз, модафинил, окскарбазепин или рифапентин), могут снижать концентрацию софосбувир или велпатасвиру в плазме, что приводит к снижению терапевтического эффекта лекарственного средства Епклюза. Сопутствующий прием лекарственных средств вместе с Епклюзою не рекомендуется (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение с определенными антиретровирусными схемами лечения ВИЧ-инфекции

Лекарственное средство Епклюза продемонстрировал способность увеличивать экспозицию тенофовир, особенно в случае применения вместе со схемами лечения ВИЧ, содержащие тенофовир дизопроксила фумарат и фармакокинетический усилитель (ритонавир или кобицистат). Безопасность тенофовир дизопроксила фумарата на фоне применения лекарственного средства Епклюза и фармакокинетического усилителя не установлена. Следует рассмотреть потенциальные риски и преимущества, связанные с сопутствующим приемом лекарственного средства Епклюза с таблеткой, что в фиксированной дозе содержит комбинацию элвитегравира / кобицистату / эмтрицитабина / тенофовир дизопроксила фумарата или тенофовира дизопроксила фумаратом в сочетании с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ (например атазанавир или дарунавир), особенно у пациентов с повышенным риском нарушения почечной функции. Пациенты, получающие препарат Епклюза одновременно с элвитегравира / кобицистатом / эмтрицитабином / тенофовира дизопроксила фумаратом или тенофовира дизопроксила фумаратом в сочетании с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ, должны находиться под наблюдением относительно возникновения нежелательных реакций, связанных с приемом тенофовир. Рекомендации по наблюдению за функцией почек см. в инструкции для медицинского применения тенофовир дизопроксила фумарата, эмтрицитабина / тенофовир дизопроксила фумарата или элвитегравира / кобицистату / эмтрицитабина / тенофовир дизопроксила фумарата.

Применение больным сахарным диабетом

Диабетики могут почувствовать улучшенный контроль уровня глюкозы, что может привести к симптоматической гипогликемии после начала применения противовирусных средств для лечения вирусного гепатита С (HCV). Уровень глюкозы у больных сахарным диабетом, начинают противовирусную терапию прямого действия, следует тщательно контролировать, особенно в течение первых 3 месяцев, а их противодиабетические препараты менять по мере необходимости. Врач, отвечающий за антидиабетическое помощь пациенту, должен быть проинформирован о начале противовирусной терапии прямого действия.

Цирроз класса C по классификации Чайлда-Пью-Туркота

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Епклюза пациентам с циррозом класса C по классификации Чайлда-Пью-Туркота ни оценивали (см. Разделы «Побочные реакции» и «Фармакологические»).

Пациенты с трансплантированной печенью

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Епклюза при лечении инфекции HCV у пациентов с трансплантированной печенью ни оценивали. Лечение лекарственным средством Епклюза согласно рекомендованному дозировкой (см. Раздел «Способ применения и дозы») нужно осуществлять на основе оценки потенциальной пользы и рисков для каждого отдельного пациента.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Информации по применению софосбувир, велпатасвиру или лекарственного средства Епклюза беременными женщинами нет или они ограничены (менее 300 случаев беременности).

Софосбувир

Исследования на животных не указывали на прямые или косвенные токсические воздействия на репродуктивную систему.

Не могли полностью оценить предельные значения экспозиции софосбувир у крыс по сравнению с экспозицией у людей при применении в рекомендуемой клинической дозе.

Велпатасвир

Исследования на животных не выявили токсического влияния на репродуктивную систему.

В качестве меры пресечения, применение лекарственного средства Епклюза не рекомендуется во время беременности.

Кормление грудью

Неизвестно, софосбувир, метаболиты софосбувир или велпатасвир выводятся с грудным молоком человека.

Доступные данные фармакокинетики у животных показали вывода велпатасвиру и метаболитов софосбувир в грудное молоко.

Риск для новорожденных / младенцев исключать нельзя. Поэтому лекарственное средство Епклюза не следует применять кормящим грудью.

Репродуктивная функция

Данные о влиянии лекарственного средства Епклюза на репродуктивную функцию людей недоступны. Исследования на животных не указывают на вредное воздействие софосбувир и велпатасвиру на репродуктивную функцию.

Если рибавирин применяют одновременно с лекарственным средством Епклюза, подробные рекомендации по беременности, контрацепции и кормления грудью см. в инструкции для медицинского применения рибавирина.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Епклюза не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение лекарственным средством Епклюза должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения пациентов с инфекцией HCV.

Дозировка

Рекомендуемая доза лекарственного средства Епклюза составляет одну таблетку, принимают перорально один раз в сутки с пищей или без пищи (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Таблица 8. Рекомендуемое лечение и его продолжительность для всех генотипов HCV

Популяция пациентов a	Лечение и длительность
Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом	Епклюза в течение 12 недель Возможность добавления рибавирина можно рассмотреть для пациентов, инфицированных генотипом 3, с компенсированным циррозом (см. Раздел «Фармакологические»)
Пациенты с декомпенсированным циррозом	Епклюза + рибавирин в течение 12 недель

a Включает пациентов с коинфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и пациентов с рецидивирующим HCV после трансплантации печени (см. раздел «Особенности применения»).

В случае применения в комбинации с рибавирином см. также инструкцию по применению рибавирина.

Приведенные ниже дозы рекомендуются, если рибавирин делится на две дозы в сутки и принимается вместе с пищей.

Таблица 9. Рекомендации по доз рибавирина в случае применения с Епклюзою пациентам с декомпенсированным циррозом

пациент	доза рибавирина
Цирроз класса B по классификации Чайлд-Пью-Туркота к трансплантации	1000 мг в сутки для пациентов с массой тела
Цирроз класса C по классификации Чайлда-Пью-Туркота к трансплантации Цирроз класса C по классификации Чайлда-Пью-Туркота после трансплантации	Начальная доза 600 мг, которую можно титровать до максимум 1000/1200 мг (1000 мг для пациентов с массой тела

Рекомендуемая доза рибавирина для пациентов с инфекцией генотипа 3 с компенсированным циррозом (до или после трансплантации) составляет 1000/1200 мг (1000 мг для пациентов с массой тела

По модификаций доз рибавирина см. инструкцию по применению рибавирина.

В случае рвоты в течение 3:00 после приема препарата пациентам следует принять дополнительную таблетку лекарственного средства Епклюза. Если рвота состоится более чем через 3:00 после приема препарата, прием дополнительной дозы лекарственного средства Епклюза не нужен (см. Раздел «Фармакологические»).

Если доза лекарственного средства Епклюза была пропущена и со времени обычного приема прошло не более 18 часов, пациентам следует предоставить инструкции как можно быстрее принять таблетку, а затем принять следующую дозу в обычное время. Если прошло более 18 часов, пациентам следует подождать и принять следующую дозу лекарственного средства Епклюза в обычное время. Пациентам не следует принимать двойную дозу лекарственного средства Епклюза.

Пациенты, у которых терапия ингибитором NS5A не дала результатов

Можно рассмотреть лечения Епклюза + рибавирин в течение 24 недель (см. Раздел «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста

Корректировка дозы для пациентов пожилого возраста не требуется (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Корректировка дозы лекарственного средства Епклюза не требуется для пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести. Ограниченные данные по пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (расчетная скорость клубочковой фильтрации [eGFR] 2) и ТХНН, что требует гемодиализа. Епклюзу можно применять этим пациентам без коррекции дозы, если нет альтернативного лечения (см. Разделы «Особенности применения», «Побочные реакции», «Фармакологические» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

Корректировка дозы лекарственного средства Епклюза не требуется для пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени (класс A, B или C по классификации Чайлда-Пью-Туркота) (см. Раздел «Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Епклюза оценивали с участием пациентов с циррозом класса B по классификации Чайлд-Пью-Туркота, но не пациентов с циррозом класса C (см. Разделы «Особенности применения», «Побочные реакции» и «Фармакологические») .

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Епклюза детям и подросткам (до 18 лет) не установлены. Данных нет.

Способ применения и дозы

Для перорального применения.

Пациентам следует глотать таблетку целиком, применяя вместе с пищей или без пищи (см. Раздел «Фармакокинетика»). Через горький вкус рекомендуется не разжевывать но не розкришуваты покрытую оболочкой таблетку.

Дети

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Епклюза детям и подросткам (до 18 лет) не установлены. Данных нет.

Передозировка

Самая задокументирована доза софосбувир и велпатасвиру составляла разовую дозу 1200 мг и разовую дозу 500 мг соответственно. В этих исследованиях у здоровых добровольцев никаких неблагоприятных эффектов не наблюдалось с такими уровнями дозы, а нежелательные явления были сходными по частоте случаев и степени тяжести в зарегистрированных в группах плацебо. Эффекты при больших доз / экспозиций неизвестны.

Специальный антидот в случае передозировки лекарственным средством Епклюза отсутствует. В случае передозировки пациенту необходимо находиться под наблюдением для выявления признаков токсичности. Лечение передозировки состоит из общих поддерживающих мер, включающих мониторинг основных показателей жизнедеятельности, а также наблюдение за клиническим состоянием пациента. Гемодиализ может эффективно устранять преимущественное циркулирующий метаболит софосбувир, GS-331007, с коэффициентом извлечения 53%. Маловероятно, что гемодиализ приведет к значительному вывода велпатасвиру, поскольку велпатасвир способен сильно связываться с белками плазмы крови.

Побочные реакции

Обзор профиля безопасности

В объединенных данных клинического исследования фазы 3 с участием пациентов с инфекцией HCV генотипа 1, 2, 3, 4, 5 или 6 доля пациентов, окончательно прекратили лечение из-за нежелательных явлений, составила 0,2%, а доля пациентов, у которых наблюдались какие-либо серьезные нежелательные явления, составляла 3,2% из пациентов, получавших препарат Епклюза течение 12 недель. В клинических исследованиях головная боль, утомляемость и тошнота были частыми (частота случаев ≥ 10%) зарегистрированными нежелательными явлениями на фоне лечения лекарственным средством Епклюза течение 12 недель. Эти и другие нежелательные явления регистрировались с похожей частотой у пациентов, получавших плацебо, и у пациентов, получавших препарат Епклюза в фазе 3 основных клинических исследований.

Табличный перечень нежелательных явлений

Нежелательные реакции, которые наблюдались при применении Епклюзы, основанные на данных по безопасности, полученных в ходе клинических исследований и из опыта постмаркетингового рынке. Все побочные реакции представлены в таблице 10. Побочные реакции приведены по классам систем органов и частотой. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до

Таблица 10. Побочные медикаментозные реакции, выявленные в период применения препарата Епклюза

частота	Побочная реакция на препарат
Со стороны кожи и подкожных тканей
часто	сыпь а
нечасто	отек Квинке а

^АПобочная реакция, обнаруженная путем постмаркетингового надзора за препаратами, содержащими софосбувир / велпатасвир.

Пациенты с декомпенсированным циррозом печени

Профиль безопасности лекарственного средства Епклюза оценивали в одном открытом исследовании, в котором пациенты с циррозом класса B по классификации Чайлд-Пью-Туркота получали лекарственное средство Епклюза в течение 12 недель (n = 90), препарат Епклюза + рибавирин в течение 12 недель (n = 87) или лекарственное средство Епклюза в течение 24 недель (n = 90). Такие нежелательные явления, наблюдавшиеся соответствовали ожидаемым клиническим осложнением декомпенсированного заболевания печени или известном профиля токсичности рибавирина у пациентов, получающих препарат Епклюза в комбинации с рибавирином.

С 87 пациентов, проходивших лечение лекарственным средством Епклюза + рибавирин в течение 12 недель, снижение гемоглобина до менее 10 г/дл и 8,5 г/дл в течение лечения наблюдалось в 23% и 7% пациентов соответственно. Через нежелательные явления лечения рибавирином пришлось прекратить у 15% пациентов, проходивших лечение лекарственным средством Епклюза + рибавирин в течение 12 недель.

Пациенты с нарушением функции почек

Безопасность лекарственного средства Епклюза была оценена в 12-недельном неконтролируемом исследовании, в частности в 59 субъектов с конечной стадией почечной болезни (ESRD), требующие диализа (исследование 4062). В этих условиях экспозиция метаболита софосбувир GS-331007 возросла в 20 раз, превысив уровне, когда побочные реакции наблюдались в доклинических исследованиях. В этом ограниченном наборе данных о клинической безопасности частота побочных событий и смерти не была четко повышенная ожидаемой у пациентов с терминальной стадией почечной болезни (ESRD).

Описание отдельных побочных реакций

Сердечная аритмия

Случаи брадикардии тяжелой степени тяжести и блокады сердца наблюдались при применении лекарственных средств, в составе которых есть софосбувир в комбинации с амиодароном и / или другими лекарственными средствами, снижающими частоту сердцебиения (см. Разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).

Со стороны кожи

Частота неизвестна: синдром Стивенса - Джонсона

Сообщение о подозреваемых побочные реакции.

Важно сообщать о возможных побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет постоянно контролировать соотношение пользы и рисков, связанных с применением препарата. Работникам сферы здравоохранения следует сообщать о любых возможные побочные реакции с помощью национальной системы отчетности.

Срок хранения

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Белый флакон из полиэтилена высокой плотности (HDPE) с полипропиленовой (PP) крышкой, оснащенной полной резьбой и защитой от детей, запечатанной алюминиевой фольгой методом индукционного запайки. Каждый флакон содержит 28 покрытых пленочной оболочкой таблеток с полиэфирным упаковочным материалом.

По 28 таблеток, покрытых оболочкой, в 1 флаконе, по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Галаад Сайенсиз Айеленд ЮС / Gilead Sciences Ireland UC.

Местонахождение производителя и адрес места внедрения его деятельности

Ида Бизнес и Технолоджи Парк Карригтохилл, Ко. Корк, Ирландия / IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Ireland.

Дата последнего посещения.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины