АЗАЦИТИДИН ШИЛПА

Состав

Действующее вещество: азацитидин;

1 флакон содержит азацитидину 100 мг

Вспомогательные вещества: маннит (Е 421).

Лекарственная форма

Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластичес средства. Антиметаболиты Аналоги пиримидина. Код АТХ L01B C07.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Механизм действия

Считается, что противоопухолевое действие азацитидину обусловлена многочисленными механизмами, в частности цитотоксичность в отношении аномальных гематопоэтических клеток в костном мозге и гипометилюванням ДНК. Цитотоксический эффект может быть следствием многих механизмов, например угнетение синтеза ДНК, РНК и протеина, инкорпорации в РНК и ДНК и активации путей повреждения РНК. Непролиферативная клетки относительно нечувствительны к азацитидину. Инкорпорация в ДНК влечет инактивацию метилтрансфераза ДНК, что приводит к гипометилювання ДНК. Гипометилювання ДНК и аберрантных метилированных генов, задействованных в путях регулирования и дифференциации нормального клеточного цикла, и смерти нормального клеточного цикла, может иметь своим следствием повторную экспрессию гена и восстановления функций подавления опухоль-Супрессивная функций раковых клеток. Клинической значимости гипометилювання ДНК по сравнению с цитотоксичность или другими видами свойствами азацитидину установлено не было.

Фармакокинетика

Абсорбция

После подкожного введения однократной дозы 75 мг / м ² азацитидин быстро абсорбировавшийся с пиковыми концентрациями в плазме крови 750 ± 403 нг / мл, достигались за 0,5 часа после введения дозы (первое место взятия пробы). Биодоступность азацитидину после подкожного введения по сравнению с внутривенным (разовая доза 75 мг / ^м2) составляла примерно 89% на основе площади под кривой (ОПК). Площадь под кривой и максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) при подкожном введении азацитидину были примерно пропорциональными в дозовой диапазоне от 25 до 100 мг / ^м2.

Распределение

После введения средний объем распределения составил 76 ± 26 л, а системный клиренс - 147 ± 47 л / час.

Метаболизм

На основе данных in vitro, метаболизм не опосредованное изоферментами цитохрома P450 (CYPs), УДФ-глюкуронозилтрансферазою (UGTs), сульфотрансферазою (SULTs), и глутатионтранферазою (GSTs).

Азацитидин подвергается спонтанному гидролизу и деаминирование, опосредованным цитидиндеаминазою. В печеночных фракциях S9 человека формирование метаболитов не зависело от НАДФН. Это позволяет сделать вывод о том, что метаболизм ни был опосредованный изоферментами цитохрома P450. И n vitro исследования азацитидину с культивируемыми гепатоцитами человека указывает, что при концентрациях от 1,0 μM до 100 μM (то есть примерно в 30 раз выше, чем клинически достигнуты концентрации) он не индуцирует CYP 1A2, 2C19 или 3A4 или 3A5. В исследованиях подавления изоферментов P450 (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4) до 100 μM не возникало ингибирования. Итак, индуцирования или ингибирования фермента CYP при клинически достигнутых концентрациях плазмы маловероятно.

Выведение

Азацитидин быстро выводится из плазмы, период полувыведения (t ½) после подкожного применения 41 ± 8 минут). Кумуляции после подкожного введения 75 мг / ^м2 1 раз в сутки в течение 7 дней не происходит. Главным путем вывода азацитидину и / или его метаболитов выделение с мочой. После внутривенного и подкожного применения 14C-азацитидину в моче обнаруживалось 85 и 50% принятой радиоактивности соответственно тогда как в кале оказывалось

Специальные популяции

Влияние печеночной недостаточности, пола, возраста или расы пациента на фармакокинетику азацитидину официально не исследовали.

Почечная недостаточность

Почечная недостаточность не имеет значительного влияния на фармакокинетическое экспозицию азацитидину после однократного и многократного подкожного применения. После подкожного применения однократной дозы 75 мг / м ² средние показатели экспозиции (ОПК и C max) у субъектов с незначительной, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью были повышены на 11-21%, 15-27%, и 41-66% соответственно по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек. Однако экспозиция была в пределах того же общего диапазона, и у субъектов с нормальной функцией почек. Азацитидин можно применять пациентам с почечной недостаточностью без первоначального корректировки дозы при условии, что за этими пациентами ведется наблюдение по токсичности, поскольку азацитидин и / или его метаболиты выводятся главным образом почками.

Фармакогеномика

Влияние известных полиморфизмов цитидиндеаминазы на метаболизм не исследовалась.

Показания

Азацитидин показан для лечения взрослых пациентов, которым невозможно провести трансплантацию гематопоэтических стволовых клеток, с заболеваниями:

• миелодиспластический синдром (МДС) промежуточного-2 и высокого риска согласно международной прогностическим шкале (IPSS)

• хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ) с 10-29% бластов костного мозга без МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫМИ заболевания;

• острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) с 20-30% бластов и мультилинийною дисплазией согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ. Распространены злокачественные опухоли печени. Кормления грудью.

Особые меры безопасности

Рекомендации при применении

Препарат цитотоксическим, поэтому следует соблюдать меры безопасности и предосторожности при его разбавлении и применении. Если разбавленный азацитидин контактирует с кожей, немедленно и следует тщательно промыть кожу водой с мылом. Если препарат попал на слизистые оболочки, следует немедленно тщательно промыть водой.

Разбавления препарата: подробные инструкции см. в разделе «Способ применения и дозы».

Препарат следует разбавлять водой для инъекций. Раствор препарата не следует применять, если он содержит крупные частицы или агломераты. Не фильтровать раствор после разбавления, так как это может привести к потере активного вещества. Следует принять во внимание, что в некоторых адаптерах и системах присутствуют фильтры. Поэтому такие системы не следует использовать для введения лекарственного средства после его разбавления.

Содержание дозированного шприца должен быть повторно суспендированный непосредственно перед применением.

Хранение разведенного препарата. См. раздел «Способ применения и дозы».

Расчет индивидуальной дозы:

Общая доза согласно показателю площади поверхности тела (ППТ), рассчитывается по следующей формуле:

Общая доза (мг) = доза (мг / м ²⁾ × ППТ ^(м2)

Пример расчета индивидуальной дозы азацитидину, основанный на среднем значении ППТ 1,8 ^м2.

Таблица 1

Доза (мг / м2) (% рекомендованной начальной дозы)	Общая доза, основанный на среднем значении ППТ 1,8 м 2	количество флаконов	Общий объем разбавленной суспензии
75 мг / м 2 (100%)	135 мг	2 флакона	5,4 мл
37,5 мг / м 2 (50%)	67,5 мг	1 флакон	2,7 мл
25 мг / м 2 (33%)	45 мг	1 флакон	1,8 мл

Другая информация по применению препарата

Дозу, превышающую 4 мл, вводить в разные места в 2 приема.

Места введения следует менять. Новое место инъекции должно быть как минимум на расстоянии 2,5 см от предыдущего. Местом инъекции никогда не могут быть участки с раздраженной кожей, синяками, покраснением и загрубения.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

На основе данных in vitro метаболизм НЕ опосредуется изоферментами цитохрома P450 (CYP), UDP-глюкуронозилтрансферазою (UGT), сульфотрансферазою (SULTs), и глутатионтрансферазы (GST) поэтому взаимодействие, связанное с этими симбионтов ферментов in vivo, считается маловероятной.

Клинически значимые ингибиторные или индуктивные эффекты азацитидину для ферментов цитохрома P450 маловероятны.

Официальных исследований взаимодействия азацитидину с другими лекарственными средствами не проводили.

Особенности применения

Гематологическая токсичность

Лечение азацитидином связывают с анемией, нейтропенией и тромбоцитопенией, особенно во время первых 2 циклов. В случае необходимости следует проводить полный анализ крови для мониторинга ответа на лечение и токсичности препарата, но как минимум - перед каждым циклом лечения. После первого цикла применения азацитидину в рекомендованной дозе для последующих циклов дозу препарата следует уменьшить или отсрочить введение в силу показатель количества в надире и на гематологической ответ. Пациентам следует немедленно сообщать о повышении температуры. Пациентам и врачам также необходимо вести наблюдение о возникновении симптомов кровотечений.

Печеночная недостаточность

Не проводили исследований при участии пациентов с печеночной недостаточностью. Сообщалось, что во время лечения у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой через метастатическое заболевания развивалась прогрессивная печеночная кома с летальным исходом, особенно у пациентов с базальным уровнем альбумина сыворотки

Почечная недостаточность

У пациентов, которых лечили внутривенным азацитидином в комбинации с другими средствами химиотерапии, сообщали о почечные аномалии, от повышенного уровня креатинина сыворотки крови к почечной недостаточности и летальному исходу. У 5 пациентов с хроническим миелогенная лейкозом (ХМЛ), которых лечили азацитидином и этопозидом, развился почечный канальцевый ацидоз, который определялся как снижение бикарбоната сыворотки крови к гипокалиемией (калий сыворотки крови

Пациентам следует немедленно сообщать медработнику о олигурию и анурию. Хотя между субъектами с нормальной функцией почек и у пациентов с почечной недостаточностью не отмечено клинически релевантных различий по частоте нежелательных реакций, следует внимательно наблюдать за пациентами с почечной недостаточностью относительно признаков токсичности, поскольку азацитидин и / или его метаболиты выводятся преимущественно почками. лабораторные анализы

Перед началом терапии, а также перед началом каждого цикла лечения следует определять печеночную функцию, креатинин сыворотки крови и бикарбонат сыворотки крови. Перед началом терапии следует провести полный анализ крови, а в случае необходимости - мониторинг ответы и токсичности, но как минимум - перед каждым циклом лечения.

Сердечные и легочные заболевания

Пациентов с серьезной застойной сердечной недостаточностью, клинически нестабильным сердечным заболеванием или заболеванием легких в анамнезе исключили из базового регистрационного исследования, а следовательно, безопасность и эффективность препарата для таких пациентов не установлена. Данные клинического исследования у пациентов с известным сердечно-сосудистым или легочным заболеванием в анамнезе показали значительно повышенную частоту сердечных расстройств при применении азацитидину. Поэтому рекомендуется проявлять осторожность, назначая средство этим пациентам. Может потребоваться оценка сердечно-легочной функции.

Некротизирующий фасциит

У пациентов, которых лечили азацитидином, сообщали о некротизирующий фасциит, в т. ч. летальный. Следует прекратить применение азацитидину пациентам, у которых диагностирован некротизирующий фасциит, и немедленно начать необходимое лечение.

Синдром лизиса опухоли

Пациентов с риском развития синдрома лизиса опухоли и тех, у кого большое опухолевое нагрузки перед лечением, следует тщательно мониторить и принимать соответствующие меры.

Педиатрическая популяция

В настоящее время нет данных о безопасности и эффективности азацитидину для детей 0-18 лет.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция для мужчин и женщин

Женщинам репродуктивного возраста и мужчинам следует пользоваться эффективной контрацепции во время лечения азацитидином и в течение 3 месяцев после его окончания.

Беременность

Есть имеющихся данных о применении азацитидину беременным женщинам. Потенциальный риск для человека неизвестен. На основе результатов исследований у животных и механизма действия азацитидину этот препарат нельзя применять в перид беременности, особенно во время первого триместра, за исключением крайней необходимости. В каждом индивидуальном случае следует взвешивать преимущества лечения по сравнению с возможным риском для плода.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает азацитидин или его метаболиты в грудное молоко. Через потенциальные серьезные побочные реакции у ребенка, которого кормят грудью, кормление грудью во время лечения противопоказано.

Фертильность

Нет данных о влиянии азацитидину на фертильность у человека. У самцов животных были отмечены побочные реакции со стороны фертильности при применении азацитидину. Мужчинам следует использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 3 месяцев после его окончания. Перед началом лечения пациентов-мужчин консультируют относительно консервации спермы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Азацитидин может влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. При применении азацитидину сообщали о случаях усталости и головокружения.

Способ применения и дозы

Лечение азацитидином следует начинать и контролировать под наблюдением врача, имеющего опыт применения химиотерапевтических средств. Пациентам необходима премедикация противорвотное средствами для предупреждения тошноты и рвоты.

Дозировка

Рекомендованная начальная доза для первого цикла лечения для всех пациентов независимо от базальных лабораторных гематологических показателей - 75 мг / м ² площади поверхности тела в виде подкожной или внутривенной инъекции ежедневно в течение 7 дней, затем - период отдыха 21 день (28-дневный цикл лечения).

Дозу можно повысить до 100 мг / м ^2, если после 2 циклов лечения положительного эффекта не отмечается, а также в случае отсутствия симптомов токсичности, за исключением тошноты и рвоты. Рекомендуется проводить по крайней мере 4-6 циклов лечения. Для получения полной или частичной ответы могут потребоваться дополнительные циклы лечения. Терапию можно продолжать, пока она приносит пользу пациенту или к прогрессированию заболевания.

Следует наблюдать за пациентами по гематологического ответа / токсичности и почечной токсичности; возможно, будет необходимо отсрочки начала нового цикла или снижение дозы, как описано ниже.

Лабораторные анализы

Перед началом терапии, а также перед началом каждого цикла лечения следует определить печеночную функцию, креатинин сыворотки крови и бикарбонат сыворотки крови. Перед началом терапии следует провести полный анализ крови, а в случае необходимости - мониторинг ответы и токсичности, но как минимум - перед каждым циклом лечения.

Корректировка дозы через гематологической токсичности

Гематологической токсичности определяют как низкий уровень количества клеток, достигнутый в данном цикле (надир), если количество тромбоцитов ≤ 50,0 x · 10 ⁹ / л и / или абсолютное количество нейтрофилов (АКН) ≤ 1 x · 10 ⁹ / л.

Улучшение состояния определяют как увеличение клеточной линии (линий), где наблюдалась гематологическая токсичность, по крайней мере на половину разницы между базальным показателем и надиром (например, показатель при улучшении ≥ количество в надире + (0,5 x [базальный показатель - количество в надире]) .

Пациенты без пониженных базальных показателей (т. е. лейкоциты (WBC (БКК)) ≥ 3,0 × · 10 ⁹ / л и АКН ≥ 1,5 × · 10 ⁹ / л, и тромбоциты ≥ 75,0 × · 10 ⁹ / л) перед первым лечением

Если после применения азацитидину наблюдается гематологическая токсичность, следующий цикл лечения следует начинать только после того, как количество тромбоцитов и АКН вернутся к норме. Если в течение 14 дней достигается улучшение, корректировать дозы. Если улучшения не достигается в течение 14 дней, дозу следует уменьшить в соответствии с таблицей 2. После модификаций дозы продолжительность цикла должна составлять 28 дней.

Таблица 2

Количество в надире		% Доза в следующем цикле, если улучшение * не достигается в течение 14 дней
АКН (× · 10 9 / л)	Тромбоциты (× · 10 9 / л)
≤ 1,0	≤ 50,0	50%
> 1,0	> 50,0	100%

* Улучшение = показатель при улучшении ≥ количество в надире + (0,5 x [базальный показатель - количество в надире])

Пациенты с пониженными базальными показателями крови (то есть БКК 9 / л или АКН 9 / л или тромбоциты 9 / л) перед первым лечением

После применения азацитидину, если уменьшение БКК или АКН или тромбоцитов по сравнению с показателем до лечения составляет ≤ 50% или более 50%, однако с улучшением дифференциации любой клеточной линии, не следует задерживать следующий цикл и корректировать дозу.

Если уменьшение БКК или АКН, или тромбоцитов составляет более 50% по сравнению с показателем до лечения и нет улучшения дифференциации клеточной линии, следует отсрочить начало следующего цикла лечения азацитидином, пока количество тромбоцитов и АКН не вернется к норме. Если в течение 14 дней достигается улучшение, корректировать дозы. Однако если улучшения не достигается в течение 14 дней, необходимо определить насыщенность клетками костного мозга. Если насыщенность клетками костного мозга> 50%, корректировать дозу не нужно. Если насыщенность клетками костного мозга ≤ 50%, лечение следует задержать, а дозу уменьшить в соответствии с таблицей 3:

Таблица 3

Насыщенность клетками костного мозга	% Дозы в следующем цикле, если улучшения не достигается в течение 14 дней
Улучшение * ≤ 21 день	Улучшение *> 21 день
15-50%	100%	50%
%	100%	33%

* Улучшение = показатель при улучшении ≥ количество в надире + (0,5 x [базальный показатель - количество в надире])

После модификаций дозы продолжительность цикла должна составлять 28 дней.

Специальные популяции

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста не рекомендуется специфическое коррекции дозы. У таких пациентов более вероятно снижение функции почек, поэтому может потребоваться мониторинг почечной функции.

Почечная недостаточность

Азацитидин можно применять пациентам с почечной недостаточностью без корректировки начальной дозы. Если возникает необъяснимое снижение уровней бикарбоната сыворотки крови до менее чем 20 ммоль / л, дозу следует уменьшить на 50% в следующем цикле. Если возникает необъяснимое повышение креатинина сыворотки или азота мочевины крови (АСУ) в 2 или более раза выше базальных показателей и более наивысшего предела нормального (НМН), следует отсрочить начало следующего цикла, пока показатели не нормализуются или базальных, а дозу следует уменьшить на 50% в следующем цикле лечения.

Печеночная недостаточность

Не проводили официальных исследований при участии пациентов с печеночной недостаточностью. Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью следует внимательно наблюдать по нежелательных явлений. До начала лечения никаких специфических модификаций начальной дозы пациентам с печеночной недостаточностью рекомендуется; дальнейшие модификации дозы должны основываться на гематологических лабораторных показателях. Азацитидин противопоказан пациентам с распространенными злокачественными опухолями печени.

Приготовления суспензии азацитидину

Азацитидин является цитотоксическим препаратом. Как и с другими потенциально токсичными соединениями, необходима осторожность при манипуляциях с препаратом и приготовлении суспензий.

При попадании раствора азацитидину на кожу следует немедленно и тщательно промыть пораженный участок водой с мылом. При попадании на слизистые оболочки промыть большим количеством воды.

Флакон, содержащий азацитидин, предназначен для одноразового использования и не содержит консервантов. Неиспользованные остатки препарата из флакона следует должным образом утилизировать. Не хранить неиспользованные остатки препарата для дальнейшего применения.

Инструкции для подкожного применения препарата

Азацитидин разводить в асептических условиях с помощью 4 мл стерильной воды для инъекций. Растворитель медленно вводить во флакон. Энергично встряхивать или вращать флакон для получения однородной суспензии. Суспензия будет мутной. В полученной суспензии содержится 25 мг/мл азацитидину. Не фильтровать суспензию после разведения, восстановления, так как при фильтрации можно удалить действующее вещество.

Приготовление для немедленного подкожного применения препарата

Дозы более 4 мл следует разделить на равные части в 2 шприцах. Средство можно держать при комнатной температуре в течение 1:00, но его следует применить в течение 1:00 после разведения.

Приготовление препарата для подкожного применения позже

Разведенный средство можно держать во флаконе или набрать в шприц. Дозы более 4 мл следует разделить на равные части в 2 шприцах. Средство следует немедленно поместить в холодильник. При разведении препарата водой для инъекций, не сохранялась в холодильнике, разведенный восстановлен средство можно держать в условиях холодильника (2 - 8 ºC) до 8:00. Когда препарат восстанавливают водой для инъекций, сохранялась в холодильнике (2 - 8 ºC) восстановлен средство можно держать в условиях холодильника (2 - 8 ºC) до 22 часов. Суспензию, которая хранилась в холодильнике, можно оставить вне холодильника до 30 минут для достижения комнатной температуры перед применением.

Общие инструкции для подкожного применения

Для получения однородной суспензии содержимое шприца следует снова суспендировать перед самым применением. Чтобы повторно суспендировать, следует энергично вращать шприц между ладонями до получения однородной мутной суспензии. Азацитидин в виде суспензии вводят подкожно. Дозы более 4 мл следует разделить на равные части в 2 шприцах и вводить в 2 отдельные участки. Следует менять участки для каждой инъекции (бедро, живот или верхняя часть руки). Новые инъекции следует делать на расстоянии не менее 2,5 см от предыдущего участка и никогда - на участках, где кожа раздражена, есть синяки, покраснения или затвердевания. После растворения суспензию не фильтровать.

Стабильность суспензии

Азацитидин, разбавленный водой для инъекций, не сохранялась в холодильнике для подкожного введения, может храниться до 1:00 при 25 °C до 8:00 при 2 - 8 °C; при растворении водой для инъекций, сохранялась в холодильнике (2 - 8 ºC), может храниться до 22 часов при 2 - 8 °C.

Инструкции для внутривенного применения

Разбавить необходимое количество флаконов препарата для получения желаемой дозы. Развести содержимое каждого флакона 10 мл стерильной воды для инъекций. Следует энергично встряхивать или вращать флакон, пока все твердые частицы не растворятся. Полученный раствор содержит 10 мг/мл азацитидину и должно быть прозрачным. Следует визуально осмотреть парентерально средство перед применением отсутствия частиц и обесцвечивания, когда раствор и упаковка позволяют это сделать.

Набрать в шприц нужное количество раствора азацитидину для применения желаемой дозы и ввести в 50-100 мл пакет для инфузий с 0,9% раствором хлорида натрия для инъекций или раствором Рингера (лактат).

Несовместимость с внутривенными растворами

Азацитидин несовместим с 5% растворами глюкозы, Геспану или растворами, содержащими бикарбонат. Эти растворы могут потенциально повысить скорость деградации азацитидину, поэтому следует избегать их применения.

Внутривенное применение

Раствор азацитидину вводить, всю дозу вводить в течение 10-40 минут. Необходимо завершить ввод в течение 1:00 после разведения ампулы азацитидину.

Стабильность раствора

Препарат, разведенный для внутривенного применения, можно хранить при 25 °C, но введение пациенту необходимо завершить в течение 1:00 после разведения.

Разведенный раствор / суспензию можно хранить 1:00 при температуре 25 °C или 8:00 при температуре от 2 - 8 °C, или до 22 часов при температуре от 2 - 8 °C при восстановлении раствора охлажденной (от 2 - 8 °C) водой для инъекций.

Дети. Не применять детям (в возрасте до 18 лет), поскольку безопасность и эффективность препарата для этой категории пациентов не установлены.

Передозировка

Во время исследований сообщали об одном случае передозировки азацитидином. У пациента возникла диарея, тошнота и рвота после получения однократной дозы примерно 290 мг / м ^2, что почти в 4 раза выше рекомендованной начальную дозу.

В случае передозировки за пациентом следует наблюдать, делать необходимые анализы крови и при необходимости оказывать поддерживающее лечение. Специфического антидота при передозировке нет.

Побочные реакции

Взрослые пациенты с МДС, ХММЛ и ОМЛ с 20-30% бластов костного мозга.

Побочные реакции, которые были предположительно или предположительно связанные с применением азацитидину, возникали у 97% пациентов.

К наиболее частым серьезных нежелательных реакций (> 2%), которые наблюдались в ходе исследований, относятся фебрильная нейтропения (8,0%) и анемия (2,3%). К другим серьезным нежелательных реакций относятся инфекции, такие как нейтропенический сепсис и пневмония (иногда с летальным исходом), тромбоцитопения, реакции гиперчувствительности и геморрагические явления (например кровоизлияние в мозг, желудочно-кишечные и внутричерепные кровотечения).

Чаще всего сообщали о таких побочных реакций при терапии азацитидином как гематологические реакции (71,4%), в том числе тромбоцитопения, нейтропения и лейкопения (обычно 3-4 степени), желудочно-кишечные явления (60,6%), среди которых тошнота, рвота (обычно 1-2 степени) или реакции в месте инъекции (77,1%; обычно 1-2 степени).

Взрослые пациенты в возрасте 65 лет и старше с ОМЛ с ˃ 30% бластов костного мозга.

К наиболее частым серьезных нежелательных реакций (≥ 10%), о которых сообщали в ходе исследований в группе, получавших терапию азацитидином, принадлежат фебрильная нейтропения (25,0%), пневмония (20,3%) и пирексия (10,6%) .

Другие серьезные нежелательные реакции, реже наблюдались в группе, получавшей терапию азацитидином, включали сепсис, анемию, нейтропенический сепсис, инфекции мочевыводящих путей, тромбоцитопения, нейтропения, воспаление подкожной клетчатки, головокружение и одышка.

Чаще всего сообщали о таких побочных реакций при терапии азацитидином, как реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (≥ 30%), в том числе запор, тошнота и диарея (обычно 1-2 степени), общие расстройства и местные осложнения в месте введения лекарственного средства, которые включали пирексия (как правило 1-2 степени) и гематологические проявления, включая фебрильной нейтропенией и нейтропения (обычно 3-4 степени).

В таблице 4 ниже приведена информация о побочных реакциях, связанных с применением азацитидину.

Частоту побочных реакций определяют так: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до (.

Таблица 4

Класс систем органов	очень часто	часто	нечасто	редко	неизвестно
Инфекции и инвазии	Пневмония * (включая бактериальную, вирусную и грибкового происхождения), назофарингит	Сепсис * (включая бактериальный, вирусный и грибкового происхождения) нейтропенический сепсис *, инфекции верхних дыхательных путей, инфекция мочевыводящих путей, бактериальное воспаление подкожной клетчатки, дивертикулит, грибковая инфекция ротовой полости, синусит, фарингит, ринит, простой герпес, инфекции кожи	Некротизирующий фасциит *
Со стороны крови и лимфатической системы	Фебрильная нейтропения *, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия	Недостаточность костного мозга, панцитопения *
Со стороны иммунной системы	реакции гиперчувствительности
Со стороны метаболизма и питания	Анорексия, снижение аппетита, гипокалиемия	гипогидратация	Синдром лизиса опухоли
психиатрические расстройства	бессонница	Спутанность сознания, тревожность
Со стороны нервной системы	Головокружение, головная боль	Внутри- черепной кровоизлияние * синкопэ, вялость, летаргия
Со стороны органов зрения	Кровоизлияние в глаз, конъюнктивальный кровоизлияние
сердечные расстройства	перикардиальный выпот	перикардит
Со стороны сосудов	Гипотензия *, гипертензия, ортостатическая гипотензия, гематомы,
Респираторные, торакальные и медиастинальные расстройства	Одышка, носовые кровотечения	Плевральный выпот, одышка при физических нагрузках, боль в горле и гортани	Интерстициальное заболевание легких
Желудочно-кишечные расстройства	Диарея, рвота, запор, тошнота, боль в животе	Кровотечение из желудочно-кишечного тракта * геморроидальное кровотечение, стоматит, кровотечение из десен, диспепсия
гепатобилиарной системы	Печеночная недостаточность *, прогрессивная печеночная кома
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Петехии, зуд (включая генерализованный), сыпь, экхимозы	Геморрагическая сыпь, алопеция, крапивница, эритема, макулярный сыпь	Острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, гангренозная пиодермия
Со стороны костно-мꞌязовои системы	Артралгия, мышечно-скелетные боли	Миалгия, мышечные спазмы
Со стороны почек и мочевыделительной системы	Почечная недостаточность *, гематурия, повышенный уровень креатинина сыворотки крови	Почечный канальцевый ацидоз
Общие нарушения и состояния в месте применения	Усталость, пирексия *, усталость, боль в груди, эритема в месте инъекции, боль в месте инъекции, реакция в месте инъекции (неопределенная)	Синяки, гематома, затвердение, сыпь, зуд, воспаление, обесцвечивание, узелки и кровоизлияния (в месте инъекции), дискомфорт, озноб, кровоизлияние в месте введения катетера	Некроз в месте инъекции
исследования	Уменьшение массы тела

* Изредка сообщали о летальных случаях

Описание отдельных побочных реакций

Гематологические нежелательные реакции

Чаще всего сообщалось о гематологические нежелательные реакции во время лечения, такие как тромбоцитопения, нейтропения и лейкопения, обычно 3-4 степени. Риск возникновения этих реакций выше при первых 2 циклов, после чего они возникают с меньшей частотой у пациентов с восстановлением гематологической функции. Большинство гематологических побочных реакций корректировали путем обычного мониторинга полного анализа крови и отсрочки начала следующего цикла, профилактическим применением антибиотиков и / или поддержки фактора роста (например, G-CSF) при нейтропении и переливания крови при анемии или тромбоцитопении, если это было необходимо.

Инфекции

Миелосупрессия может приводить к нейтропении и повышенного риска инфекции. У пациентов, получавших азацитидин, сообщали о серьезных инфекции, такие как нейтропенический сепсис (0,8%) и пневмония (2,5%), некоторые с летальным исходом. Инфекции можно корректировать профилактическим применением антибиотиков и / или поддержки фактора роста (например, G-CSF) при нейтропении.

Кровотечение

У пациентов, получающих азацитидин, может возникать кровотечение. Сообщалось о серьезных побочных реакций, такие как желудочно-кишечное кровотечение (0,8%) и внутричерепное кровотечение (0,5%). Следует наблюдать за пациентами относительно появления признаков симптомов кровотечения, в том числе пациентов с тромбоцитопенией, предварительно существующей или связанной с лечением.

Гиперчувствительность

У пациентов, получающих азацитидин, сообщали о серьезных реакции гиперчувствительности (0,25%). В случае возникновения реакции, похожей на анафилактическую, лечение следует немедленно прекратить и назначить необходимое симптоматическое лечение.

Со стороны кожи и подкожной ткани

Большинство побочных реакций со стороны кожи и подкожной ткани связывается с местом инъекции. Ни одна из этих побочных реакций не приводила к временному или постоянному отмены азацитидину или снижение дозы в базовом исследовании. Большинство нежелательных реакций возникали во время первых 2 циклов, и в следующих циклах их количество уменьшалось. Побочные реакции со стороны кожи, такие как сыпь / воспаление / зуд в месте инъекции, сыпь, эритема и повреждения кожи, могут требовать корректировки с помощью сопутствующих лекарственных средств, таких как антигистаминные препараты, кортикостероиды и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).

Эти кожные реакции следует отличать от инфекций мягких тканей, иногда возникают в месте инъекции. Во время послерегистрационного применения сообщали об инфекциях мягких тканей, в том числе воспаление подкожной клетчатки и некротизирующий фасциит, что в редких случаях приводили к летальному исходу.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Среди побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, которые были связаны с лечением и о которых сообщали чаще, были запор, диарея, тошнота и рвота. Эти побочные реакции лечили симптоматически.

Со стороны почек

У пациентов, которых лечили азацитидином, сообщали о случаях: повышение уровня креатинина сыворотки крови, гематурии, почечного канальцевого ацидоза, почечной недостаточности и летальному исходу.

Со стороны печени

Сообщалось, что у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой через метастазирования с печеночной недостаточностью в анамнезе возникали прогрессивная печеночная кома и летальный исход во время лечения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Данные исследований при участии пациентов с известными сердечно-сосудистыми или легочными заболеваниями в анамнезе показали статистически значимое повышение частоты сердечных явлений у пациентов с впервые диагностированным ОМЛ, которых лечили азацитидином.

Пациенты пожилого возраста

Данные о безопасности применения азацитидину пациентам пожилого возраста (≥ 85 лет) ограничены.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Внутривенный раствор несовместим с 5% растворами глюкозы, Геспану или растворами, содержащими бикарбонат. Они могут потенциально повысить скорость деградации азацитидину, поэтому следует избегать их совместного применения. Не смешивать с другими лекарственными средствами, кроме тех, которые указаны в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка

По 100 мг лиофилизат для приготовления раствора для инъекций во флаконе. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Шилпа Медикеа Лимитед, Индия

Адрес

Юнит 4, Фармасьютикал Формулейшинс СЭЗ, Участок от S-20 в S-26 Фарма СЭЗ, TSIIC, Грин Индастриал Парк Полепалли, Джадчерла, Махбубнагар, Телангана, 509301, Индия

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины