АТОРВАСТАТИН-ТЕВА

Состав

Действующее вещество: аторвастатин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 10 мг или 20 мг, или 40 мг, или 80 мг аторвастатина (в виде аторвастатина кальция);

Вспомогательные вещества:

Ядро: микрокристаллическая целлюлоза, карбонат натрия, мальтоза, кроскармеллоза натрия, стеарат магния;

Оболочка: гипромеллоза (E 464), гидроксипропилцеллюлоза, триэтилцитрат (E 1505), полисорбат 80, диоксид титана (E 171).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

10 мг: белые или почти белые, эллиптические, двояковыпуклые, гладкие таблетки, примерно 9,7 мм × 5,2 мм.

20 мг: белые или почти белые, эллиптические, двояковыпуклые, гладкие таблетки, примерно 12,5 мм × 6,6 мм.

40 мг: белые или почти белые, эллиптические, двояковыпуклые, гладкие таблетки, примерно 15,6 мм × 8,3 мм.

80 мг: белые или почти белые, эллиптические, двояковыпуклые, гладкие таблетки, примерно 18,8 мм × 10,3 мм.

Фармакотерапевтическая группа

Препараты, снижающие уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. Ингибиторы HMG-CoA редуктазы. Код ATX C10A A05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором HMG-CoA редуктазы, фермента, который регулирует скорость превращения 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А в мевалонат, предшественник стеролов, включая холестерин. Холестерин и триглицериды циркулируют в кровотоке в комплексе с липопротеинами. Эти комплексы разделяют ультрацентрифугированием на фракции ЛПВП (липопротеины высокой плотности), ЛПВП (липопротеины средней плотности), ЛПНП (липопротеины низкой плотности) и ЛПОНП (липопротеины очень низкой плотности). Триглицериды (ТГ) и холестерин в печени включаются в ЛОНП и высвобождаются в плазму крови для транспорта в периферические ткани. ЛПНП образуется из ЛПНП и катаболизируется при взаимодействии с высокоаффинными рецепторами ЛПНП. Клинические и патологические исследования показывают, что повышенные уровни общего холестерина (LC), холестерина LDL (LDL-C) и аполипопротеина B (апо B) в плазме крови способствуют развитию атеросклероза у людей и являются факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. поскольку повышенные уровни холестерина ЛПВП связаны со снижением риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Аторвастатин снижает уровни холестерина и липопротеинов в плазме за счет ингибирования печеночной редуктазы HMG-CoA и синтеза холестерина, а также за счет увеличения количества печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток для усиления поглощения и катаболизма ЛПНП; аторвастатин также снижает выработку ЛПНП и количество этих частиц. Аторвастатин снижает уровень холестерина ЛПНП у некоторых пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, группы людей, которые редко отвечают на лечение другими гиполипидемическими препаратами.

Многочисленные клинические исследования показали, что повышенный уровень общего холестерина, холестерина ЛПНП и апо B (мембранный комплекс холестерина ЛПНП) провоцирует развитие атеросклероза. Точно так же низкие уровни холестерина ЛПВП (и его транспортного комплекса - апо А) связаны с развитием атеросклероза. Эпидемиологические исследования показали, что заболеваемость сердечно-сосудистыми заболеваниями и смертность изменяются прямо пропорционально уровню общего холестерина и холестерина ЛПНП и обратно пропорционально уровню холестерина ЛПВП.

Аторвастатин снижает общий холестерин, холестерин ЛПНП и апо B у пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией. Аторвастатин также снижает уровни холестерина ЛПНП и ТГ и вызывает устойчивое повышение холестерина ЛПВП и аполипопротеина А-1. Аторвастатин снижает общий холестерин, холестерин ЛПНП, холестерин ЛПНП, апо B, триглицериды и холестерин не-ЛПВП, а также повышает уровень холестерина ЛПВП у пациентов с изолированной гипертриглицеридемией. Аторвастатин снижает уровень ХС-ЛПВП у пациентов с дисбеталипопротеинемией.

Как и ЛПНП, липопротеины, обогащенные холестерином и триглицеридами, включая ЛПНП, ЛПНП и их остатки, также могут способствовать развитию атеросклероза. Повышенные уровни триглицеридов в плазме часто обнаруживаются в триаде с низким уровнем ХС-ЛПВП и низким уровнем ЛПНП, а также в сочетании с факторами риска нелипидного метаболизма ишемической болезни сердца. Не было доказано, что общие триглицериды плазмы как таковые являются независимым фактором риска ишемической болезни сердца. Кроме того, не было обнаружено независимого влияния повышенных уровней ЛПВП или триглицеридов на риск коронарной и сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

Аторвастатин, как и его некоторые метаболиты, являются фармакологически активными у человека. Главным местом действия аторвастатина является печень, которая играет главную роль в синтезе холестерина и клиренсе ЛПНП. Доза препарата, в отличие от системной концентрации препарата, лучше коррелирует с уменьшением уровня холестерина ЛПНП. Индивидуальный подбор дозы следует осуществлять в зависимости от терапевтического ответа (см. «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика

Всасывания.

Аторвастатин быстро абсорбируется после перорального приема и максимальная его концентрация в плазме крови достигается в течение 1-2 часов. Степень абсорбции возрастает пропорционально дозе препарата. Биодоступность аторвастатина составляет приблизительно 14%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет примерно 30%. Низкую системную доступность препарата связывают с пресистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или пресистемной биотрансформации в печени. Хотя пища снижает скорость и степень абсорбции лекарственного средства примерно на 25% и 9% соответственно, учитывая показатели C_max и AUC (площадь под кривой «концентрация-время»), снижение уровня холестерина ЛПНП подобен при приеме аторвастатина как с пищей, так и отдельно. При применении аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови ниже (примерно на 30% по показателям C_max и AUC), чем при утреннем приеме. Однако снижение уровня холестерина ЛПНП является одинаковым независимо от времени приема препарата (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение.

Средний объем распределения препарата составляет около 381 литр. Более 98% препарата связывается с белками плазмы крови. Концентрационное соотношение кровь/плазма, составляет примерно 0,25, указывает на плохое проникновение препарата в эритроциты. На основании наблюдений у крыс считается, что аторвастатин способен проникать в грудное молоко (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Метаболизм.

Аторвастатин интенсивно метаболизируется в орто и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. При исследованиях in vitro ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы орто и парагидроксилированными метаболитами эквивалентно ингибированию аторвастатина. Примерно 70% циркулирующей ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы связано с активными метаболитами. Исследования in vitro свидетельствуют о важности метаболизма аторвастатина цитохрома P450 3A4, что согласуется с повышенными концентрациями препарата в плазме крови человека после одновременного применения с эритромицином, известным ингибитором этого фермента (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Экскреция.

Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма, однако этот препарат, очевидно, не испытывает желудочно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения препарата из плазмы крови человека составляет примерно 14 часов, но период полууменьшение ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет от 20 до 30 часов из-за влияния активных метаболитов. После приема препарата с мочой выделяется менее 2% дозы.

Особые популяции пациентов

Пациенты пожилого возраста.

Концентрация аторвастатина в плазме выше (примерно 40% для C_max и 30% для AUC) у здоровых субъектов пожилого возраста (старше 65 лет), чем у молодых взрослых пациентов. Клинические данные свидетельствуют о большей степенью снижения ЛПНП при применении любой дозы препарата у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми пациентами (см. Раздел «Особенности применения»).

Дети.

Фармакокинетические данные у детей отсутствуют.

Пол. Концентрация в плазме крови женщин отличается от таковой у мужчин (примерно на 20% выше по показателю C_max и на 10% ниже по показателю AUC). Однако нет клинически значимой различия в снижении уровня холестерина ЛПНП при применении препарата у мужчин и женщин.

Нарушение функции почек.

Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина в плазме крови или на снижение ХС ЛПНП, а следовательно, коррекция дозы препарата для пациентов с нарушениями функции почек не требуется (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Гемодиализ.

Несмотря на то, что с участием пациентов с терминальной стадией заболевания почек исследования не проводили, считается, что гемодиализ не повышает значимым образом клиренс, поскольку препарат интенсивно связывается с белками плазмы крови.

Печеночная недостаточность.

Концентрации аторвастатина в плазме крови заметно повышенные у пациентов с хронической алкогольной болезнью печени. Значения показателей C_max и AUC в 4 раза выше у пациентов с заболеванием печени класса А по шкале Чайлд - Пью. У пациентов с заболеванием печени класса по шкале Чайлд - Пью значения показателей C_max и AUC повышаются примерно 16-кратно и 11-кратно соответственно (см. «Противопоказания»).

Таблица 1

Влияние одновременно применяемых препаратов на фармакокинетику аторвастатина

^& Данные, обозначенные как x-кратное изменение, представляют простую взаимосвязь между одновременным применением лекарств и использованием только аторвастатина (т. е. 1-кратное = без изменений). Данные в% изменения представляют собой процентное отличие от одного аторвастатина (т. е. 0% = без изменений).

^# Для клинического значения см. в разделах «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

* Сообщалось о больших повышение AUC (соотношение AUC до 2,5) и/или C_max (соотношение С_max до 1,71) при чрезмерном употреблении грейпфрутового сока (750 мл - 1,2 литра в сутки или больше).

** Единичный образец, взятый через 8-16 часов после дозирования.

^† Через механизм двойного взаимодействия рифампина рекомендуется одновременное применение аторвастатина с рифампином, поскольку было показано, что отсроченный прием аторвастатина после применения рифампина связан со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.

^‡ Доза комбинации препаратов саквинавир + ритонавир в этом исследовании не является клинически применяемой дозой. Повышение экспозиции аторвастатина при применении в клинических условиях, вероятно, будет выше, чем то, что наблюдалось в этом исследовании. Поэтому применять препарат следует с осторожностью и в самой необходимой дозе.

Таблица 2

Влияние аторвастатина на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных средств

^#Для клинического значения см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия».

Показания

Предотвращения сердечно-сосудистым заболеваниям у взрослых

Для взрослых пациентов без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как возраст, курение, артериальная гипертензия, низкий уровень ЛПВП или наличие ранней ишемической болезни сердца в семейном анамнезе, препарат показан для:

• Уменьшения риска возникновения инфаркта миокарда;
• уменьшения риска возникновения инсульта;
• уменьшения риска проведения процедур реваскуляризации и стенокардии.

Пациентам с сахарным диабетом II типа без клинически тяжелой ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска ишемической болезни сердца, такими как ретинопатия, альбуминурия, курение или гипертония, препарат Аторвастатин-Тева показан для:

• Уменьшения риска возникновения инфаркта миокарда;
• уменьшения риска возникновения инсульта.

Пациентам с клинически тяжелой ишемической болезнью сердца Аторвастатин-Тева показан для:

• Уменьшения риска возникновения нелетального инфаркта миокарда;
• уменьшения риска возникновения летального и нелетального инсульта;
• уменьшения риска проведения процедур реваскуляризации;
• уменьшения риска госпитализации в связи с застойной сердечной недостаточностью;
• уменьшения риска возникновения стенокардии.

Гиперлипидемия

У взрослых пациентов

• Как дополнение к диете, чтобы уменьшить повышенные уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов, а также для повышения уровня холестерина ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидемией (типы IIa и IIb по классификации Фредриксона).
• Как дополнение к диете для лечения пациентов с повышенными уровнями триглицеридов в сыворотке крови (тип IV по классификации Фредриксона).
• Для лечения пациентов с первичной дисбеталипопротеинемией (тип III по классификации Фредриксона), в случаях, когда соблюдение диеты недостаточно эффективным.
• Для уменьшения общего холестерина и холестерина ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией как дополнение к другим гиполипидемическим методам лечения (например аферез ЛПНП), или если такие методы лечения недоступны.

У детей

• Как дополнение к диете для уменьшения уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП и аполипопротеина В у детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов такие:

a) холестерин ЛПНП остается ≥ 190 мг/дл (4,91 ммоль/л) или;

Б) холестерин ЛПНП ≥ 160 мг/дл (4,41 ммоль/л) и:

• В семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания или;
• два или более других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний присутствуют у пациента детского возраста.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

Активное заболевание печени или стойкое повышение уровня печеночных трансаминаз неизвестной этиологии, в три раза превышающее норму.

Использование противовирусного препарата глекапревир/пибрентасвир для лечения гепатита С.

Беременность и кормление грудью.

Противопоказан женщинам детородного возраста, не применяющим противозачаточные средства.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Риск развития миопатии во время лечения статинами повышается при одновременном применении производных фиброевой кислоты, липидомодифицирующей доз ниацина, циклоспорина или мощных ингибиторов CYP 3A4 (например кларитромицина, ингибиторов протеазы ВИЧ и итраконазола) (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Мощные ингибиторы CYP 3A4. Аторвастатин метаболизируется цитохромом P450 3A4 и является субстратом для печеночных транспортеров, транспортного полипептида органических анионов 1B1 (OATP1B1) и 1B3 (OATP1B3). Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также был идентифицирован как субстрат для белков множественной лекарственной устойчивости 1 (MDR1) и устойчивости к раку груди (BCRP), которые могут ограничивать кишечную абсорбцию и желчный клиренс аторвастатина.

Одновременный прием Аторвастатина-Тева с мощными ингибиторами CYP3A4 или транспортными белками может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме (см. Таблицу 1 и подробности ниже) и повысить риск миопатии. Этот риск также может увеличиваться при совместном применении аторвастатина с другими лекарственными средствами, которые могут вызывать миопатию, такими как производные фиброевой кислоты и эзетимиб (см. Раздел 4.4). Степень взаимодействия и усиления действия зависит от вариабельности воздействия CYP3A4. По возможности следует избегать одновременного применения с сильнодействующими ингибиторами CYP3A4 (например, циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавирдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, позаконазолом, некоторыми противовирусными препаратами для лечения гепатита/гепатита С). в том числе ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир). Если нельзя избежать одновременного применения этих препаратов с аторвастатином, следует рассмотреть возможность снижения начальной и максимальной доз аторвастатина. Также рекомендуется надлежащий клинический мониторинг состояния пациента (см. Таблицу 1).

Умеренные ингибиторы CYP3A4 (например эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови (см. Таблицу 1). Одновременное применение эритромицина и статинов сопровождается повышением риска развития миопатии. Исследование взаимодействия лекарственных препаратов для оценки влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводили. Известно, что амиодарон и верапамил подавляют активность CYP3A4, а следовательно, одновременное назначение этих препаратов с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина. Таким образом, при одновременном применении аторвастатина и этих умеренных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность назначения меньших максимальных доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента. После начала лечения ингибитором или после корректировки его дозы рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента.

Грейпфрутовый сок. Содержит один или более компонентов, которые ингибируют CYP 3A4 и могут повышать концентрации аторвастатина в плазме крови, особенно при избыточном потреблении грейпфрутового сока (более 1,2 литра в сутки).

Кларитромицин. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг и кларитромицина (500 мг дважды в сутки) по сравнению с применением только аторвастатина (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Итак, пациентам, которые принимают кларитромицин, следует с осторожностью применять аторвастатин в дозе выше 20 мг (см. Разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Комбинация ингибиторов протеаз. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина с несколькими комбинациями ингибиторов протеазы ВИЧ, а также с ингибитором протеазы вируса гепатита С телапревиром по сравнению с применением только аторвастатина. Поэтому пациентам, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ типранавир + ритонавир или ингибитор протеазы вируса гепатита C телапревир, следует избегать одновременного применения аторвастатина. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ лопинавир + ритонавир, и применять в самой необходимой дозе. Для пациентов, принимающих ингибиторы протеазы ВИЧ саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг применять их следует с осторожностью (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). При применении у пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, доза аторвастатина не должна превышать 40 мг, а также рекомендуется проведение тщательного клинического мониторинга пациентов.

Итраконазол. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Итак, пациентам, принимающим итраконазол, следует быть осторожными, если доза аторвастатина превышает 20 мг (см. Разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Циклоспорин. Аторвастатин и его метаболиты являются субстратами транспортера OATP1B1. Ингибиторы OATP1B1 (например циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатина. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг/кг/сут по сравнению с применением только аторвастатина (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Следует избегать одновременного применения аторвастатина и циклоспорина (см. Раздел «Особенности применения»).

Медицинские рекомендации по применению лекарственных препаратов, взаимодействующих подведены в таблице 3 (см. Также разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Фармакологические свойства»).

Таблица 3.

Взаимодействия лекарственных средств, связанные с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза

* Применять с осторожностью и в наименьшей необходимой дозе.

Гемфиброзил. В связи с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза при одновременном приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с гемфиброзилом следует избегать совместного применения аторвастатина с гемфиброзилом (см. Раздел «Особенности применения»).

Другие фибраты. Монотерапия фибратом в некоторых случаях была связана с мышечными расстройствами, включая рабдомиолиз. Риск этих событий может увеличиваться при одновременном применении производных фиброевой кислоты и аторвастатина. Поскольку известно, что риск развития миопатии во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы повышается при одновременном применении других фибратов, Аторвастатин-Тева следует с осторожностью применять в комбинации с другими фибратами (см. Раздел 4.4). Если нельзя избежать одновременного применения, следует использовать самую низкую дозу аторвастатина для достижения терапевтической цели, а пациентов следует надлежащим образом контролировать.

Ниацин. Риск возникновения побочных явлений со стороны скелетных мышц может увеличиваться при применении в комбинации с ниацином, а следовательно, при таких условиях следует рассмотреть возможность снижения дозы аторвастатина (см. Раздел «Особенности применения»).

Рифампицин или другие индукторы цитохрома P450 3A4. Одновременное применение препарата с индукторами цитохрома P450 3A4 (например, эфавиренц, рифампицин, зверобой) может привести к нестабильному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Из-за механизма двойного взаимодействия рифампицина (индукция цитохрома P450 3A и ингибирование транспортера захвата гепатоцитов OATP1B1) рекомендуется одновременное применение аторвастатина-Тева с рифампицином, так как было показано, что отсроченное введение после концентрации рифампина связано со значительным снижением концентраций в крови. Однако влияние рифампицина на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно, и, если нельзя избежать одновременного применения этих препаратов, их эффективность у пациентов следует тщательно контролировать их эффективность для пациентов.

Дилтиазема гидрохлорид. Одновременный прием аторвастатина (40 мг) и дилтиазема (240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Циметидин. В результате проведенных исследований признаков взаимодействия аторвастатина и циметидина не выявлено.

Антациды. Одновременный пероральный прием аторвастатина и суспензии антацидного препарата, содержащего магний и алюминия гидроксид, сопровождается снижением концентрации аторвастатина в плазме крови на 35%. При этом гиполипидемическое действие аторвастатина было без изменений.

Колестипол. Концентрация аторвастатина в плазме крови ниже (соотношение концентрации аторвастатина 0,74) при одновременном приеме аторвастатина и колестипола. При этом гиполипидемическое действие комбинации аторвастатина и колестипола превышала эффект, который дает прием каждого из этих препаратов в отдельности.

Азитромицин. Одновременное назначение аторвастатина (10 мг 1 раз в сутки) и азитромицина (500 мг 1 раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатина в плазме крови.

Ингибиторы транспортных белков. Ингибиторы транспортных белков (например циклоспорин) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатина (см. Таблицу 1). Влияние подавления накопительных транспортных белков на концентрацию аторвастатина в клетках печени неизвестен. Если избежать одновременного назначения этих препаратов невозможно, рекомендуется снижение дозы и проведения клинического мониторинга эффективности аторвастатина (см. Таблицу 1).

Эзетимиб. Применение эзетимиба в качестве монотерапии связывают с развитием явлений со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолиза. Таким образом, при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина риск развития этих явлений увеличивается. Рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.

Фузидиевая кислота. Исследования взаимодействия с аторвастатином и фузидовой кислотой не проводились. Как и с другими статинами, опорно-двигательный аппаратом событие (включая рабдомиолиз) было зарегистрировано в условиях постмаркетинговых с аторвастатином и фузидиевой кислотой. Механизм этого взаимодействия остается неизвестным. Сообщалось о рабдомиолизе (включая несколько летальных исходов) у пациентов, принимавших эту комбинацию. Если системная терапия фузидиевой кислотой необходима, лечение аторвастатином следует прекратить на протяжении всего периода лечения фузидиевой кислотой. Пациенты нуждаются в тщательном наблюдении.

Если необходимо системное применение фузидиевой кислоты, следует прекратить применение аторвастатина на весь период применения фузидиевой кислоты (см. Раздел «Особенности применения»).

Дигоксин. При одновременном применении многократных доз аторвастатина и дигоксина равновесные концентрации дигоксина в плазме крови повышаются (см. Раздел «Фармакокинетика»). Следует должным образом контролировать состояние пациентов, принимающих дигоксин.

Пероральные контрацептивы. Одновременное применение аторвастатина с оральными контрацептивами повышало значение AUC для норэтистерона и этинилэстрадиола (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Эти повышение следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, которая принимает Аторвастатин-Тева.

Варфарин. Аторвастатин-Тева не оказывал клинически значимого влияния на протромбиновое время у пациентов, длительно принимавших варфарин. В клиническом исследовании с участием пациентов, непрерывно принимавших варфарин, совместное введение 80 мг аторвастатина в день с варфарином привело к небольшому снижению протромбинового времени примерно на 1,7 с в течение первых 4 дней приема препарата; это значение вернулось к норме через 15 дней лечения аторвастатином. Хотя сообщалось только об очень редких случаях клинически значимых взаимодействий с антикоагулянтами, протромбиновое время следует определять до начала терапии аторвастатином у пациентов, получающих антикоагулянты кумаринового ряда, и часто в начале терапии, чтобы избежать значительных изменений протромбинового времени. Документально подтверждено, что после стабилизации протромбиновое время можно контролировать через определенные промежутки времени, что обычно рекомендуется пациентам, принимающим кумариновые антикоагулянты. Если доза аторвастатина изменена или отменена, эту процедуру следует повторить. Терапия аторвастатином не связана с кровотечением или изменениями протромбинового времени у пациентов, не принимающих антикоагулянты.

Колхицин. При одновременном применении аторвастатина с колхицином сообщали о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза, поэтому следует с осторожностью назначать аторвастатин с колхицином.

Другие лекарственные средства. Клинические исследования показали, что одновременное применение аторвастатина и гипотензивных препаратов и их применения в ходе эстрогензависимых терапии не сопровождалось клинически значимыми побочными эффектами. Исследования взаимодействия с другими препаратами не проводились.

Особенности применения

Скелетные мышцы

Сообщалось о редких случаях рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью вследствие миоглобинурии при применении аторвастатина и других лекарственных препаратов этого класса. Наличие в анамнезе нарушения функции почек может быть фактором риска развития рабдомиолиза. Такие пациенты нуждаются в более тщательном мониторинга для выявления нарушений со стороны скелетных мышц.

Аторвастатин, как и другие препараты группы статинов, иногда вызывает миопатии, которая определяется как боли в мышцах или слабость мышц в сочетании с повышением показателей КФК более чем в 10 раз выше верхней границы нормы. Одновременное применение высоких доз аторвастатина с определенными лекарственными препаратами, такими как циклоспорин и мощные ингибиторы CYP3A4 (например кларитромицин, итраконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ) повышает риск миопатии/рабдомиолиза.

Сообщалось о редких случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) - аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. ИОНМ характеризуется следующими признаками: слабость проксимальных мышц и повышенный уровень КФК в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами; мышечная биопсия выявляет некротизирующее миопатии без значительного воспаления; при применении иммуносупрессивных средств наблюдается положительная динамика.

Возможность развития миопатии следует рассматривать в любого пациента с диффузными миалгиями, болезненностью или слабостью мышц и/или значительным повышением КФК. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о случаях боли в мышцах, болезненности или слабости мышц неизвестной этиологии, особенно если это сопровождается ощущением недомогания или повышением температуры, или если признаки и симптомы заболевания мышц сохраняются после прекращения приема аторвастатина. Лечение следует прекратить в случае повышения уровня КФК, диагностирования или подозрения на миопатии.

Риск миопатии во время лечения препаратами этого класса повышается при одновременном применении циклоспорина, производных фиброевой кислоты, эритромицина, кларитромицина, ингибитора протеазы вируса гепатита С телапревиру, комбинаций ингибиторов протеазы ВИЧ, в том числе саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, типранавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир и фосампренавир + ритонавир, а также ниацина или антимикотиков группы азолов. Врачи, которые рассматривают возможность комбинированной терапии аторвастатином и производными фиброевой кислоты, эритромицин, кларитромицин, комбинациями саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавиру, фосампренавир + ритонавир, антимикотиками группы азолов или липидомодифицирующими дозами ниацина, должны тщательно взвесить потенциальные преимущества и риски, а также тщательно мониторить состояние пациентов по любым проявлениям боли, болезненности или слабости в мышцах, особенно в начальных месяцев терапии и в течение любого из периодов титрования дозы в направлении увеличения любого из препаратов. Следует рассмотреть возможность применения низких начальных и поддерживающих доз аторвастатина при одновременном приеме с вышеуказанными лекарственными препаратами (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В таких ситуациях может рассматриваться возможность периодического определения КФК, но нет гарантии, что такой мониторинг поможет предотвратить случаи тяжелой миопатии.

Сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза при одновременном применении аторвастатина с колхицином, поэтому аторвастатин с колхицином следует назначать пациентам с осторожностью (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Терапию следует временно или полностью прекратить любому пациенту с острым серьезным состоянием, которое указывает на развитие миопатии, или при наличии фактора риска развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, хирургическая операция, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитические расстройства, а также неконтролируемые судороги).

До начала лечения

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к развитию рабдомиолиза. До начала лечения статинами у пациентов, склонных к развитию рабдомиолиза, следует определять уровень КК при:

• Нарушении функции почек;
• гипофункции щитовидной железы;
• наследственных расстройствах мышечной системы в семейном или личном анамнезе;
• перенесенных в прошлом случаях токсического воздействия статинов или фибратов на мышцы;
• перенесенных в прошлом заболеваниях печени и/или злоупотреблении алкоголем.

Для пациентов пожилого возраста (от 70 лет) необходимость проведения указанных мероприятий следует оценивать с учетом наличия других факторов предрасположенности к развитию рабдомиолиза.

Повышение уровня препарата в плазме крови, возможно, в частности, в случае взаимодействия и применения особым популяциям пациентов, в том числе пациентам с наследственными болезнями.

В таких случаях рекомендуется оценивать соотношение рисков и ожидаемой пользы от лечения и проводить клинический мониторинг состояния пациентов. Если до начала лечения уровень КК значительно повышен (превышает ВМН более чем в 5 раз), лечение начинать не следует.

Измерение уровня КФК

Уровень КФК не следует определять после интенсивных физических нагрузок или при наличии каких-либо возможных альтернативных причин повышения уровня КК, поскольку это может осложнить интерпретацию результатов. Если на начальном уровне наблюдается значительное повышение КК (превышение верхней границы нормы более чем в 5 раз), то через 5-7 дней необходимо провести повторное определение для подтверждения результата.

Во время лечения

Пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о развитии боли в мышцах, судорог или слабости, особенно когда они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

В случае появления этих симптомов во время лечения аторвастатином необходимо определить уровень КК у этого пациента. Если уровень КК значительно повышен (превышает ВМН более чем в 5 раз), лечение следует прекратить.

Целесообразность прекращения лечения следует также рассмотреть, если повышение уровня КК не достигает пятикратного превышения ВМН, но симптомы со стороны мышц имеют тяжелый характер и ежедневно становятся причиной неприятных ощущений.

После исчезновения симптомов и нормализации уровня КК можно рассмотреть возможность возобновления лечения аторвастатином или начала лечения альтернативными статинами при условии применения минимальной возможной дозы и тщательного наблюдения за состоянием пациента.

Лечение аторвастатином необходимо прекратить, если наблюдается клинически значимое повышение уровня КК (превышение верхней границы нормы более чем в 10 раз) или установлен диагноз рабдомиолиза (или есть подозрение на развитие рабдомиолиза).

Одновременное применение с другими лекарственными препаратами

Риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина с некоторыми лекарственными препаратами, которые могут увеличить концентрацию аторвастатина в плазме крови. Примерами таких препаратов могут выступать мощные ингибиторы CYP3A4 или транспортных белков циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ, в том числе ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир. При одновременном применении с гемфиброзилом и другими производными фибровой кислоты, боцепревир, эритромицин, ниацина и эзетимиба, телапревиром или с комбинацией телапревир/ритонавир также риск возникновения миопатии. Если возможно, следует применять другие лекарственные препараты (не взаимодействуют с аторвастатином) вместо вышеупомянутых.

Если необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и соответствующими препаратами, следует тщательно взвесить пользу и риски. Если пациенты принимают лекарственные препараты, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется снижать дозу аторвастатина в минимальной. Кроме того, в случае применения мощных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния этих пациентов.

Аторвастатин нельзя назначать одновременно с фузидиевой кислотой, применяемой системно, или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидиевой кислотой. Пациентам, которым системное применение фузидиевой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует приостановить на весь период применения фузидиевой кислоты. У пациентов, получавших фузидиевую кислоту и статины в комбинации, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза (в том числе летальные) (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенту следует рекомендовать немедленно обращаться за медицинской помощью в случае возникновения каких-либо симптомов слабости, боли или болезненной чувствительности в мышцах.

Терапию статинами можно продолжить через 7 дней после получения последней дозы фузидиевой кислоты.

В исключительных случаях, когда требуется долгосрочное системное применение фузидиевой кислоты, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения аторвастатина и фузидиевой кислоты следует рассматривать только в индивидуальном порядке и осуществлять под наблюдением врача.

Нарушение функции печени

Было показано, что терапия статинами, как и некоторые другие виды гиполипидемической терапии, связана с аномальными биохимическими параметрами печени.

Перед началом терапии аторвастатином рекомендуется получить результаты анализа ферментов печени и при необходимости повторить исследование.

Если есть какие-либо симптомы поражения печени, следует определить состояние ее функции. Пациентов с повышенным уровнем трансаминаз следует наблюдать до тех пор, пока их симптомы не вернутся к норме. Если уровень трансаминаз увеличивается более чем в 3 раза по сравнению с ВМН, рекомендуется уменьшить дозу или прекратить прием аторвастатина.

Сообщалось о случаях летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, включая аторвастатин. В случае тяжелого нарушения функции печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемии или желтухи прием аторвастатина следует немедленно прекратить. Если не установлена альтернативная этиология, прием аторвастатина не следует возобновлять.

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам, которые употребляют значительное количество алкоголя и/или имеют в анамнезе заболевания печени. Аторвастатин противопоказан при активном заболевании печени или стойком повышении печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. Противопоказания и фармакологические свойства).

Эндокринная функция

Сообщалось о повышении уровня HbA1c и концентрации глюкозы в сыворотке крови натощак при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе и аторвастатина.

Статины препятствуют синтезу холестерина и теоретически могут ослаблять секрецию стероидов надпочечников и/или гонадных стероидов. Клинические исследования показали, что аторвастатин не снижает базальную концентрацию кортизола плазмы крови и не затрагивает адреналовый резерв. Влияние статинов на оплодотворяющую способность спермы не исследовалась в достаточного количества пациентов. Неизвестно, каким образом препарат влияет, и вообще влияет на систему «половые железы-гипофиз-гипоталамус» у женщин в предменопаузальный период. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата группы статинов с лекарственными средствами, которые могут снижать уровни или активность эндогенных стероидных гормонов, такими как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.

Применение пациентам с недавними случаями инсульта или транзиторной ишемической атаки

Ретроспективный анализ подтипов инсульта у пациентов без ишемической болезни сердца (ИБС), недавно перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА), показал повышенную частоту геморрагического инсульта при исходной дозе аторвастатина 80 мг по сравнению с плацебо. В частности, особенно повышенный риск наблюдался у пациентов, перенесших геморрагический инсульт или лакунарный инфаркт на момент включения в исследование. Для таких пациентов соотношение польза/риск приема аторвастатина 80 мг не определено, и перед началом лечения следует тщательно оценить потенциальный риск геморрагического инсульта.

Интерстициальная болезнь легких

Во время лечения некоторыми статинами (особенно во время длительного лечения) были описаны исключительные случаи развития интерстициальной болезни легких. К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение самочувствия (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). В случае возникновения подозрения на интерстициальную болезнь легких следует прекратить лечение статинами.

Сахарный диабет

Существуют доказательства того, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови, а у некоторых пациентов с высоким риском развития диабета могут привести к гипергликемии, которая потребует лечения.

Однако этот риск не должен быть причиной для прекращения терапии статинами, поскольку снижение сосудистого риска с помощью статинов перевешивает этот риск. Пациентам из группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6–6,9 ммоль/л, ИМТ (индекс массы тела)> 30 кг/м², повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) требуется как клинический, так и биохимический мониторинг.

Ограничения на использование

Аторвастатин не изучался в условиях, когда основной аномалией липопротеинов является повышение уровня хиломикронов (типы I и V по классификации Фредриксона).

Ограничение применения

Аторвастатин не исследовали в условиях, когда основным отклонением от нормы со стороны липопротеинов является повышение уровня хиломикронов (типы I и V по классификации Фредриксона).

Применение в период беременности и кормлении грудью

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам детородного возраста во время лечения следует использовать надежные методы контрацепции (см. Раздел «Противопоказания»).

Беременность

Аторвастатин противопоказан беременным женщинам и женщинам, которые могут забеременеть. Безопасность аторвастатина у беременных не установлена. Статины могут нанести вред плоду при применении у беременных. Исследования на животных показали эмбриотоксичность. Аторвастатин следует назначать женщинам детородного возраста только в том случае, если вероятность беременности очень низкая и они были проинформированы о факторах риска. Если женщина забеременела во время лечения аторвастатином, прием препарата следует немедленно прекратить, а пациенту повторно сообщить о факторах риска для плода и отсутствии известной клинической пользы от продолжения приема препарата во время беременности.

Во время нормальной беременности уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке повышается. Лечение аторвастатином беременных женщин может снизить уровень мевалоната у плода, который является предшественником биосинтеза холестерина. Прием гиполипидемических препаратов во время беременности не окажет положительного эффекта, поскольку холестерин и его производные необходимы для нормального развития плода. Атеросклероз - хронический процесс, поэтому перерыв в применении гиполипидемических препаратов во время беременности не должен существенно влиять на результаты длительного лечения первичной гиперхолестеринемии. Поэтому аторвастатин не следует применять беременным женщинам, женщинам, которые планируют беременность или подозревают, что они беременны. Лечение аторвастатином следует приостановить во время беременности или до тех пор, пока беременность не будет исключена (см. Противопоказания).

Адекватных и хорошо контролируемых исследований применения аторвастатина во время беременности нет. Были редкие сообщения о врожденных аномалиях, вызванных внутриутробным воздействием статинов.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли аторвастатин в грудное молоко, но известно, что небольшое количество другого препарата этого класса проникает в грудное молоко. Поскольку статины могут вызывать серьезные побочные реакции у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, женщины, которым требуется лечение аторвастатином, не должны кормить грудью своих младенцев (см. Противопоказания).

Фертильность

Исследования на животных не показали влияния аторвастатина на фертильность у мужчин и женщин.

Возможность влиять на скорость реакции при управлении автомобилем или другой техникой.

Аторвастатин незначительно влияет на скорость реакции при управлении автомобилем или работе с механизмами.

Способ применения и дозы

Аторвастатин предназначен для перорального применения. Дозу принимают полностью 1 раз в сутки в любое время суток независимо от приема пищи.

Перед применением аторвастатина пациенту следует перейти на стандартную диету, снижающую уровень холестерина, и продолжать ее соблюдать во время лечения аторвастатином.

Доза подбирается индивидуально в зависимости от исходного уровня ХС-ЛПНП, цели терапии и реакции пациента. Максимальная доза составляет 80 мг 1 раз в сутки.

Гиперлипидемия (гетерозиготная семейная и несемейная) и смешанная дислипидемия (тип IIa и IIb по классификации Фредриксона)

Рекомендуемая начальная доза аторвастатина составляет 10 или 20 мг один раз в сутки. Для пациентов, которым требуется значительное снижение холестерина ЛПНП (более 45%), терапию можно начинать с дозы 40 мг один раз в сутки. Диапазон доз аторвастатина составляет от 10 до 80 мг 1 раз в сутки. Препарат можно принимать однократно в любое время и независимо от приема пищи. Начальная и поддерживающая дозы аторвастатина следует подбирать индивидуально в зависимости от цели лечения и ответа. После начала лечения и/или после титрования дозы аторвастатина уровень липидов следует анализировать в течение 2–4 недель и соответственно корректировать дозу.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у детей (10–17 лет)

Рекомендуемая начальная доза аторвастатина составляет 10 мг/сут; максимальная рекомендуемая доза - 20 мг/сут (дозы, превышающие 20 мг, в этой группе пациентов не изучались). Дозы препарата следует подбирать индивидуально в зависимости от цели лечения. Корректировку дозы следует производить с интервалом в 4 недели и более.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Доза аторвастатина для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 10 до 80 мг в сутки. Аторвастатин следует использовать в качестве дополнения к другим гиполипидемическим препаратам (например, аферез ЛПНП) или если гиполипидемические методы лечения недоступны.

Одновременная гиполипидемическая терапия

Аторвастатин можно использовать с секвестрантами желчных кислот. Комбинацию ингибиторов HMG-CoA редуктазы (статинов) и фибратов, как правило, следует использовать с осторожностью (см. Разделы «Особые предупреждения и меры предосторожности при использовании», «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия»).

Дозирование для пациентов, принимающих циклоспорин, кларитромицин, итраконазол или определенные ингибиторы протеаз

Следует избегать лечения пациентам, которые принимают циклоспорин или ингибиторы протеазы ВИЧ (типранавир + ритонавир), или ингибитор протеазы вируса гепатита C (телапревир). Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам с ВИЧ, которые принимают лопинавир + ритонавир, и применять в самой необходимой дозе. Пациентам, принимающим кларитромицин, итраконазол, или пациентам с ВИЧ, которые принимают комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, терапевтическую дозу аторвастатина следует ограничить 20 мг, а также рекомендуется проводить надлежащие клинические обследования для обеспечения применения малейшей необходимой дозы препарата. Пациентам, принимающим ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, лечение аторвастатином следует ограничить дозой до 40 мг, а также рекомендуется проведение соответствующих клинических обследований для обеспечения применения малейшей необходимой дозы препарата (см. Раздел «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты с нарушением функции почек

Заболевание почек не влияет на концентрацию в плазме или снижение холестерина ЛПНП с помощью аторвастатина; поэтому для пациентов с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется (см. разделы «Особые предупреждения и меры предосторожности при применении», «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции печени

Аторвастатин следует с осторожностью применять пациентам с нарушением функции печени. Аторвастатин противопоказан пациентам с активным заболеванием печени.

Пожилые пациенты

Нет никаких различий в безопасности и эффективности у пациентов старше 70 лет при использовании рекомендуемых доз по сравнению с населением в целом.

Дети.

Детям лекарство должен назначать только специалист. Имеются данные о безопасности и эффективности препарата для пациентов в возрасте 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией у мальчиков и девочек подросткового возраста после менструации. Пациенты, получавшие препарат, имели профиль побочных реакций, в целом аналогичный таковому у пациентов, получавших плацебо. Инфекционные заболевания были наиболее частыми нежелательными явлениями в обеих группах, независимо от причинно-следственной оценки. Рекомендуемая начальная доза в этой группе составляет 10 мг аторвастатина в сутки. Дозы выше 20 мг в этой группе пациентов не изучались. Это исследование не показало значительного влияния препарата на рост или половое созревание мальчиков или на продолжительность менструального цикла у девочек (см. Разделы «Побочные реакции», «Способ применения и дозировка»). Девочки-подростки должны быть проинформированы о приемлемых методах контрацепции во время лечения (см. Раздел «Применение во время беременности или кормления грудью»).

Исследования препарата Аторвастатин-Тева у пациентов младше 10 лет не проводились.

Клиническая эффективность препарата в дозах до 80 мг/сут в течение 1 года оценивалась в исследовании на пациентах с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, в которое вошли 8 пациентов детского возраста (см. Раздел «Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия»).

Передозировка

Специфического лечения передозировки аторвастатина не существует. В случае передозировки следует провести симптоматическое лечение пациента и при необходимости принять поддерживающие меры. Следует анализировать функцию печени и контролировать уровень КФК в плазме. Из-за высокой степени связывания препарата с белками плазмы не следует ожидать значительного повышения клиренса аторвастатина при гемодиализе.

Побочные реакции

Наиболее распространенными побочными эффектами у пациентов, получавших лечение аторвастатином, которые приводили к отмене препарата и случались с частотой выше, чем в группе плацебо, были: миалгия, диарея, тошнота, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и печеночных ферментов.

К нежелательным реакциям, о которых сообщалось в ходе клинических и постмаркетинговых исследований, относятся:

Общие нарушения: недомогание, пирексия, астения, боль в груди, периферические отеки, утомляемость;

Со стороны пищеварительного тракта: желудочно-кишечный дискомфорт, боль в животе, отрыжка, метеоризм, запор, диарея, панкреатит, тошнота, рвота, диспепсия;

Со стороны печени и желчного пузыря: гепатит, холестаз, печеночная недостаточность;

Со стороны костно-мышечной системы: мышечно-скелетные боли, боли в конечностях, спазмы мышц, повышенная утомляемость мышц, боль в шее и спине, миопатия, миозит, рабдомиолиз, боль в суставах, отек суставов, тендинопатия (иногда затруднена разрывом сухожилия), волчаночноподобный синдром, иммуно-опосредованная некротическая миопатия;

Со стороны метаболизма и питания: гипергликемия, гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия;

Изменения результатов лабораторных анализов: повышение уровня трансаминаз, отклонения от нормы функциональных проб печени, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение активности КФК.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдалось повышение активности трансаминаз плазмы крови. Эти изменения обычно были слабо выраженными, временными и не нуждались в вмешательстве или прерывании лечения. Клинически значимое повышение активности трансаминаз плазмы крови (превышение верхней границы нормы более чем в 3 раза) наблюдали в 0,8% пациентов, принимавших аторвастатин. Это повышение имело дозозависимый характер и было обратимым у всех пациентов.

Повышение уровня КФК в плазме крови более чем в 3 раза от верхней границы нормы было обнаружено в 2,5% пациентов группы аторвастатина, как и другие ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в клинических исследованиях. Уровни, превышающих ВГН в 10 раз наблюдались в 0,4% пациентов группы аторвастатина.

Имеются сообщения о следующих нежелательные реакции при применении некоторых статинов:

• Депрессия;
• исключительные случаи интерстициальной болезни легких, особенно в случае долгосрочной терапии.

Сахарный диабет: частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (глюкоза крови натощак ≥5,6 ммоль/л, ИМТ> 30 кг/м², повышенные уровни триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, парестезии, гипестезия, дисгевзия, амнезия, периферическая нейропатия, кошмарные сновидения, бессонница;

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: носовое кровотечение, боль в горле и гортани, назофарингит;

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: крапивница, кожные высыпания, зуд, алопеция ангионевротический отек, буллезный дерматит (в том числе мультиформная эритема), синдром Стивенса - Джонсона и токсический эпидермальный некролиз;

Со стороны органа зрения: нечеткость зрения, нарушение зрения; затуманивание зрения;

Со стороны органа слуха и равновесия: шум в ушах, звон в ушах, потеря слуха;

Со стороны мочеполовой системы: лейкоцитурия;

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия;

Со стороны системы крови и лимфатической системы: тромбоцитопения;

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции анафилаксия (в том числе анафилактический шок).

Опыт пострегистрационного применения препарата.

В течение пострегистрационных применение аторвастатина были обнаружены нижеприведенные побочные реакции. Поскольку об этих реакциях сообщается на добровольной основе, и они возникают в популяции неизвестного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата.

К нежелательных реакциям, связанных с лечением аторвастатином, зарегистрированных после выхода препарата на рынок, независимо от оценки причинно-следственной связи, относятся: анафилаксия, ангионевротический отек, буллезная сыпь (в том числе экссудативная многоформная эритема, синдром Стивенса - Джонсона и токсический эпидермальный некролиз), рабдомиолиз, миозит, повышенная утомляемость, разрыв сухожилия, летальная и нелетальная печеночная недостаточность, головокружение, депрессия, периферическая нейропатия и панкреатит.

Поступали редкие сообщения о случаях иммуно-опосредованной некротической миопатии, связанной с применением статинов (см. Раздел «Особенности применения»).

Поступали редкие пострегистрационных сообщение о когнитивных расстройствах (например амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания), связанные с применением статинов. Эти когнитивные расстройства были зарегистрированы при применении всех статинов. Эти расстройства вообще не относились к категории серьезных нежелательных реакций и были обратимыми после прекращения приема статинов, с разным временем до начала проявления симптома (от 1 дня до нескольких лет) и исчезновения симптома (медиана продолжительности составляла 3 недели).

При применении некоторых статинов были описаны такие нежелательные явления: расстройство половой функции; исключительные случаи интерстициальной болезни легких, особенно во время длительного лечения.

Дети (в возрасте 10-17 лет)

Во время 26-недельного контролируемого исследования у ребят и у девушек после начала менструаций (n = 140, 31% женского пола; 92% представителей европеоидной расы, 1,6% представителей негроидной расы, 1,6 % представителей монголоидной расы и 4,8% представителей других этнических групп) профиль безопасности и переносимости аторвастатина в дозе 10 мг до 20 мг в сутки был в целом подобным профилю плацебо (см. разделы «Способ применения и дозы», «Дети»).

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 °C.

Упаковка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг или 20 мг: по 10 таблеток в блистере, по 3 или 6, или 9 блистеров в коробке.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 40 мг или по 80 мг: по 10 таблеток в блистере, по 3 или 9 блистеров в коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Teва Фарма С. Л. У.

Адрес

Полигон Индастриал Мальпика c/C № 4, 50016, Сарагоса, Испания.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины