ТАГРИССО

Состав

Действующее вещество : osimertinib;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: 40 мг или 80 мг осимертиниба;

Вспомогательные вещества : маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, стеарилфумарат натрия; пленочная оболочка : спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), макрогол 3350, тальк, железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172), железа оксид черный (Е 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

40 мг: круглые, двояковыпуклые, бежевые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «AZ» над «40» на одной стороне и гладкие на обратной.

80 мг: овальные, двояковыпуклые, бежевые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «AZ 80» на одной стороне и гладкие на обратной.

Фармакотерапевтическая группа Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Код ATX: L01X E35.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Осимертиниб относится к ингибиторам тирозинкиназы (ИТК). Препарат представляет собой необратимый ингибитор рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR), содержащих сенсибилизирующие мутации (EGFRm) и мутацию ИТК-резистентности T790M.

Фармакодинамические эффекты

Исследования in vitro показали, что осимертиниб проявляет высокомощную ингибиторную активность против EGFR в диапазоне всех клинически значимых клеточных линий немелкоклеточного рака легких (НИКРЛ) с сенсибилизирующими мутациями EGFR и мутацией T790M (воображаемые IC50 от 6 IC50 от 6). Это приводит к угнетению роста клеток, при этом активность против EGFR в клеточных линиях дикого типа значительно ниже (мнимые IC50 от 480 нМ до 1,8 мкМ против фосфо-EGFR). Пероральное введение осимертиниба in vivo приводит к уменьшению опухоли как в ксенотрансплантатах НИКРЛ с EGFRm и T790M, так и на трансгенной мышиной модели опухоли легких.

Электрофизиология сердца

Вероятность удлинения интервала QTc под влиянием препарата Тагриссо оценивали у 210 пациентов, принимавших осимертиниб в дозе 80 мг/сут в исследовании AURA2. Чтобы оценить влияние осимертиниба на интервалы QTc, серийные ЭКГ записывались после однократного приема и в равновесном состоянии. По результатам фармакокинетического/фармакодинамического анализа прогнозируется связанное с препаратом удлинение интервала QTc на 14 мс на фоне приема 80 мг с верхним пределом 16 мс (90% ДИ).

Клиническая эффективность и безопасность

Пациенты исследования FLAURA с местнораспространенным или метастатическим НИКРЛ, с положительным статусом мутации EGFR, ранее не получавших лечения

Эффективность и безопасность Тагриссо для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим НИКРЛ, с положительным статусом мутации EGFR, не поддающихся радикальной хирургии или лучевой терапии, или пациентов с метастатическим НИКРЛ, которые не получали предварительного системного лечения прогрессирующей болезни. исследовании (FLAURA). Образцы ткани опухоли больного должны иметь одну из двух наиболее распространенных мутаций EGFR, как известно, связанных с чувствительностью TKI EGFR (Ex19del или L858R), что определено по тестированию в местной или центральной лаборатории.

Пациентов рандомизировали 1:1 для приема Тагриссо (n = 279, 80 мг перорально один раз в сутки) или компаратора EGFR TKI (n = 277, гефитиниба 250 мг перорально один раз в сутки или элотиниба 150 мг один раз в сутки).

Рандомизация была распределена по типу EGFR-мутации (Ex19del или L858R) и этническому признаку (монголоидная раса или не монголоидная). Пациенты получали исследуемую терапию до непереносимости лечения или до определения исследователем того, что пациент больше не получает клинической пользы. Для пациентов, получавших EGFR TKI-компаратор, после прогрессирования был разрешен переход к открытому применению Тагриссо, если образцы опухоли были с положительным статусом мутации T790M.

Первоначальной конечной точкой эффективности была выживаемость без прогрессирования (ВБП), оцениваемая исследователем.

Базовые демографические данные и характеристики болезни общей исследуемой популяции: средний возраст 64 года (диапазон 26–93 года), ≥75 лет (14%), женский пол (63%), европеоидная раса (36%), монголоидная раса (62%) , никогда не курили (64%), функциональный статус по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 0 или 1 (100%), метастатическая болезнь костей (36%), экстраторакальные висцеральные метастазы (35%), метастазы в ЦНС (21%, обнаруженных по месту поражения ЦНС на исходном уровне, в анамнезе и/или предварительной операцией и/или предварительной лучевой терапией метастазов в ЦНС).

Тагриссо продемонстрировал клинически и статистически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания по сравнению с EGFR TKI-компаратором (медиана 18,9 месяца и 10,2 месяца, соответственно, ВР = 0,46, 95% ДИ: 0,37, 0,57, P

Заключительный анализ общей выживаемости (ЗВ, 58% зрелость данных) продемонстрировал статистически значимое улучшение этого показателя (ВР = 0,799 (95,05% ДИ: 0,641, 0,997) и клинически значимое увеличение средней продолжительности выживаемости пациентов, рандомизированных в группу по сравнению с EGFR ITK-компаратором (таблица 1) Большая часть пациентов, применявших Тагриссо, была жива через 12, 18, 24 и 36 месяцев (89%, 81%, 74% и 54% соответственно) по сравнению с пациентами, которые получали компаратор EGFR TKI (83%, 71%, 59% и 44% соответственно) Анализ конечных точек после прогрессии показал, что преимущество ВБП было сохранено с помощью следующих линий терапии.

Таблица 1

Результаты эффективности в исследовании FLAURA по оценке исследователя

ВР – отношение рисков; ДИ – доверительный интервал, НР – не поддается расчету.

Показатели ВБП, ЛОД, ТВ и ВБП2 получены на основе оценки исследователя RECIST.

На основании неподтвержденного ответа.

Средний срок последующего наблюдения составил 15 месяцев для пациентов, получавших Тагриссо, и 9,7 месяцев для пациентов, получавших EGFR TKI-компаратор.

Медиана последующего наблюдения за выживаемостью составила 35,8 месяца для пациентов, получавших ТАГРИССО, и 27,0 месяца для пациентов, получавших EGFR ITK-компаратор.

Результаты оценки показателей СБП, ЧЛ, ТВ, ПБП2, TFST и TSST были получены после прекращения сбора данных 12 июня 2017 года. Показатели СО были получены после прекращения сбора данных 25 июня 2019 года.

ВР 1 в пользу Тагриссо,

^† Скорректированное для промежуточного анализа со зрелостью 25% для достижения статистической значимости требовалось значение р

¹ Частота объективного ответа (ЛОД) по оценке ослепленной независимой централизованной экспертной группы (ЗНЦЭГ) согласовывалась с ЧОВ, сообщенной через оценку исследователя; ЛОД по оценке ЗНЦЭГ составила 78% (95% ДИ: 73; 83) Тагриссо и 70% (95% ДИ: 65, 76) при применении компаратора EGFR TKI.

Преимущество Тагриссо по отношению к ВБП по сравнению с компаратором TKI EGFR было последовательным во всех предварительно определенных анализируемых подгруппах пациентов, включая подгруппы по этнической принадлежности, возрасту, полу, статусу курения, статусу метастазов ЦНС на начало исследования и по типу мутации EGFR (делеция Exon 19) или L .

Данные об эффективности при метастазах в ЦНС, исследование FLAURA

Пациенты с метастазами в ЦНС, не требующие стероидов и имеющие устойчивый неврологический статус, по меньшей мере, через две недели после окончания окончательной терапии и терапии стероидами были приемлемыми для рандомизации в исследовании FLAURA. Из 556 пациентов у 200 пациентов проведено начальное сканирование мозга. Оценка ЗНЦЭГ этих сканов определила подгруппу у 128 (23% от 556) пациентов с метастазами в ЦНС; эти данные приведены в таблице 2. Эффективность при метастазах ЦНС по оценке RECIST (версия 1.1) в исследовании FLAURA показала статистически значимое улучшение ВБП в ЦНС (ОР = 0,48; 95% ДИ 0,26; 0,86; P = 0,014 .

Таблица 2

Эффективность при метастазах в ЦНС по BICR у пациентов с метастазами в ЦНС при начальном сканировании мозга в FLAURA

ВР – отношение рисков; ДИ – доверительный интервал, НР – не поддается расчету.

ВР 1 в пользу Тагриссо.

¹ ВБП в ЦНС, определяемый по RECIST (версия 1.1) ЦНС ЗНЦЭГ (измеряемые и не измеряемые поражения ЦНС на начальном этапе с помощью ЗНЦЭГ) n = 61 для Тагриссо и n = 67 для компаратора EGFR TKI; ответы не подтверждены.

В предварительно определенной подгруппе ВБП, по статусу метастазов в ЦНС (выявленных по месту поражения ЦНС на исходном уровне, в анамнезе и/или предварительной операции и/или предварительной лучевой терапии метастазов в ЦНС) на момент включения в исследование была оценена во FLAURA. Независимо от состояния поражения ЦНС на момент включения в исследование пациенты группы приема Тагриссо продемонстрировали преимущество по эффективности по сравнению с пациентами группы компаратора TKI EGFR; было меньше пациентов с новыми поражениями ЦНС в группе Тагриссо по сравнению с группой компаратора TKI EGFR (Тагриссо, 11/279 [3,9%] по сравнению с компаратором EGFR TKI, 34/277 [12,3%]). В подгруппе пациентов без поражений ЦНС на начальном этапе в группе Тагриссо было обнаружено меньше новых поражений ЦНС по сравнению с группой компаратора TKI EGFR (7/226 [3,1%] против 15/214 [7,0%] соответственно).

Результаты по сообщению пациента (РПП)

Симптомы, сообщенные пациентом, и качество жизни, связанные со здоровьем (HRQL), были собраны в электронном режиме с помощью EORTC QLQ-C30 и модуля рака легких (EORTC QLQ-LC13). LC13 сначала проводили один раз в неделю в течение первых 6 недель, затем каждые 3 недели до и после прогрессирования. С30 оценивали каждые 6 недель до и после прогрессирования. В исходном исследовании не было выявлено различий между симптомами, уведомленными пациентами, функцией или HRQL групп Тагриссо и компараторов EGFR TKI (гефитиниб или эрлотиниб). Комплайенс в течение первых 9 месяцев был преимущественно высоким (≥70%) и подобным в обеих группах.

Анализ основных симптомов рака легких

Данные, собранные с начала исследования до 9-го месяца, демонстрировали аналогичные улучшения в группах сравнения Тагриссо и EGFR TKI по пяти заранее определенным основным симптомам, сообщенным пациентам (РПП) (кашель, одышка, боль в груди, утомляемость и потеря) аппетита) с улучшением кашля до установленных клинически значимых границ. До 9 месяцев не было клинически значимых разногласий в симптомах, о которых сообщали пациенты, между группами Тагриссо и EGFR TKI (оценивалось по разнице ≥ 10 баллов).

Анализ HRQL и улучшение физического функционирования

Обе группы сообщали о подобных улучшениях в большинстве доменов функционирования и глобального состояния здоровья/HRQL, что свидетельствует об улучшении общего состояния здоровья пациентов. До 9 месяца не было клинически значимых различий между Тагриссо и EGFR TKI в функционировании или HRQL.

Пациенты исследования AURA3 с НИКРЛ и наличием мутации T790M, ранее получавших лечение

Эффективность и безопасность препарата Тагриссо для лечения пациентов с местно распространенным или метастатическим НДКРЛ с наличием мутации T790M, в которых заболевание прогрессировало на фоне терапии ИТК EGFR или после ее завершения, были доказаны в рандомизированном открытом активно контролируемом исследовании ІІІ. Все пациенты должны были иметь НИОКР с мутацией EGFR T790M, выявленной с помощью анализа cobas EGFR, который выполнялся в центральной лаборатории перед рандомизацией. Состояние мутации T790M также оценивали посредством ДНК циркулирующей опухоли (ДНКцп), выделенной из образца плазмы, отобранного в ходе отбора. Первоначальным показателем эффективности была выживаемость без прогрессирования (ВБП) по оценке исследователя. Дополнительными показателями эффективности были частота объективного ответа (ЛОД), продолжительность ответа (ТВ) и общая выживаемость (ОИ) по оценке исследователя.

Пациенты рандомизированы в соотношении 2:1 (Тагриссо: двухкомпонентная химиотерапия на основе платины) для лечения препаратом Тагриссо (n=279) или двухкомпонентной химиотерапии на основе платины (n=140). Рандомизацию стратифицировали по этническому происхождению (пациенты азиатского происхождения и пациенты другого происхождения). Пациенты в группе Тагриссо получали препарат Тагриссо 80 мг перорально один раз в сутки до появления признаков непереносимости терапии или выводу исследователя об отсутствии пользы для пациента от продолжения такого лечения. Химиотерапия состояла из пеметрекседа 500 мг / ^м2 с карбоплатином AUC5 или пеметрекседа 500 мг / м ² с цисплатином 75 мг / м ² в 1 день каждого 21-дневного цикла до 6 циклов. Пациенты, у которых заболевание не прогрессировало после четырех циклов химиотерапии на основе платины, могли принимать поддерживающую терапию пеметрекседом (пеметрексед 500 мг/м ² в день 1 каждого 21-дневного цикла). Пациенты в группе химиотерапии, у которых наблюдалось объективное прогрессирование по данным рентгенографии (по оценке исследователя и подтвержденное независимой централизованной экспертизой данных визуализации), имели возможность начать лечение препаратом Тагриссо.

Пятьдесят четыре процента (54%) пациентов имели висцеральные метастазы вне грудной клетки, в том числе 34% с метастазами в ЦНС (выявленных по месту поражения ЦНС на исходном уровне, в анамнезе и/или предварительной операцией и/или предварительной лучевой терапией метастазов в ЦНС) и 23% с метастазами в печени. Сорок один процент (41%) пациентов имел метастатическую болезнь костей.

В исследовании AURA3 было доказано статистически значимое улучшение ВБП у пациентов, получавших лечение препаратом Тагриссо по сравнению с химиотерапией.

Результаты исследования AURA3 относительно эффективности по оценке исследователя представлены в Таблице 3. Данные по общей выживаемости недоработаны на момент этого первичного анализа ЗВ.

Таблица 3

Результаты исследования AURA3 об эффективности по оценке исследователя

ВР = отношение рисков; ДИ = доверительный интервал; НР = не поддается расчету.

Все результаты эффективности представлены по оценке исследователя на основе критериев RECIST.

¹ Первый анализ ЗВ проводился примерно через 4 месяца после первичного анализа ВБП. При анализе ОВ не вносилась поправка на потенциальное влияние перехода (94 [67%] пациентов группы химиотерапии на последующее лечение осимертинибом).

² Результаты по ЧОЛ и ТВ по оценке исследователя согласовывались с полученными по оценке ослепленной независимой централизованной экспертной группы (ЗНЦЭГ); ЛОД по оценке ЗНЦЭГ составила 64,9% [95% ДИ: 59,0, 70,5] для осимертиниба и 34,3% [95% ДИ: 26,5, 42,8] для химиотерапии; ТВ по оценке исследователя составила 11,2 месяцев (95% ДИ: 8,3, НР) для осимертиниба и 3,1 месяцев (95% ДИ: 2,9, 4,3) для химиотерапии.

Анализ чувствительности ВБП был проведен ослепленной независимой централизованной экспертной группой (ЗНЦЭГ) и показал, что медиана ВБП составляла 11,0 мес для группы лечения препаратом Тагриссо по сравнению с 4,2 мес для группы химиотерапии. Анализ показал эффект лечения (ВР 0,28; 95% ДИ: 0,20, 0,38), что согласовывалось с оценкой исследователя.

Клинически значимое улучшение ВБП с ВР менее 0,50 в пользу пациентов, принимавших препарат Тагриссо, по сравнению с получавшими химиотерапию стабильно наблюдалось во всех проанализированных определенных заранее группах, включая группы по этническому происхождению, возрасту, полу, курению. анамнезе и мутации EGFR (делеция эксона 19 и L858R).

Данные по эффективности препарата у пациентов с метастазами в ЦНС в исследовании AURA3

Пациенты с бессимптомными стабильными метастазами в мозг, не требующие лечения стероидами по крайней мере в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, могли быть рандомизированы в исследовании. Оценка ЗНЦЭГ эффективности при метастазах в ЦНС согласно критериям RECIST, версии 1.1, в подгруппе из 116/419 (28%) пациентов с метастазами в ЦНС, выявленными по результатам сканирования головного мозга на исходном уровне, представлена в Таблице 4.

Таблица 4

Эффективность для ЦНС по оценке ЗНЦЭГ у пациентов с метастазами в ЦНС, выявленными по результатам сканирования головного мозга на исходном уровне, в исследовании AURA3

¹ Частота объективного ответа ЦНС и продолжительность ответа, определенные согласно критериям RECIST, версии 1.1, ЗНЦЭГ с ЦНС в популяции пациентов, у которых можно оценить ответ (пригодны для измерения очага в ЦНС на исходном уровне по оценке ЗНЦЭГ): n = 30 для Тагриссо и n=16 для химиотерапии.

² На основе данных только пациентов с ответом; ТВ определяли как время от даты первого документального подтверждения ответа (полного ответа или частичного ответа) до прогрессирования или случая смерти; частоту контроля заболевания (ЧКЗ) определяли как долю пациентов с ответом (полным ответом или частичным ответом) или стабильным заболеванием ≥ 6 недель.

³ Выживаемость без прогрессирования со стороны ЦНС определена согласно критериям RECIST, версии 1.1, ЗНЦЭГ с ЦНС в популяции пациентов для полного анализа (пригодны и не пригодны для измерения очага в ЦНС на исходном уровне по оценке ЗНЦЭГ): n = 75 для Тагриссо и n =41 для химиотерапии.

Значение ВР Тагриссо.

В исследовании AURA3 было показано статистически значимое улучшение ВБП у пациентов, принимавших препарат Тагриссо, по сравнению с получавшими химиотерапию, независимо от состояния метастазов в ЦНС на момент введения в исследование.

Результаты по сообщениям пациентов

Сообщения пациентов о симптомах и связанном с состоянием здоровья качество жизни (HRQL) собирались в электронном виде с помощью анкеты EORTC QLQ-C30 и ее модуля для рака легких (EORTC QLQ-LC13). Анкету LC13 сначала заполняли один раз в неделю в течение первых 6 недель, затем каждые 3 недели до и после прогрессирования. C30 оценивали каждые 6 недель до и после прогрессирования.

Анализ ключевых симптомов рака легких

Препарат Тагриссо обеспечил облегчение симптомов рака легких, о которых сообщили пациенты, по сравнению с химиотерапией, что доказывает статистически значимое отличие в среднем изменении от исходного уровня по сравнению с химиотерапией в течение всего периода от рандомизации и до 6 месяцев для 5 выбранных заранее симптомов РПП (кашель, боль в грудной клетке, одышка и повышенная утомляемость), как показано в Таблице 5.

Таблица 5

Смешанная модель повторных измерений – ключевые симптомы рака легких – среднее изменение исходного уровня у пациентов группы лечения препаратом Тагриссо по сравнению с химиотерапией.

Данные относительно скорректированного среднего значения и рассчитанные отличия получены с помощью анализа смешанной модели повторных измерений (ОМПВ). Модель включала пациента, лечение, визит, взаимодействие между лечением и визитом, оценку симптомов на исходном уровне и взаимодействие между оценкой симптомов на исходном уровне и визитом, и использовала неструктурированную ковариационную матрицу.

Анализ HRQL и улучшение физических функций

Пациенты, принимавшие препарат Тагриссо, имели значительно лучшие шансы достичь в течение периода исследования клинически значимого улучшения на 10 или более баллов общего состояния здоровья и физических функций (по данным анкеты EORTC-C30) по сравнению с химиотерапией. Отношение рисков (ВР) для общего состояния здоровья: 2,11, (95% ДИ 1,24, 3,67, p=0,007); ВР для физических функций 2,79 (95% ДИ 1,50, 5,46, p=0,002).

Пациенты с НДКРЛ и наличием мутации T790M, ранее получавших лечение – исследования AURAex и AURA2

Были проведены два открытых клинических исследования, AURAex [расширенная когорта II фазы (n = 201)] и AURA2 (n = 210), с участием пациентов с раком легких с наличием мутации EGFR T790M, у которых наблюдалось прогрессирование болезни на фоне ранее полученных одного или нескольких курсов системной терапии, включавшей ИТК EGFR. Все пациенты имели НДКРЛ с мутацией EGFR T790M, выявленной с помощью анализа cobas EGFR, проводившегося в центральной лаборатории до начала лечения. Состояние мутации T790M также ретроспективно оценивали с помощью ДНК циркулирующей опухоли (ДНКцп), выделенной из образца плазмы, забранного в ходе отбора. Все пациенты принимали препарат Тагриссо в дозе 80 мг 1 раз в сутки. Первичными показателями эффективности в этих двух исследованиях были частота объективного ответа (ЛОД) согласно Критериям RECIST (версия 1.1) по оценке ослепленной независимой центральной экспертной группы (ЗНЦЭГ). Вторичные показатели эффективности включали продолжительность ответа (ТВ) и выживаемость без прогрессирования (ВБП).

Все пациенты ранее получили как минимум одну линию терапии. 31% (N=129) пациентов получили ранее 1 линию терапии (только EGFR-ИТК), 69% (N=282) получили ранее 2 или более линий терапии. 72% пациентов никогда не курили, 100% пациентов имели оценку общего состояния по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 0 или 1.

59% пациентов имели висцеральные метастазы вне грудной клетки, в том числе 39% с метастазами в ЦНС (идентифицированными по локализации очага в ЦНС на исходном уровне, в медицинском анамнезе и/или к хирургическому вмешательству, и/или к началу лучевой терапии по поводу метастаз в ЦНС) и 29% с метастазами в печень. 47% пациентов имели метастатическую болезнь костей.

Медиана продолжительности последующего наблюдения ВБП составила 12,6 месяцев.

У 411 пациентов с мутацией EGFR T790M, ранее уже получавших лечение, общая ЧОВ по оценке ослепленной независимой централизованной экспертной группы (ЗНЦЭГ) составила 66% (95% ДИ: 61, 71). У пациентов с ответом, подтвержденным ЗНЦЭГ, медиана продолжительности ответа составляла 12,5 месяцев (95% ДИ: 11,1, НО). ЛОД по оценке ЗНЦЭГ в исследовании AURAex равнялась 62% (95% ДИ: 55, 68) и 70% (95% ДИ: 63, 77) в исследовании AURA2. Медиана ВБП составила 11,0 месяцев; 95% ДИ (9.6, 12.4).

Частота объективного ответа по оценке ЗНЦЭГ выше 50% наблюдалась во всех проанализированных заранее определенных группах, в том числе в группах по линии терапии, этнической принадлежности, возрасту и региону.

В популяции пациентов, у которых можно было оценить ответ, 85% (223/262) пациентов имели документально подтвержденный ответ на момент первого сканирования (6 недель); 94% (247/262) имели документально подтвержденный ответ на момент второго сканирования (12 недель).

Данные по эффективности при метастазах в ЦНС в исследованиях II фазы (AURAex и AURA2)

Оценка ЗНЦЭГ эффективности при метастазах в ЦНС согласно критериям RECIST, версии 1.1, проводилась в подгруппе из 50 (из всего 411) пациентов, у которых по результатам сканирования головного мозга на исходном уровне были обнаружены подходящие для измерения метастазы в ЦНС. ЛОД ЦНС составила 54% (27/50 пациентов; 95% ДИ: 39,3, 68,2); 12% этих случаев составляли случаи полного ответа.

Клинические исследования с участием пациентов с НДРКЛ de novo с мутацией EGFR T790M не проводились.

Педиатрическая группа

Европейское агентство лекарственных средств освободило разработчика от обязательства предоставлять результаты исследований препарата Тагриссо во всех подгруппах педиатрической популяции при НИОКРЛ.

(см. раздел «Способ применения и дозы», где приведена информация о применении детям).

Фармакокинетика

Фармакокинетические показатели осимертиниба изучались у здоровых добровольцев и пациентов с НИОКР. По данным популяционного фармакокинетического анализа, кажущийся плазменный клиренс осимертиниба составляет 14,3 л/ч, мысленный объем распределения равен 918 л, а терминальный период полувыведения – примерно 44 часа. AUC и Cmax возрастают пропорционально дозе в диапазоне дозирования от 20 до 240 мг. Прием осимертиниба один раз в сутки вызывает примерно 3-кратное накопление с достижением равновесного уровня экспозиции через 15 дней лечения. В равновесном состоянии плазменные концентрации циркулирующего препарата обычно сохраняются в пределах 1,6-кратного диапазона в течение 24-часового интервала между приемами препарата.

Всасывание

После приема внутрь Тагриссо максимальная плазменная концентрация осимертиниба достигается с медианой tmax 6 (3–24) часов, с несколькими пиками, которые наблюдаются в течение первых 24 часов у некоторых пациентов. Абсолютная биодоступность Тагриссо не определялась. По результатам клинического фармакокинетического исследования с участием пациентов, принимавших препарат в дозе 80 мг, пища не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность осимертиниба [AUC возрастает на 6% (90% ДИ – 5, 19), а Cmax уменьшается на 7% (90 % ДИ – 19, 6)]. У здоровых добровольцев, принимавших таблетку 80 мг на фоне повышения рН желудка под влиянием приема омепразола в течение 5 дней, экспозиция осимертиниба не изменялась (AUC и Cmax увеличились на 7% и 2% соответственно) с 90% ДИ для попадания в экспозиции диапазон 80-125%.

Распределение

Рассчитанный на основе данных для популяции средний объем распределения в равновесном состоянии (Vss/F) осимертиниба составляет 918 л, что свидетельствует об активном распределении в ткани ax. Связывание с белками плазмы невозможно измерить из-за нестабильности, но, учитывая физико-химические свойства осимертиниба, степень связывания с белками плазмы, вероятно, высока. Доказано также, что осимертин ковалентно связывается с белками плазмы крыс и человека, альбумином сыворотки и гепатоцитами крыс и человека.

Биотрансформация

Исследования in vitro показывают, что осимертиниб метаболизируется преимущественно с участием CYP3A4 и CYP3A5. CYP3A4-опосредованный метаболизм может быть второстепенным метаболическим путем. Возможно существование альтернативных метаболических путей, которые на сегодняшний день не изучены в исследованиях in vitro. Были идентифицированы 2 фармакологически активных метаболита (AZ7550 и AZ5104) в плазме крови доклинических видов и у человека после перорального введения осимертиниба; AZ7550 демонстрирует фармакологический профиль, подобный профилю препарата Тагриссо, тогда как AZ5104 характеризуется большей мощностью в отношении EGFR – как мутантного, так и дикого типа. Оба метаболита медленно появляются в плазме крови после введения препарата Тагриссо пациентам с медианой tmax 24 (4-72) и 24 (6-72) часов соответственно. В плазме крови человека осимертиниб составляет 0,8%, а 2 метаболита – 0,08% и 0,07% общей радиоактивности, при этом большая часть радиоактивного материала ковалентно связывается с белками плазмы. Среднее геометрическое значение экспозиции AZ5104 и AZ7550 в пересчете на AUC равно примерно 10% равновесной экспозиции осимертиниба для каждого из метаболитов.

Основным метаболическим путем осимертиниба является окисление и деалкилирование. По меньшей мере, 12 компонентов были обнаружены в объединенных образцах мочи и кала людей, при этом 5 компонентов составляли > 1% дозы, из которых неизменен осимертиниб, AZ5104 и AZ7550 – 1,9; 6,6 и 2,7% дозы, тогда как цистеиниловый аддукт (M21) и неизвестный метаболит (M25) – 1,5% и 1,9% дозы соответственно.

По результатам исследований in vitro , осимертиниб является конкурентным ингибитором CYP 3A4/5, но не CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 и 2E1 при клинически значимых концентрациях. По результатам исследований in vitro , осимертиниб не является ингибитором UGT1A1 и UGT2B7 в печени при клинически значимых концентрациях. Ингибирование UGT1A1 в кишечнике возможно, но его клинические последствия неизвестны.

Вывод

После однократного перорального приема в дозе 20 мг 67,8% дозы было обнаружено в кале (1,2% в виде исходного соединения), тогда как 14,2% принятой дозы (0,8% в виде исходного соединения) было обнаружено в моче в течение 84 дней сбора образцов. Неизмененный осимертинин составляет примерно 2% выведенного препарата; 0,8% выводится с мочой, а 1,2% – с калом.

Взаимодействие с транспортными белками

Исследования in vitro показали, что осимертиниб не является субстратом OATP1B1 и OATP1B3. In vitro осимертиниб не ингибирует OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 и MATE2K при клинически значимых концентрациях. Однако взаимодействие с субстратами MATE1 и OCT2 исключить нельзя.

Влияние осимертинина на P-gp и BCRP

По данным исследований in vitro , осимертиниб является субстратом P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), но клинически значимое взаимодействие с лекарственными средствами под влиянием осимертиниба в клинических дозах маловероятно. На основе данных in vitro выяснено, что осимертиниб является ингибитором BCRP и P-gp (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Особые категории пациентов

По результатам популяционного фармакокинетического анализа (n = 1367), не было выявлено клинически значимой зависимости между прогнозируемой экспозицией в равновесном состоянии (AUCss) и возрастом (диапазон: 25-91 лет), статью (65% женщин), этнической принадлежностью (включая европеоидов, монголоидов, в частности японцев и китайцев, и темнокожих пациентов, не являющихся азиатами) и курением (n = 34 курильщиков, n = 419 бывших курильщиков) пациентов. Популяционный ФК анализ показал, что масса тела была значимой ковариантой, что обуславливает изменения менее чем на 20% AUCss осимертиниба, ожидаемые в диапазоне массы тела от 88 кг до 43 кг соответственно (95% до 5% квантили) по сравнению с AUCss для медианной массы тела 61 кг. Учитывая предельные значения массы тела от 88 кг, отношение метаболита AZ5104 колебалось от 11,8 до 9,6%, тогда как отношение метаболита AZ7550 колебалось от 12,8 до 8,1% соответственно. Согласно данным популяционного фармакокинетического (ФК) анализа, альбумин сыворотки крови был значимой ковариантой, что обуславливает изменения с ss осимертиниба, ожидаемые в диапазоне уровня альбумина сыворотки от 29 до 46 г/л соответственно (95% до 5% квантили) по сравнению с AUC медианного исходного уровня альбумина сыворотки 39 г/л. Такие изменения экспозиции вследствие разницы в массе тела или исходном уровне альбумина сыворотки не считаются клинически значимыми.

Нарушение функции печени

Осимертниб выводится преимущественно через печень. В клиническом исследовании у пациентов с различными типами распространенных солидных опухолей и с нарушением функции печени легкого (класс A по Чайлду – Пью, средний балл = 5,3, n = 7) или умеренного (класс B по Чайлду – Пью, средний балл = 8,2, n = 5) степени не наблюдалось увеличения экспозиции препарата по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (n = 10) после однократного приема 80 мг препарата Тагриссо. Соотношение средних геометрических значений (90% ДИ) AUC и Cmax осимертиниба составило 63,3% (47,3, 84,5) и 51,4% (36,6, 72,3) у пациентов с нарушением функции печени легкой степени и 68,4% (49,6, 94,2) и 60,7% (41,6, 88,6) у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени; AUC и Cmax метаболита AZ5104 составляли 66,5% (43,4, 101,9) и 66,3% (45,3, 96,9) у пациентов с нарушением функции печени легкой степени и 50,9% (31,7). , 81,6) и 44,0% (28,9, 67,1) у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени по сравнению с экспозицией препарата у пациентов с нормальной функцией печени. По результатам популяционного фармакокинетического анализа не выявлено зависимости между маркерами печеночной функции (АЛТ, АСТ, билирубин) и экспозицией осимертиниба. Доказано, что маркер нарушения функции печени, альбумин сыворотки, влияет на ФК осимертиниба. В проведенные клинические исследования не включали пациентов с уровнями АСТ или АЛТ > 2,5 × ВМН (верхний предел нормы) или если изменения были обусловлены основным злокачественным заболеванием – > 5,0 × ВМН, или с уровнем общего билирубина > 1,5 × ВМН. По результатам фармакокинетического исследования с участием 1344 пациентов с легким нарушением функции печени, 8 пациентов с умеренным нарушением функции печени и 1216 пациентов с нормальной функцией печени, экспозиция осимертиниба у всех пациентов была практически одинаковой. Имеющиеся данные относительно пациентов с тяжелым нарушением функции печени ограничены (см. способ применения и дозы).

Нарушение функции почек

В клиническом исследовании после однократного перорального применения препарата Тагриссо в дозе 80 мг у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CLcr от 15 до менее 30 мл/мин; n=7) AUC увеличилась в 1,85 раза (90% ДИ: 0,94- 3,64), а Cmax увеличилась в 1,19 раза (90% ДИ: 0,69, 2,07) по сравнению с соответствующими показателями у пациентов с нормальной функцией почек (CLcr больше или на уровне 90 мл/мин; n=8 ). Кроме того, по результатам популяционного фармакокинетического анализа данных 593 пациентов с легким нарушением функции почек (клиренс креатинина (CLcr) от 60 до менее 90 мл/мин), 254 пациентов с умеренным нарушением функции почек (CLcr от 30 до менее 60 мл/мин). , 5 пациентов с тяжелым нарушением функции почек (CLcr от 15 до менее 30 мл/мин) и 502 пациентов с нормальной функцией почек (CLcr выше или равно 90 мл/мин), экспозиция осимертиниба у всех пациентов была практически одинаковой. Пациенты с CLcr ниже или на уровне 10 мл/мин не включались в клинические исследования.

Показания

Тагриссо как монотерапию применяют взрослым пациентам:

Как терапию первой линии местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легких (НИКРЛ) с активирующими мутациями рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). для лечения местнораспространенного или метастатического НИОКР с положительным статусом мутации Т790М EGFR.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.

Не следует применять вместе с препаратом Тагриссо зверобой (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Фармакокинетические взаимодействия

Мощные индукторы CYP3A4 могут вызвать снижение влияния осимертиниба. Осимертиниб может повышать влияние субстратов белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и P-гликопротеина (P-gp).

Действующие вещества, которые могут приводить к повышению концентрации осимертинина в плазме крови

Исследования in vitro показали, что метаболизм I фазы осимертиниба происходит преимущественно с участием CYP3A4 и CYP3A5. В клиническом фармакокинетическом исследовании, в котором пациенты одновременно принимали 200 мг итраконазола дважды в сутки (мощный ингибитор CYP3A4), не наблюдалось клинически значимого влияния на экспозицию осимертиниба (площадь под кривой (AUC) увеличилась на 24%). Следовательно, влияние ингибиторов CYP3A4 на экспозицию осимертиниба маловероятно. Другие ферменты-катализаторы обнаружены не были.

Действующие вещества, которые могут приводить к снижению концентрации осимертиниба в плазме крови

У пациентов в клиническом фармакокинетическом исследовании равновесная AUC осимертиниба была ниже на 78% при одновременном введении рифампицина (600 мг/сут в течение 21 дней). Подобным образом AUC метаболита AZ5104 снизилась на 82%, а Cmax на 78%. Рекомендуется избегать одновременного применения мощных индукторов CYP3A (например, фенитоина, рифампицина и карбамазепина) с препаратом Тагриссо. Умеренно мощные индукторы CYP3A4 (например, босентан, эфавиренц, этравирин, модафинил) также могут снижать влияние осимертиниба и поэтому их следует применять с осторожностью; рекомендуется по возможности избегать их одновременного применения. Клинические данные, на основе которых можно было бы рекомендовать коррекцию дозировки Тагриссо, отсутствуют. Одновременное применение зверобоя противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Влияние средств, снижающих кислотность желудочного сока, на осимертин

В клиническом фармакокинетическом исследовании одновременный прием омепразола не привел к клинически значимым изменениям влияния осимертиниба. Средства, оказывающие влияние на рН желудочного сока, можно принимать одновременно с препаратом Тагриссо без ограничений.

Действующие вещества, плазматическая концентрация которых может изменяться под влиянием препарата Тагриссо

На основе данных исследований in vitro выяснено, что осимертиниб является конкурентным ингибитором транспортеров BCRP.

В клиническом ФК исследовании при одновременном приеме Тагриссо с розувастатином (чувствительным субстратом BCRP) наблюдалось повышение AUC и Cmax розувастатина на 35% и 72% соответственно. Пациенты, одновременно принимающие лекарственные средства с BCRP-зависимым распределением и узким терапевтическим индексом, нуждаются в тщательном наблюдении по признакам изменений переносимости одновременно назначенных препаратов в результате повышения экспозиции на фоне приема Тагриссо (см. раздел «Фармакологические свойства»).

В клиническом ФК исследовании при одновременном приеме Тагриссо с симвастатином (чувствительным субстратом CYP3A4) наблюдалось снижение AUC и Cmax симвастатина на 9% и 23% соответственно. Эти изменения невелики и, вероятно, не имеют клинического значения. Клинически значимые ФК взаимодействия с субстратами CYP3A4 маловероятны.

В клиническом исследовании взаимодействия с ферментами, регулируемыми прегнан-Х-рецептором (PXR), при одновременном приеме препарата Тагриссо с фексофенадином (субстратом P-gp) наблюдалось повышение AUC и Cmax фексофенадина на 56% (90% доверительный интервал ДИ 35, 79) 76% (90% ДИ 49, 108) после однократной дозы и на 27% (90% ДИ 11, 46) и 25% (90% ДИ 6, 48) в равновесном состоянии соответственно. Пациенты, одновременно принимающие лекарственные средства, зависящие от диспозиции P-gp и узким терапевтическим индексом (например дигоксин, дабигатран, алискирен), нуждаются в тщательном наблюдении по признакам изменений переносимости одновременно назначенных препаратов в результате повышения экспозиции на фоне приема Тагриссо (см. См. раздел «Фармакокинетика»).

Особенности применения

Оценка статуса по мутации EGFR

Решая вопрос применения препарата Тагриссо для лечения местнораспространенного или метастатического НИОКРЛ, необходимо определить положительный статус относительно мутации EGFR. Следует провести валидированный анализ с использованием опухолевой ДНК, полученной из образца ткани или циркулирующей опухолевой ДНК (цпДНК), полученной из образца плазмы крови.

Следует учитывать только достоверный, надежный и чувствительный анализ полученной из опухолевой ДНК (из образца ткани или плазмы) с доказанной эффективностью при определении наличия мутации EGFR.

Положительный результат определения мутации EGFR посредством анализа ткани или плазмы крови свидетельствует, что пациенту подходит лечение препаратом Тагриссо. Однако если используется анализ на цпДНК в плазме крови и его результат отрицательный, рекомендуется провести контрольный анализ ткани, если возможно, учитывая вероятность ложно-отрицательного результата анализа плазмы.

Интерстициальная болезнь легких (ИХЛ)

Тяжелые, опасные для жизни или летальные случаи интерстициальной болезни легких (ИХЛ) или ИХЛ-подобных побочных реакций (например, пневмонит) наблюдались у пациентов, принимавших препарат Тагриссо в клинических исследованиях. В большинстве случаев после перерыва в лечении было достигнуто улучшение состояния или выздоровление. Пациентов с ИХЛ, медикаментозной ИХЛ, радиационным пневмонитом, требовавшим лечение стероидами, в анамнезе или по каким-либо признакам клинически активной ИХЛ не включали в клинические исследования (см. раздел «Побочные реакции»).

Интерстициальная болезнь легких (ИХЛ) или ИХЛ-подобные побочные реакции (например, пневмонит) зарегистрированы у 3,9% и были летальными у 0,4% из 1142 пациента, принимавших препарат Тагриссо в исследованиях FLAURA и AURA. Частота ИХЛ составила 10,4% среди пациентов-японцев, 1,8% среди пациентов азиатского происхождения и 2,8% у пациентов другого (не азиатского) происхождения (см. раздел «Побочные реакции»).

Необходимо тщательное обследование всех пациентов с острым появлением и/или непонятным ухудшением симптомов со стороны органов дыхания (одышка, кашель, повышение температуры тела), чтобы исключить ИХЛ. Лечение препаратом следует приостановить, пока не будут выяснены причины этих симптомов. Если диагностирован ИХЛ, препарат Тагриссо следует отменить и начать соответствующее лечение, если необходимо. Возможность повторного введения ТАГРИССО следует рассматривать только после тщательного рассмотрения пользы и риска для пациента.

Синдром Стивенса-Джонсона

Сообщения о случаях синдрома Стивенса-Джонсона (ССД) в связи с лечением Тагриссо поступали редко. Перед началом лечения пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах ССД. Если появляются признаки и симптомы, свидетельствующие о ССД, следует немедленно прекратить применение Тагрисса временно или окончательно.

Удлинение интервала QTc

Удлинение интервала QTc встречается у пациентов, принимающих Тагриссо. Удлинение интервала QTc может привести к повышению риска желудочковой тахиаритмии (например, желудочковой тахикардии пируэтного типа) или внезапной смерти. О случаях аритмии в исследованиях FLAURA и AURA не сообщается (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентов с клинически значимыми отклонениями ритма или проводимости от нормы по данным электрокардиограммы (ЭКГ) в покое (например, интервал QTc более 470 мс) в эти исследования не включали (см. раздел «Побочные реакции»).

По возможности следует избегать применения осимертиниба у пациентов с врожденным синдромом удлиненного QT. У пациентов с застойной сердечной недостаточностью, нарушениями электролитного баланса или у принимающих лекарственные средства могут вызывать удлинение интервала QTc, необходимо обеспечить периодический контроль работы сердца с помощью электрокардиограммы (ЭКГ) и уровня электролитов. Если у пациента развивается удлинение интервала QTc более 500 мс по данным по крайней мере двух отдельно записанных ЭКГ, лечение препаратом следует приостановить, пока значение интервала QTc не будет меньше 481 мс или вернется к исходному уровню, если интервал QTc длиннее или равен 481 мс; после этого прием препарата Тагриссо можно восстановить в уменьшенной дозе, как это показано в Таблице 4. Следует окончательно отменить осимертин, если у пациента развивается удлинение интервала QTc в сочетании с одним из указанных ниже проявлений: желудочковая тахиаритмия пируэтного типа (torsade de pointes) Желудочковая тахикардия, симптомы серьезной аритмии.

Изменения сократительной способности сердечной мышцы

В клинических исследованиях наблюдалось уменьшение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) на 10% и более, а уменьшение более чем на 50% наблюдалось у 3,9% (35/908) пациентов, принимавших препарат Тагриссо и прошедших оценку ФВЛЖ на исходном уровне и по крайней мере, одно контрольное оценивание ФВЛЖ. На основе имеющихся данных клинических исследований невозможно установить причинно-следственную связь между влиянием на изменение сократительной способности сердечной мышцы и препаратом Тагриссо. У пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и у пациентов с состояниями, влияющими на ФВЛЖ, следует обеспечить кардиологический мониторинг, в том числе оценивание ФВЛЖ на исходном уровне и во время лечения. Если во время лечения у пациентов появляются значимые признаки/симптомы со стороны сердца, следует обеспечить кардиологический мониторинг, включающий в себя оценку ФВЛЖ.

Кератит

Кератит наблюдался у 0,7% (n=8) из 1142 пациентов, принимавших препарат Тагриссо в исследованиях FLAURA и AURA. Пациентам, у которых появились признаки и симптомы, характерные для кератита, а именно острое появление или обострение воспаления глаза, слезотечение, светочувствительность, помрачение зрения, боль в глазу и/или покраснение глаз, следует немедленно направить на консультацию к офтальмологу (см. См. раздел «Способ применения и дозы», Таблицу 6).

Возраст и масса тела

Пожилые пациенты (>65 лет) или пациенты с низкой массой тела (

Натрий

Этот препарат содержит

Применение в период беременности и кормлении грудью

Контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам детородного возраста рекомендуется избегать беременности при лечении препаратом Тагриссо. Пациентам рекомендуется использовать эффективные противозачаточные средства в течение таких периодов после окончания лечения этим лекарственным средством: не менее 2 месяцев для женщин и 4 месяцев для мужчин. Риск понижения деяния гормональных противозачаточных средств нельзя исключить.

Беременность

Данные о применении осимертиниба беременным женщинам отсутствуют или ограничены. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность (эмбриолетальность, замедление роста плода и неонатальную гибель). Учитывая механизм действия и доклинические данные, ожидается, что осимертин может оказывать вредное влияние на плод, если его принимает беременная женщина. Тагриссо не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения именно осимертинибом.

Кормление грудью

Неизвестно, попадает ли осимертин и его метаболиты в грудное молоко человека. Информация об экскреции осимертиниба или его метаболитов в молоко животных недостаточна. Однако осимертиниб и его метаболиты были обнаружены у грудного потомства животных, при этом наблюдалось нежелательное влияние на рост и выживаемость потомства. Риск для грудного младенца нельзя исключить. Кормление грудью следует прекратить при лечении препаратом Тагриссо.

Фертильность

Данные о влиянии препарата Тагриссо на фертильность человека отсутствуют. Результаты исследований на животных показывают, что осимертин может влиять на репродуктивные органы самцов и самок и может ухудшать фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Тагриссо не влияет или влияет в незначительной степени на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Тагриссо следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противораковых лекарственных средств.

При решении вопроса о применении препарата Тагриссо необходимо определить наличие мутации EGFR в образце опухоли или плазме с помощью валидированного метода анализа (см. раздел «Особенности применения»).

Дозировка

Рекомендуемая доза составляет 80 мг осимертиниба один раз в сутки до прогрессирования болезни или развития неприемлемой токсичности.

Если прием очередной дозы Тагриссо пропущен, дозу следует принять, за исключением случаев, когда до следующего планового приема осталось менее 12 часов.

Препарат Тагриссо следует принимать в одно и то же время дня, независимо от приема пищи.

Коррекция дозировки

В зависимости от индивидуальной безопасности и переносимости может потребоваться прерывание приема и/или уменьшение дозы препарата. Если необходимо уменьшить дозу, ее следует снизить до 40 мг один раз в сутки.

Инструкции по уменьшению дозы в связи с побочными реакциями токсичности представлены в Таблице 6.

Таблица 6

Рекомендуемые дозы коррекции Тагриссо

^a Интенсивность клинических побочных реакций определяют согласно Общим терминологическим критериям для нежелательных реакций (СТСАЭ) Национального института рака (NCI), (США) версии 4.0.

ЭКГ: электрокардиография; QTc: интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений.

Особые категории пациентов

Коррекция дозы в соответствии с возрастом, массой тела, полом, этнической принадлежностью или наличием привычки к курению не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Нарушение функции печени

По результатам клинических исследований было установлено, что коррекция дозы для пациентов с нарушением функции печени легкой (класс A по Чайлду – Пью) или умеренной (класс B по Чайлду – Пью) степени не требуется.

Аналогично, на основании популяционного фармакокинетического анализа коррекция дозы для пациентов с легкой степенью нарушения функции печени (общий билирубин ≤ ВМН и аспартатаминотрансфераза (АСТ) > ВМН или общий билирубин от > 1,0 до 1,5 × ВМН и любой уровень ) или умеренным нарушением функции печени (общий билирубин в 1,5-3 раза выше ВМН и любой уровень АСТ) не рекомендуется. Безопасность и эффективность этого лекарственного средства для пациентов с тяжелым нарушением функции печени не установлены. До тех пор, пока не появятся дополнительные данные, применение препарата пациентам с тяжелым нарушением функции печени не рекомендуется (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Нарушение функции почек

Согласно результатам клинических исследований и популяционного ФК анализа, коррекция дозы для пациентов с нарушением функции почек легкой, умеренной или тяжелой степени не требуется. Безопасность и эффективность этого лекарственного средства для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности [клиренс креатинина (CLcr) менее 15 мл/мин, расчет по формуле Кокрофта – Голта] или пациентов на диализе не установлены. Лечение пациентов с тяжелым нарушением функции почек и терминальной почечной недостаточностью следует проводить с осторожностью (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения и дозы

Это лекарственное средство предназначено только для перорального приема. Таблетку необходимо проглатывать целой, запивая жидкостью, не измельчая, не разделяя и не разжевывая ее.

Если пациент не может проглотить таблетку, ее можно растворить в 50 мл негазированной воды. Для этого таблетку помещают в воду, не измельчая, размешивают до полного растворения и немедленно проглатывают. Чтобы быть уверенным, что в стакане ничего не осталось, добавляют еще полстакана воды и немедленно выпивают. Остальные жидкости добавлять не следует.

Если необходимо введение препарата через назогастральный зонд, поступают так же, как описано выше, но используют объем 15 мл для начального растворения и 15 мл для выполаскивания остатков. Полученные 30 мл жидкости следует ввести через назогастральный зонд в соответствии с инструкцией производителя и промыть трубку водой. Растворенную таблетку и остаток воды следует принять в течение 30 минут после добавления таблетки в воду.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Тагриссо для детей и подростков (до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка

В клинических исследованиях Тагриссо ограниченное количество пациентов принимали Тагриссо в суточных дозах до 240 мг без развития дозолимитирующей токсичности. В этих исследованиях у пациентов, принимавших препарат Тагриссо по 160 мг и 240 мг в сутки, наблюдалось повышение частоты и тяжести некоторых типичных ИТК EGFR-индуцированных побочных реакций (ПР) (преимущественно диареи и кожной сыпи) по сравнению с теми, кто принимал дозу 80 мг. Опыт случайной передозировки у человека ограничен. Все случаи имели место у отдельных пациентов, ошибочно принявших дополнительную дозу препарата Тагриссо, что не обусловило никаких клинических последствий.

Специфического лечения в случае передозировки Тагриссо не существует. Если подозрение на передозировку, прием препарата Тагриссо следует приостановить и начать симптоматическое лечение.

Побочные реакции

Исследование у пациентов с НИОКР с положительным статусом мутации EGFR

Нижеследующие данные отражают применение препарата Тагриссо 1142 пациентов с немелкоклеточным раком легких с наличием мутации EGFR.

Эти пациенты принимали препарат Тагриссо в дозе 80 мг в сутки в двух рандомизированных исследованиях III фазы (FLAURA, первая линия терапии и AURA3, вторая линия) в двух исследованиях одной группы (AURAex и AURA2 – вторая линия терапии или более) и одном исследовании I фазы (AURA1, первая линия терапии или более) (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Большинство побочных реакций отвечали критериям 1 или 2 степени тяжести. Наиболее частыми побочными реакциями (ПР) были диарея (49%) и сыпь (47%). Побочные реакции 3 и 4 степени тяжести в обоих исследованиях составляли 9,7% и 0,9% соответственно. У пациентов, принимавших препарат Тагриссо в дозе 80 мг/сут, уменьшение дозы вследствие ПР имело место у 2,1% пациентов.

Случаи отмены препарата в результате побочной реакции составили 4,3%.

В клинических исследованиях были исключены пациенты с анамнезом ИХЛ, медикаментозным ИХЛ, радиационным пневмонитом, требовавшим лечение стероидами, или с любыми признаками клинически активной ИХЛ в медицинском анамнезе. Пациенты с клинически значимыми отклонениями от нормы ритма или проводимости по данным электрокардиограммы (ЭКГ) в покое (например, с продолжительностью интервала QTc более 470 мс) в эти исследования не включали. Пациентам определяли ФВЛЖ в процессе отбора и далее каждые 12 недель.

Табличный список побочных реакций

Побочные реакции представлены по категориям частоты в табл. , AURA3, AURAex и AURA 2 и AURA1.

Побочные реакции перечислены по системам органов (КСО) согласно Медицинскому словарю для нормативно-правовой деятельности (MedDRA). В пределах каждой группы по системам органов побочные реакции расположены в порядке убывания частоты. В пределах каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке убывания серьезности. Кроме того, соответствующие категории частоты ПР представлены в соответствии с критериями Совета международных организаций медицинских наук (CIOMS III) следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 к

Таблица 7

Побочные реакции, наблюдавшиеся в исследованиях FLAURA и AURA ^a

^a Данные представляют собой совокупность данных исследований FLAURA и AURA, AURA3AURAex (AURA 2 и AURA1); обобщены только реакции, наблюдавшиеся у пациентов, принявших хотя бы одну дозу препарата Тагриссо как рандомизированное лечение.

^b Общие терминологические критерии побочных реакций (СТСАЭ) Национального института рака (NCI), (США) версия 4.0.

^c Включает случаи, о которых сообщается в пределах групповых терминов: интерстициальная болезнь легких и пневмонит.

^d Сообщено 5 реакций 4 степени тяжести согласно CTCAE (летальным).

^e Включает случаи, о которых сообщается в пределах групповых терминов: кератит, точечный кератит, эрозия роговицы, дефект эпителия роговицы.

^f Включает случаи, о которых сообщено в рамках групповых терминов для ПР “сыпь”: сыпь, генерализованная сыпь, эритематозная сыпь, макулярная сыпь, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь, пустулярная сыпь, зудовая сыпь, везикулярная сыпь, ф фолликулит, акне, дерматит, акнеинформный дерматит, медикаментозная сыпь, эрозия кожи.

^g Включает случаи, о которых сообщено в пределах групповых сроков: сухость кожи, трещины кожи, ксероз, экзема, ксеродерма.

^h Включает случаи, о которых сообщено в пределах групповых терминов: расстройства со стороны ногтевого ложа, воспаление ногтевого ложа, инфекция ногтевого ложа, изменение цвета ногтей, пигментация ногтей, расстройство со стороны ногтей, дистрофия ногтей, дистроф неровность ногтей, онихалгия, онихоклазия, онихолизис, онихомадезис, онихомаляция, паронихия.

ⁱ Включает случаи, о которых сообщается в пределах групповых терминов: зуд, генерализованный зуд, зуд век.

^j Четыре из 1142 пациентов в исследованиях AURA и FLAURA сообщали о полиморфной эритеме. Также были получены послерегистрационные сообщения о полиморфной эритеме, в том числе 7 сообщений послерегистрационного мониторингового исследования (N = 3578).

^k Одно событие было зарегистрировано в послерегистрационном исследовании, частота получена из исследований FLAURA и AURA и послерегистрационного исследования (N=4720).

^l Соответствует частоте пациентов с удлинением интервала QTcF >500 мс.

^m Представлена частота отклонений лабораторных показателей, а не частота зарегистрированных побочных реакций.

Данные по безопасности исследований II фазы с одной группой AURAex и AURA2 в целом соответствовали наблюдениям в группе препарата Тагриссо исследования AURA3. Дополнительных или непредсказуемых проявлений токсичности, а также побочных реакций, совпадающих по типу, тяжести и частоте, не наблюдалось.

Описание отдельных нежелательных реакций

Интерстициальная болезнь легких (ИХЛ)

В исследованиях FLAURA и AURA частота ИХЛ составила 10,4% среди пациентов-японцев, 1,8% – среди пациентов азиатского происхождения (но не японцев) и 2,9% у пациентов не азиатского происхождения. Медиана времени до начала ИХЛ или ИХЛ-подобных побочных реакций равнялась 85 дням (см. раздел «Особенности применения»).

Удлинение интервала QTc

Из 1142 пациентов исследований FLAURA и AURA, получавших лечение препаратом Тагриссо в дозе 80 мг, у 0,9% пациентов (n=10) был выявлен интервал QTc, более 500 мс, а у 3,6% пациентов (n=41) отмечалось увеличение по сравнению с исходным значением интервала QTc более чем на 60 мс. По результатам фармакокинетического/фармакодинамического анализа прогнозируется рост величины удлинения интервала QTc, зависимый от концентрации Тагриссо. О случаях аритмии, связанных с длиной интервала QTc, в исследованиях FLAURA и AURA не сообщалось (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта

В исследованиях FLAURA и AURA диарея была зарегистрирована у 49% пациентов, из них у 39% - реакции 1 степени тяжести, у 8,0% - реакции 2 степени и у 1,2% - реакции 3 степени; реакций 4 или 5 степени тяжести не зарегистрировано. Уменьшение дозы потребовалось у 0,2% пациентов, а перерыв в лечении исследуемым препаратом – у 1,4%.

Одна реакция (0,1%) обусловила отмену изучаемого препарата. В исследовании FLAURA и AURA3 медиана времени до появления побочной реакции составляла 19 дней и 22 дня соответственно, а медиана продолжительности реакции 2 степени тяжести – 19 дней и 6 дней соответственно.

Гематологические события

В начале лечения лекарственным средством Тагриссо наблюдали уменьшение среднего количества лейкоцитов, лимфоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов. Со временем эти показатели стабилизировались, а затем оставались выше нижней границы нормы. Сообщалось о таких побочных реакциях, как лейкопения, лимфопения, нейтропения и тромбоцитопения, большинство из которых были легкой или средней степени тяжести и не приводили к прерыванию лечения.

Пациенты пожилого возраста

В исследованиях FLAURA и AURA3 (N=1142), 43% пациентов имели возраст 65 лет и старше, 13% имели возраст 75 лет и старше. По сравнению с более молодыми людьми (

Низкая масса тела

Пациенты с низкой массой тела (Тагриссо, 80 мг) сообщали о более высокой частоте побочных реакций степени ≥3 (52% против 35%) и увеличении QTc (14% против 4%), чем пациенты с большей массой тела (≥50 кг).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях в послерегистрационный период применения лекарственного средства. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать о любых случаях подозреваемых побочных реакций через национальную систему отчетности.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре ниже 30 °C.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

АстраЗенека АБ/AstraZeneca AB.

Адрес

Гертуневеген, Содерталье, 151 85, Швеция/Gartunavagen, Sodertalje, 151 85, Sweden.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины