РАНКЛИР

Состав

Действующее вещество: бозентан;

1 таблетка содержит бозентана 62,5 мг или 125 мг (в форме бозентана моногидрата)

Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, крахмал кукурузный, натрия крахмала, повидон К-30, магния стеарат, глицерин дибегенат; состав оболочки (Опадрай 21К520019 желтый): гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), триацетин, тальк, этилцеллюлоза, железа оксид желтый (E 172), гипромеллоза, железа оксид красный (E 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

62,5 мг от светло-розового до розового цвета двояковыпуклые, круглой формы, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «62,5» с одной стороны и гладкие с другой стороны.

125 мг от светло-розового до розового цвета двояковыпуклые, овальной формы, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «125» с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Антигипертензивные средства для лечения легочной артериальной гипертензии. Бозентан.

Код АТХ C02K X01.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Механизм действия

Бозентан - антагонист рецептора двойного эндотелина, по структуре близок к рецепторам эндотелина А и В (ETA и ETB). Бозентан снижает как легочный, так и системное сосудистое сопротивление, увеличивает сердечный выброс без увеличения частоты сердечных сокращений.

Нейрогормон эндотелин-1 (ЭТ-1) является одним из самых мощных вазоконстрикторов, обладает способностью индуцировать фиброз, клеточную пролиферацию, гипертрофию и ремоделирование миокарда, а также оказывает противовоспалительное активность. Эти эффекты опосредованные связыванием эндотелина с рецепторами ETA и ETB, расположенными в эндотелии и клетках гладких мышц сосудов. Концентрация ET-1 в тканях и плазме крови повышается при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях и патологии соединительной ткани, в том числе при легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), склеродермии, острой и хронической сердечной недостаточности, ишемии миокарда, системной гипертензии и атеросклерозе, что позволяет предусмотреть участие ЭТ-1 в патогенезе и развития этих заболеваний. При ЛАГ и сердечной недостаточности, при отсутствии антагонизма рецепторов эндотелина (ЭТ), повышение концентрации ET-1 в значительной степени коррелирует с тяжестью и прогнозом указанных заболеваний.

Бозентан конкурирует с ET-1 и другими пептидами ET за связывание с рецепторами ETA и ETB, с несколько более высоким сродством с рецепторами ETA (Ки составляет 4,1-43 нМ), чем с рецепторами ETB (K и составляет 38-730 нМ) . Бозентан cпецифично блокирует рецепторы ET и не связывается с другими рецепторами.

Эффективность

Модели на животных

У животных с легочной гипертензией длительное пероральное применение бозентана уменьшало легочное сосудистое сопротивление и легочную гипертрофию и гипертрофию правого желудочка. В животной модели легочного фиброза бозентан уменьшал отложения коллагена в легких.

Эффективность у взрослых пациентов с ЛАГ

Лечение бозентана (применяли бозентан в дозировке 62,5 мг 2 раза в сутки в течение 4 недель, а затем - в дозе 125 мг 2 раза в сутки) приводило к значительному увеличению способность переносить физическую нагрузку.

Зафиксировано, что у пациентов с ЛАГ применения бозентана сопровождалось увеличением сердечного индекса и значительным снижением давления в легочной артерии, легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) и среднего давления в правом предсердии.

При применении бозентана наблюдалось уменьшение симптомов ЛАГ. Измерение одышки во время ходьбы продемонстрировало улучшение у больных, принимавших бозентан.

Фармакокинетика

Фармакокинетика бозентана в основном была исследована у здоровых добровольцев. По некоторым данным, влияние бозентана на взрослых пациентов с ЛАГ примерно в 2 раза больше, чем на здоровых взрослых добровольцев.

У здоровых добровольцев фармакокинетика бозентана зависит от дозы и времени. Клиренс и объем распределения снижаются с увеличением внутривенной дозы и с увеличением времени.

После приема системное влияние пропорционален дозе до 500 мг. При приеме внутрь более высокой дозы увеличение максимальной концентрации (Cmax) и площади под кривой «концентрация - время» (AUC) бозентана не пропорциональны дозе и достигаются с меньшей скоростью.

Всасывание

У здоровых добровольцев биодоступность бозентана составляет примерно 50% и не зависит от приема пищи. Cmax достигается в течение 3 -5 часов.

Распределение

Связывание бозентана с белками плазмы крови, главным образом с альбумином, составляет 98%. Бозентан не проникает в эритроциты.

Объем распределения, около 18 л, определяется после введения дозы 250 мг.

Метаболизм и выведение

После однократного введения препарата в дозе 250 мг клиренс составляет 8,2 л/ч, период полувыведения (t½) - 5,4 часа.

После многократного приема плазменная концентрация бозентана постепенно уменьшается до 50-65% по сравнению с тем, что наблюдалось после однократного введения препарата. Это снижение связано, вероятно, с автоиндукциею метаболических ферментов печени. Статические условия достигаются в течение 3-5 дней.

Бозентан выводится из организма через желчь, метаболизируется в печени при участии изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, выводится с желчью, менее 3% введенной пероральной дозы обнаруживается в моче.

Бозентан образует три метаболита, и только один из них является фармакологически активным. Этот метаболит в основном выводится в неизмененном виде с желчью. У пациентов влияние активного метаболита больше, чем у здоровых взрослых добровольцев. У пациентов с признаками наличия холестаза влияние активного метаболита может быть увеличено.

Бозентан является индуктором CYP2C9 и CYP3A4 и, возможно, CYP2C19 и Р-гликопротеина. В ходе исследований в лабораторных условиях бозентан тормозит выведение солей желчных кислот гепатоцитами.

Бозентан не оказывает значимого ингибирующего действия на изоферменты CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2Е1, 3А4. Итак, маловероятно, что бозентан увеличивает плазменную концентрацию лекарственных средств, которые метаболизируются этими изоферментами.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

На основании результатов исследований не ожидается, что фармакокинетика бозентана будет зависеть от пола, массы тела, расы или возраста взрослых пациентов.

Дети

У детей показатель AUC составил соответственно 43%, 67% и 75% при массе тела 10-20 кг, 20-40 кг и> 40 кг относительно такого показателя у взрослых. Концентрация бозентана в плазме крови детей достигает плато при более низких дозах, чем у взрослых. Дозы более 2 мг/кг не приводят к увеличению показателя AUC у детей.

Фармакокинетика бозентана у больных с печеночной недостаточностью классов В и С по классификации Чайлд - Пью не изучена и применение бозентана для этой категории пациентов противопоказано. Не требуется коррекция дозы бозентана для больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-30 мл/мин).

Показания

Лечение легочной артериальной гипертензии ИИI класса по классификации ВОЗ для улучшения толерантности к физической нагрузке и клинических симптомов у пациентов. Продемонстрирована эффективность при:

- первичная (идиопатическая и наследственная) легочная артериальная гипертензия;

- вторичная легочная артериальная гипертензия по склеродермии без существенного интерстициального легочного заболевания;

- легочная артериальная гипертензия, связанная с врожденными системно-легочными шунтами и синдромом Эйзенменгера.

Определенное улучшение также было продемонстрировано у пациентов с легочной артериальной гипертензией ИI класса по классификации ВОЗ.

Для уменьшения количества новых дигитальных язв у взрослых пациентов с системным склерозом и при прогрессирующем язвенном поражении конечностей (пальцев рук и ног).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к бозентана или к любой из вспомогательных веществ препарата.

Печеночная недостаточность умеренной или тяжелой формы (класс В или С по шкале Чайлд - Пью).

Повышение активности печеночных трансфераз [аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (AЛТ)] более чем в 3 раза выше верхней границы нормы.

Одновременное применение циклоспорина A.

Беременность.

Противопоказано применять женщинам репродуктивного возраста, которые не используют надежные методы контрацепции.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Исследование взаимодействия проводились только у взрослых.

Бозентан является индуктором цитохрома P450 (CYP) изоферментов CYP2C9 и CYP3A4.

Данные лабораторных исследований также свидетельствуют об индукции CYP2C19. Следовательно, концентрация в плазме веществ, которые метаболизируются этими изоферментами, будет снижена при одновременном применении с препаратом бозентан. Необходимо учитывать возможность снижения эффективности лекарственных средств, которые метаболизируются этими изоферментами. Нужно провести корректировку доз этих лекарственных средств в начале лечения, изменить дозу или прекратить сопутствующую терапию бозентана.

Бозентан метаболизируется CYP2C9 и CYP3A4. Подавление этих изоферментов может увеличить концентрацию в плазме бозентана (см. «Кетоконазол» ниже). Влияние ингибиторов CYP2C9 на концентрацию бозентана не изучен, поэтому следует с осторожностью применять такую комбинацию.

Флуконазол и другие ингибиторы, такие как CYP2C9 и CYP3A4. Одновременное применение с флуконазолом, который подавляет главным образом CYP2C9, но в определенной степени также CYP3A4, может привести к значительному увеличению концентрации в плазме бозентана. Поэтому не рекомендуется применять такую комбинацию. По той же причине не рекомендуется одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 (таких как кетоконазол, итраконазол или ритонавир) и ингибиторов CYP2C9 (таких как вориконазол) с бозентана.

Циклоспорин A. Одновременное применение бозентана и циклоспорина А (ингибитор кальциневрина) противопоказано. При комбинированном применении начальная концентрация бозентана была примерно в 30 раз выше, чем при монотерапии бозентана. В равновесном состоянии концентрация бозентана в плазме крови была в 3-4 раза выше, чем при применении только бозентана. Возможный механизм этого взаимодействия заключается в подавлении циклоспорином транспортного белка, отвечающего за поступление бозентана в гепатоциты. Концентрация в крови циклоспорина А (CYP3A4 субстрата) снизилась примерно на 50%. Это происходит скорее всего из-за индукции CYP3A4 бозентана.

Такролимус, сиролимус. Нет данных об одновременном применении такролимуса или сиролимуса с бозентана. Совместное применение такролимуса или сиролимуса и бозентана может привести к повышению концентрации в плазме бозентана по аналогии к применению с циклоспорином А. Одновременное применение бозентана может привести к снижению плазменной концентрации такролимуса и сиролимуса, поэтому не рекомендуется их совместное применение. Необходимо внимательно сппостеригаты пациентов, которые требуют применения комбинации бозентана с такролимусом и сиролимус, контролючы концентрацию в крови этих препаратов.

Глибенкламид. Одновременное применение с бозентана в дозировке 125 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней уменьшает плазменную концентрацию глибенкламида (CYP3A4 субстрата) на 40%, что может значительно снижать гипогликемический эффект. Концентрация в плазме бозентана также снижается на 29%. Кроме того, было отмечено увеличение случаев повышение активности печеночных трансаминаз у пациентов, получавших сопутствующую терапию. Оба препарата, глибенкламид и бозентан, ингибируют обмен желчных кислот, чем можно объяснить повышением активности печеночных трансаминаз. Не следует применять такую комбинацию. Отсутствуют данные о взаимодействии с другими сульфонилмочевины.

Рифампицин. Одновременное применение бозентана в дозировке 125 мг 2 раза в сутки с рифампицином, мощным индуктором CYP2C9 и CYP3A49 в течение 7 дней, приводило к снижению плазменной концентрации бозентана на 58%. Такое снижение может достигать почти 90% в каждом конкретном случае. В результате значительно снижается ожидаемый эффект бозентана при одновременном применении с рифампицином. Одновременное применение бозентана и рифампицина Не рекомендуется. Недостаточно данных о других индукторов CYP3A4 (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин и зверобой), но ожидается, что их одновременное применение приведет к снижению системного влияния бозентана. Нельзя исключать клинически значимого снижения эффективности.

Лопинавир / ритонавир (и другие ингибиторы протеазы). Одновременное применение бозентана в дозировке 125 мг 2 раза в сутки с лопинавир / ритонавиром 400/100 мг 2 раза в сутки в течение 9,5 дня у здоровых добровольцев привело к увеличению плазменной концентрации бозентана в 48 раз по сравнению с применением самого бозентана. На 9 сутки плазменная концентрация бозентана была примерно в 5 раз выше, чем при применении только бозентана. Скорее всего, это взаимодействие приводит к ингибированию ритонавиром CYP3A4 и транспортного белка, отвечающего за поступление бозентана в гепатоциты и, уменьшение тем самым вывода бозентана. Следует осуществлять контроль переносимости пациентом бозентана при одновременном применении с лопинавир / ритонавиром или другими ингибиторами протеазы.

После одновременного применения с бозентана течение 9,5 дня плазменная концентрация лопинавира и ритонавира снизилась незначительно (примерно на 14% и 17% соответственно). Необходимо осуществлять контроль уфуктивности терапии ВИЧ-инфекции. Аналогичные эффекты возможные при применении бозентана другими ингибиторами протеазы.

Другие антиретровирусные препараты. Из-за отсутствия данных невозможно предоставить никаких конкретных рекомендаций относительно других антиретровирусных агентов. В связи с выраженной гепатотоксичностью невирапина, что может увеличить токсичность бозентана, эта комбинация не рекомендуется.

Гормональные контрацептивы. Одновременное применение препарата бозентан в дозе 125 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней с однократной дозой перорального контрацептива, содержащего 1 мг норэтистерона и 35 мкг этинилэстрадиола, привело к снижению AUC норэтистерона и этинилэстрадиола на 14% и 31% соответственно. Однако уменьшение контрацептивного действия норэтистерона и этинилэстрадиола в отдельных пациенток составил 56% и 66% соответственно. Таким образом, использование только контрацептивов на основе гормона, независимо от способа введения (оральный, инъекционный, трансдермальный или имплантированный), нельзя считать надежным методом контрацепции.

Варфарин. Одновременное применение варфарина с бозентана в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 6 дней уменьшило плазменную концентрацию S-варфарина (CYP2C9 субстрата) и R-варфарина (CYP3A4 субстрат) на 29% и 38% соответственно. Во время клинических исследований одновременного применения бозентана с варфарином у пациентов с ЛАГ не возникало клинически значимых изменений международного нормализованного отношения (МНО) и необходимости изменять дозу варфарина (базовый уровень по сравнению с окончанием клинических исследований). Кроме того, частота изменения дозы варфарина в ходе исследований из-за изменений МНО или побочные эффекты, была подобной у пациентов, принимавших бозентан и плацебо. При применении варфарина и аналогичных пероральных антикоагулянтов не нужно коррекции дозы в начале применения препарата бозентан, но следует проводить мониторинг МНО, особенно в начале применения препарата бозентан и на период титрования.

Симвастатин. Одновременное применение с бозентана в дозе 125 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней уменьшает плазменную концентрацию симвастатина (субстрата CYP3A4) и его активного метаболита бета-гидроксикислоты на 34% и 46% соответственно. Концентрация бозентана в плазме крови не изменялась при одновременном применении с симвастатином. Следует контролировать уровень холестерина и проводить соответствующую коррекцию дозы.

Кетоконазол. Одновременное применение препарата бозентан в дозировке 62,5 мг 2 раза в сутки с кетоконазолом, мощным ингибитором CYP3A4, увеличивает плазменную концентрацию бозентана примерно в 2 раза. Корректировка дозы бозентана не нужно. Аналогичное увеличение концентрации бозентана в плазме крови ожидается при применении с другими сильными ингибиторами CYP3A4 (итраконазол, ритонавир). Однако при сочетании с ингибитором CYP3A4 у пациентов с пониженным метаболизмом CYP2C9 возникает риск увеличения концентрации бозентана в плазме крови, что приводит к потенциально опасных побочных эффектов.

Эпопростенол. Ограниченные данные исследования, в котором 10 детей получали комбинацию бозентана и эпопростенола, свидетельствуют, что после введения как одной, так и нескольких доз, значение Cmax AUC бозентана, было одинаковым у пациентов, получавших и не получавших безперервноу инфузию эпопростенола.

Силденафил. Одновременное применение бозентана в дозировке 125 мг 2 раза в сутки (равновесное состояние) с сильденафилом в дозировке 80 мг 3 раза в сутки (равновесное состояние) в течение 6 дней у здоровых добровольцев привело к уменьшению AUC силденафила на 63% и увеличение AUC бозентана на 50% . Поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью.

Тадалафил:Бозентан (125 мг дважды в день) снижал системную экспозицию тадалафила (40 мг один раз в сутки) на 42%, Cmax на 27% после килькоразового одновременного введения. Тадалафил не влияет на экспозицию (AUC и Cmax) босентан или его метаболитов.

Дигоксин. При одновременном применении в течение 7 дней бозентана в дозировке 500 мг 2 раза в сутки с дигоксином AUC, Cmax и Cmin дигоксина уменьшались на 12%, 9% и 23% соответственно. Механизм этого взаимодействия может быть связан с индукцией Р-гликопротеина. Это взаимодействие не имеет клинического значения.

Пациенты детского возраста

Исследование взаимодействия были проведены только среди взрослых пациентов.

Особенности применения

Эффективность бозентана не установлена у больных с тяжелой ЛАГ. Переход к терапии, рекомендованной на тяжелой стадии заболевания (например, эпопростенол), следует рассматривать, если клиническое состояние ухудшается.

Соотношения польза / риск применения бозентана не было установлено у пациентов с ЛАГ I функционального класса по классификации ВОЗ.

Применение препарата необходимо начинать только тогда, когда общий систолическое артериальное давление выше 85 мм рт. ст.

Не установлен влияние бозентана на заживление дигитальных язв.

Функция печени

Ассоциировано с бозентана повышение активности печеночных аминотрансфераз, то есть АСТ и / или АЛТ, является дозозависимым. Изменения уровня печеночных ферментов возникают обычно в течение первых 26 недель лечения, но могут возникать и позже (см. Раздел «Побочные реакции»). Такое повышение активности печеночных ферментов частично может быть связано с конкурентным ингибированием выведение солей желчных кислот из гепатоцитов, однако в развитие нарушения функции печени вероятно вовлечены и другие механизмы, которые еще до конца не выяснены. Не исключается также возможность накопления бозентана в гепатоцитах, что приводит к цитолиза с потенциальным тяжелым поражением печени, или наличие иммунологического механизма. Риск нарушения функции печени также может повышаться при одновременном применении с бозентана лекарственных средств, которые являются ингибиторами экспортной помпы солей желчных кислот, например рифампицина, глибенкламида и циклоспорина А (см. Разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »), однако данные по этому ограничены.

Уровни печеночных аминотрансфераз необходимо определять перед началом лечения и в дальнейшем каждый месяц в течение всего периода лечения. Кроме этого, уровни печеночных аминотрансфераз должны определяться через 2 недели после любого повышения дозы препарата.

Рекомендации в случае повышения уровней АЛТ / АСТ

Уровни АЛТ / АСТ Рекомендации по лечению и мониторинга

> 3 и ≤ 5 × ВМН Результат должен быть подтвержден повторным тестом на определение печеночных ферментов в случае подтверждения нужно принимать индивидуальное решение о том, продолжать применение препарата, возможно в более низкой дозе, или прекратить применение лекарственного средства (см. раздел «Способ применения и дозы»). Мониторинг уровня аминотрансфераз должен продолжаться по крайней мере каждые 2 недели. Если уровни аминотрансфераз возвращаются к показателям, которые были перед лечением, тогда нужно рассмотреть возможность продлить или возобновить лечение препаратом в соответствии с условиями, описанными ниже.

> 5 и ≤ 8 × ВМН Результат должен быть подтвержден повторным тестом на определение печеночных ферментов в случае подтверждения нужно прекратить лечение препаратом и осуществлять мониторинг уровней аминотрансфераз по крайней мере каждые 2 недели. Если уровни аминотрансфераз возвращаются к показателям, которые были перед лечением, тогда нужно рассмотреть возможность возобновить лечение препаратом в соответствии с условиями, описанными ниже.

> 8 × ВГН лечение препаратом нужно прекратить и не рассматривать возможность его восстановления.

В случае появления клинических симптомов, ассоциированных с поражением печени, а именно: тошнота, рвота, повышение температуры тела, боли в животе, желтухи, патологической сонливости или повышенной утомляемости, гриппоподобных симптомов (артралгия, миалгия, повышение температуры тела) - лечения нужно прекратить и не рассматривать возможность его восстановления.

Восстановление лечения

Восстановление лечения нужно рассматривать только, если потенциальная польза от лечения превышает потенциальные риски и если уровни печеночных аминотрансфераз находятся в пределах, которые были перед лечением. Рекомендована консультация гепатолога. Возобновлять лечение нужно в соответствии с рекомендациями раздела «Способ применения и дозы». Контроль уровня аминотрансфераз нужно провести через 3 дня после восстановления лечения, затем - через следующие 2 недели и далее - в соответствии с рекомендациями, приведенными выше.

Концентрация гемоглобина

Выявлено влияние бозентана на уменьшение концентрации гемоглобина в цельной крови. В плацебо-контролируемых исследованиях применения бозентана снижение уровня гемоглобина не было прогрессирующим, уровень стабилизировался после первых 4-12 недель терапии. Рекомендуется контроль этого показателя до начала терапии, ежемесячно в течение первых 4 месяцев, а затем - 1 раз в 3 месяца. Если наблюдается клинически значимое снижение уровня гемоглобина, следует провести дальнейшее обследование пациента для установления причин и необходимости проведения соответствующей терапии. В период постмаркетингового исследования зафиксированы случаи анемии, требовали переливания эритроцитов.

Женщины репродуктивного возраста

Учитывая, что бозентан может снизить эффективность гормональных контрацептивов, несмотря на риск ухудшения ЛАГ в связи с беременностью, а также учитывая тератогенные эффекты, наблюдаемые у животных:

• Начинать лечение бозентана женщин репродуктивного возраста можно, только если они используют надежные методы контрацепции и в случае отрицательного теста на беременность перед началом лечения;

• гормональные контрацептивы могут выступать единственным методом контрацепции во время лечения бозентана;

• рекомендуется осуществлять ежемесячное тестирование на беременность во время лечения с целью раннего выявления беременности.

Легочная венооклюзийна болезнь

У пациентов с легочной венооклюзийною болезнью зарегистрированы случаи отека легких при одновременном приеме вазодилататоров (в основном простациклинов). Необходимо учитывать возможность ассоциированного облитерирующего заболевания при возникновении признаков отека легких во время приема бозентана у пациентов с ЛАГ. Известно о редких случаях отека легких у пациентов, ранее принимавших бозентан, и в которых подозревали диагноз легочной венооклюзийнои болезни.

ЛАГ у пациентов с сопутствующей левожелудочковой недостаточностью

Не проводилось никаких конкретных исследований у пациентов с ЛАГ и сопутствующей дисфункцией левого желудочка. Однако 1611 пациентов (804 из них принимали бозентан и 807 - плацебо) с тяжелой хронической сердечной недостаточностью (ХСН) лечились в среднем в течение 1,5 года в плацебо-контролируемом исследовании. Указанное исследование продемонстрировало увеличение количества случаев госпитализации в связи с ХСН в течение первых 4-8 недель лечения бозентана, что могло быть результатом задержки жидкости. В этом исследовании задержка жидкости сопровождалась начальным увеличением массы тела, снижением концентрации гемоглобина и увеличением количества случаев отека ног. В конце этого исследования не выявлено разницы ни по общей госпитализации, вызванной сердечной недостаточностью, ни по летальности среди пациентов, получавших терапию бозентана или принимали плацебо. Рекомендуется осуществлять обследование пациентов на наличие признаков задержки жидкости (например, увеличение массы тела), особенно если они одновременно страдают от тяжелой систолической дисфункции. При обнаружении указанных признаков рекомендуется начать лечение диуретиками или увеличить дозу, если пациент уже принимает диуретики. До начала терапии бозентана необходимо учитывать лечения диуретиками у пациентов с признаками задержки жидкости.

ЛАГ, связанная с ВИЧ-инфекцией

Клинический опыт применения бозентана пациентам с ЛАГ, связанной с ВИЧ-инфекцией, принимающих антиретровирусные лекарственные средства, ограничен. Исследование взаимодействия между бозентана и лопинавир + ритонавиром у здоровых добровольцев показали увеличение плазменной концентрации бозентана с максимальным уровнем в течение первых 4 дней лечения. При назначении бозентана пациентам, ингибиторы протеазы, необходимо тщательно контролировать переносимость пациентом бозентана, особенно в начале лечения, учитывая риск артериальной гипотензии и осуществлять проверку функции печени. Не может исключаться повышенный риск печеночной токсичности и гематологических побочных эффектов при применении бозентана в комбинации с антиретровирусными лекарственными средствами. Необходимо осуществлять мониторинг эффективности терапии ВИЧ-инфекции, поскольку при взаимодействии антиретровирусных препаратов с бозентана может возникнуть эффект индуцирования бозентана CYP450, что может повлиять на эффективность антиретровирусной терапии.

Вторичная ЛАГ по поводу хронического обструктивного заболевания легких (ХОБЛ)

Во время исследования наблюдалось увеличение минутной вентиляции и снижение насыщения кислородом. Частым побочным эффектом была одышка, которая исчезала после прекращения терапии бозентана.

Применение с другими лекарственными средствами

Одновременное применение бозентана с циклоспорином А противопоказано. Одновременное применение бозентана с глибенкламидом, флуконазолом и рифампицином не рекомендуется (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Необходимо избегать одновременного применения бозентана с ингибитором CYP3A4 и ингибитором CYP2C9.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Исследования, проведенные на животных, свидетельствуют о репродуктивной токсичности (тератогенным, эмбриотоксическое). Отсутствуют достоверные данные о применении бозентана беременным. Потенциальный риск для людей до сих пор не установлено. Бозентан противопоказан в период беременности.

Применение женщинам репродуктивного возраста

Перед началом терапии препаратом женщин репродуктивного возраста необходимо убедиться в отсутствии беременности и дать рекомендации по надежных методов контрацепции. Пациентки, которым назначают препарат, должны знать, что из-за возможных фармакокинетические взаимодействия бозентан может привести к неэффективности гормональных контрацептивов. Таким образом, женщины репродуктивного возраста не должны применять гормональные противозачаточные средства (в том числе пероральные, в виде инъекций, в форме имплантатов или трансдермального пластыря) как единственный метод контрацепции - следует применять дополнительный или альтернативный надежный метод контрацепции. При возникновении каких-либо сомнений по индивидуальному использования контрацептивов у пациентки рекомендуется консультация гинеколога. Учитывая возможность неэффективности гормональной контрацепции во время лечения бозентана, а также учитывая риск осложнения ЛАГ в период беременности, рекомендуется осуществлять ежемесячно тестирование на беременность во время лечения бозентана для обеспечения раннего выявления беременности.

Период кормления грудью

Неизвестно, попадает бозентан в грудное молоко, поэтому во время терапии препаратом не рекомендуется кормление грудью.

Фертильность

Исследования на животных тестикулярный эффект. В исследовании изучение влияния бозентана на Тестикулярная функцию у пациентов мужчин с ЛАГ в 8 из 24 пациентов обнаружили пониженную концентрацию сперматозоидов по сравнению с исходным уровнем, по меньшей мере на 42%, после 3 или 6 месяцев лечения бозентана. Так что не исключено, что бозентан оказывает отрицательное влияние на сперматогенез у мужчин. У детей мужского пола не может быть исключено долгосрочное влияние на фертильность после лечения бозентана.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Исследований влияния лекарственного средства на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводили. Однако прием бозентана может вызвать гипотензию с симптомами головокружения или обморока, которые могут повлиять на способность управлять автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Дозировка

ЛАГ

Терапию должен назначать и контролировать врач, имеющий опыт лечения ЛАГ.

Взрослые

У взрослых пациентов лечение бозентана начинают с дозы 62,5 мг 2 раза в сутки в течение 4 недель, а затем увеличивают дозу до поддерживающей - 125 мг 2 раза в сутки. Эти рекомендации касаются также восстановления применения бозентана после прерывания лечения.

В случае клинического ухудшения (например, уменьшение дистаннции при 6-минутном тесте ходьбы, по меньшей мере на 10% по сравнению с предыдущими результатами исследований), несмотря на применение бозентана течение по крайней мере 8 недель (целевой дозы в течение не менее 4 недель), следует рассмотреть альтернативные методы лечения. Однако некоторые пациенты, у которых не было никакой реакции после 8 недель лечения бозентана, могут положительно реагировать после дополнительных 4-8 недель лечения.

В случае позднего клинического ухудшения несмотря на лечение бозентана (после нескольких месяцев лечения) необходимо повторно оценить лечение. Некоторые пациенты не реагируют хорошо на дозировку 125 мг бозентана 2 раза в сутки, однако их способность переносить физическую нагрузку может улучшиться, если доза увеличивается до 250 мг 2 раза в сутки. Необходимо провести тщательную оценку соотношения польза / риск такого применения препарата, учитывая, что гепатотоксичность зависит от дозы.

Опыт по внезапного прекращения применения бозентана пациентам с ЛАГ ограничен. Никаких признаков обратного действия не наблюдалось. Однако, чтобы избежать клинического ухудшения через потенциальный эффект обратного действия, следует снижать дозу постепенно (уменьшить дозу вдвое в течение от 3 до 7 дней). Рекомендуется усиленный мониторинг состояния пациента в течение периода прекращения приема.

Прекращение приема бозентана необходимо осуществлять постепенно при одновременном введении альтернативной терапии.

Системный склероз с прогрессирующим язвенным поражением конечностей (пальцев рук и ног)

Лечение назначает и контролирует врач, имеющий опыт лечения системного склероза.

Взрослые

Лечение бозентана нужно начинать с дозы 62,5 мг 2 раза в сутки в течение 4 недель, а затем увеличивать дозу до поддерживающей - 125 мг 2 раза в сутки. Эти рекомендации касаются также повторного ввода бозентана после прерывания лечения.

Контролируемый клинический опыт исследования хвоирх с этими симптомами ограничен 6 месяцами.

Нужно постоянно оценивать реакцию пациента на лечение и необходимость продолжения терапии, проводить тщательную оценку соотношения польза / риск применения лекарственного средства, учитывая влияние дозы на гепатотоксичность.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции печени

Применение бозентана противопоказано пациентам с нарушениями функции печени умеренной или тяжелой степени. Корректировка дозы для пациентов с легкой печеночной недостаточностью (класс A по шкале Чайлд-Пью) не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью

Корректировка дозы для пациентов с нарушениями функции почек не требуется.

Корректировка дозы для пациентов, находящихся на диализе, также не нужно.

Пациенты пожилого возраста

Корректировка дозы для пациентов в возрасте от 65 лет не нужно.

Способ применения и дозы

Таблетки принимают внутрь утром и вечером, независимо от приема пищи, запивая водой.

Дети.

Легочная артериальная гипертензия

Показатели фармакокинетики у пациентов детского возраста свидетельствуют о том, что концентрации бозентана в плазме крови у детей с легочной артериальной гипертензией в возрасте 1-15 лет в среднем ниже, чем у взрослых пациентов, и не повышаются с увеличением дозы бозентана более 2 мг/кг массы тела или с увеличением частоты приема препарата с 2 до 3 раз в сутки (см. раздел «Фармакокинетика»). Считается, что увеличение дозы или частоты приема препарата не приведет к дополнительной клинической пользы.

Учитывая результаты исследования фармакокинетики при применении препарата детям в возрасте от 1 года рекомендуется начальная и поддерживающая доза 2 мг/кг утром и вечером.

У новорожденных с ПЕРСИСТИРУЮЩЕЙ легочной артериальной гипертензией новорожденных преимущества применения бозентана не наблюдалось на фоне стандартного лечения. Никаких рекомендаций относительно дозирования дать нельзя (см. Разделы «Фармакологические» и «Фармакокинетика»).

В данной лекарственной форме препарат детям до 12 лет не применяется.

Системный склероз с активным язвенным поражением пальцев

Данные по безопасности и эффективности применения препарата пациентам в возрасте до 18 лет отсутствуют. Фармакокинетические данные по применению бозентана детям раннего возраста, больным системная склеродермия, отсутствуют.

Передозировка

Бозентан применяли в виде разовой дозы до 2400 мг здоровым добровольцам и до 2000 мг в сутки в течение 2 месяцев - пациентам с другими заболеваниями, кроме легочной гипертензии. Самой распространенной неблагоприятной реакцией была головная боль от легкого до средней степени.

Сильное передозировка может привести к выраженной артериальной гипотензии, что требует активной поддержки сердечно-сосудистой системы. В период постмаркетингового исследования сообщалось о передозировке 10000 мг бозентана у пациента-подростка мужского пола. Зафиксировано же симптомы: тошнота, рвота, головокружение, повышенная потливость и затуманенное зрение. Он полностью выздоровел за 24 часа благодаря поддержке артериального давления. Бозентан не удаляется с помощью диализа.

Побочные реакции

В исследованиях, проведенных по различным терапевтических показаний, в целом 2486 пациентов получали бозентан в суточных дозах в диапазоне от 100 мг до 2000 мг и 1838 пациентов получали плацебо. Средняя продолжительность лечения составляла 45 недель. Побочные реакции проявлялись менее 1% пациентов, принимавших бозентан, с частотой минимум на 0,5% больше, чем в группе плацебо. Наиболее частыми побочными реакциями были головная боль (11,5%), отек / задержка жидкости (13,2%), нарушение функции печени (10,9%) и анемия / снижение гемоглобина (9,9%).

Лечение бозентана было связано с дозозависимым увеличением уровня аминотрансфераз печени и снижением концентрации гемоглобина.

Побочные реакции, которые наблюдались в исследованиях и после отмены бозентана, классифицированы по частоте возникновения: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100, 1/1000, 1/10 000,

В пределах каждой группы по частоте побочные реакции приведены в порядке убывания тяжести.

система органов	частота	нежелательные реакции
Со стороны крови и лимфатической системы	часто	Анемия, снижение уровня гемоглобина (см. Раздел «Особенности применения»)
	частота неизвестна	Анемия или снижение уровня гемоглобина, требует трансфузии эритроцитарной массы 1
	нечасто	Тромбоцитопения 1, нейтропения, лейкопения 1
Со стороны иммунной системы	часто	Реакции гиперчувствительности (включая дерматит, зуд и сыпь) 2
	редко	Анафилаксия, ангионевротический отек 1
Со стороны нервной системы	очень часто	Головная боль 3
	часто	обмороки 1,4
Со стороны сердца	часто	Усиленное сердцебиение 1,4
Со стороны органов зрения	частота неизвестна	нечеткость зрения
Со стороны сосудов	часто	Гиперемия, артериальная гипотензия 1,4
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	часто	Заложенность носа 1
Со стороны желудочно-кишечного тракта	часто	Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, диарея
Со стороны печени и желчевыводящих путей	очень часто	Отклонение от нормы результатов печеночных тестов (см. Раздел «Особенности применения»)
	нечасто	Повышение уровня аминотрансфераз, ассоциированное с гепатитом (включая обострение течения фонового гепатита), желтуха 1 (см. Раздел «Особенности применения»)
	редко	Цирроз печени, печеночная недостаточность 1
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	часто	эритема
общие расстройства	очень часто	Отеки, задержка жидкости в организме 5

¹ Данные получены после окончания приема препарата, частоту определены на основании статистического моделирования данных плацебо-контролируемых клинических испытаний.

² Реакции повышенной чувствительности были зарегистрированы в 9,9% больных, получавших бозентан, и в 9,1% пациентов, получавших плацебо.

³ О головная боль сообщали 11,5% больных, получавших бозентан, и 9,8% пациентов, получавших плацебо.

⁴ Эти типы реакций также могут быть связаны с основным заболеванием.

⁵ О отек или задержку жидкости сообщали 13,2% больных, получавших бозентан, и 10,9% больных, получавших плацебо.

В течение периода постмаркетингового исследования были зарегистрированы единичные случаи цирроза печени после длительной терапии бозентана у больных, имевших несколько сопутствующих заболеваний и проходили терапию лекарственными средствами. Также были редкие случаи печеночной недостаточности. Поэтому необходимо ежемесячно проводить мониторинг функции печени во время лечения бозентана.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

№ 15: 15 таблеток в блистере, по 1 блистера в картонной коробке

№ 30 15 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке

№ 100: 100 таблеток во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Сан Фармасьютикал Индастриз Лимитед.

Sun Pharmaceutical Industries Limited.

Адрес

Industrial Area 3, Dewas, 455001, India.

Индастриал Ареа 3, Девас - 455001, Индия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины