Международное непатентованное наименование | Darunavir |
АТС-код | J05AE10 |
Тип МНН | Моно |
Форма выпуска |
таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 600 мг по 60 таблеток во флаконе, по 1 флакону в картонной пачке |
Условия отпуска |
по рецепту |
Состав |
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит даранавира этанолата в количестве, соответствующем 600 мг даранавира |
Фармакологическая группа | Противовирусные средства для системного применения. Ингибиторы протеазы. |
Заявитель |
ТОВ "Джонсон і Джонсон Україна" Украина |
Производитель 1 |
Янссен-Сілаг С.п.А. (первинна та вторинна упаковка, випуск серії) Италия |
Производитель 2 |
Янссен Орто ЛЛС (виробництво нерозфасованого продукту) США |
Регистрационный номер | UA/6980/01/03 |
Дата начала действия | 23.01.2020 |
Дата окончания срока действия | неограниченный |
Досрочное прекращение | Нет |
Тип ЛС | Обычный |
ЛС биологического происхождения | Нет |
ЛС растительного происхождения | Нет |
ЛС-сирота | Нет |
Гомеопатическое ЛС | Нет |
Действующее вещество: darunavir;
1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит дарунавира етанолату в количестве, соответствующем 600 мг дарунавира;
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный, кросповидон, магния стеарат, частично гидролизованный спирт поливиниловый, макрогол 3350, титана диоксид (Е 171), тальк, желтый закат FCF (E 110).
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства: оранжевые овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с надписью «600MG» с одной стороны и «ТМС» - с другой.
Противовирусные средства для системного применения. Ингибиторы протеазы. Код АТХ J05A Е10.
Фармакологические.
Механизм действия. Дарунавир является ингибитором димеризации и каталитической активности протеазы вируса иммунодефицита человека первого типа ВИЧ-1 (КD 4,5 × 10 -12 м). Препарат избирательно ингибирует расщепление полипротеинов Gag-Pol ВИЧ в инфицированных вирусом клетках и предотвращает образование полноценных вирусов.
Противовирусная активность in vitro.
Дарунавир проявляет активность против лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 и лабораторных штаммов ВИЧ-2 в остро инфицированных линиях Т-клеток, мононуклеарных клетках периферической крови и моноцитах / макрофагах человека со средними значениями ЕС50 в пределах 1,2-8,5 нМ (0,7-5,0 нг / мг). Дарунавир проявляет антивирусную активность in vitro против широкого спектра первичных изолятов ВИЧ-1 группы М (A, B, C, D, E, F, G) и группы В с ЕС50 в пределах от 50 значительно ниже 50% диапазона клеточных токсичных концентраций (от 87 мкм до> 100 мкм).
Резистентность.
In vitro селекция резистентных к дарунавира вирусов из дикого типа ВИЧ-1 была длительной (> 3 лет). Отобранные вирусы были не способны к росту в присутствии дарунавира в концентрациях более 400 нМ. Вирусы, которые были отобраны в этом состоянии и проявляли сниженную чувствительность к дарунавира (диапазон: изменение в 23-50 раз), имели от 2 до 4 замещений аминокислот в гене протеазы. Идентификация фактора, определяющего снижение чувствительности к дарунавира в этих вирусов, исследуется.
Клинические испытания с участием пациентов, которым применяли антиретровирусную терапию, показали, что вирусологический ответ на лечение комбинацией Презиста® / низкая доза ритонавира снижалась, если в начале лечения присутствовали 3 или более мутаций, вызывали резистентность к дарунавира (DRV-RAMs) (V11I , V32I, L33F, I47V, I50V, I54L или M, T74P, L76V, I84V и L89V), или если эти мутации развивались в течение лечения.
Повышенная базовая кратная смена (КО) ЕС50 дарунавира связывалась с пониженной вирусологическим ответом. Были идентифицированы верхняя и нижняя клинические точки разделения 40 и 10. Изоляты с базовой КЗ ≤ 10 чувствительны; изоляты с КЗ> 10-40 имеют пониженную чувствительность; изоляты с КЗ> 40 резистентных.
Вирусы, изолированные у пациентов, принимавших Презиста® / ритонавир в дозе 600/100 мг дважды в сутки и понесли вирусологической неудачи в результате обратной виремии, что в начале лечения были чувствительными к типранавиру, в подавляющем большинстве случаев оставались чувствительными к типранавиру после лечения.
Самая низкая частота случаев развития резистентности вирусов ВИЧ наблюдалась у пациентов, которым ранее не применялись антиретровирусную терапию и впервые лечатся дарунавира в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.
Перекрестная резистентность.
КЗ дарунавира была меньше 10 в 90% из 3309 клинических изолятов, резистентных к ампренавир, атазанавира, индинавира, лопинавира, нелфинавира, ритонавира, секвинавиру и / или типранавиру, что показывает, что вирусы, резистентные к большинству ингибиторов протеазы, остаются чувствительными к дарунавира.
Фармакокинетические свойства дарунавира, применявшегося в комбинации с ритонавиром, изучали у здоровых взрослых добровольцев и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов. Концентрации дарунавира в плазме были выше у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, чем у здоровых добровольцев. Это расхождение можно объяснить более высокими концентрациями α1-кислого гликопротеина (AAG) у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, в результате чего большее количество дарунавира связывается с AAG плазмы, тем самым увеличивая концентрацию дарунавира в плазме. Дарунавир метаболизируется ферментами CYP3A. Ритонавир подавляет ферменты CYP3A печени и, таким образом, существенно увеличивает концентрацию дарунавира в плазме.
Абсорбция.
После приема внутрь дарунавир быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация дарунавира в плазме в присутствии низкой дозы ритонавира достигается через 2,5-4,0 часа. Биодоступность одной дозы дарунавира (600 мг) при пероральном применении составляет около 37% и увеличивается до 82% в присутствии ритонавира (100 мг два раза в сутки). Общий фармакокинетический эффект ритонавира оказывается примерно в 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после однократного приема 600 мг дарунавира в комбинации с ритонавиром (100 мг два раза в сутки).
При применении натощак относительная биодоступность дарунавира в присутствии низкой дозы ритонавира была на 30% ниже, чем при применении во время еды. Таким образом, таблетки Презиста® следует принимать вместе с ритонавиром во время еды. Тип пищи не влияет на концентрацию дарунавира в плазме.
Распределение.
Около 95% дарунавира связывается с белками плазмы, прежде всего с α1-кислым гликопротеином.
После введения объем распределения дарунавира составил 88,1 ± 59,01 (среднее значение ± стандартное отклонение (СО)) и увеличивался до 131 ± 49,91 (среднее значение ± СО) в присутствии 100 мг ритонавира дважды в день.
Метаболизм.
В экспериментах in vitro на микросомах печени человека было показано, что дарунавир подвергается преимущественно окислительном метаболизма. Дарунавир интенсивно метаболизируется в печени системой цитохрома CYP, почти исключительно ферментом CYPЗА4. Исследование, в котором здоровые добровольцы принимали И4 С-дарунавир, показало, что большая часть радиоактивности в плазме после однократного применения 400 мг дарунавира и 100 мг ритонавира приходилась на долю неизмененного дарунавира. У человека идентифицировано менее 3 окисленные метаболиты дарунавира; активность всех метаболитов по дикого типа ВИЧ была минимум в 10 раз меньше активности самого дарунавира.
Вывод. После однократного применения 400 мг И4 С-дарунавира и 100 мг ритонавира около 79,5% и 13,9% радиоактивности определялось в кале и моче соответственно. На долю неизмененного дарунавира приходилось около 41,2% и 7,7% радиоактивности в кале и моче соответственно. Конечный период полувыведения дарунавира составил около 15 часов при его применении в комбинации с ритонавиром. Клиренс дарунавира после введения 150 мг составил 32,8 л/ч (без ритонавира) и 5,9 л/ч в присутствии низкой дозы ритонавира.
Особые группы пациентов.
Дети.
Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром дважды в сутки в 74 пациентов в возрасте от 6 до 17 лет и массой тела не менее 20 кг, которым уже применяли антиретровирусное лечение, показала, что концентрации дарунавира / ритонавира в плазме при приеме в дозах, зависящих от массы тела, были подобны концентраций у взрослых, принимавших комбинацию Презиста® / ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки.
Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром дважды в сутки у 14 пациентов в возрасте от 3 до 6 лет и массой тела от 15 до 20 кг, которым уже применяли антиретровирусное лечение, показала, что концентрации дарунавира / ритонавира в плазме при приеме в дозах, зависящих от массы тела, были подобны концентраций у взрослых, принимавших комбинацию Презиста® / ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки.
Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром один раз в сутки у 12 пациентов в возрасте от 12 до 18 лет и массой тела не менее 40 кг, которым раньше не применяли антиретровирусное лечение, показала, что концентрации дарунавира / ритонавира в плазме при приеме 800/100 мг раз в сутки были подобны концентраций у взрослых, принимавших комбинацию Презиста® / ритонавир в дозе 800/100 мг один раз в сутки. Поэтому аналогичный режим дозирования 800 мг 1 раз в сутки рекомендован и для детей от 12 до 18 лет с массой тела более 40 кг, которым ранее применяли антиретровирусное лечение, при отсутствии мутаций ВИЧ-1, которые вызывают резистентность к дарунавира (DRV-RAMs) 1, и количества РНК ВИЧ-1 в плазме крови 6 / л.
1 (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V и L89V.
Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром один раз в сутки у 10 пациентов в возрасте от 3 до 6 лет и массой тела от 14 до 20 кг, которым уже применяли антиретровирусное лечение, показала, что концентрации дарунавира / ритонавира в плазме при приеме в дозах, зависящих от массы тела, были подобны концентраций у взрослых, принимавших комбинацию Презиста® / ритонавир в дозе 800/100 мг один раз в сутки. Фармакокинетические моделирование распределения дарунавира у пациентов в возрасте от 3 до 18 лет подтвердило сходство распределения дарунавира к тому, что наблюдался в ходе клинических исследований, и позволило установить рекомендации по дозировке для детей с массой тела не менее 15 кг, которым раньше не применяли антиретровирусной терапии или которым уже применяли антиретровирусное лечение, при отсутствии мутаций ВИЧ-1, которые вызывают резистентность к дарунавира (DRV-RAMs) 1, и количества РНК ВИЧ-1 в плазме крови 6 / л.
1 (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V и L89V.
Пациенты пожилого возраста.
Популяционный фармакокинетический анализ продемонстрировал отсутствие значимых различий фармакокинетических параметров дарунавира у ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте 18-75 лет (с учетом 12 ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте от 65 лет). Однако только ограниченное количество данных была доступна по пациентов старше 65 лет.
Пол.
Популяционный фармакокинетический анализ выявил несколько выше (16,8%) концентрации дарунавира у ВИЧ-инфицированных женщин, чем у ВИЧ-инфицированных мужчин. Такое расхождение не является клинически значимым.
Пациенты с нарушением функции почек.
Результаты исследований с применением 14С-дарунавира в комбинации с ритонавиром показали, что около 7,7% принятой дозы экскретировалось с мочой в неизмененном виде. У пациентов с нарушением функции почек фармакокинетику дарунавира не изучались, но популяционный фармакокинетический анализ продемонстрировал отсутствие значимых различий фармакокинетики дарунавира у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30-60 мл/мин, n = 20).
Пациенты с нарушением функции печени.
Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. В исследованиях различных доз при одновременном применении Презисты® с ритонавиром (600/100 мг) дважды в сутки было установлено, что общая концентрация дарунавира в плазме у пациентов с легкой (класс А по Чайлд-Пью, n = 8) и умеренной (класс в по Чайлд-Пью, n = 8) печеночной недостаточностью была схожей с таковой у здоровых добровольцев. Однако концентрация свободной фракции дарунавира была около 55% (класс А) и 100% (класс В) соответственно. Клиническая важность повышения неизвестна, однако применять препарат Презиста® следует с осторожностью. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дарунавира не изучали.
Беременность и послеродовой период.
Общая экспозиция дарунавира и ритонавира после приема в дозе 600 мг / 100 мг 2 раза в сутки и 800 мг / 100 мг один раз в сутки как части антиретровирусного лечения была в целом ниже в период беременности по сравнению с послеродовым периодом. Хотя фармакокинетические параметры несвязанного дарунавира снижались менее образом в период беременности по сравнению с послеродовым периодом из-за повышения несвязанной фракции дарунавира в период беременности по сравнению с послеродовым периодом.
Таблица 1
Результаты фармакокинетических исследований общей концентрации дарунавира после применения дарунавира / ритонавира в дозе 600 мг / 100 мг 2 раза в сутки как части режима антиретровирусного лечения в течение 2-го, 3-го триместра беременности и в послеродовой период | |||
Фармакокинетика общего дарунавира (среднее значение ± СО) |
Второй триместр беременности (n = 12) a |
Третий триместр беременности (n = 12) |
Послеродовой период (6-12 недель) (n = 12) |
С max, нг / мл |
4668 ± 1097 |
5328 ± 1631 |
6659 ± 2364 |
AUC12год, нг × ч/мл |
39370 ± 9597 |
45880 ± 17360 |
56890 ± 26340 |
Сmin, нг / мл |
1922 ± 825 |
2661 ± 1269 |
2851 ± 2216 |
а n = 11 для показателя AUC12 ч.
Таблица 2
Результаты фармакокинетических исследований общей концентрации дарунавира после применения дарунавира / ритонавира в дозе 800 мг / 100 мг 1 раз в сутки как части режима антиретровирусного лечения в течение 2-го, 3-го триместра беременности и в послеродовой период | |||
Фармакокинетика общего дарунавира (среднее значение ± СО) |
Второй триместр беременности (n = 17) |
Третий триместр беременности (n = 15) |
Послеродовой период (6-12 недель) (n = 16) |
С max, нг / мл |
4964 ± 1505 |
5132 ± 1198 |
7310 ± 1704 |
AUC24 ч, нг × ч/мл |
62289 ± 16234 |
61112 ± 13790 |
92116 ± 29241 |
Сmin, нг / мл |
1248 ± 542 |
1075 ± 594 |
1473 ± 1141 |
У женщин, получавших дарунавир / ритонавир в дозе 600 мг / 100 мг 2 раза в сутки в течение 2-го триместра беременности, средние внутришньосубьектни значение Cmax, AUC12 ч и Cmin общего дарунавира были соответственно на 28%, 26% и 26% ниже таковых в послеродовой период; в течение 3-го триместра беременности эти значения были соответственно на 18%, 16% ниже и на 2% выше таковых в послеродовой период.
У женщин, получавших дарунавир / ритонавир в дозе 800 мг / 100 мг 1 раз в сутки в течение 2-го триместра беременности, средние внутришньосубьектни значение Cmax, AUC24 ч и Cmin общего дарунавира были соответственно на 33%, 31% и 30% ниже, в течение 3-го триместра - на 29%, 32% и 50% ниже таковых в послеродовой период.
Препарат Презиста® в комбинации с низкой дозой ритонавира и другими антиретровирусными лекарственными средствами показан для лечения пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-1).
Препарат Презиста® 600 мг показан:
для лечения инфекции ВИЧ-1 у взрослых пациентов, которым ранее уже применяли антиретровирусное лечение, включая тех пациентов, которые получали интенсивную антиретровирусную терапию, для лечения инфекции ВИЧ-1 у детей с массой тела не менее 40 кг.В начале лечения Презиста® одновременно с низкой дозой ритонавира следует учитывать историю лечения каждого пациента и формы мутаций, ассоциированных с различными антиретровирусными средствами. Следует руководствоваться результатами генотипического и фенотипически тестирования (если это возможно) и историей лечения пациента при применении Презисты ®.
Гиперчувствительность к дарунавира или вспомогательных веществ, входящих в состав препарата.
Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлд-Пью).
Комбинация рифампицина и препарата Презиста® противопоказана при одновременном применении с низкой дозой ритонавира.
Комбинация лопинавира / ритонавира противопоказана к одновременного применения с препаратом Презиста ®.
Одновременное применение с растительными препаратами, содержащими экстракт зверобоя (Hypericum perforatum).
Одновременное применение дарунавира с низкой дозой ритонавира и активными веществами, клиренс которых в значительной степени определяется активностью фермента CYPЗА4 и увеличение концентрации которых в плазме связано с развитием серьезных и / или угрожающих жизни побочных эффектов. К таким препаратам относятся:
- альфузозин (антагонист α1-адренорецепторов)
- амиодарон, бепридил, дронедарон, ивабрадин, хинидин, ранолазин (антиаритмические / антиангинальные лекарственные средства);
- астемизол, терфенадин (антигистаминные препараты);
- колхицин при применении у пациентов с почечной и / или печеночной недостаточностью (средство против подагры)
- препараты, содержащие алкалоиды спорыньи (дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин и метилергоновин)
- елбасвир / гразопревир (противовирусные средства прямого действия против ВГС)
- цизаприд (препараты, увеличивающие моторику пищеварительного тракта);
- дапоксетин;
- домперидон;
- налоксегол;
- луразидон, пимозид, кветиапин, сертиндол (антипсихотики / нейролептики)
- триазолам, пероральный мидазолам (седативные / снотворные) (оговорка по парентерального применения мидазолама см. В разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
- силденафил, который применяется для лечения легочной артериальной гипертензии, аванафил (ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа);
- симвастатин, ловастатин (ингибиторы HMG-CoA-редуктазы) и ломитапид;
- дабигатран, тикагрелор (антитромбоцитарные препараты).
Исследование взаимодействий проводились только у взрослых.
Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами CYP3A4, CYP2D6 и Р-гликопротеина (Р-гп). Одновременное применение комбинации дарунавир / ритонавир с лекарственными средствами, которые метаболизируются преимущественно CYP3A4 и / или CYP2D6 или транспортируются Р-гп, может вызывать повышение концентрации таких препаратов в плазме, что, в свою очередь, может быть причиной их усиленного или более длительного терапевтического эффекта, а также побочного действия.
Комбинацию дарунавира с низкой дозой ритонавира не следует применять одновременно с препаратами, клиренс которых во многом определяется изоферментами CYP3A4 и увеличение концентрации которых в плазме может вызывать серьезные и / или угрожающие жизни побочные эффекты (узкий терапевтический диапазон).
Общий фармакокинетический эффект ритонавира оказывается примерно в 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после однократного приема 600 мг дарунавира в комбинации со 100 мг ритонавира дважды в день. Поэтому препарат Презиста® следует применять только в комбинации с низкой дозой ритонавира как фармакокинетического усилителя (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).
Клинические исследования с применением лекарственных средств, которые метаболизируются цитохромами CYP2С9, 2С19 и CYP2D6, показали повышение активности CYP2С9 и 2С19 и угнетение активности CYP2D6 в присутствии комбинации дарунавир / ритонавир, что может быть характерным в присутствии низких доз ритонавира. Одновременное применение дарунавира и ритонавира с лекарственными средствами, которые преимущественно метаболизируются CYP2D6 (такими как флекаинид, пропафенон, метопролол), может привести к повышению концентрации этих лекарственных средств в плазме крови, что может увеличить или удлинить их терапевтический эффект и побочные реакции. Одновременное применение дарунавира и ритонавира с лекарственными средствами, которые преимущественно метаболизируются CYP2С9 (например, варфарин) и 2С19 (например, метадоном), может привести к снижению системного влияния этих лекарственных средств, что может уменьшить или сократить терапевтический эффект.
Хотя влияние на CYP2С8 исследовался только in vitro, одновременное применение дарунавира и ритонавира с лекарственными средствами, преимущественно метаболизируются CYP2С8 (такими как паклитаксел, розиглитазон, репаглинид), может привести к снижению системного влияния таких лекарственных средств, что может уменьшить или сократить их терапевтический эффект.
Ритонавир подавляет белки-транспортеры Р-гликопротеин, OATP1B1 и OATP1B3, одновременное применение с субстратами этих транспортеров может приводить к повышению концентрации этих веществ в плазме (например дабигатрана этексилат, дигоксина, статинов и бозентана; см. Таблицу 3).
Лекарственные средства, влияющие на уровень дарунавира / ритонавира в плазме крови.
Дарунавир и ритонавир метаболизируются ферментами CYP3A. Лекарственные средства, индуцирующие активность CYP3A (например рифампицин, экстракт зверобоя, лопинавир), могут увеличивать клиренс дарунавира и ритонавира, что приводит к снижению концентрации дарунавира и ритонавира в плазме крови.
Одновременное применение дарунавира и ритонавира с другими лекарственными средствами, угнетающими CYP3A (такими как индинавир, системные азолы, в частности кетоконазол и клотримазол), может снижать клиренс дарунавира и ритонавира и приводить к повышению концентрации дарунавира и ритонавира в плазме крови. Эти взаимодействия описаны в таблице 3.
Таблица взаимодействий.
Взаимодействия дарунавира / ритонавира с другими антиретровирусными и неантиретровируснимы лекарственными препаратами указанные в таблице 3. Направление стрелки для каждого фармакокинетического параметра базируется на 90% доверительном интервале среднего геометрического значения: в пределах (↔), ниже (↓) или выше (↑) диапазона 80 125% (не определено - НВ).
Некоторые исследования взаимодействия (отмечены в таблице #) проводили с меньшей дозой дарунавира, чем рекомендовано, или с применением другого режима дозирования, поэтому эффекты одновременного применения лекарственных средств могут быть недооценены и показан клинический мониторинг безопасности.
Список примеров взаимодействий, указанный ниже, не является исключительным, поэтому следует обращаться с инструкциями по применению каждого из лекарственных средств, который применяют одновременно с Презиста ®, по пути метаболизма, взаимодействий, потенциальных рисков и особых мер, которые следует принять в случае одновременного применения.
Таблица 3
Взаимодействие с другими лекарственными СРЕДСТВАМИ И РЕКОМЕНДАЦИИ ПО Дозировка | ||
Лекарственные средства |
Взаимодействие Изменение среднего геометрического значения (%) |
Рекомендации по одновременному применению |
антиретровирусные препараты | ||
Ингибиторы переноса молекулярной цепи интегразы | ||
Долутегравир |
Долутегравир AUC ↓ 22% Долутегравир С24 ч ↓ 38% Долутегравир Cmax ↓ 11% Дарунавир ↔ * * Согласно сравнительных данных перекрестных исследований и исторических данных по фармакокинетике |
Презиста® с низкой дозой ритонавира и долутегравир можно применять без коррекции доз. |
Элвитегравира |
Элвитегравира AUC ↔ Элвитегравира Cmin ↔ Элвитегравира Cmax ↔ Дарунавир AUC ↔ Дарунавир Cmin 17% Дарунавир Cmax ↔ |
При одновременном применении Презисты ® / ритонавир (600/100 мг два раза в сутки) и элвитегравира доза элвитегравира должен составлять 150 мг один раз в сутки. Фармакокинетика и рекомендации по дозировке для других доз дарунавира или для применения в комбинации с элвитегравира / кобицистатом не установлены. Поэтому назначение Презисты ® с низкой дозой ритонавира (кроме дозировки 600 мг / 100 мг дважды в сутки) с элвитегравира не рекомендуется. Одновременное применение Презисты ® / ритонавир с элвитегравира и кобицистатом не рекомендуется. |
Ралтегравир |
Некоторые клинические исследования показали, что ралтегравир может привести к незначительному снижению концентрации дарунавира в плазме крови. |
Влияние ралтегравира на концентрацию дарунавира в плазме крови не является клинически значимым. При одновременном применении Презисты® с низкой дозой ритонавира и ралтегравира коррекция доз не требуется. |
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) | ||
Диданозин 400 мг 1 раз в сутки |
Диданозин AUC ↓ 9% Диданозин Cmin НВ Диданозин Cmax ↓ 16% Дарунавир AUC ↔ Дарунавир Cmin ↔ Дарунавир Cmax ↔ |
Комбинацию Презиста® / ритонавир и диданозин можно применять без коррекции доз. Диданозин следует применять натощак, поэтому его нужно принимать за 1 ч до или через 2 ч после приема Презисты® / ритонавир с пищей. |
Тенофовир дизопроксила 245 мг 1 раз в сутки * |
Тенофовир AUC ↑ 22% Тенофовир Cmin ↑ 37% Тенофовир Cmax ↑ 24% # Дарунавир AUC ↑ 21% # Дарунавир Cmin ↑ 24% # Дарунавир Cmax ↑ 16% (↑ тенофовир от эффекта MDR-1 транспорта в почечных канальцах) |
При одновременном применении Презисты® с низкой дозой ритонавира и тенофовир дизопроксила рекомендуется контроль функции почек, особенно у пациентов с системным или почечным заболеванием и у пациентов, принимающих нефротоксические средства. |
Эмтрицитабин / Тенофовир алафенамид |
Тенофовир алафенамид ↔ Тенофовир ↑ |
Рекомендуемая доза эмтрицитабина / тенофовир алафенамиду при применении с Презиста® с низкой дозой ритонавира 200 мг / 10 мг 1 раз в сутки. |
Абакавир Эмтрицитабин Ламивудин Ставудин Зидовудин |
Не исследовались. Основываясь на различных путях элиминации других ингибиторов протеазы зидовудина, эмтрицитабина, ставудину, ламивудина, преимущественно выводятся почками, и абакавиру, который не метаболизируется CYP450, не ожидается взаимодействия этих лекарственных средств и комбинации Презиста® / ритонавир. |
Презиста® с низкой дозой ритонавира можно применять с этими НИОТ без коррекции доз. |
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) | ||
Эфавиренц 600 мг 1 раз в сутки |
Эфавиренз AUC ↑ 21% Эфавиренз Cmin ↑ 17% Эфавиренз Cmax ↑ 15% # Дарунавир AUC ↓ 13% # Дарунавир Cmin ↓ 31% # Дарунавир Cmax ↓ 15% (↑ эфавиренза от угнетения CYP3A) (↓ дарунавира от индукции CYP3A) |
При применении Презисты® с низкой дозой ритонавира в комбинации с Эфавиренц следует контролировать токсическое воздействие на центральную нервную систему, связан с увеличением концентрации эфавиренза. Эфавиренц в сочетании с Презиста® / ритонавиром 800/100 мг 1 раз в сутки может вызвать недостаточную Cmin дарунавира. Если одновременное применение этих препаратов необходимо, следует использовать режим дозирования Презисты® / ритонавир 600/100 мг 2 раза в сутки. |
Этравирин 100 мг 2 раза в сутки |
Этравирин AUC ↓ 37% Этравирин Cmin ↓ 49% Этравирин Cmax ↓ 32% Дарунавир AUC ↑ 15% Дарунавир Cmin ↔ Дарунавир Cmax ↔ |
Презиста® с низкой дозой ритонавира можно применять одновременно с этравирин в дозе 200 мг 2 раза в сутки без коррекции дозы. |
Невирапин 200 мг 2 раза в сутки |
Невирапин AUC ↑ 27% Невирапин Cmin ↑ 47% Невирапин Cmax ↑ 18% # Дарунавир: концентрации совпадали предварительным данным (↑ невирапина от угнетения CYP3A) |
Презиста® с низкой дозой ритонавира можно применять с Вирамуном без коррекции доз. |
Рилпивирин 150 мг 1 раз в сутки |
Рилпивирин AUC ↑ 130% Рилпивирин Cmin ↑ 178% Рилпивирин Cmax ↑ 79% Дарунавир AUC ↔ Дарунавир Cmin ↓ 11% Дарунавир Cmax↔ |
Презиста® с низкой дозой ритонавира можно применять одновременно с рилпивирином без коррекции дозы. |
Ингибиторы протеазы (ИП) без дополнительного применения низких доз ритонавира 1 | ||
Атазанавир 300 мг 1 раз в сутки |
Атазанавир AUC ↔ Атазанавир Cmin ↑ 52% Атазанавир Cmax ↓ 11% # Дарунавир AUC ↔ # Дарунавир Cmin ↔ # Дарунавир Cmax ↔ Атазанавир: сравнение атазанавир / ритонавир 300/100 мг 1 раз в сутки и атазанавир 300 мг 1 раз в сутки в комбинации с дарунавир / ритонавир 400/100 мг 2 раза в сутки. Дарунавир: сравнение дарунавир / ритонавир 400/100 мг 2 раза в сутки и дарунавир / ритонавир 400/100 мг 2 раза в сутки в комбинации с атазанавиром 300 мг 1 раз в сутки. |
Презиста® с низкой дозой ритонавира можно применять с атазанавиром без коррекции доз. |
Индинавир 800 мг 2 раза в сутки |
Индинавир AUC ↑ 23% индинавир Cmin ↑ 125% индинавир Cmax ↔ # дарунавир AUC ↑ 24% # дарунавир Cmin ↑ 44% # дарунавир Cmax ↑ 11% Индинавир: сравнение индинавир / ритонавир 800/100 мг 2 раза в сутки с индинавир / дарунавир / ритонавир 800/400/100 мг 2 раза в сутки. Дарунавир: сравнение дарунавир / ритонавир 400/100 мг 2 раза в сутки с дарунавир / ритонавир 400/100 мг в комбинации с индинавиром 800 мг 2 раза в сутки. |
При применении комбинации Презиста® / ритонавир одновременно с индинавиром следует обеспечить снижение дозы индинавира с 800 мг дважды в сутки до 600 мг дважды в сутки в случае непереносимости. |
Саквинавир 1000 мг 2 раза в сутки |
# Дарунавир AUC ↓ 26% # Дарунавир Cmin ↓ 42% # Дарунавир Cmax ↓ 17% Саквинавир AUC ↓ 6% Саквинавир Cmin ↓ 18% Саквинавир Cmax ↓ 6% Саквинавир: сравнение саквинавир / ритонавир 1000/100 мг 2 раза в сутки и саквинавир / дарунавир / ритонавир 1000/400/100 мг 2 раза в сутки. Дарунавир: сравнение дарунавир / ритонавир 400/100 мг 2 раза в сутки и дарунавир / ритонавир 400/100 мг в комбинации с саквинавиром 1000 мг 2 раза в сутки. |
Не рекомендуется применять Презиста® с низкой дозой ритонавира одновременно с саквинавиром. |
Ингибиторы протеазы (ИП) с применением низкой дозы ритонавира 1 | ||
Лопинавир / ритонавир 400/100 мг 2 раза в сутки Лопинавир / ритонавир 533 / 133,3 мг 2 раза в сутки |
Лопинавир AUC ↑ 9% лопинавир Cmin ↑ 23% лопинавир Cmax ↓ 2% дарунавир AUC ↓ 38% ‡ дарунавир Cmin ↓ 51% ‡ дарунавир Cmax ↓ 21% ‡ лопинавир AUC ↔ лопинавир Cmin ↑ 13% лопинавир Cmax ↑ 11% дарунавир AUC ↓ 41 % дарунавир Cmin ↓ 55% дарунавир Cmax ↓ 21% ‡ Данные базируются на нестандартизированной дозе |
Вследствие уменьшения AUC дарунавира на 40%, соответствующие дозы комбинации не установлены. Поэтому одновременное применение Презисты® / ритонавир и комбинации лопинавир / ритонавир противопоказано. |
АНТАГОНИСТЫ CCR5 | ||
Маравирок 150 мг 2 раза в сутки |
Маравирок AUC ↑ 305% маравирок Cmin НВ маравирок Cmax ↑ 129% Концентрации дарунавира и ритонавира совпадали с предварительными данными. |
Доза маравирок должен составлять 150 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с Презиста® и низкой дозой ритонавира. |
АНТАГОНИСТЫ ɑ-1 АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ | ||
Альфузозин |
На основе теоретических соображений ожидается, что Презиста® повышать концентрацию альфузозином в плазме крови (угнетение CYP3A). |
Одновременное применение Презисты® / низкой дозы ритонавира и альфузозином противопоказано (см. «Противопоказания»). |
анестетиков | ||
Альфентанилом |
Не исследовались. Метаболизм альфентанила происходит с помощью ферментов CYP3A, поэтому может подавляться в результате одновременного применения с Презиста® / низкой дозой ритонавира. |
Одновременное применение с Презиста® / низкой дозой ритонавира может потребовать снижения дозы альфентанила и контроля рисков развития удлиненного или отсроченного угнетение дыхания. |
антиаритмические препараты | ||
Дизопирамид Флекаинид Лидокаин (системный) Мексилетин Пропафенон Амиодарон Бепридил Дронедарон Ивабрадин Хинидин Ранолазин |
Не исследовались. Презиста ® может повышать концентрации этих антиаритмических препаратов в плазме (подавление CYP3A и / или CYP2D6). |
Рекомендуется с осторожностью применять Презиста ® с низкой дозой ритонавира и антиаритмическими препаратами и, по возможности, контролировать терапевтические концентрации этих препаратов. Одновременное применение Презисты® / низкой дозы ритонавира с амиодароном, бепридилом, Дронедарон, ивабрадином, хинидином или ранолазин противопоказано (см. «Противопоказания»). |
Дигоксин 0,4 мг однократно |
Дигоксин AUC ↑ 61% дигоксин Cmin НВ дигоксин Cmax ↑ 29% (↑ дигоксина от возможного угнетения P-гликопротеина) |
Дигоксин имеет узкий терапевтический диапазон, поэтому рекомендуется назначать наименьшую возможную дозу дигоксина в начале терапии при одновременном применении с Презиста® / ритонавиром. Дозу дигоксина необходимо титровать, чтобы получить желаемый терапевтический эффект при оценке общего клинического состояния. |
АНТИБИОТИКИ | ||
Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки |
Кларитромицин AUC ↑ 57% кларитромицин Cmin ↑ 174% кларитромицин Cmax ↑ 26% # дарунавир AUC ↓ 13% # дарунавир Cmin ↑ 1% # дарунавир Cmax ↓ 17% Концентрация метаболита 14-ОН-кларитромицина не выявлено при комбинировании с Презиста® / ритонавиром (↑ кларитромицина от угнетения CYP3A и возможного угнетения P- гликопротеина). |
Рекомендуется с осторожностью применять кларитромицин одновременно с Презиста® / низкой дозой ритонавира. При применении кларитромицина пациентам с нарушениями функции почек см. инструкцию по применению этого лекарственного средства. |
АНТИКОАГУЛЯНТЫ | ||
Апиксабан Едоксабан Ривароксабан |
Не исследовались. Одновременное применение Презисты ® с этими антикоагулянтами может повышать их концентрации, что может приводить к повышенному риску кровотечений (подавление CYP3A и / или P-гп). |
Презиста® с низкой дозой ритонавира не следует применять одновременно с этими препаратами. |
Дабигатран Тикагрелор |
Не исследовались. Одновременное применение усиленной Презисты ® может привести к существенному увеличению экспозиции дабигатрана или тикагрелору. |
Одновременное применение усиленной Презисты ® и дабигатрана или тикагрелору противопоказано (см. «Противопоказания»). Рекомендуемое применение других антитромботических лекарственных средств, на которые не влияет угнетение или индукция CYP (например, прасугрелю). |
Варфарин |
Не исследовались. Концентрация варфарина может изменяться в результате одновременного применения дарунавира и ритонавира. |
Рекомендуется контролировать международное нормализованное отношение при применении варфарина в сочетании с Презиста® и низкой дозой ритонавира. |
ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ | ||
Фенобарбитал Фенитоин |
Не исследовались. Ожидается, что фенобарбитал и фенитоин уменьшать концентрацию дарунавира и его фармакокинетического усилителя в плазме крови (индукция ферментов CYP450). |
Презиста® с низкой дозой ритонавира не следует применять одновременно с этими препаратами. |
Карбамазепин 200 мг 2 раза в сутки |
Карбамазепин AUC ↑ 45% карбамазепин Cmin ↑ 54% карбамазепин Cmax ↑ 43% дарунавир AUC ↔ дарунавир Cmin ↓ 15% дарунавир Cmax ↔ |
Не рекомендуется изменять дозу Презисты® / ритонавир. Если необходимо сочетать применение Презисты® / ритонавир с карбамазепином, состояние пациентов следует контролировать относительно возможных карбамазепинозалежних побочных реакций. Контролируют концентрацию карбамазепина и титруют дозу для адекватного эффекта. По результатам исследований, доза карбамазепина может быть снижена на 25-50% в присутствии Презисты® / ритонавир. |
Клоназепам |
Не исследовались. Одновременное применение усиленной Презисты® и клоназепама может повышать концентрации клоназепама (подавление CYP3A). |
Рекомендуется клинический мониторинг при одновременном применении клоназепама и Презисты® с низкой дозой ритонавира. |
АНТИДЕПРЕССАНТЫ | ||
Пароксетин 20 мг 1 раз в сутки Сертралин 50 мг 1 раз в сутки Амитриптилин Дезипрамин Имипрамин Нортриптилин Тразодон |
Пароксетин AUC ↓ 39% пароксетин Cmin ↓ 37% пароксетин Cmax ↓ 36% # Дарунавир AUC ↔ # Дарунавир Cmin ↔ # Дарунавир Cmax ↔ Сертралин AUC ↓ 49% Сертралин Cmin ↓ 49% Сертралин Cmax ↓ 44% # дарунавир AUC ↔ # Дарунавир Cmin ↓ 6% # Дарунавир Cmax ↔ Одновременное применение с Презиста ® / низкой дозой ритонавира может повышать концентрации этих антидепрессантов в плазме крови (угнетение CYP2D6 и / или CYP3A). |
При одновременном применении Презисты® / низкой дозы ритонавира с антидепрессантами рекомендуется титрования дозы антидепрессантов в соответствии с клинической ответа. Следует контролировать клинический ответ на лечение у пациентов, получающих стабильные дозы антидепрессантов и начинают лечение Презиста® / ритонавиром. При одновременном применении Презисты ® / низкой дозы ритонавира и этих антидепрессантов рекомендуется клиническое наблюдение за состоянием пациентов, может потребоваться коррекция дозы антидепрессантов. |
противорвотные | ||
Домперидон |
Не исследовались. |
Одновременное применение домперидона и усиленной Презисты ® противопоказано. |
противогрибковые | ||
Вориконазол |
Не исследовались. Ритонавир может уменьшать концентрацию вориконазола в плазме (индукция ферментов CYP450). |
Вориконазол не следует применять одновременно с Презиста® / ритонавиром, кроме случаев, когда польза превышает риск. |
Кетоконазол 200 мг 2 раза в сутки |
Кетоконазол AUC ↑ 212% кетоконазол Cmin ↑ 868% кетоконазол Cmax ↑ 111% # дарунавир AUC ↑ 42% # дарунавир Cmin ↑ 73% # дарунавир Cmax ↑ 21% (подавление CYP3A) |
Рекомендуется осторожность и клиническое наблюдение. При необходимости одновременного применения суточная доза кетоконазола не должна превышать 200 мг. |
Флуконазол Исавуконазол Итраконазол Посаконазол Клотримазол |
Не исследовались. Презиста ® может повышать плазменные концентрации противогрибковых средств, а Посаконазол, исавуконазол, итраконазол или флуконазол могут повышать концентрации дарунавира (подавление CYP3A и / или Р-гп). Не исследовались. Одновременное системное применение клотримазола и дарунавира с низкой дозой ритонавира может привести к повышению концентрации дарунавира и / или клотримазола в плазме. Дарунавир AUC24 ч ↑ 33% (на основе популяционной фармакокинетического модели) |
Рекомендуется осторожность и клинический мониторинг. Если требуется одновременное применение суточная доза Итраконазол повиннни превышать 200 мг. |
СРЕДСТВА ПРОТИВ ПОДАГРЫ | ||
Колхицин |
Не исследовались. Одновременное применение колхицина и комбинации дарунавир / ритонавир может увеличить влияние колхицина. |
Пациентам с нормальной функцией печени и почек рекомендуется снижение дозы колхицина или перерыв в лечении колхицином, если необходимо применение Презисты® / низкой дозы ритонавира. Противопоказано применение комбинации Презиста® / ритонавир одновременно с колхицином пациентам с нарушениями функции почек и печени (см. Раздел «Противопоказания» и «Особенности применения»). |
противомалярийные СРЕДСТВА | ||
Артеметер / Люмефантрин 80/480 мг, 6 доз через 0, 8, 24, 36, 48 и 60 часов |
Артеметер AUC ↓ 16% Артеметер Cmin ↔ Артеметер Cmax ↓ 18% Дигидроартемизин AUC ↓ 18% Дигидроартемизин Cmin ↔ Дигидроартемизин Cmax ↓ 18% Люмефантрин AUC ↑ 175% Люмефантрин Cmin ↑ 126% Люмефантрин Cmax ↑ 65% Дарунавир AUC ↔ Дарунавир Cmin ↓ 13% Дарунавир Cmax ↔ |
Применение Презисты® и артеметеру / люмефантрину возможно без коррекции доз, однако в связи с увеличением влияния люмефантрину комбинацию следует применять с осторожностью. |
антимикобактериальная ПРЕПАРАТЫ | ||
Рифампицин Рифапентин |
Не исследовались. Рифапентин и рифампицин являются мощными индукторами CYP3А и могут привести к существенному снижению концентраций других ингибиторов протеазы и, как следствие, к вирусологической неудачи и развития резистентности (индукция ферментов СYP450). Во время попыток преодолеть снижены концентрации повышением дозы других ингибиторов протеазы с низкими дозами ритонавира очень часто наблюдались реакции со стороны печени. |
Одновременное применение рифапентин и Презисты® с низкой дозой ритонавира не рекомендуется. Одновременное применение Презисты® / низкой дозы ритонавира рифампицин противопоказано (см. «Противопоказания»). |
Рифабутин 150 мг через день |
Рифабутин AUC ** ↑ 55% рифабутин Cmin ** ↑ НВ рифабутин Cmax ** ↔ дарунавир AUC ↑ 53% дарунавир Cmin ↑ 68% дарунавир Cmax ↑ 39% ** Сумма активной фракции рифабутина (исходная лекарственное вещество + метаболит 25-О-дезацетил). Исследование взаимодействия показали сравнению системные концентрации рифабутина при применении 300 мг рифабутина один раз в сутки отдельно и 150 мг рифабутина один раз в двое суток в сочетании с Презиста® / ритонавиром (600/100 мг дважды в сутки) с 10-кратным увеличением суточной концентрации активного метаболита 25-О-дезацетилрифабутину. Кроме того, AUC суммы активных компонентов рифабутина (изменена активная субстанция + метаболит 25-О-дезацетил) увеличилась в 1,6 раза, тогда как максимальная концентрация оставалась сопоставимой. Данные сравнения со стандартной дозе 150 мг 1 раз в сутки отсутствуют. (Рифабутин является индуктором и субстратом ферментов цитохрома CYP3А). В исследованиях взаимодействия наблюдалось увеличение системной концентрации дарунавира при одновременном применении комбинации Презиста® / ритонавир с рифабутином (150 мг один раз в двое суток). |
Снижение дозы рифабутина на 75% от обычной дозы 300 мг в сутки (до 150 мг рифабутина один раз в двое суток) и повышенный контроль рифабутинозалежних побочных реакций необходимо для пациентов, которые применяют комбинацию Презиста® / низкая доза ритонавира. В случае недостаточной безопасности следует проводить дальнейшее увеличение интервала дозирования для рифабутина и / или мониторинг уровней рифабутина. Следует с осторожностью подходить к соответствующему лечению туберкулеза у ВИЧ-инфицированных пациентов. На основании данных по безопасности комбинации Презиста® / ритонавир, увеличение системного распределения дарунавира в присутствии рифабутина не требует коррекции дозы Презиста® / ритонавир. На основании данных фармакокинетического моделирования уменьшение дозы на 75% также следует применять пациентам, которые получают рифабутин в дозах, отличных 300 мг в сутки. |
противоопухолевые средства | ||
Дазатиниб Нилотиниб Винбластин Винкристин Эверолимус Иринотекан |
Не исследовались. Презиста® может повышать концентрации этих средств в плазме крови (угнетение CYP3A). |
Концентрации этих противоопухолевых лекарственных средств могут повышаться при одновременном применении с Презиста® / низкой дозой ритонавира, в результате чего возможно увеличение частоты побочных реакций, связанных с приемом этих препаратов. Следует с осторожностью назначать эти противоопухолевые средства одновременно с Презиста® / низкой дозой ритонавира. Одновременное применение эверолимуса или иринотекана с Презиста® / низкой дозой ритонавира не рекомендуется. |
АНТИТРОМБОЦИТАРНЫЕ СРЕДСТВА | ||
Тикагрелор |
Не исследовались. Одновременное применение дарунавира, усиленным ритонавиром, может вызвать значительное увеличение концентраций тикагрелору. |
Одновременное применение усиленной Презисты® / низкой дозы ритонавира с тикагрелором противопоказано. Рекомендуется применение других антитромбоцитарных средств, которые не зависят от угнетения или индукции ферментов CYP (например прасугрель) (см. Раздел «Противопоказания»). |
антипсихотических средств | ||
Кветиапин |
Не исследовались. Ожидается, что Презиста® увеличивать концентрацию этого антипсихотиков в плазме (угнетение СYP3A) |
Одновременное применение Презисты® / низкой дозы ритонавира с кветиапином противопоказано, поскольку может привести к увеличению кветиапинозалежнои токсичности. Повышенные концентрации кветиапина могут привести к коме (см. Раздел «Противопоказания»). |
Перфеназин Рисперидон Тиоридазин Луразидон Пимозид Сертиндол |
Не исследовались. Презиста® может повышать плазменные концентрации этих антипсихотических средств (угнетение CYP3А, CYP2D6 и / или P-гп). |
Может возникнуть необходимость снижения дозы этих препаратов при одновременном применении с Презиста® и низкой дозой ритонавира. Одновременное применение Презисты® / низкой дозы ритонавира с луразидоном, пимозидом или Сертиндол противопоказано (см. «Противопоказания»). |
Бета-блокаторы | ||
Карведилол Метопролол Тимолол |
Не исследовались. Презиста® может повышать плазменные концентрации этих бета-блокаторов (Угнетение CYP2D6). |
Рекомендуемое клиническое наблюдение при одновременном применении этих лекарственных средств с Презиста® и низкой дозой ритонавира. Следует рассмотреть возможность снижения дозы бета-блокатора. |
Блокаторы кальциевых каналов | ||
Амлодипин Дилтиазем Фелодипин Никардипин Нифедипин Верапамил |
Не исследовались. Ожидается, что Презиста® в случае применения с низкой дозой ритонавира может увеличивать концентрации антагонистов кальциевых каналов (подавление CYP3A и / или CYP2D6). |
Рекомендуемое клиническое наблюдение за терапевтическими и побочными эффектами при одновременном применении этих лекарственных средств вместе с Презиста® и низкой дозой ритонавира. |
кортикостероидов | ||
Кортикостероиды, преимущественно метаболизируются с помощью CYP3A (включая бетаметазон, будесонид, флутиказона, мометазон, преднизон, триамцинолон) |
Флутиказона: в клинических исследованиях при одновременном применении 100 мг ритонавира в капсулах дважды в сутки и 50 мкг интраназального флутиказона пропионата (четыре раза в сутки) в течение 7 дней здоровым добровольцам концентрация флутиказона пропионата в плазме значительно увеличивалось, тогда как внутренний уровень кортизола снижался до 86% (90% доверительный интервал 82-89%). Больший эффект может ожидаться при ингаляционном пути введения флукатизону. Системные кортикостероидные эффекты, включая сидром Кушинга и супрессию надпочечников, отмечали у пациентов, получавших ритонавир и ингаляционный или интраназальный флутиказона пропионат. Влияние высокой системной концентрации флутиказона на уровень ритонавира в плазме неизвестен. Другие кортикостероиды: взаимодействие не исследовалась. При одновременном применении этих лекарственных средств с Презиста® / низкой дозой ритонавира их концентрации в плазме могут повышаться, что может приводить к снижению уровня сывороточного кортизола. |
Одновременное применение Презисты® / низкой дозы ритонавира и кортикостероидов, которые метаболизируются с помощью CYP3A (например флутиказона пропионата или других ингаляционных кортикостероидов или кортикостероидов для интраназального применения) может повышать риск возникновения системных ГКС эффектов, включая синдром Кушинга и супрессию надпочечников. Одновременное применение Презисты® / низкой дозы ритонавира и кортикостероидов, которые метаболизируются CYP3A, не рекомендуется, если только польза от внедрения не будет преобладать потенциальных рисков; в таком случае рекомендуется контроль состояния пациентов относительно системных ГКС эффектов. Следует рассмотреть возможность применения других кортикостероидов, метаболизм которых зависит от ферментов CYP3A в меньшей степени, особенно для длительного применения, например, беклометазона для интраназального применения или ингаляций. |
Дексаметазон (Для системного применения) |
Не исследовались. Дексаметазон может уменьшать концентрацию дарунавира в плазме крови (индукция CYP3A). |
Следует с осторожностью применять комбинацию Презиста® / ритонавир одновременно с дексаметазоном для системного применения. |
АНТАГОНИСТЫ эндотелиновых РЕЦЕПТОРОВ | ||
Бозентан |
Не исследовались. Одновременное применение бозентана с дарунавир / ритонавиром может повышать уровень бозентана в плазме крови. Ожидается, что бозентан снижать концентрации дарунавира и / или его фармакокинетического усилителя в плазме (Индукция CYP3A). |
При одновременном применении с комбинацией Презиста® / ритонавир следует наблюдать за переносимостью бозентана. |
Противовирусные средства прямого действия (ВИРУС ГЕПАТИТА С (ВГС)) | ||
ингибиторы NS3-4A | ||
Елбасвир / гразопревир |
Презиста® / низкая доза ритонавира может повышать концентрацию гразопревиру (подавление CYP3A и OATP1B). |
Одновременное применение Презисты® / низкой дозы ритонавира и елбасвиру / гразопревиру противопоказано (см. «Противопоказания»). |
Телапревир 750 мг каждые 8:00 |
Телапревир AUC ↓ 35% Телапревир Cmin ↓ 32% Телапревир Cmax ↓ 36% Дарунавир AUC12 ↓ 40% Дарунавир Cmin ↓ 42% Дарунавир Cmax ↓ 40% |
Не рекомендуется применять Презиста® с низкой дозой ритонавира одновременно с телапревиром. |
Боцепревир 800 мг 3 раза в сутки |
Боцепревир AUC ↓ 32% Боцепревир Cmin ↓ 35% Боцепревир Cmax ↓ 25% Дарунавир AUC ↓ 44% Дарунавир Cmin ↓ 59% Дарунавир Cmax ↓ 36% |
Не рекомендуется применять Презиста® с низкой дозой ритонавира одновременно с боцепревир. |
Глекапревир / Пибрентасвир |
Теоретически усиленная Презиста® может повышать экспозицию глекапревиру и пибрентасвиру (угнетение Р-гп, BCRP и / или OATP1B1 / 3) |
Не рекомендуется применять усиленную Презиста® одновременно с глекапревиром / пибрентасвиром. |
Симепревир |
Симепревир AUC ↑ 159% симепревир Cmin ↑ 358% симепревир Cmax ↑ 79% Дарунавир AUC ↑ 18% Дарунавир Cmin ↑ 31% Дарунавир Cmax↔ Доза симепревиру в исследовании взаимодействия составляла 50 мг при применении в комбинации с дарунавир / ритонавиром, по сравнению с дозой 150 мг в группе приема только симепревиру. |
Не рекомендуется применять Презиста® с низкой дозой ритонавира одновременно с симепревиром. |
Растительные препараты | ||
Экстракт зверобоя (Hypericum perforatum) |
Не исследовались. Ожидается, что экстракт зверобоя будет уменьшать концентрации дарунавира и ритонавира в плазме крови (индукция ферментов цитохрома CYP450). |
Презиста® с низкой дозой ритонавира не следует одновременно применять с средствами, содержащими экстракт зверобоя (Hypericum perforatum) (см. Раздел «Противопоказания»). Если пациент уже принимает экстракт зверобоя, его применение прекращают и по возможности проверяют уровень вирусов. Концентрации дарунавира (а также распределение ритонавира) в плазме могут повыситься с прекращением применения экстракта зверобоя. Эффект индукции может длиться не менее 2 нед после прекращения лечения экстрактом зверобоя. |
ИНГИБИТОРЫ HMG-COA-редуктазы | ||
Ловастатин Симвастатин |
Не исследовались. Ловастатин и симвастатин могут иметь заметно большие концентрации в плазме крови при одновременном применении с дарунавир / ритонавиром (подавление CYP3A). |
Повышенные концентрации ловастатина и симвастатина могут вызвать миопатии, в т. Ч. С рабдомиолизом. Поэтому одновременное применение комбинации Презиста® / ритонавир с ловастатином и симвастатином противопоказано (см. «Противопоказания»). |
Аторвастатин 10 мг 1 раз в сутки |
Аторвастатин AUC ↑ в 3-4 раза аторвастатин Cmin ↑ ≈ в 5,5-10 раз аторвастатин Cmax ↑ ≈ в 2 раза # дарунавир / ритонавир |
Если необходимо применение аторвастатина и Презисты® / ритонавир, рекомендуется начальная доза аторвастатина 10 мг один раз в сутки. Постепенное увеличение дозы аторвастатина должно осуществляться в соответствии с клинической ответа. |
Правастатин 40 мг разовая доза |
Правастатин AUC ↑ 81% ¶ правастатин Cmin НВ правастатин Cmax ↑ 63% ¶Пятикратное увеличение наблюдалось в ограниченном подгруппе пациентов |
При необходимости одновременного применения правастатина и Презисты® / ритонавир рекомендуется наименьшее возможное начальная доза правастатина и ее постепенное повышение до достижения желаемого клинического эффекта с одновременным наблюдением за безопасностью применения. |
Розувастатин 10 мг 1 раз в сутки |
Розувастатин AUC ↑ 48% ║ розувастатин Cmax ↑ 144% ║ ║ Согласно опубликованным данным при применении дарунавира / ритонавира |
При необходимости одновременного применения розувастатина и Презисты® / ритонавир рекомендуется наименьшее возможное начальная доза розувастатина и ее постепенное повышение до достижения желаемого клинического эффекта с одновременным наблюдением за безопасностью применения. |
ДРУГИЕ липидомодифицирующей СРЕДСТВА | ||
Ломитапид |
Теоретически ожидается, что усиленная Презиста® повышать экспозицию ломитапиду при одновременном применении (подавление CYP3A). |
Одновременное применение противопоказано (см. «Противопоказания»). |
Антагонисты Н 2 РЕЦЕПТОРОВ | ||
Ранитидин 150 мг 2 раза в сутки |
# Дарунавир AUC ↔ # дарунавир Cmin ↔ # дарунавир Cmax ↔ |
Презиста® / ритонавир можно применять одновременно с антагонистами Н2-рецепторов без коррекции дозы. |
иммунодепрессанты | ||
Циклоспорин Сиролимус Такролимус Эверолимус |
Не исследовались. Концентрация этих имуносупресантив увеличивается при одновременном применении с комбинацией Презиста® / ритонавир (подавление CYP3A). |
Рекомендуется осуществлять наблюдение за терапевтическими эффектами имуносупресантив при одновременном применении препаратов. Одновременное применение эверолимуса и Презисты® с низкой дозой ритонавира не рекомендуется. |
Ингаляционного бета-агонистов | ||
Сальметерол |
Не исследовались. Одновременное применение сальметерол с комбинацией дарунавир / ритонавир может увеличивать концентрацию сальметерол в плазме. |
Одновременное применение Презисты® / ритонавир с сальметеролом не рекомендуется, так как может привести к нежелательным реакциям со стороны сердечно-сосудистой системы, в т. Ч. К удлинению интервала QT, сердцебиение, синусовой тахикардии. |
Наркотические анальгетики / лечения опиоидной зависимости | ||
Метадон Индивидуальная доза варьирует от 55 мг до 150 мг 1 раз в сутки |
R (-) метадон AUC ↓ 16% R (-) метадон Cmin ↓ 15% R (-) метадон Cmax ↓ 24% |
Нет необходимости снижать дозу метадона в начале терапии с одновременным применением Презисты® / ритонавир. Однако увеличение дозы метадона может быть необходимо при длительном одновременном применении вследствие индукции метаболизма ритонавиром. Поэтому рекомендуется клиническое наблюдение, поскольку поддерживающая терапия может потребовать коррекции доз для некоторых пациентов. |
Бупренорфин / Налоксон 8/2 мг - 16/4 мг 1 раз в сутки |
Бупренорфин AUC ↓ 11% бупренорфин Cmin ↔ бупренорфин Cmax ↓ 8% норбупренорфин AUC ↑ 46% норбупренорфин Cmin ↑ 71% норбупренорфин Cmax ↑ 36% налоксон AUC ↔ налоксон Cmin НВ налоксон Cmax ↔ |
Клиническое значение увеличения фармакокинетических параметров норбупренорфину не было установлено. При одновременном применении с Презиста® / ритонавиром коррекцию дозы можно не проводить, однако рекомендуется вести клиническое наблюдение относительно появления опиоидной интоксикации. |
Фентанил Оксикодон Трамадол |
Теоретически усиленная Презиста® может повышать экспозицию этих анальгетиков (угнетение CYP2D6 и / или CYP3A) |
При одновременном применении усиленной Презисты® / низкой дозы ритонавира с этими анальгетиками рекомендован клинический мониторинг. |
ЕСТРОГЕНОВМИСНИ КОНТРАЦЕПТИВЫ | ||
Дроспиренон Этинилэстрадиол (3 мг / 0,02 мг 1 раз в сутки) Этинилэстрадиол Норэтиндрон 35 мкг / 1 мг 1 раз в сутки |
Не исследовались с применением дарунавира / ритонавира. Этинилэстрадиол AUC ↓ 44% этинилэстрадиол Cmin ↓ 62% этинилэстрадиол Cmax ↓ 32% норэтиндрон AUC ↓ 14% норэтиндрон Cmin ↓ 30% норэтиндрон Cmax ↔ |
При одновременном применении Презисты® с дроспиренонвмисним лекарственным средством рекомендуется клинический мониторинг за риска возникновения гиперкалиемии. Альтернативные или дополнительные контрацептивные меры рекомендованы при эстрогенной контрацепции и одновременном применении с Презиста® / ритонавиром. Пациенты, получающие эстрогены как гормональную заместительную терапию, должны быть под клиническим наблюдением относительно признаков эстрогенной недостаточности. |
АНТАГОНИСТЫ ОПИОИДОВ | ||
Налоксегол |
Не исследовались. |
Одновременное применение усиленной Презисты® и налоксеголу противопоказано. |
Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-ГО ТИПА | ||
Для лечения эректильной дисфункции Аванафил Силденафил Тадалафил Варденафил |
В исследованиях взаимодействия # сопоставимые концентрации силденафила наблюдались как при назначении 100 мг силденафила отдельно, так и при одновременном применении силденафила в дозе 25 мг с комбинацией дарунавир / ритонавир. |
Применение аванафилу и Презисты® с низкой дозой ритонавира противопоказано (см. «Противопоказания»). Одновременное применение других ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа с Презиста® / ритонавиром следует проводить с осторожностью. Если показано одновременное применение Презисты® / ритонавир с сильденафилом, варденафилом или тадалафилом, рекомендуемая разовая доза для силденафила не превышает 25 мг на 48 часов, варденафила - 2,5 мг на 72 часа или 10 мг тадалафила на 72 часа. |
Для лечения легочной артериальной гипертензии Силденафил Тадалафил |
Не исследовались. Одновременное применение силденафила или тадалафила для лечения легочной артериальной гипертензии с дарунавир / низкой дозой ритонавира может увеличивать уровне силденафила или тадалафила в плазме крови. |
Безопасная и эффективная доза силденафила для лечения легочной артериальной гипертензии с одновременным применением Презисты® / ритонавир не установлена. Существует повышенный риск возникновения силденафил-зависимых побочных реакций (в т. ч. расстройств зрения, гипотензии, длительной эрекции и обмороки). Поэтому одновременное применение силденафила для лечения легочной артериальной гипертензии с Презиста® / ритонавиром противопоказано. Одновременное применение тадалафила для лечения легочной артериальной гипертензии с Презиста® / ритонавиром не рекомендуется. |
Ингибиторы протонной помпы | ||
Омепразол 20 мг 1 раз в сутки |
# Дарунавир AUC ↔ # Дарунавир Cmin ↔ # Дарунавир Cmax ↔ |
Презиста® / ритонавир можно применять одновременно с ингибиторами протонной помпы без коррекции дозы. |
Седативные / снотворные препараты | ||
Буспирон Клоразепат Диазепам Эстазолам Флуразепам Триазолам Золдипем Мидазолам (пероральный) Триазолам |
Не исследовались. Успокаивающие / снотворные препараты в значительной степени метаболизируется CYP3А. Одновременное применение с Презиста® / ритонавиром может значительно повысить концентрацию этих препаратов. Одновременное применение парентерального мидазолама с комбинацией Презиста® / ритонавир может спровоцировать значительное повышение концентрации этого бензодиазепина. Данные по одновременному применению парентерального мидазолама с другими ингибиторами протеазы свидетельствуют о возможном повышении концентрации мидазолама в плазме в 3-4 раза. |
При одновременном применении Презисты® с этими препаратами рекомендуется клинический мониторинг, следует рассмотреть целесообразность применения низких доз седативных / снотворных препаратов. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении Презисты® / ритонавир и парентерального мидазолама. Если Презиста® / ритонавир применяется вместе с парентеральным мидазоламом, это должно происходить в отделении интенсивной терапии для обеспечения тщательного клинического наблюдения и оказания соответствующей медицинской помощи в случае угнетения дыхания и / или удлинение седации. Коррекция дозы мидазолама необходима, особенно если вводится большая доза, чем одноразовая. Применение триазолама или перорального мидазолама Презиста® / низкой дозой ритонавира противопоказано (см. «Противопоказания»). |
СРЕДСТВА ДЛЯ лечения преждевременной эякуляции | ||
Дапоксетин |
Не исследовались. |
Одновременное применение усиленной Презисты® и дапоксетину противопоказано. |
УРОЛОГИЧЕСКИЕ лекарственные средства | ||
Фезотеродин Солифенацин |
Не исследовались. |
Применять с осторожностью. Следует вести мониторинг пациентов по побочных реакций, зависящих от фезотеродину или солифенацина возможно снижение дозы. |
1 Безопасность и эффективность применения Презисты® / 100 мг ритонавира с любыми другими ингибиторами протеазы (например, (фос) ампренавиром, нелфинавиром и типранавиром) ВИЧ-инфицированным пациентам установлена не была. Согласно современным рекомендациям по лечению, двойная терапия ингибиторами протеазы не рекомендуется.
* - Исследование проводилось с применением тенофовир дизопроксила фумарата 300 мг 1 раз в сутки.
Хотя доказано, что эффективная вирусная супрессия с применением антиретровирусных препаратов значительно снижает риск передачи ВИЧ при половых контактах, не следует исключать риска передачи ВИЧ. Во время лечения Презиста® пациентам следует продолжать принимать соответствующие меры безопасности для предотвращения передачи вируса.
Рекомендуется проводить регулярную оценку вирусологического ответа. При уменьшении или потере вирусологического ответа следует провести анализ на резистентность.
Презиста®Следует применять только в комбинации с низкой дозой ритонавира как фармакокинетического усилителя (см. Раздел «Фармакокинетика»).
Увеличение дозы ритонавира выше рекомендованной в разделе «Способ применения и дозы» незначительно повышает концентрацию дарунавира и не рекомендуется.
Дарунавир связывается преимущественно с α1-кислым гликопротеином. Это связывания с белком является индикатором насыщенности связи, зависит от концентрации. Поэтому замещение лекарственными средствами, которые имеют более высокое сродство к связыванию с α1-кислым гликопротеином, не может быть исключено.
Пациенты, которым уже применяли антиретровирусное лечение, - режим дозирования 1 раз в сутки
Презиста®В сочетании с кобицистатом или низкой дозой ритонавира 1 раз в сутки нельзя применять пациентам с одной или несколькими мутациями, которые вызывают резистентность к дарунавира (DRV-RAMs) или при количестве РНК ВИЧ-1 ≥ 100 000 копий / мл или с количеством CD4 + 6 / л (см. раздел «Способ применения и дозы»). Комбинации с оптимизированным фоновым режимом (ОФР), другим чем ≥ 2 НИОТ, в этой категории пациентов не изучались. Доступные ограниченные данные по пациентов с другими генетическими группами ВИЧ-1, в отличие от группы В (см. Раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).
Дети
Презиста®Не рекомендуется для применения у детей в возрасте до 3 лет или массой тела менее 15 кг. Таблетки Презиста® 600 мг не назначают детям с массой тела менее 40 кг.
Беременность
Презиста® / ритонавир можно применять в период беременности только в случаях, когда польза от применения преобладает над потенциальными рисками. Следует соблюдать осторожность при применении беременным женщинам одновременно с другими лекарственными средствами, которые могут снизить концентрацию дарунавира (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).
Пациенты пожилого возраста
Информация о применении Презисты® пациентами в возрасте от 65 лет достаточно ограничено, поэтому следует с осторожностью подходить к лечению таких пациентов этим препаратом, поскольку у них чаще наблюдается дисфункция печени и они чаще имеют сопутствующие заболевания или получающих терапию.
Тяжелые реакции со стороны кожи
В течение программы клинических исследований дарунавира / ритонавира (N = 3063) в 0,4% пациентов были зафиксированы тяжелые случаи высыпаний, которые сопровождались лихорадкой и / или повышением уровня печеночных трансаминаз. DRESS (сыпь с эозинофилией и системными проявлениями) и синдром Стивенса - Джонсона наблюдались редко (® / ритонавир. Они могут включать (но не ограничиваются): тяжелые высыпания или высыпания, сопровождающиеся лихорадкой, общим недомоганием, усталостью, болью в мышцах и суставах, волдырями, поражением слизистой оболочки ротовой полости, конъюнктивитом, гепатитом и / или эозинофилией.
У пациентов, которым уже применяли антиретровирусное лечение, высыпания чаще наблюдались при режимах применения Презиста® + ралтегравир по сравнению с применением Презисты® без ралтегравира или ралтегравира без Презисты ®.
Дарунавир содержит сульфонамидный группу. Презиста® следует с осторожностью применять в пациентам с аллергией на сульфаниламиды.
Гепатотоксичность
Сообщалось о случаях медикаментозного гепатита (острого гепатита, цитолитического гепатита) при применении Презисты ®. В течение программы клинических исследований (N = 3063) гепатит был зафиксирован в 0,5% пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию Презиста® / ритонавир. Пациенты с уже существующими нарушениями функции печени, в т. ч. с хроническими гепатитами В и С, имеют повышенный риск возникновения реакций со стороны печени, включая тяжелые и побочные реакции со стороны печени с потенциально летальным исходом. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатитов В и С обратитесь за соответствующей информацией с инструкциями по применению этих лекарственных средств.
Перед началом лечения Презиста® / ритонавиром следует провести соответствующие анализы и проводить мониторинг состояния пациентов во время терапии Презиста ®. Следует контролировать уровень АсАТ и АлАТ у пациентов с хроническим гепатитом, циррозом, у пациентов с уровнями трансаминаз, которые были повышены до начала лечения, особенно при первых месяцев терапии Презиста® в комбинации с низкой дозой ритонавира.
При появлении новых или усилении имеющихся нарушений функции печени (включая с клинически значимое повышение уровня печеночных ферментов и / или симптомы, такие как усталость, анорексия, тошнота, желтуха, потемнение мочи, болезненность печени, гепатомегалия) у пациентов, которые применяют комбинацию Презиста® / ритонавир, следует решить вопрос о прерывании или прекращения терапии.
Пациенты с сопутствующими заболеваниями.
Пациенты с заболеваниями печени.
Безопасность и эффективность Презисты® не установлены для пациентов с тяжелыми расстройствами печени, поэтому препарат противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. В связи с увеличением концентрации свободной фракции дарунавира в плазме крови Презиста® следует с осторожностью применять пациентам с легкой и умеренной печеночной недостаточностью.
Пациенты с заболеваниями почек.
Нет специальных оговорок или необходимости коррекции дозы дарунавира / ритонавира для пациентов с почечной недостаточностью. Дарунавира и ритонавира присуща высокая степень связывания с белками плазмы, поэтому гемодиализ или перитонеальный диализ не играют значительной роли в выведении этих препаратов из организма. Нет необходимости корректировать дозы для пациентов с почечной недостаточностью.
Пациенты с гемофилией.
Есть данные об усилении кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз, у пациентов с гемофилией типа А и Б при лечении ингибиторами протеазы. Некоторые из этих пациентов получали фактор VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы продолжалось без перерыва или возобновлялось после приостановки на некоторое время. Было выдвинуто предположение о причине связи между лечением ингибиторами протеазы и усилением кровотечений у больных гемофилией, однако механизм этой связи установлен не был. Больных гемофилией следует проинформировать о возможности усиления кровотечений.
Масса тела и метаболические показатели.
В течение антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и уровней липидов в крови, а также глюкозы. Частично такие изменения могут быть связаны с контролем заболевания и образом жизни. В некоторых случаях была установлена связь повышения уровня липидов с лечением, в то время не собрано достаточно доказательств связи увеличение массы тела с лечением. Следует руководствоваться установками по лечению ВИЧ-инфекции в вопросах мониторинга уровня липидов и глюкозы в крови. Нарушение обмена липидов следует лечить согласно клинической практикой.
Остеонекроз.
Этиология обоснована многими факторами (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелой иммуносупрессию, увеличение индекса массы тела); случаи остеонекроза отмечались особенно у пациентов с прогрессирующей болезнью ВИЧ и / или длительным действием комбинированной противовирусной терапии. Пациентов следует проинформировать о необходимости медицинской консультации, если они почувствуют боль в суставах, скованность суставов или затруднения движений.
Синдром иммунного восстановления.
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии может проявляться воспалительный ответ организма на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, вызывает серьезные клинические осложнения или ухудшения симптоматики. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы применения комбинированной антиретровирусной терапии. В качестве примера можно привести ЦМВ ретинит, генерализованные и / или местные микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis jiroveci (ранее известная как Pneumocystis carinii). Необходимо определить тяжесть любых воспалений и проводить соответствующую терапию. Также в клинических исследованиях при одновременном применении Презисты® / низкой дозы ритонавира наблюдалась реактивация простого герпеса и опоясывающего лишая.
Развитие аутоиммунных нарушений (например болезни Грейвса и аутоиммунного гепатита) также наблюдался в связи с иммунной реактивацией, однако период появления таких нарушений является более вариабельным и возможен даже через много месяцев после начала антиретровирусной терапии.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами.
Некоторые исследования взаимодействия проводились с меньшей дозой дарунавира, чем рекомендовано, потому эффекты одновременного применения лекарственных средств могут быть недооценены и должен быть показан клинический мониторинг безопасности. Для полной информации о взаимодействии с другими лекарственными средствами см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».
Эфавиренц в сочетании с усиленной Презиста® может привести к недостаточной Cmin дарунавира. Если эфавиренз необходимо применить в сочетании с Презиста ®, следует назначать дозировку Презисты® / ритонавир по 600/100 мг дважды в сутки (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Таблетки Презиста® 600 мг содержат краситель желтый закат FCF (Е 110), который может вызвать аллергическую реакцию.
Сообщалось о последствиях взаимодействия, угрожали жизни у пациентов, лечившихся колхицином и мощными ингибиторами CYP3A и Р-гликопротеина (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Беременность
Принимая решение о применении антиретровирусных средств для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и уменьшения риска передачи ВИЧ новорожденному, следует принимать во внимание данные, полученные в ходе исследований на животных, а также клинический опыт лечения беременных.
Полноценных исследований завершения беременности при применении дарунавира беременным женщинам не проводилось. Исследования на животных не выявили прямого негативного влияния на беременность, эмбриональное / внутриутробное развитие, роды и постнатальное развитие. Комбинацию Презиста® / низкая доза ритонавира можно назначать беременным женщинам только тогда, когда ожидаемая польза от его применения для будущей матери превышает потенциальный риск для плода.
Кормление грудью
Неизвестно, попадает дарунавир в грудное молоко женщины. Исследования на крысах показали, что препарат попадал в молоко и в высоких дозах (1000 мг/кг / день) приводил к токсичности. Учитывая возможность передачи ВИЧ с грудным молоком, а также риск развития у детей побочных эффектов, связанных с дарунавира, ВИЧ-инфицированные женщины во время лечения Презиста® должны воздерживаться от кормления грудью при любых условиях.
Фертильность
Нет данных о влиянии дарунавира на фертильность у людей. В исследованиях на крысах влияния на спаривание или фертильность не наблюдалось.
Терапия комбинацией Презиста® / ритонавир не имеет или имеет незначительное влияние на способность управлять автомобилем или работать с техникой. Следует принимать во внимание возможность развития таких побочных эффектов, как головокружение, при оценке способности пациента управлять автомобилем и работать со сложной техникой.
Лечение должен начинать врач, квалифицированный в терапии ВИЧ-инфекции. После начала терапии препаратом Презиста® пациентов следует предупредить, что нельзя изменять дозу или прекращать лечение без консультации врача.
Препарат Презиста® следует всегда применять с низкой дозой ритонавира в качестве средства, улучшающего его фармакокинетические характеристики, а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Перед началом терапии с применением Презисты® необходимо ознакомиться с инструкцией по применению ритонавира.
Взрослые пациенты, которым ранее уже применяли антиретровирусное лечение.
Рекомендуемая доза Презисты® - по 600 мг 2 раза в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира 2 раза в сутки во время приема пищи. Таблетки Презиста® 600 мг можно применять для режима дозирования 600 мг 2 раза в сутки.
При наличии трудностей при глотании или повышенной чувствительности к красителям можно применять таблетки Презиста® 75 мг и 150 мг.
Пациентам, у которых отсутствуют мутации ВИЧ-1, которые вызывают резистентность к дарунавира (DRV-RAMs) 1, при количества РНК ВИЧ-1 в плазме крови 6 / л (см. Раздел «Показания»), можно применять режим дозирования 800 мг 1 раз в сутки в комбинации со 150 мг кобицистату или 100 мг ритонавира 1 раз в сутки во время еды (см. инструкцию по медицинскому применению препарата Презиста ®, таблетки по 400 мг).
1 (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V и L89V.
Взрослые пациенты, которым ранее не применялись антиретровирусное лечение.
Рекомендации по дозировке пациентам, которым раньше не применяли антиретровирусное лечение, смотрите в инструкции по медицинскому применению препарата Презиста ®, таблетки по 400 мг.
Дети, которым ранее уже применяли антиретровирусное лечение (с массой тела не менее 40 кг)
Рекомендуемая доза Презиста® с низкой дозой ритонавира для детей зависит от массы тела и не должна превышать рекомендуемую дозу для взрослых (600/100 мг 2 раза в сутки или 800/100 мг 1 раз в сутки). Взрослую дозу можно применять детям с массой тела от 40 кг. Для определения режима дозирования для детей с массой тела менее 40 кг см. инструкцию по медицинскому применению препарата Презиста ®, таблетки по 75 мг или 150 мг.
Пациентам в возрасте от 12 до 17 лет с массой тела не менее 40 кг, которым ранее уже применяли антиретровирусное лечение и при отсутствии мутаций ВИЧ-1, которые вызывают резистентность к дарунавира (DRV-RAMs) 1, при количества РНК ВИЧ-1 в плазме крови CD4 + ≥ 100 клеток / 6 октября / л можно применять режим дозирования 800 мг 1 раз в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира 1 раз в сутки во время еды (см. инструкцию по медицинскому применению препарата Презиста ®, таблетки по 400 мг) .
1 (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V и L89V.
У детей, которым ранее уже применяли антиретровирусное лечение, рекомендуется проводить Генотипический тестирования ВИЧ. При отсутствии возможности проведения генотипического тестирования рекомендуется применять режим дозирования 1 раз в день детям, не получавших лечения ингибиторами протеазы ВИЧ, и 2 раза в день детям, которым ранее уже применяли лечение ингибиторами протеазы ВИЧ.
Дети, которым раньше не применяли антиретровирусное лечение (в возрасте от 12 до 17 лет и массой тела не менее 40 кг).
Рекомендации по дозированию см. в инструкции по медицинскому применению препарата Презиста ®, таблетки по 400 мг.
Рекомендации по пропущенной дозы.
Если пропущено прием дозы Презисты® и / или ритонавира в пределах 6:00 от обычного применения, необходимо принять прописанную дозу Презисты® и ритонавира с едой можно быстрее. Если прошло больше 6:00 от обычного времени приема, пропущенную дозу следует принимать, необходимо продолжать обычную программу приема.
Эти указания базируются на 15-часовом периоде полувыведения дарунавира в присутствии ритонавира и рекомендованном интервале применения около 12:00.
Пациенты пожилого возраста.
По этой группы пациентов доступна ограниченная информация, так Презиста® следует применять с осторожностью пациентам данной возрастной группы (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).
Пациенты с нарушением функции печени.
Дарунавир метаболизируется в печени. Нет необходимости уменьшать дозу пациентам с легкой (класс А по Чайлд-Пью) или умеренной (класс В по Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью, однако следует с осторожностью применять Презиста® таким пациентам. Есть фармакокинетических данных по пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Тяжелая печеночная недостаточность может привести к увеличению экспозиции дарунавира и ухудшение его профиля безопасности. Поэтому Презиста® не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) (см. Разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).
Пациенты с нарушением функции почек.
Пациентам с нарушениями функции почек коррекции дозы не требуется.
Беременность и послеродовой период
Корректировка доз дарунавира / ритонавира при применении во время беременности и в послеродовой период не требуется. Презиста® можно применять во время беременности только в случае, когда польза преобладает над потенциальными рисками (см. Разделы «Особенности применения», «Применение в период беременности или кормления грудью» и «Фармакокинетика»).
ПрезиСта®С низкой дозой ритонавира необходимо принимать во время еды или не позднее чем через 30 минут после еды. Вид пищи не влияет на концентрацию дарунавира в плазме крови.
Дети.
Презиста®Не следует применять детям до 3 лет по соображениям безопасности. Таблетки Презиста® 600 мг не назначают детям с массой тела менее 40 кг.
Дети, которым раньше не применяли антиретровирусное лечение (в возрасте до 12 лет или массой тела менее 40 кг).
В настоящее время нельзя сделать рекомендаций относительно дозирования данной категории пациентов.
Дети, которым ранее уже применяли антиретровирусное лечение (в возрасте от 12 до 17 лет и массой тела не менее 40 кг).
Было обнаружено, что концентрации дарунавира в возрасте от 12 до 17 лет с массой тела менее 40 кг, которым раньше не применяли антиретровирусное лечение, при лечении Презиста® в дозе 800 мг 1 раз в сутки были сопоставимыми с таковыми у взрослых пациентов. Поскольку Презиста® в дозе 800 мг 1 раз в сутки показана и для лечения взрослых пациентов, которым ранее применяли антиретровирусное лечение, при отсутствии мутаций ВИЧ-1, которые вызывают резистентность к дарунавира (DRV-RAMs) 1, и количества РНК ВИЧ-1 в плазме крови 6 / л, аналогичный режим дозирования 800 мг 1 раз в сутки рекомендован и для детей от 12 до 17 лет с массой тела более 40 кг.
1 (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V и L89V
Презиста®Не следует применять детям до 3 лет по соображениям безопасности и детям с массой тела менее 15 кг, поскольку дозировка для этой категории не установлено. Рекомендуемый режим дозирования для детей от 3 до 12 лет и массой тела от 15 до 40 кг см. в инструкциях по применению таблеток Презиста® 75 мг, 150 мг.
Сведения о острой передозировки при применении препарата Презиста® в комбинации с низкой дозой ритонавира ограничены. Здоровые добровольцы принимали однократно до 3200 мг дарунавира в виде раствора и до 1600 мг в виде таблеток Презиста® в комбинации с ритонавиром, при этом неблагоприятные симптоматические эффекты не наблюдалось.
Специфический антидот при передозировке Презисты® неизвестен. При передозировке следует проводить общую поддерживающую терапию с мониторингом основных физиологических показателей и наблюдения за клиническим состоянием пациента. Выведение препарата, не успел впитаться, может быть достигнуто путем вызывания рвоты.
Может быть назначен активированный уголь для вывода неадсорбированного активной субстанции. Дарунавир в значительных количествах связывается с белками плазмы и поэтому не выводится с помощью гемодиализа.
В течение программы клинических исследований (N = 2613 пациентов, которым уже применяли антиретровирусное лечение и которые начали терапию комбинацией Презиста® / ритонавир 600/100 мг дважды в сутки), в 51,3% пациентов наблюдали хотя бы одну побочную реакцию. Общая средняя продолжительность лечения для пациентов составляла 95,3 недели. Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщалось в клинических испытаниях и спонтанных сообщениях, были диарея, тошнота, сыпь, головная боль и рвота. Наиболее частыми тяжелыми реакциями является острая почечная недостаточность, инфаркт миокарда, синдром иммунного восстановления, тромбоцитопения, остеонекрозе, диарея, гепатит и пирексия.
В 96-недельном исследовании было установлено, что профиль безопасности комбинации Презиста® / ритонавир в дозе 800 мг / 100 мг 1 раз в сутки в нелеченных добровольцев был подобен профилю безопасности комбинации в дозе 600 мг / 100 мг 2 раза в сутки у добровольцев, ранее получавших антиретровирусную терапию, кроме частоты развития тошноты умеренной интенсивности, которая более часто наблюдалась в нелеченных добровольцев. Дополнительных данных по профилю безопасности комбинации Презиста® / ритонавир в дозе 800 мг / 100 мг 1 раз в сутки в нелеченных добровольцев в 192-недельном исследовании выявлено не было (средняя продолжительность лечения составляла 162,5 недели).
Нижеприведенные побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте. В рамках каждого класса частоты нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности. Частота определяется как очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, (≥ 1/10 000,
Таблица 4
Побочные реакции, которые наблюдались в клинических испытаниях и в постмаркетинговый период при применении дарунавира / ритонавира.
Система органов / Частота |
Побочные реакции |
Инфекции и инвазии | |
Нечасто |
Герпес |
Со стороны крови и лимфатической системы | |
Нечасто |
Тромбоцитопения, нейтропения, анемия, лейкопения |
Редко |
Повышение количества эозинофилов |
Со стороны иммунной системы | |
Нечасто |
Синдром иммунного восстановления, гиперчувствительность (к лекарственному средству) |
Со стороны эндокринной системы | |
Нечасто |
Гипотиреоидизмом, повышение уровня тиреотропина в крови |
Со стороны метаболизма | |
Часто |
Сахарный диабет, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия |
Нечасто |
Подагра, анорексия, снижение аппетита, снижение массы тела, увеличение массы тела, гипергликемия, инсулинорезистентность, снижение уровня липопротеинов высокой плотности, увеличение аппетита, полидипсия, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови |
психические расстройства | |
Часто |
Бессонница |
Нечасто |
Депрессия, дезориентация, тревога, расстройства сна, аномальные сны, ночные кошмары, снижение либидо |
Редко |
Спутанность сознания, эмоциональная нестабильность, беспокойство |
Со стороны нервной системы | |
Часто |
Головная боль, периферическая нейропатия, головокружение |
Нечасто |
Летаргия, парестезии, гипестезия, дисгевзия, нарушение внимания, ухудшение памяти, сонливость |
Редко |
Обмороки, судороги, агевзия, нарушения ритма фаз сна |
Со стороны органов зрения | |
Нечасто |
Гиперемия конъюнктивы, сухость глаз |
Редко |
Расстройства зрения |
Со стороны органов слуха | |
Нечасто |
Вертиго |
Со стороны сердца | |
Нечасто |
Инфаркт миокарда, стенокардия, удлинение интервала QT, тахикардия |
Редко |
Острый инфаркт миокарда, синусовая брадикардия, сердцебиение |
Со стороны сосудов | |
Нечасто |
Артериальная гипертензия, приливы крови |
Со стороны дыхательной системы | |
Нечасто |
Одышка, кашель, носовое кровотечение, раздражение глотки |
Редко |
Ринорея |
Со стороны пищеварительного тракта | |
Очень часто |
Диарея |
Часто |
Тошнота, рвота, боль в животе, повышение уровня амилазы крови, диспепсия, вздутие живота, метеоризм |
Нечасто |
Панкреатит, гастрит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, стоматит, позывы к рвоте, сухость во рту, абдоминальный дискомфорт, запор, повышение уровня липаз, отрыжка, оральная дизестезия |
Редко |
Стоматит, рвота кровью, хейлит, сухость губ, обложенный язык |
гепатобилиарной системы | |
Часто |
Повышение уровня аланинаминотрансферазы |
Нечасто |
Гепатит, цитолитический гепатит, печеночный стеатоз, гепатомегалия, повышение уровня трансаминаз, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня билирубина крови, повышение уровня щелочной фосфатазы, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы |
Со стороны кожи и подкожных тканей | |
Часто |
Сыпь (включая макулезно, макулопапулезные, папулезные, эритематозные и зудящие высыпания), зуд |
Нечасто |
Ангионевротический отек, генерализованная сыпь, аллергический дерматит, крапивница, экзема, эритема, гипергидроз, ночная потливость, алопеция, акне, сухость кожи, пигментация ногтей |
Редко |
Высыпания с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), синдром Стивенса - Джонсона, мультиформная эритема, дерматит, себорейный дерматит, поражения кожи, ксеродерме |
Неизвестно |
Токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез |
Со стороны мышечной и соединительной ткани | |
Нечасто |
Миалгия, остеонекрозе, спазмы мышц, мышечная слабость, артралгия, боль в конечностях, остеопороз, повышение уровня КФК крови |
Редко |
Мышечно-скелетная скованность, артриты, скованность суставов |
Со стороны мочевыделительной системы | |
Нечасто |
Острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, нефролитиаз, повышение уровня креатинина крови, протеинурия, билирубинурия, дизурия, никтурия, поллакиурия |
Редко |
Снижение почечного клиренса креатинина |
Со стороны репродуктивной системы | |
Нечасто |
Эректильная дисфункция, гинекомастия |
общие расстройства | |
Часто |
Астения, утомляемость |
Нечасто |
Пирексия, боль в груди, периферические отеки, недомогание, ощущение жара, раздражительность, боль |
Редко |
Озноб, аномальные ощущения, ксероз |
Описание некоторых побочных реакций
Высыпания
Во время клинических исследований высыпания, наблюдавшихся были легкой и средней степени тяжести, чаще всего возникали во время первых четырех недель лечения и исчезали после прекращения лечения. По тяжелых реакций со стороны кожи см. «Особенности применения».
Во время программы клинической разработки ралтегравира у пациентов с опытом лечения высыпания, независимо от причины, чаще наблюдались при схемах Презиста® / ритонавир + ралтегравир сравнению с теми, в которых присутствовали Презиста® / ритонавир без ралтегравира или ралтегравир без Презисты® / ритонавир. Высыпания, связанное с препаратом, возникало с такой же частотой. Частота возникновения высыпаний, скорректированная относительно концентрации (все причины), была 10,9, 4,2 и 3,8 на 100 пациенто-лет (ПР), соответственно; для высыпаний, связанных с препаратом, она составляла 2,4, 1,1 и 2,3 на 100 ПР соответственно. Сыпь, которые наблюдались в клинических испытаниях, были от слабо выраженных до умеренных и не приводили к прекращению терапии (см. Раздел «Особенности применения»).
Метаболические показатели
Во время антиретровирусной терапии могут повышаться уровни липидов и глюкозы в крови (см. Раздел «Особенности применения»).
Со стороны мышечной и соединительной ткани
Сообщалось о случаях повышения уровня КФК, миалгии, миозиты и редко - рабдомиолиз при применении ингибиторов протеазы, особенно в сочетании с НИОТ.
Наблюдались случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, прогрессирующей болезнью ВИЧ или при длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Частота этих случаев неизвестна (см. Раздел «Особенности применения»).
Синдром иммунного восстановления
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в период начала комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомные или оппортунистические инфекции. Сообщалось также о аутоиммунные нарушения (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), однако, при развитии таких нарушений является более вариабельным и возможен через длительное время после начала лечения (см. Раздел «Особенности применения»).
Кровотечения у пациентов с гемофилией
Были отмечены случаи увеличения спонтанных кровотечений у пациентов с гемофилией, которые получали антиретровирусные ингибиторы протеазы (см. Раздел «Особенности применения»).
Дети
Оценка безопасности для детей основывается на 48-недельном анализе данных трех исследований II фазы. Было оценено такие группы пациентов детского возраста:
80 ВИЧ-1-инфицированных пациентов с опытом антиретровирусной терапии в возрасте от 6 до 17 лет и массой тела менее 20 кг, которые получали таблетки Презиста® с низкой дозой ритонавира дважды в сутки в комбинации с другими антиретровирусными средствами. 21 ВИЧ-1-инфицирован пациент с опытом антиретровирусной терапии в возрасте от 3 до® с низкой дозой ритонавира дважды в сутки в комбинации с другими антиретровирусными средствами (см. Раздел «Фармакологические свойства»). 12 ВИЧ-1-инфицированных пациентов в возрасте от 12 до 17 лет и массой тела менее 40 кг, которым раньше не применяли антиретровирусное лечение и которые принимали таблетки Презиста® с низкой дозой ритонавира один раз в сутки в комбинации с другими антиретровирусными средствами.В общем профиль безопасности у детей был такой же, как и у взрослых.
Другие категории пациентов
Пациенты с хроническими гепатитами В и С
Среди 1968 пациентов, получавших лечение Презиста® с ритонавиром в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки, 236 пациентов были сопутствующее инфицированы гепатитом В и С. У пациентов с хроническими гепатитами более часто повышались уровни трансаминаз печени, чем у пациентов без хронических вирусных гепатитов (см. раздел «Особенности применения»).
3 года.
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
По 60 таблеток во флаконе из полиэтилена высокой плотности с крышкой для защиты от открывания детьми; по 1 флакону в картонной пачке.
По рецепту.
Производитель, ответственный за выпуск серии:
Янссен-Силаг С. п. А. / Janssen Cilag SpA
Адрес
Виа С. Янссен, 04100 Борго Сан Мишель, Латина, Италия /
Via C. Janssen, 04100 Borgo S. Michele, Latina, Italy.
Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины