ПАРСАБІВ®

Состав

действующее вещество: этилкальцетид;

Парсабов, 2,5 мг, раствор для инъекций

1 флакон содержит 2,5 мг этилкальцетида (в форме гидрохлорида) в 0,5 мл раствора.

1 мл содержит 5 мг этилкальцетида.

Парсабов, 5 мг, раствор для инъекций

1 флакон содержит 5 мг этилкальцетида (в форме гидрохлорида) в 1 мл раствора.

1 мл содержит 5 мг этилкальцетида.

Парсабов, 10 мг, раствор для инъекций

1 флакон содержит 10 мг этилкальцетида (в форме гидрохлорида) в 2 мл раствора.

1 мл содержит 5 мг этилкальцетида.

другие составляющие: натрия хлорид, янтарная кислота, вода для инъекций, соляная кислота (для корректировки рН), натрия гидроксид (для корректировки рН).

Лекарственная форма

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: бесцветный прозрачный раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Системные гормональные препараты, за исключением половых гормонов и инсулинов. Регуляторы кальциевого гомеостаза. Антипаратиреоидные средства. Другие антипаратиреоидные средства. Этелкальцетид.

Код АТН H05B X04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Кальцийчувствительные рецепторы, находящиеся на поверхности главных клеток паращитовидной железы, являются основными регуляторами секреции паратиреоидного гормона (ПТГ). Этелкальцетид является синтетическим пептидом, оказывающим кальций-миметическое действие, снижающее уровень ПТГ путем связывания и активации кальцийчувствительных рецепторов. Снижение уровня ПТГ сопровождается снижением содержания кальция и фосфатов в сыворотке крови.

Фармакодинамические свойства

После однократного в/в болюсного введения 5 мг этелкальцетида происходит быстрое снижение концентрации ПТГ в течение 30 минут. Максимально низкие уровни сохраняются в течение одного часа, после чего показатели возвращаются к исходным значениям. Степень и длительность понижения уровня ПТГ усиливаются с увеличением дозы. У пациентов, находящихся на гемодиализе, снижение концентрации ПТГ коррелирует с концентрацией этелкальцетида в плазме крови. При в/в болюсном введении этелкальцетида 3 раза в неделю понижение концентрации ПТГ сохранялось в течение 6 месяцев терапии.

Клиническая эффективность и безопасность

Плацебо-контролируемые исследования

Лекарственное средство у пациентов с вторичным гиперпаратиреозом (ГПТ) на фоне ХПН, находившихся на гемодиализе 3 раза в неделю (n = 1023), оценивалось в двух 6-месячных многоцентровых рандомизированных двойно слепых плацебо-контроле. Пациенты получали парсабов или плацебо в начальной дозе 5 мг 3 раза в неделю в конце гемодиализа. Дозу повышали каждые 4 недели до 17 недели до максимальной дозы 15 мг 3 раза в неделю для достижения целевого уровня ПТГ ≤ 300 пг/мл. Медианная средненедельная доза Парсабива в течение периода оценки эффективности (ЭАР) составляла 20,4 мг (6,8 мг на прием). Пациентам с более низкой концентрацией ПТГ при скрининге обычно требуются меньшие дозы (медианная средненедельная доза 15,0 мг, 21,4 мг, 27,1 мг соответственно для пациентов с уровнем ПТГ при скрининге 1000 пг/мл). У пациентов поддерживали концентрацию кальция в диализате на уровне ≥ 2,25 мэкв./л.

В каждом из исследований первичная конечная точка была представлена долей пациентов, достигших в течение периода оценки эффективности (EAP, определенного в неделю от 20 до 27 включительно) снижения концентрации ПТГ более чем на 30% по сравнению с исходным значением. Вторичные конечные точки были представлены долей пациентов со средним уровнем ПТГ ≤ 300 пг/мл во время периода оценки эффективности, процентным изменением относительно исходных уровней во время периода оценки эффективности таких показателей, как концентрация ПТГ, альбуминкорректированного кальция в сыворотке крови, фосфатов и продуктов кальция фосфата (Са×Р).

Демографические и исходные характеристики обеих групп в обоих исследованиях были схожими. Средний возраст пациентов в двух исследованиях составил 58,2 года (от 21 до 93 лет). Средние (стандартная ошибка [SE]) исходные концентрации ПТГ в 2 исследованиях составляли 846,9 (21,8) пг/мл и 835,9 (21,0) пг/мл для групп приема Парсабива и плацебо соответственно, причем примерно у 21% пациентов, включенных в эти два исследования, исходный уровень ПТГ составил > 1000 пг/мл. Средняя продолжительность гемодиализа до включения в исследование составила 5,4 года, при этом 68% пациентов получали стероловые формы витамина D при включении в исследование, а 83% получали препараты, связывающие фосфаты.

В обоих исследованиях было продемонстрировано, что Парсабов снижал концентрацию ПТГ на фоне снижения уровней кальция, фосфата и Ca×P. Результаты всех первичных и вторичных конечных точек были статистически значимыми и согласовывались в обоих исследованиях, как показано в таблице 1.

Таблица 1. Влияние Парсабива на уровень ПТГ, альбумин-корректированного кальция в сыворотке крови, фосфатов и продуктов Ca × P в 6-месячных плацебо-контролируемых исследованиях

Показатель	Исследование 1		Исследование 2
	Парсабов (N = 254)	Плацебо (N = 254)	Парсабов (N = 255)	Плацебо (N = 260)
ПТГ
Пациенты с > 30% снижением уровня ПТГ во время EAP, n (%)	188 (74,0)а	21 (8,3)	192 (75,3)а	25 (9,6)
Пациенты с уровнем ПТГ ≤ 300 пг/мл при EAP, n (%)	126 (49,6)а	13 (5,1)	136 (53,3)а	12 (4,6)
Среднее значение процентного изменения при EAP, % (SE)	-55,11 (1,94)а	13,00 (2,81)	-57,39 (1,91)а	13,72 (2,50)
Альбумин-корректированный кальций
Среднее значение процентного изменения при EAP, % (SE)	-7,29 (0,53)а	1,18 (0,29)	-6,69 (0,55)а	0,58 (0,29)
Фосфат
Среднее значение процентного изменения при EAP, % (SE)	-7,71 (2,16)б	-1,31 (1,42)	-9,63 (1,61)а	-1,60 (1,42)
Ас × П
Среднее значение процентного изменения при EAP, % (SE)	-14,34 (2,06)а	-0,19 (1,44)	-15,84 (1,57)а	-1,06 (1,42)

а п

б p = 0,003 по сравнению с плацебо

Парсабов снижал концентрацию ПТГ независимо от ее начального значения, длительности диализа, а также применения стероловых форм витамина D. Пациенты с более низким уровнем ПТГ во время скрининга быстрее достигали концентрации ПТГ ≤ 300 пг/мл во время EAP.

В конце исследования (неделя 27) прием Парсабива был связан со снижением маркеров костного метаболизма (костной щелочной фосфатазы и стелопептида коллагена 1-го типа) и фактора роста фибробластов 23 (поисковые конечные точки) по сравнению с плацебо.

Исследование с активным контролем

В 6-месячном слепом исследовании с активным контролем сравнивали эффективность и безопасность Парсабива с цинакальцетом у 683 пациентов с вторичным ГПТ с ХПН, находящимися на гемодиализе. Режим дозирования Парсабива был сходен с режимом, который использовался в плацебо-контролируемых исследованиях (начальная доза 5 мг, повышение дозы на 2,5–5 мг каждые 4 недели до достижения максимальной дозы 15 мг 3 раза в неделю). Начальная доза цинакальцета составляла 30 мг/сут. Дозу повышали на 30 мг или 60 мг каждые 4 недели до достижения максимальной дозы 180 мг/сут при последнем титровании в соответствии с инструкцией по применению цинакальцета. Медианная средненедельная доза Парсабива во время ЭАР составляла 15,0 мг (5,0 мг на прием), а цинакальцета - 360,0 мг (51,4 мг на прием). Первичная конечная точка представляла собой не меньшую эффективность относительно доли пациентов, достигших в течение периода оценки эффективности (недель от 20 до 27) снижения средней концентрации ПТГ на > 30% по сравнению с исходным значением. Основные вторичные конечные точки были представлены долей пациентов, достигших в течение периода оценки эффективности снижения средней концентрации ПТГ на > 50% и > 30% по сравнению с исходным уровнем, и средним количеством дней с эпизодами рвоты или тошноты в неделю в течение первых 8 недель для исследования в дальнейшем лучшей эффективности. Средние (SE) исходные концентрации ПТГ составляли соответственно 1092,12 (33,8) и 1138,71 (38,2) пг/мл для групп Парсабива и цинакальцета. Демографические и другие исходные характеристики были подобны таковым в плацебо-контролируемых исследованиях.

Лекарственное средство Парсабов выявило не меньшую эффективность по сравнению с цинакальцетом относительно первичной конечной точки и продемонстрировало лучшую эффективность по сравнению с цинакальцетом относительно вторичных конечных точек, представленных долей пациентов, достигших в течение EAP снижения средней концентрации ПТГ на > 30% (68,2% в группе Парсаба) по сравнению с 57,7% в группе цинакальцета (р = 0,004); и долей пациентов, достигших в течение EAP снижения средней концентрации ПТГ на > 50% (52,4% в группе Парсабива по сравнению с 40,2% в группе цинакальцета; р = 0,001). Не наблюдалось статистически значимой разницы между двумя группами относительно вторичной конечной точки, оценивающей среднее количество дней с эпизодами рвоты или тошноты в неделю в течение первых 8 недель.

Исследование ответа пациентов при переходе с одного лекарственного средства на другое

Результаты исследования, в котором оценивали изменения в уровнях альбумин корригированного кальция в сыворотке крови при переводе пациентов с цинакальцетом на Парсабов, показали, что лечение лекарственным средством Парсабов при начальной дозе 5 мг можно безопасно начинать через 7 дней после отмены цинакальцета при концентрации альбумин. кальция в сыворотке крови ≥ 8,3 мг/дл (2,08 ммоль/л).

Открытое дополнительное исследование

52-недельное несравнимое дополнительное исследование к плацебо-контролируемым исследованиям и исследование ответа пациентов при переходе с одного лекарственного средства на другое, описанных выше, проводилось для описания безопасности и эффективности Парсабива при длительном применении у 891 пациента с вторичным ГПТ на фоне ХПН на гемодиализе. Все пациенты получали Парсабов в начальной дозе 5 мг 3 раза в неделю. Дозу Парсабива можно было повышать на неделях 5, 9, 17, 25, 33, 41 и 49 до максимальной дозы 15 мг для достижения целевых уровней ПТГ ≤ 300 пг/мл при сохранении концентрации кCa в сыворотке крови.

В конце 52 недели применения Парсабива не было обнаружено никаких новых данных по безопасности и наблюдалось сохранение эффекта лечения, о чем свидетельствует снижение уровня ПТГ до проведения диализа на > 30% по сравнению с исходным уровнем у 2 из 3 пациентов. Кроме того, терапия Парсабивом снижала уровни ПТГ до проведения диализа до ≤300 пг/мл у более чем 50% пациентов и снижала средние уровни ПТГ, кCa, кCa × P и фосфата по сравнению с исходным уровнем.

Дети

Европейское агентство по оценке лекарственных средств отложило обязательство представлять результаты исследований Парсабива в одной или нескольких подгруппах педиатрической популяции при лечении гиперпаратиреоза (см. информацию о применении детям в разделе «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика.

Распределение

В популяционной фармакокинетической модели объем распределения в равновесном состоянии составил примерно 796 л. Этелкальцетид предпочтительно связывается с альбумином сыворотки крови посредством обратимого ковалентного связывания. Способность к нековалентному связыванию с белками плазмы крови у этелкальцетида низкая, а коэффициент несвязанной фракции составляет 0,53. Соотношение между концентрациями [14С]-этекальцетида в крови и в плазме крови составляет примерно 0,6.

Биотрансформация

Этилкальцетид не метаболизируется изоферментами системы цитохромов CYP450. В крови этелкальцетид подвергается биотрансформации посредством обратимого дисульфидного обмена с эндогенными тиолами с преимущественным образованием конъюгатов с сывороточным альбумином. Экспозиция продуктов биотрансформации в плазме крови была примерно в 5 раз выше, чем экспозиция этелкальцетида, а профиль «концентрация времени» продуктов биотрансформации был сравним с профилем этелкальцетида. Предпочтительный биотрансформационный продукт (связанный с альбумином) характеризовался минимальной активностью in vitro.

Вывод

В результате внутривенного введения 3 раза в неделю в конце сеанса гемодиализа эффективный период полувыведения составлял от 3 до 5 дней. Этелкальцетид быстро выводится из организма у пациентов с нормальной функцией почек, тогда как у пациентов с ХПН, которым требовалось проведение гемодиализа, гемодиализ становился основным путем элиминации этелкальцетида. Эффективное выведение этелкальцетида происходило при клиренсе гемодиализа 7,66 л/ч. После введения одной дозы этелкальцетида, меченного радиоактивным изотопом, пациентам с ХПН и вторичным ГПТ, которым требовалось проведение гемодиализа, в диализате выявлено примерно 60% [14С]-этекальцетида, а суммарно в моче и кале - 7% в течение 175 дней периода сбора. Межиндивидуальная вариабельность системного клиренса у пациентов составляет около 70%.

Линейность/нелинейность

У пациентов с ХПН и вторичным ГПТ, которым необходимо проведение гемодиализа, фармакокинетика этелкальцетида характеризовалась линейностью и не изменялась со временем как после в/в введения одной дозы (5–60 мг), так и после в/в введения повторных доз (2 ,5–20 мг). На фоне в/в введения 3 раза в неделю в конце 3–4‑часовой процедуры гемодиализа концентрации этелкальцетида в плазме крови достигали практически равновесного состояния у пациентов с ХПН через 4 недели после начала лечения, при этом наблюдаемая кумуляция увеличивалась в 2–3 раза.

Нарушение функции почек

Специальные фармакокинетические исследования по применению этелкальцетида с участием пациентов с почечной недостаточностью от легкой до тяжелой степени тяжести не проводились. Фармакокинетика этелкальцетида была описана у пациентов с ХПН, которые находятся на гемодиализе. Этелкальцетид предназначен для применения пациентам с ХПН, которые находятся на гемодиализе.

Нарушение функции печени

Специальные исследования по применению этелкальцетида с участием пациентов с печеночной недостаточностью не проводились.

Масса тела, пол, возраст, расовая принадлежность

Проведенные исследования не выявили влияния массы тела, пола, возраста и расы пациента на фармакокинетику этелкальцетида у взрослых пациентов.

Показания

Парсабов предназначен для лечения вторичного гиперпаратиреоза (ГПТ) у взрослых пациентов с ХПН, находящимися на гемодиализе.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу, перечисленному в разделе «Состав».

Не следует начинать лечение лекарственным средством Парсабов при концентрации альбумин-корректированного кальция в сыворотке крови, ниже нижней границы нормальных значений (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследований взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводилось. Отсутствуют данные о фармакокинетических лекарственных взаимодействиях этелкальцетида.

In vitro этилкальцетид не ингибировал и не индуцировал активность ферментов системы цитохромов CYP450 и не являлся их субстратом при метаболизме. In vitro этелкальцетид не был субстратом эфлюксных белков-транспортеров и белков-транспортеров захвата и не являлся ингибитором распространенных белков-транспортеров.

Одновременное применение других лекарственных средств, снижающих концентрацию кальция в сыворотке крови (например, цинакальцета или деносумаба), и этелкальцетида может привести к повышению риска развития гипокальциемии (см. раздел «Особенности применения»). Пациентам, получающим этилкальцетид, не следует назначать цинакальцет (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения

Гипокальциемия

Лечение этелкальцетидом не следует начинать при концентрации альбуминкорригированного кальция в сыворотке крови, ниже нижней границы нормальных значений (см. раздел «Противопоказания»).

Возможные клинические проявления гипокальциемии включают парестезию, миалгию, мышечные спазмы и судороги.

Поскольку этелкальцетид снижает уровни кальция в сыворотке крови, пациенту следует рекомендовать обратиться к врачу в случае появления симптомов гипокальциемии, а также необходимо наблюдать его состояние для выявления гипокальциемии (см. Способ применения и дозы). Контроль концентрации кальция в сыворотке крови следует осуществлять перед началом терапии в течение одной недели после начала терапии или коррекции дозы этелкальцетида, а также каждые 4 недели в течение лечения. При клинически значимом снижении концентрации альбуминкорригированного кальция в сыворотке крови необходимо провести мероприятия, направленные на повышение концентрации кальция в сыворотке крови (см. Способ применения и дозы).

Желудочковая аритмия и удлинение интервала QT, обусловленное гипокальциемией

Снижение концентрации кальция в сыворотке крови может привести к удлинению интервала QT, что, в свою очередь, может сопровождаться развитием желудочковой аритмии (см. «Побочные реакции»). У пациентов с врожденным синдромом удлинения интервала QT, удлинением интервала QT в анамнезе, удлинением интервала QT или внезапной сердечной смертью в семейном анамнезе, а также другими состояниями, повышающими склонность к удлинению интервала QT и развитию желудочковой аритмии. сыворотке крови при лечении этелкальцетидом.

Судороги

Сообщалось о случаях возникновения судорог у пациентов, получавших лечение этелкальцетидом (см. раздел «Побочные реакции»). Порог судорожной готовности может быть понижен при значительном уменьшении концентрации кальция в сыворотке крови. У пациентов с судорожными расстройствами в анамнезе необходимо обеспечить тщательный контроль концентрации кальция в сыворотке крови при лечении этелкальцетидом.

Декомпенсация хронической сердечной недостаточности

Снижение функции миокарда, гипотензия и хроническая сердечная недостаточность (ХСН) могут быть связаны со значительным уменьшением концентрации кальция в сыворотке крови. У пациентов с ХСН в анамнезе, которые могут ассоциироваться с уменьшением концентрации кальция в сыворотке крови, необходимо обеспечить тщательный контроль концентрации кальция в сыворотке крови во время лечения этелкальцетидом (см. «Способ применения и дозы»).

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Этелкальцетид следует с осторожностью назначать пациентам, получающим любые другие лекарственные средства, снижающие концентрацию кальция в сыворотке крови. Следует обеспечить тщательный контроль уровня кальция в сыворотке крови (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Пациентам, получающим этилкальцетид, не следует назначать цинакальцет. Их одновременное применение может привести к развитию тяжелой гипокальциемии.

Адинамическая болезнь костей

При продолжительном угнетении концентрации ПТГ до уровня ниже 100 пг/мл возможно развитие адинамической болезни костей. При снижении концентрации ПТГ ниже рекомендуемого целевого диапазона необходимо снизить дозы или отменить терапию стероловыми формами витамина D и/или этелкальцетидом. После отмены терапии можно восстановить в более низких дозах для поддержания концентрации ПТГ в пределах диапазона целевых значений (см. «Способ применения и дозы»).

Иммуногенность

В клинических исследованиях у 7,1% пациентов с вторичным ГПТ, получавших этелкальцетид в период до 6 месяцев, выявлялись антитела, связывающие лекарственное средство, у 80,3% антитела были обнаружены при исходном обследовании. Не отмечены изменения фармакокинетического профиля, клинического ответа или профиля безопасности, вызванных наличием антител к этелкальцетиду, присутствующих на исходном уровне или образовавшихся во время лечения.

Содержание натрия

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в 1 флаконе, т.е. практически свободно от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Отсутствуют достаточные данные по применению этелкальцетида во время беременности. Данные, полученные в исследованиях на животных, не указывают на прямое или косвенное вредное воздействие на репродуктивную функцию. Как мера пресечения, желательно избежать использования лекарственного средства Парсабов во время беременности.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли этелкальцетид в грудное молоко. Исследования на крысах показали, что этилкальцетид попадает в молоко.

Невозможно исключить риск новорожденных/младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Следует принять решение об отмене лекарственного средства Парсабов или прекращении грудного вскармливания, оценив возможный риск негативного влияния на новорожденного и вероятной продолжительности терапии для матери.

Фертильность

Отсутствуют данные о влиянии этелкальцетида на фертильность человека. Данные, полученные в исследованиях на животных, не указывают на прямое или косвенное вредное воздействие на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Лекарственное средство Парсабов не влияет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Однако некоторые потенциальные проявления гипокальциемии могут повлиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы

Лекарственное средство Парсабов вводят через венозный катетер диализной системы в период промывания в конце процедуры гемодиализа или внутривенно после промывания катетера. При введении при промывании следует вводить не менее 150 мл объема промывки после инъекции. Если промывка завершена, а лекарственное средство Парсабов не было введено, то его можно вводить внутривенно, с последующим введением по меньшей мере 10 мл инъекционного раствора хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%), используемого для промывания.

Парсабов нельзя разводить.

Перед применением препаратов для парентерального введения следует сначала осмотреть их на наличие посторонних частиц и изменение цвета.

Дозы

Рекомендованная начальная доза этелькальцетида у взрослых составляет 5 мг в виде болюсного введения 3 раза в неделю. Концентрация альбумин-корректированного кальция в сыворотке крови должна быть на уровне или выше нижней границы нормальных значений до введения первой дозы лекарственного средства Парсабов, увеличения дозы или повторного назначения лекарственного средства после временного прекращения лечения (см. также информацию о коррекции дозы на основе уровней кальция в сыворотке крови). Лекарственное средство Парсабов не следует вводить чаще, чем 3 раза в неделю.

Титрование дозы

Дозу следует подбирать индивидуально в диапазоне от 2,5 до 15 мг. Для достижения целевой концентрации паратиреоидного гормона (ПТГ) дозу лекарственного средства Парсабов можно увеличивать до максимальной дозы 15 мг 3 раза в неделю с шагом 2,5 мг или 5 мг, но не чаще каждые 4 недели.

Корректировка дозы на основе уровней ПТГ

Уровень ПТГ следует измерять через 4 недели после начала терапии или коррекции дозы Парсабава, а также примерно каждые 1–3 месяца во время поддерживающей терапии. Корректировка дозы может потребоваться в любое время во время лечения, включая поддерживающую фазу.

Если уровень ПТГ ниже 100 пг/мл (10,6 пмоль/л) дозу следует уменьшить или временно прекратить лечение. Если после уменьшения дозы уровень ПТГ не вернется до > 100 пг/мл, терапию следует прекратить. У пациентов после временного прекращения лечения Парсабов можно повторно назначить в меньшей дозе при возврате уровня ПТГ до значений > 150 пг/мл (15,9 пмоль/л), а уровня альбумин-корректированного кальция в сыворотке крови (кCa) до проведения диализа. - до значений ≥ 8,3 мг/дл (2,08 ммоль/л). Если последняя доза у пациента составляла 2,5 мг, терапию Парсабивом можно повторно начать на уровне дозы 2,5 мг, если уровень ПТГ > 300 пг/мл (31,8 пмоль/л), а последние показатели к Ca до проведения диализа составляют ≥ 8,3 мг/дл (2,08 ммоль/л).

Дополнительные рекомендации, касающиеся управления низким уровнем кальция, приведены в таблице ниже.

Лекарственное средство Парсабов можно использовать как часть терапевтического режима, включающего препараты, связывающие фосфаты, и/или стероловые формы витамина D (см. раздел Фармакодинамика).

Корректировка дозы на основе уровней кальция в сыворотке крови

Измерение концентрации кальция в сыворотке крови следует проводить в течение 1 нед после начала применения лекарственного средства Парсабов или изменения дозы. После определения поддерживающей дозы у пациента измерение уровня альбуминкорригированного кальция в сыворотке крови следует проводить примерно каждые 4 недели. В исследованиях общий уровень кальция в сыворотке крови измеряли с помощью модульных анализаторов Рош (Roche). Нижний предел диапазона нормальных значений для уровня альбумин-корректированного кальция в сыворотке крови составлял 8,3 мг/дл (2,08 ммоль/л). Другие лабораторные анализы могут иметь разные пороговые значения для нижнего предела диапазона нормальных значений.

Таблица 2. Рекомендации при клинически значимом снижении концентрации альбумин-корректированного кальция в сыворотке крови ниже нижней границы диапазона нормальных значений и/или появления симптомов гипокальциемии

Концентрация альбумин-корректированного кальция в сыворотке крови или клинические симптомы гипокальциемии*:	Рекомендации
· При наличии клинических показаний: - начать прием или увеличить дозу кальциевых добавок, кальцийсодержащих препаратов, связывающих фосфаты, и/или стероловых форм витамина D; - увеличить концентрацию кальция в диализате; - рассмотреть возможность снижения дозы парсабива.
· Прекратить применение Парсабава, пока концентрация альбумин-корректированного кальция в сыворотке крови не достигнет ≥ 8,3 мг/дл (2,08 ммоль/л), а симптомы гипокальциемии (при их наличии) не исчезнут. · При наличии клинических показаний: - начать прием или увеличить дозу кальциевых добавок, кальцийсодержащих препаратов, связывающих фосфаты, и/или стероловых форм витамина D; - увеличить концентрацию кальция в диализате. · Восстановить применение Парсабива в дозе, на 5 мг ниже последней введенной дозы. Если последняя введенная доза Парсабов составляла 2,5 мг или 5 мг, то лечение следует восстанавливать с дозы 2,5 мг после достижения уровня альбумин-корректированного кальция в сыворотке крови ≥ 8,3 мг/дл (2,08 ммоль/л ) и исчезновение симптомов гипокальциемии (при их наличии).

* Общий уровень кальция в сыворотке крови измеряли с помощью модульных анализаторов «Рош». Для уровней альбумина

Переход из цинакальцета на этилкальцетид

Терапию этелкальцетидом не следует начинать раньше, чем через 7 дней после приема последней дозы цинакальцета и при концентрации альбуминкорректированного кальция на уровне или выше нижней границы нормальных значений (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пропущенные дозы

При пропуске запланированной регулярной процедуры гемодиализа не следует вводить пропущенную дозу. Введение лекарственного средства Парсабов следует осуществить при следующей процедуре гемодиализа в аналогичной дозе. Если введение лекарственного средства Парсабов было пропущено более 2 недель подряд, то терапию следует восстанавливать в дозе 5 мг (или 2,5 мг, если таковой была последняя введенная доза) и титровать дозу до достижения целевой концентрации ПТГ.

Специальная категория пациентов

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

Рекомендации по дозировке для пожилых пациентов такие же, как и для взрослых пациентов.

Особые меры предосторожности при обращении с лекарственным средством и его утилизации

Лекарственное средство предназначено только для одноразового применения.

Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Дети.

Безопасность и эффективность применения этелкальцетида детям (до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка

Передозировка этелкальцетидом может привести к гипокальциемии с клиническими проявлениями или без них, а также требовать лечения. С целью своевременного проведения соответствующих вмешательств (см. раздел «Способ применения и дозы») при передозировке необходимо контролировать концентрацию кальция в сыворотке крови и наблюдать состояние пациентов для выявления симптомов гипокальциемии (см. раздел «Особенности применения»). Хотя Парсабов выводится при диализе, не проводилось изучение гемодиализа как терапии передозировки. Однократные дозы до 60 мг и многократные дозы до 22,5 мг 3 раза в неделю в конце диализа пациентам с гемодиализом безопасно применялись в клинических исследованиях.

Побочные реакции

Краткий обзор профиля безопасности

Наиболее распространенными побочными реакциями на фоне лечения лекарственным средством Парсабов является снижение концентрации кальция в крови (64%), рвота (13%), мышечные спазмы (12%), диарея (11%) и тошнота (11%). У большинства пациентов эти явления были легкой или умеренной степени тяжести и носили временный характер. Прекращение лечения, обусловленное побочными реакциями, происходило преимущественно в связи с снижением концентрации кальция в крови, тошнотой и рвотой.

Сводная таблица побочных реакций

Приведенные ниже побочные реакции распределены по частоте с использованием следующего условного разделения: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 и

Таблица 3. Частота побочных реакций, зарегистрированных в контролируемых клинических исследованиях

Системы органов по классификации MedDRA	Категория частоты	Побочные реакции
Со стороны иммунной системы	Частота неизвестна	Реакции повышенной чувствительности (в т.ч. анафилаксия)
Со стороны обмена веществ и питания	Очень часто	Снижение уровня кальция в крови1, 4
	Часто	Гипокальциемия1, 5 Гиперкалиемия2 Гипофосфатемия
Со стороны нервной системы	Часто	Головная боль Парестезия3
	Нечасто	Судороги6
Со стороны сердца	Часто	Декомпенсация хронической сердечной недостаточности1 Удлинение интервала QT1
Со стороны сосудов	Часто	Артериальная гипотензия
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Тошнота Рвота Диарея
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	Очень часто	Мышечные спазмы
	Часто	Миалгия

1 См. раздел См. раздел «Описание отдельных побочных реакций».

2 Термин «гиперкалиемия» включает такие термины преимущественного употребления, как гиперкалиемия и увеличение концентрации калия в крови.

3 Термин "парестезия" включает такие термины преимущественного употребления, как парестезия и гипестезия.

4 Бессимптомное снижение уровня кальция ниже 7,5 мг/дл (1,88 ммоль/л) или клинически значимое бессимптомное снижение уровня кСа в сыворотке крови в пределах 7,5 и

5 Симптоматическое снижение уровня кСа в сыворотке крови

6 См. раздел См. раздел «Особенности применения».

Описание отдельных побочных реакций

Гипокальциемия

Большинство событий, представленных бессимптомным понижением концентрации кальция в крови и гипокальциемией с клиническими проявлениями, были легкой или умеренной степени тяжести. В объединенных данных плацебо-контролируемых исследований в группе лечения лекарственным средством Парсабов по сравнению с группой плацебо была выше доля пациентов, у которых по меньшей мере один раз регистрировалась концентрация альбумин-корректированного кальция в сыворотке крови

Удлинение интервала QTc, обусловленное гипокальциемией

В объединенных данных плацебо-контролируемых исследований в группе Парсабива по сравнению с группой плацебо была выше доля пациентов с максимальным удлинением интервала QTcF > 60 мс по сравнению с исходным уровнем (1,2 % – в группе Парсабава; 0 % – в группе плацебо) . Доля пациентов, у которых после исходного обследования до проведения диализа было зарегистрировано максимальное значение QTcF > 500 мс, в группе Парсабива составила 4,8%, а в группе плацебо – 1,9%.

Декомпенсация хронической сердечной недостаточности

В объединенных данных плацебо-контролируемых исследований доля пациентов, у которых наблюдалась декомпенсация хронической сердечной недостаточности, приведшей к госпитализации, составила 2,2% в группе Парсабива и 1,2% - в группе плацебо.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

4 года.

При извлечении из холодильника:

• парсабов стабилен не более 7 дней при хранении в оригинальной картонной коробке. Отсутствуют особые требования по температуре хранения.
• При хранении не в оригинальной картонной коробке Парсабов стабильный максимум 4 часа при хранении в месте, защищенном от попадания солнечных лучей.

Условия хранения

Хранить в холодильнике (при 2–8 °C).

Хранить в оригинальной картонной коробке для защиты от света.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Нельзя смешивать лекарственное средство с другими лекарственными средствами.

Упаковка

Парсабов, 2,5 мг, раствор для инъекций

Флакон для одноразового использования (стекло типа I) с пробкой (эластомерная, ламинированная фторполимером) и алюминиевым колпачком и отламывающимся защитным колпачком.

По 0,5 мл (2,5 мг) раствора во флаконе, по 6 флаконов в картонной коробке.

Парсабов, 5 мг, раствор для инъекций

Флакон для одноразового использования (стекло типа I) с пробкой (эластомерная, ламинированная фторполимером) и алюминиевым колпачком и отламывающимся защитным колпачком.

По 1 мл (5 мг) раствора во флаконе, по 6 флаконов в картонной коробке.

Парсабов, 10 мг, раствор для инъекций

Флакон для одноразового использования (стекло типа I) с пробкой (эластомерная, ламинированная фторполимером) и алюминиевым колпачком и отламывающимся защитным колпачком.

По 2 мл (10 мг) раствора во флаконе, по 6 флаконов в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Амджен Европа Б.В.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

Минервум 7061, 4817 ZK, Брэда, Нидерланды.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины