НЕОТАКСЕЛ

Состав

Действующее вещество: паклитаксел;

1 мл раствора содержит паклитаксел 6 мг;

Другие составляющие: масло касторовое полиэтоксилированное; этанол безводный; лимонная кислота моногидрат.

Лекарственная форма

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: бесцветный или бледно-желтый раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Таксаны.

Код ATX L01C D01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Паклитаксел является антимитогеном растительного происхождения, действующим на микротрубочковый аппарат клетки. Он стимулирует образование микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует их, предотвращая деполимеризацию. В результате нарушается структура и функционирование сети микротрубочек, что важно для жизненных функций клетки (митоз). Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных структур или «связь» микротрубочек в течение клеточного цикла, а также множественных «звезд» из микротрубочек во время митоза.

Фармакокинетика

После введения наблюдается двухфазное снижение концентрации паклитаксела в плазме крови.

Фармакокинетика паклитаксела изучалась после введения препарата в дозах 135 мг/ ^м2 и 175 мг/ ^м2 в течение 3 и 24 часов. Средняя продолжительность периода полувыведения во время терминальной фазы составляла 3-52,7 часа, а средний общий клиренс в организме – 11,6-24 л/ч/ ^м2 . Наблюдалась тенденция к понижению общего клиренса паклитаксела в организме при повышении его концентрации в плазме крови. Средний равновесный объем распределения паклитаксела составлял 198-688 л/м ² , что свидетельствует о широком экстраваскулярном распределении и (или) связывании с тканями. При инфузиях продолжительностью 3 часа фармакокинетика паклитаксела носила нелинейный характер. При увеличении доз на 30% (со 135 мг/м ² до 175 мг/м ² ) максимальная концентрация (Сmax) и площадь под кривой «концентрация – время» (AUC0-a) увеличились соответственно на 75% и 81%.

Колебания уровней системной экспозиции паклитаксела при различных курсах терапии были минимальными. Кумуляция паклитаксела при многократных курсах лечения не была зафиксирована.

89-98% паклитаксела связывается с белками плазмы крови. Введение циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенилгидрамина не влияет на связывание паклитаксела с белками крови.

Метаболизм паклитаксела у человека еще не полностью изучен. С мочой в неизмененном виде выводится от 1,3 до 12% от введенной дозы, что свидетельствует об интенсивном внепочечном клиренсе. Паклитаксел преимущественно метаболизируется в печени и выводится главным образом с фекалиями – до 70%. Метаболизм паклитаксела происходит с участием изоферментов системы цитохрома Р450. В настоящее время известны 11 метаболитов паклитаксела. Из них охарактеризованы 6a-гидроксипаклитаксел (26% введенного препарата), 3'-р-дигидроксипаклитаксел (2%) и 6a-3'-р-гидроксипаклитаксел (6%). Образование этих гидроксилированных метаболитов катализируется соответственно изоферментами CYP2C8, CYP3A4 и CYP2C8 и CYP3A4 одновременно. Метаболиты обладают меньшей цито- и миелотоксичностью по сравнению с самим препаратом. Влияние нарушений функций почек и печени на метаболизм паклитаксела при трехчасовых инфузиях формально не изучалось. Фармакокинетические показатели у одного пациента, нуждавшегося в гемодиализе и применявшего паклитаксел в дозе 135 мг/м ² путем трехчасовых введений, не отличались от показателей у пациентов с нормальной функцией почек.

Показания

· Рак яичников:

– препарат первой линии для лечения рака яичников, а также в комбинации с цисплатином при распространенной форме рака яичников или при остаточных опухолях после лапаротомии размером более 1 см; – препарат второй линии для лечения метастатического рака яичников, если стандартная терапия препаратами платины оказалась неэффективной.

· Рак молочной железы:

– адъювантное лечение пациентов с поражением лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамидами;

– первичная химиотерапия местнораспространенного или метастатического рака молочной железы в комбинации с антрациклинами или с трастузумабом в случае обнаруженной иммуногистохимическим методом сверхэкспрессии онкопротеина HER-2 (3+) или же при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами;

– монотерапия метастатического рака молочной железы после неэффективной стандартной терапии.

· Распространенный немелкоклеточный рак легких (комбинированная химиотерапия с цисплатином в случае невозможности применения хирургического лечения и/или лучевой терапии).

· Саркома Капоши (СК) у больных СПИДом (у больных СПИДом в случае неэффективности предварительной терапии липосомальными антрациклинами).

Противопоказания

- Гиперчувствительность к паклитакселу или другим компонентам препарата, особенно к маслу рицинового полиэтоксилированного.

- беременность и период кормления грудью.

- нейтропения до начала лечения (начальное количество нейтрофилов 9/л, в случае саркомы Капоши у больных СПИДом количество нейтрофилов 9/л), тромбоцитопения (9/л).

- Сопутствующие тяжелые неконтролируемые инфекции у больных саркомой Капоши.

- тяжелые нарушения функции печени.

Особые меры безопасности

Инструкции медицинского персонала. При работе с Неотакселом, как и с другими антинеопластическими препаратами, необходимо соблюдать осторожность. Приготовлением растворов для инфузий в асептических условиях в специально отведенном помещении должен заниматься подготовленный персонал. Необходимо принимать все меры для предотвращения попадания растворов паклитаксела на кожу и слизистые оболочки, в частности пользоваться защитной одеждой (халатами, шапочками, масками, очками и одноразовыми перчатками). При попадании препарата на кожу (при этом возможны такие местные реакции, как покалывание, жжение и покраснение кожи) пораженный участок промывают водой с мылом. При попадании препарата на слизистые их тщательно промывают большим количеством воды. Сообщалось о одышке, боли в груди, жжении в горле и тошноте при вдыхании распыленных растворов паклитаксела. Беременным женщинам не следует работать с цитотоксическими препаратами.

При охлаждении нераспечатанных флаконов в препарате может образовываться осадок, который растворяется при осторожном взбалтывании или даже без перемешивания при достижении комнатной температуры. Это явление не влияет на качество лекарственного средства. Если раствор остается мутным или в нем присутствует нерастворенный осадок, препарат использовать нельзя и такой флакон следует уничтожить согласно установленной процедуре утилизации опасных отходов.

Утилизация. Неиспользованные растворы и все инструменты и материалы, контактировавшие с паклитакселом, следует уничтожать в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации цитотоксических отходов с учетом действующих нормативных актов по уничтожению опасных отходов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Премедикация циметидином не влияет на клиренс паклитаксела.

При комбинированном лечении паклитакселом и цисплатином рака яичника паклитаксел рекомендуется вводить в цисплатин. В этом случае профиль безопасности такой же, как и при монотерапии паклитакселом. Если паклитаксел вводить после цисплатина, наблюдается более тяжелая миелосупрессия, а клиренс паклитаксела снижается примерно на 20%. Риск развития почечной недостаточности у больных раком яичников, получающих комбинированную терапию паклитакселом и цисплатином, выше, чем при монотерапии цисплатином.

Поскольку элиминация доксорубицина и его активных метаболитов может снижаться при сокращении периода времени между введениями паклитаксела и доксорубицина, при первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы паклитаксел необходимо вводить через 24 ч после доксорубицина.

Метаболизм паклитаксела частично катализируется изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 системы цитохрома Р450. Клинические исследования продемонстрировали, что главным метаболическим путем у человека является CYP2C8-опосредованная трансформация паклитаксела в 6-гидроксипаклитаксел. Сопутствующий прием кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, не замедляет элиминацию паклитаксела из организма человека, поэтому оба препарата можно применять одновременно без коррекции доз. Информация о потенциально возможном взаимодействии паклитаксела с индукторами и ингибиторами CYP3A4 ограничена, поэтому необходима осторожность при одновременном назначении ингибиторов (например кетоконазола и других противогрибковых производных имидазола, эритромицина, флуоксетина, гемфиброзивина, кло у и нелфинавира) или индукторов (например, рифампицина, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, эфавиренза, невирапина) изоферментов CYP2C8 и CYP3A4.

Исследования фармакокинетики паклитаксела у больных саркомой Капоши, получавших сопутствующую терапию несколькими препаратами, свидетельствуют о значительном снижении системного клиренса паклитаксела при одновременном применении нелфинавира и ритонавира, но не индинавира. Информации о взаимодействии паклитаксела с другими ингибиторами протеазы недостаточно. Поэтому паклитаксел необходимо с осторожностью назначать пациентам, получающим сопутствующую терапию ингибиторами протеазы.

Особенности применения

Лечение паклитакселом необходимо проводить под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических средств. Поскольку возможны реакции гиперчувствительности, налицо должно быть соответствующее реанимационное оборудование.

При введении препарата возможна экстравазация, поэтому рекомендуется тщательно наблюдать за зоной инфузии по признакам инфильтрации.

Перед введением паклитаксела пациентам следует получать премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами Н2-рецепторов. При комбинированном применении вместе с цисплатином паклитакселом следует вводить в цисплатин.

Тяжелые реакции гиперчувствительности

После соответствующей премедикации тяжелые реакции гиперчувствительности, характеризующиеся одышкой и гипотензией, требуют необходимого лечения. Ангионевротический отек, генерализованная крапивница наблюдаются менее чем у 1% пациентов.

Вероятно, эти реакции опосредованы гистамином. При тяжелых реакциях гиперчувствительности инфузию паклитаксела необходимо немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение. Повторно таким пациентам паклитаксел не следует назначать.

Угнетение функции костного мозга (преимущественно нейтропения) является главным токсическим эффектом, ограничивающим дозу препарата. Во время лечения паклитакселом необходимо контролировать содержание форменных элементов крови не менее 2 раз в неделю. Повторное введение препарата допускается только после увеличения количества нейтрофилов до уровня ≥ 1,5×10 ⁹ /л (≥ 1,0×10 ⁹ /л при саркоме Капоши), а тромбоцитов – до уровня ≥ 100×10 ⁹ /л (≥ 75×10 ⁹ /л при саркоме Капоши). Во время клинических исследований большинство больных с саркомой Капоши получали гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ).

Риск токсических эффектов (в частности, миелосупрессии III–IV степени тяжести) выше у пациентов с нарушениями функции печени. При введении паклитаксела путем 3-часовых инфузий не наблюдается усиления токсических эффектов у пациентов с легкими нарушениями функции печени. Однако при более длительном введении паклитаксела у больных с умеренными нарушениями функции печени может наблюдаться более выраженная миелосупрессия. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует назначать паклитаксел. Пациенты должны находиться под пристальным наблюдением с целью выявления признаков развития глубокой миелосупрессии. На сегодняшний день недостаточно данных для разработки рекомендаций по коррекции дозировки для больных с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Информация о лечении паклитакселом больных с тяжелым холестазом отсутствует. Пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не следует лечить паклитакселом.

Тяжелые нарушения проводимости сердца

Тяжелые нарушения проводимости сердца во время лечения паклитакселом отмечались редко. При их появлении необходимо назначить соответствующее лечение, а при дальнейшем введении препарата следует проводить непрерывный мониторинг функции сердца. Рекомендуется наблюдать за жизненно важными функциями организма во время часа введения паклитаксела. При введении паклитаксела возможно развитие артериальной гипотензии, артериальной гипертензии и брадикардии. Обычно они бессимптомны и не требуют принятия терапевтических мероприятий. Рекомендуется частый контроль жизненно важных показателей, особенно в первые часы введения паклитаксела.

Тяжелые сердечно-сосудистые нарушения чаще наблюдаются у пациентов с немелкоклеточным раком легких, чем у больных раком молочной железы или яичников. Во время клинических исследований был отмечен один случай развития сердечной недостаточности после терапии паклитакселом у пациента с саркомой Капоши, больного СПИДом.

При применении паклитаксела в сочетании с доксорубицином или трастузумабом для первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы необходимо уделять внимание контролю функции сердца. Больные, являющиеся кандидатами на комбинированную терапию, перед началом лечения должны проходить тщательное кардиологическое обследование, включающее ЭКГ и ЭхоКГ-исследование, а также MUGA-сканирование. В процессе лечения необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца). Такой мониторинг позволяет своевременно выявлять развитие нарушений функции сердца. Принимая решение о частоте контроля функции желудочков необходимо учитывать кумулятивную дозу антрациклинов (в мг/м ² поверхности тела). Если результаты исследования свидетельствуют о нарушении функции сердца, даже бессимптомные, нужно тщательно взвешивать потенциальную пользу от продолжения лечения и риск повреждения сердца, иногда необратимого. При продолжении комбинированной химиотерапии необходимо чаще контролировать функцию сердца (каждые 1–2 курса).

Периферическая нейропатия .

Хотя периферическая нейропатия является частым побочным эффектом при лечении паклитакселом, тяжелая нейропатия редко развивается. В серьезных случаях рекомендуется снижать все последующие дозы паклитаксела на 20% (на 25% при саркоме Капоши). Периферическая нейропатия может развиться уже после первого курса терапии и становиться более тяжелой при продолжении лечения паклитакселом. Тяжелая нейротоксичность чаще возникала у пациентов, больных немелкоклеточным раком легких и раком яичников, которые прошли первую линию химиотерапии паклитакселом в виде 3-часовой инфузии в комбинации с цисплатином, чем у пациентов, получавших отдельно паклитаксел или циклофосф. Сенсорные нарушения обычно ослабевают или исчезают в течение нескольких месяцев после прекращения терапии паклитакселом. Имеющаяся нейропатия вследствие предварительной химиотерапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

Поскольку паклитаксел содержит этанол, необходимо учитывать его возможное воздействие на ЦНС, а также другие эффекты.

Лекарственное средство содержит масло рициновое полиэтоксилированное, которое может вызвать тяжелые аллергические реакции.

Необходимо принимать все меры для предотвращения внутриартериального введения паклитаксела, поскольку эксперименты на животных выявили тяжелые тканевые реакции после внутриартериального введения препарата.

Псевдомембранозный колит

Редко при лечении паклитакселом сообщалось о развитии псевдомембранозного колита, включая случаи, когда пациенты одновременно не лечились антибиотиками. Это необходимо учитывать при дифференциальной диагностике в случае развития тяжелой или персистирующей диареи в процессе или вскоре после лечения паклитакселом.

Тяжелый мукозит

У пациентов с саркомой Капоши редко отмечался тяжелый мукозит. Если такие реакции появляются, дозу паклитаксела следует снизить на 25%.

Интерстициальный пневмонит

При химиотерапии паклитакселом в сочетании с лучевой терапией на участок легких независимо от их последовательности были отмечены случаи развития интерстициального пневмонита.

При применении паклитаксела в сочетании с другими антинеопластическими препаратами (цисплатином, доксорубицином, трастузумабом) следует учитывать рекомендации по применению этих лекарственных средств.

Гормональная контрацепция запрещена при HR+ опухолях.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Информация о лечении паклитакселом беременных женщин отсутствует. В результате исследований, проведенных на животных, установлено, что паклитаксел является эмбриотоксическим и фетотоксическим. Также паклитаксел снижает фертильность в опытах, проведённых на крысах.

Как и другие цитотоксические препараты, паклитаксел может влиять на плод, поэтому его не следует назначать в период беременности. Женщинам и мужчинам следует пользоваться контрацептивными средствами, чтобы предотвратить беременность в период лечения паклитакселом и по крайней мере 6 месяцев после окончания лечения паклитакселом, и немедленно информировать врача, если беременность все же наступила.

При необходимости провести криоконсервацию спермы у мужчин до начала лечения паклитакселом из-за возможного развития бесплодия.

Если в период лечения женщина забеременела, ей нужно немедленно известить врача.

Неизвестно, проникает ли паклитаксел в грудное молоко, поэтому во время лечения препаратом кормление грудью следует прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

В период лечения паклитакселом следует воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций. Следует учитывать, что препарат содержит этанол, а некоторые побочные реакции могут негативно влиять на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

До начала лечения паклитакселом всем пациентам необходимо получить премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами H2-рецепторов по следующей схеме:

Таблица 1

Раствор паклитаксела необходимо вводить внутривенно капельно с помощью инфузионных систем со встроенными мембранными фильтрами размером пор ≤ 0,22 мкм.

Как препарат первой линии рака яичников.

Согласно длительности инфузии рекомендуются две дозы паклитаксела:

– паклитаксел в дозе 175 мг/м ² поверхности тела водить путем внутривенного вливания продолжительностью 3 ч, затем вводить цисплатин в дозе 75 мг/м ² . Интервал между курсами лечения составляет 3 недели;

– паклитаксел в дозе 135 мг/м ² поверхности тела водить в виде 24-часовой внутривенной инфузии, затем водить цисплатин в дозе 75 мг/м ² . Интервал между курсами лечения составляет 3 недели.

Как препарат второй линии рака яичников .

Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м ² поверхности тела путем трехчасовых инфузий. Обычно следует назначать не более 4 курсов с интервалами 3 недели.

Адъювантная химиотерапия при раке молочной железы.

Рекомендуемая доза паклитаксела – 175 мг/м ² , вводить путем внутривенного вливания продолжительностью 3 часа. Проводить 4 курса лечения, интервал между курсами составляет 3 недели. Проводить после терапии антрациклинами или циклофосфамидами.

Химиотерапия первой линии рака молочной железы.

При применении в комбинации с доксорубицином (50 мг/м ² ) паклитаксел вводят через 24 ч после доксорубицина. Рекомендуемую дозу паклитаксела 220 мг/м ² вводить путем внутривенного вливания продолжительностью 3 часа. Интервал между курсами составляет 3 недели.

При применении в комбинации с трастузумабом рекомендованную дозу паклитаксела 175 мг/м ² вводят внутривенно вливание продолжительностью 3 часа. Интервал между курсами составляет 3 недели. Вливание паклитаксела можно начинать через день после введения первой дозы трастузумаба или после последующих доз трастузумаба, если предварительную дозу трастузумаба пациент перенес хорошо.

Химиотерапия второй линии рака молочной железы.

Рекомендуемую дозу паклитаксела – 175 мг/м ² – вводить путем внутривенного вливания продолжительностью 3 часа. Интервал между курсами составляет 3 недели

Химиотерапия распространенного немелкоклеточного рака легкого.

Рекомендуемую дозу паклитаксела – 175 мг/м ² – вводить путем внутривенного вливания продолжительностью 3 ч, затем вводить цисплатин в дозе 80 мг/м ² . Интервал между курсами составляет 3 недели.

Химиотерапия саркомы Капоши у больных СПИДом.

Рекомендуемая доза составляет 135 мг/м ² поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий через каждые 3 недели или 100 мг/м ² поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий через каждые 2 недели.

Следующие дозы паклитаксела необходимо корректировать в соответствии с индивидуальной переносимостью пациента. Повторные введения возможны только после увеличения количества нейтрофилов до уровня ≥ 1,5 х 10 ⁹ /л, а тромбоцитов до уровня ≥ 100 x 10 ⁹ /л. Больным, у которых наблюдалась тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов было ниже 0,5 х 10 ⁹ /л в течение 7 дней и более) или тяжелая периферическая нейропатия, следующие дозы следует уменьшать на 20% (для больных саркомой Капоши на 25%).

Лечение пациентов с нарушением функции печени.

Недостаточно данных по коррекции дозировки для больных с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени противопоказано применение паклитаксела.

Лечение пациентов с нарушением функции почек.

Недостаточно данных по коррекции дозировки для больных с нарушениями функции почек. Приготовление раствора для внутривенных инфузий.

Концентрат для раствора для инфузий следует разводить в асептических условиях 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы, или 5% раствором глюкозы в 0,9% растворе натрия хлорида, или 5% раствором глюкозы в растворе Рингера до конечной концентрации 0, 3–1,2 мг/мл.

Готовые к применению растворы для инфузий могут быть мутными, что обусловлено составом основания-носителя. Фильтрация не ликвидирует мутность. Раствор паклитаксела необходимо вводить через встроенные в инфузионные системы мембранные фильтры размером пор ≤ 0,22 мкм. При введении из-за такой системы заметных потерь активности действующего вещества не наблюдается. Чтобы минимизировать выщелачивание диэтилгексилфталата (DЕНР) из инфузионных мешков, систем или другого медицинского оборудования из пластифицированного поливинилхлорида, разбавленные растворы для инфузий следует хранить в посуде, не содержащей ПВХ (бутылках из стекла, полипропилена, мешках из полипропилена). системы из полиэтилена Фильтры можно подключать короткими трубками из поливинилхлорида, это не влечет за собой значительного выщелачивания DЕНР.

Рекомендации по хранению препарата после открытия флакона.

После открытия флакона перед разведением продемонстрирована химическая и физическая стабильность в течение 28 дней при температуре не выше 25 °C.

С микробиологической точки зрения после первого открытия концентрированный раствор для инфузий можно хранить в течение не более 28 дней при температуре не выше 25 °C. Если раствор не вводить немедленно, ответственность за продолжительность и условия хранения готового к использованию раствора несет пользователь (медицинский персонал).

После разведения: раствор для инфузий химически и физически стабильным в течение 27 часов при температуре не выше 25 °C.

Дети.

Безопасность и эффективность применения паклитаксела не установлены детям. Не рекомендуется применять эту категорию пациентов.

Передозировка

Симптомы:Угнетение функции костного мозга, периферическая нейропатия, воспаление слизистых.

Лечение:В случае передозировки следует немедленно прекратить применение препарата и проводить симптоматическое лечение с контролем содержания форменных элементов крови и функции жизненно важных органов. Антидот паклитаксела неизвестен.

Побочные реакции

Если не указано иное, приведенные ниже данные по безопасности получены во время клинических исследований с участием 812 пациентов с солидными опухолями, получавших монотерапию паклитакселом. В конце раздела приведены данные клинического исследования с участием 107 пациентов с саркомой Капоши.

Если не указано иное, частота и тяжесть зафиксированных побочных реакций в целом были одинаковыми у пациентов, получавших паклитаксел для лечения рака яичников, молочной железы или немелкоклеточного рака легких. Возраст пациентов не влиял значительным образом ни на один из выявленных видов токсичности препарата.

Тяжелые опасные для жизни реакции гиперчувствительности (такие как артериальная гипотензия, требующая лечения, ангионевротический отек, нарушения функции дыхания, требующие применения бронходилататоров, генерализованная крапивница) наблюдались у 2 пациентов (

Наиболее распространенным побочным эффектом при лечении паклитакселом является угнетение функции костного мозга . Тяжелая нейтропения (3) наблюдалась у 28% пациентов, но не сопровождалась случаями лихорадки. Только 1% пациентов имели тяжелую нейтропению в течение 7 дней. Тромбоцитопения наблюдалась у 11% пациентов. У 3% пациентов количество тромбоцитов снижалось до 3, по меньшей мере, один раз во время исследования. Анемия наблюдалась у 64% пациентов, в том числе тяжелая (Hb

Артралгия или миалгия наблюдались у 60% пациентов, в тяжелой форме – у 13% пациентов.

Были отдельные сообщения о случаях синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови , часто в сочетании с сепсисом или дисфункцией нескольких органов.

ОблысениеНаблюдалось у 87% пациентов, получавших паклитаксел. Большинство случаев облысения наблюдались в первый месяц после начала лечения паклитакселом. Значительное выпадение волос ≥ 50% ожидает большинство пациентов, которые подвергаются облысению.

Местные реакции: в местах инъекций может наблюдаться локальный отек, боль, эритема и индурация. Случайная экстравазация может вызвать целлюлит. Были сообщения о случаях шелушения кожи, иногда связанных с экстравазацией. Возможны изменения пигментации кожи. Есть единичные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предварительной экстравазации паклитаксела после последующих введений препарата. Специфическое лечение реакций экстравазации сейчас неизвестно. В некоторых случаях начало реакции в месте инъекции наблюдалось сразу после длительного вливания или развивалось с задержкой на 7–10 дней.

Ниже приведены побочные реакции, которые наблюдались при монотерапии паклитакселом путем 3-часовой инфузии при лечении метастатических форм рака (812 пациентов, проходивших лечение в клинических исследованиях).

По частоте побочные реакции распределены на следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100,

Инфекции и инвазии: очень часто – инфекции (преимущественно мочевого тракта и верхних отделов дыхательных путей, включая простой герпес, оральный кандидоз, фарингит, ринит), в редких случаях – с летальным исходом; нечасто – септический шок; редко* – пневмония, перитонит, сепсис.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто – миелосупрессия, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, склонность к кровотечениям; редко* – фебрильная нейтропения; очень редко* – острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром; неизвестно – синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

Со стороны иммунной системы: очень часто – незначительные реакции гиперчувствительности (преимущественно приливы и сыпь); нечасто – реакции гиперчувствительности замедленного типа, серьезные реакции гиперчувствительности, требующие принятия терапевтических мер (в частности артериальная гипотензия, ангионевротический отек, респираторный дистресс, генерализованная крапивница, озноб, боль в спине, боль в груди, тахикардия, абдо, профузное потоотделение, артериальная гипертензия); редко* – анафилактические реакции; очень редко* – анафилактический шок.

Метаболические расстройства: очень редко – анорексия; неизвестно* – синдром лизиса опухоли.

Психические расстройства: очень редко – состояние спутанности сознания.

Со стороны нервной системы: очень часто – нейропатия** (преимущественно периферическая нейропатия), парестезия, сонливость; часто – депрессия, тяжелая нейропатия (преимущественно периферическая нейропатия), нервозность, бессонница, нарушение мышления, гипокинезия, нарушение походки, гипестезия, искажение вкуса; редко* – моторная нейропатия (проявляющаяся в умеренно выраженной слабости дистальных мышц); очень редко* – вегетативная нейропатия (что приводит к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотензии), большие эпилептические приступы (« grand mal »), судороги, энцефалопатия, головокружение, головные боли, атаксия.

Со стороны органов зрения: редко – сухость глаз, ослабление зрения, дефект поля зрения; очень редко* – поражение зрительного нерва и/или нарушение зрения (мерцательная скотома), особенно у пациентов, получавших дозы, выше рекомендованных; неизвестно* – макулярный отек, фотопсия, плавающее помутнение в стеклянном теле.

Со стороны органов слуха и лабиринта: очень редко – ототоксические поражения, потеря слуха, шум в ушах, вертиго.

Со стороны сердечной системы: часто – брадикардия, тахикардия, повышенное сердцебиение, обморок; нечасто – застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада и обморок, кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия в сочетании с бигоминией, аритмия, экстрасистолия; редко – сердечная недостаточность; очень редко* – фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия; неизвестно* – флебит.

Со стороны сосудистой системы: очень часто – артериальная гипотензия; часто – вазодилатация (приливы); нечасто – артериальная гипертензия, тромбоз, тромбофлебит; очень редко* – шок; неизвестно* – флебит.

Со стороны дыхательной системы: часто – носовое кровотечение; редко* – одышка, плевральный выпот, интерстициальный пневмонит, фиброз легких, эмболия легочной артерии, дыхательная недостаточность; очень редко* – кашель, легочная гипертензия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто – тошнота, рвота, диарея, воспаление слизистых, стоматит, боль в животе; часто – сухость во рту, язвы во рту, молота, диспепсия; редко – обструкция кишечника, перфорация кишечника, ишемический колит, острый панкреатит; очень редко* – мезентериальный тромбоз, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, асциты, нейтропенический колит, гипогидратация.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко – некроз печени, печеночная энцефалопатия (отмечены случаи с летальным исходом).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – алопеция; часто – транзиторные незначительные изменения ногтей и кожи, акне; нечасто – изменения цвета ногтей; редко* – зуд, сыпь, эритема, отек; очень редко* – синдром Стивенса — Джонсона, эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис (пациентам, получающим паклитаксел, необходимо носить соответствующую одежду для защиты от воздействия солнца), фолликулит; неизвестно* – склеродермия.

Со стороны скелетно-мышечной системы: очень часто – артралгия, миалгия; неизвестно* – системная красная волчанка.

Общие расстройства и местные реакции: часто – реакции в местах инъекций (локализованный отек, боль, эритема, индурация, слабость, обесцвечивание и отек кожи, случайная экстравазация может вызвать целлюлит, фиброз и некроз кожи); редко* – астения, повышение температуры тела, дегидратация, отек, недомогание. Есть единичные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предварительной экстравазации паклитаксела после последующих введений препарата.

Лабораторные показатели: часто – значительное (в 5 раз и более по сравнению с нормой) повышение уровней аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ) и щелочной фосфатазы; нечасто – значительное повышение уровня билирубина; редко – повышение уровня креатинина крови.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто – дизурия; редко – почечная недостаточность.

Описание неких побочных реакций.

У пациенток с раком молочной железы, получивших паклитаксел в качестве вспомогательного лечения после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамидами (AC), по сравнению с пациентками, получавшими только АС, более часто наблюдались признаки нейросенсорной токсичности, реакции гиперчувствительности, артралгия/миалгия, анемия, лихорадка, тошнота/рвота и диарея. Однако частота этих явлений соответствовала частоте при применении монотерапии паклитакселом, как было сказано выше.

* Как сообщалось в постмаркетинговых отчетах.

** Может сохраняться в течение более 6 месяцев после отмены паклитаксела.

Токсическое действие на кровеносную и лимфатическую систему.

Миелосупрессия является главным дозолимитирующим токсическим эффектом. Наиболее существенным проявлением гематологической токсичности являлась нейтропения. В течение первого цикла лечения тяжелая нейтропения (3) наблюдалась у 20% пациентов. В течение всего периода терапии тяжелая нейтропения наблюдалась у 39% пациентов. Нейтропения, продолжавшаяся более 7 дней, была зафиксирована у 41% больных, нейтропения, продолжавшаяся в течение 30–35 дней – у 8% пациентов. У всех находившихся под наблюдением пациентов гематологические показатели нормализовались в течение 35 суток. Частота возникновения нейтропении класса 4, длившаяся 7 дней и более, составляла 22%.

Нейтропеническая лихорадка, связанная с лечением паклитакселом, была отмечена у 14% пациентов во время 1,3% курсов терапии. В процессе лечения паклитакселом было отмечено три септических эпизода (2,8%), которые привели к летальному исходу.

Тромбоцитопения наблюдалась у 50% пациентов и была тяжелой (3) в 9% случаев. У 14% пациентов уменьшилось количество тромбоцитов до 3, по меньшей мере, один раз во время лечения. Кровотечения, связанные с паклитакселом, наблюдались в

Анемия (Hb

Комбинированная химиотерапия.

Паклитаксел с цисплатином.

При комбинированной терапии паклитакселом и цисплатином частота и тяжесть нейротоксических эффектов, преимущественно периферической нейропатии, были выше при введении паклитаксела в дозе 175 мг/м ² поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий (были отмечены нейротоксические эффекты у 85 тяжелые), чем при введении паклитаксела в дозе 135 мг/м ² поверхности тела путем 24-часовых внутривенных инфузий (были отмечены нейротоксические эффекты у 25% пациентов, у 3% тяжелые) в комбинации с цисплатином.

У больных немелкоклеточным раком легких и у больных раком яичников, получавших паклитаксел в течение 3 часов с последующим введением цисплатина, увеличивалась частота возникновения случаев тяжелой нейротоксичности. Периферическая нейропатия может развиться после первого курса лечения и усиливаться после последующих введений паклитаксела. Иногда она является причиной отмены терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабляется или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Существующая нейропатия в результате предварительной терапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

У пациентов, получавших паклитаксел и цисплатин, повышен риск развития почечной недостаточности по сравнению с пациентами, получавшими только цисплатин при лечении гинекологических опухолей.

Ниже изложены результаты двух обширных исследований химиотерапии первой линии рака яичника (паклитаксел + цисплатин; более 1050 пациенток); двух исследований фазы III лечения первой линии метастатического рака молочной железы: одно исследование комбинации с доксорубицином (паклитаксел + доксорубицин; 267 пациенток), другое исследование комбинации с трастузумабом (плановый анализ подпопуляции паклитаксел + трастузумаб: 188 пациенток) и двух исследований фаз немелкоклеточного рака легких (паклитаксел + цисплатин; более 360 пациентов).

У больных раком яичников, получавших химиотерапию первой линии паклитакселом путем 3-часовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, частота и тяжесть нейротоксических эффектов, артралгии/миалгии и реакций гиперчувствительности были выше, чем при лечении циклофосфамидом. Частота и тяжесть миелосупрессии были ниже в группе, получавшей паклитаксел путем 3-часовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, чем в группе, получавшей циклофосфамид в сочетании с цисплатином.

При химиотерапии первой линии метастатического рака молочной железы частота и тяжесть нейтропении, анемии, периферической нейропатии, артралгии/миалгии, астении, лихорадки и диареи были выше при введении паклитаксела в дозе 220 мг/м ² поверхности тела путем 3-4 после введения доксорубицина в дозе 50 мг/м ² поверхности тела по сравнению с таковыми при стандартной терапии 5-фторурацилом (500 мг/м ² ), доксорубицином (50 мг/м ² ) и циклофосфамидом (500 мг/м ² ) (схема FAC ). Частота и тяжесть тошноты и рвоты при терапии паклитакселом (220 мг/м ² ) и доксорубицином (50 мг/м ² ) были ниже, чем при лечении по схеме FAC. Частично это может быть объяснено применением кортикостероидов.

Паклитаксел с трастузумабом.

При химиотерапии первой линии паклитакселом путем 3-часовых внутривенных инфузий в сочетании с трастузумабом частота перечисленных ниже нежелательных эффектов (независимо от их причинной связи с терапией паклитакселом или трастузумабом) у больных с метастатическим раком молочной железы была выше: недостаточность (8% по сравнению с 1%), инфекции (46% по сравнению с 27%), озноб (42% по сравнению с 4%), лихорадка (47% по сравнению с 23%), кашель (42% по сравнению с 22%), сыпь (39% по сравнению с 18%), артралгия (37% по сравнению с 21%), тахикардия (12% по сравнению с 4%), диарея (45% по сравнению с 30%), артериальная гипертензия (11% по сравнению с 3%) , носовые кровотечения (18 % по сравнению с 4 %), угри (11 % по сравнению с 3 %), простой герпес (12 % по сравнению с 3 %), случайные травмы (13 % по сравнению с 3 %), бессонница (25 % по сравнению с 13%), ринит (22% по сравнению с 5%), синусит (21% по сравнению с 7%), реакции в местах инъекций (7% по сравнению с 1%). Разногласия в частоте некоторых нежелательных эффектов могут объясняться большим количеством и продолжительностью курсов лечения паклитакселом и трастузумабом по сравнению с монотерапией паклитакселом. Частота серьезных побочных эффектов при комбинированной химиотерапии паклитакселом и трастузумабом и монотерапии паклитакселом сравнима.

Паклитаксел с доксорубицином.

Нарушения сократительной способности сердца (снижение фракции выброса левого желудочка более чем на 20%) наблюдались у 15% больных метастатическим раком молочной железы, получавших доксорубицин в сочетании с паклитакселом, и у 10% больных, получавших стандартную терапию 5-фтор. и циклофосфамидом (схема FAC) Частота развития застойной сердечной недостаточности составляла I–II функционального класса по классификации NYHA (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация): 10 % против 0 %, иногда сердечная недостаточность III–IV функционального класса: 2 % против 1 %. В редких случаях эти нарушения ассоциировались с летальным исходом. Во всех случаях, кроме упомянутых редких исключений с летальным исходом, пациенты отвечали на адекватную терапию.

Особые группы пациентов

Радиационный пневмонит был зарегистрирован у пациентов, проходивших одновременно лучевую терапию.

Побочные эффекты у больных СПИДом с саркомой Капоши.

За исключением побочных эффектов со стороны системы кроветворения и печени, частота и тяжесть нежелательных эффектов у пациентов с саркомой Капоши и больных с другими солидными опухолями, получавших монотерапию паклитакселом, были сравнимы.

Гепатобилиарные нарушения : возможно повышение уровней билирубина, щелочной фосфатазы и АСТ у пациентов с нормальными исходными показателями функции печени (более половины из этих пациентов получали ингибиторы протеазы). Иногда наблюдалось значительное повышение указанных показателей.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре от 2 °C до 8 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Приготовленный раствор стабилен в течение 27 часов при хранении при температуре 25 °C. Его не следует охлаждать, поскольку при этом может образовываться осадок.

С микробиологической точки зрения лекарственное средство следует применять немедленно. Если инфузионный раствор не применялся сразу же, следует соблюдать срок и условия его хранения.

Несовместимость

Масло касторовое полиэтоксилированное, входящее в состав препарата, может выщелачивать диэтилгексилфталат (DEHP) из пластифицированного поливинилхлорида. Интенсивность этого процесса зависит от продолжительности действия и концентрации касторового масла. Поэтому при разведении, хранении и введении препарата следует пользоваться инструментарием, не содержащим поливинилхлорида.

Не применять с другими растворами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка

Флаконы по 5 мл (30 мг), 16,67 мл (100 мг), 41,7 мл (250 мг), 25 мл (150 мг), 35 мл (210 мг), по 1 флакону в картонной коробке вместе с инструкцией для медицинское применение.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Венус Ремедис Лимитед / Venus Remedies Limited.

Адрес

Хилл Топ Индустриал Эстейт, Джармаджри, ЭРИР Фейз-И (Экстн.), Батоли Калан, Бадди, округ Солан, Химачал Прадеш 173205, Индия / Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhato , Distt. Солан, Himachal Pradesh 173205, Индия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины