КОНВУЛЕКС

Состав

действующее вещество:вальпроевая кислота;

1 ампула (5 мл) содержит натрия вальпроата 500 мг (эквивалентно вальпроевой кислоте 433,9 мг); 1 мл раствора содержит натрия вальпроата 100 мг;

другие составляющие: натрия гидрофосфат, додекагидрат; натрия гидроксид; вода для инъекций.

Лекарственная форма

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Противоэпилептические средства. Кислота вальпроевая. Код ATX N03А G 1.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Фармакологические эффекты вальпроата направлены преимущественно на ЦНС. Препарат оказывает противосудорожное действие при разных типах эпилепсии у человека.

Данные экспериментальных и клинических исследований вальпроата указывают на существование двух механизмов противосудорожного действия препарата.

Первый механизм – это прямой фармакологический эффект, связанный с концентрацией вальпроата в плазме крови и головном мозге.

Второй механизм, очевидно, косвенный. Он, скорее всего, связан с остающимися в мозге метаболитами вальпроата, либо с модификациями нейромедиаторов, либо с прямым действием на мембрану. Вероятнее всего гипотеза о том, что после введения вальпроата повышается уровень гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК).

Вальпроат снижает продолжительность промежуточной фазы сна и одновременно увеличивает фазу медленно-волнового сна.

Фармакокинетика

Биодоступность вальпроата при пероральном или внутривенном применении приближается к 100%.

В ходе различных фармакокинетических исследований вальпроата было доказано, что вальпроат в основном распределяется в крови и быстро обновляющейся внеклеточной жидкости. Вальпроат проникает в цереброспинальную жидкость и мозг. Концентрация вальпроата в цереброспинальной жидкости близка к концентрации свободной фракции в плазме крови.

Период полувыведения составляет от 15 до 17 часов.

Минимальная концентрация препарата в плазме крови, необходимая для достижения терапевтического эффекта, составляет 40-50 мг/л. Эта концентрация может варьироваться от 40 до 100 мг/л. Если необходимо достичь более высоких концентраций препарата в плазме крови, то следует учесть ожидаемую пользу и риск появления нежелательных явлений, в частности дозозависимых. Однако, если концентрации в плазме крови остаются выше 150 мг/л, необходимо уменьшить дозу.

Равновесная концентрация в плазме крови достигается через несколько минут.

Связывание вальпроата с белками плазмы крови достаточно значительное, дозозависимое и насыщаемое.

Препарат выводится преимущественно с мочой после метаболизма путем связывания с глюкуроновой кислотой и бета-окисления.

Молекулу вальпроата можно диализовать, однако во время гемодиализа выводится только свободная фракция вальпроата (около 10%).

Вальпроат не приводит к индукции ферментов, входящих в состав метаболической системы цитохрома Р 450. В отличие от других противоэпилептических препаратов, вальпроат не ускоряет ни собственную биотрансформацию, ни биотрансформацию других веществ, таких как эстропрогестагены и пероральные антикоагулянты.

Если вальпроевая кислота комбинируется с другими препаратами (примидон, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин), период полувыведения снижается до 4-9 часов в зависимости от степени индукции ферментов. Период полувыведения у новорожденных и младенцев до

18 месяцев составляет от 10 до 67 часов. Длинный период полувыведения наблюдали у двухмесячного новорожденного ребенка, примерно как у взрослых.

Период полувыведения у пациентов с заболеваниями печени увеличивается. В случае передозировки период полувыведения составлял 30 часов.

В течение ІІІ триместра беременности время распределения препарата увеличивается, печеночный и почечный клиренс также увеличивается. Концентрация в плазме крови может снизиться, даже если доза оставалась неизменной.

Показания

Для временного лечения эпилепсии у взрослых и детей как замена пероральной формы при временной невозможности принимать лекарственное средство перорально.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к вальпроату, дивальпроату, вальпромиду или любому из компонентов лекарственного средства в анамнезе.

Острый гепатит.

Хронический гепатит.

Случаи тяжелого гепатита в индивидуальном или семейном анамнезе пациента, особенно вызванные лекарственными препаратами.

Печеночная порфирия.

Комбинация с мефлохином и препаратами зверобоя (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вальпроат противопоказан пациентам с известными митохондриальными расстройствами, вызванными мутациями в ядерном гене, кодирующим митохондриальный фермент полимеразу гамма, например с синдромом Альперса - Гуттенлохера, детям до 2 лет, у которых подозревается наличие расстройства, орнитинового цикла в анамнезе (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Противопоказания (см. раздел «Противопоказания»)

С мефлохином: риск возникновения эпилептических приступов у больных эпилепсией из-за усиления метаболизма вальпроевой кислоты и судорожного эффекта мефлохина.

С препаратами зверобоя: риск снижения концентрации противосудорожного препарата в плазме крови и уменьшение его эффективности.

Рекомендуемые комбинации

С ламотриджином: повышен риск усиления токсичности ламотриджина, особенно возникновения серьезных реакций со стороны кожи (синдром токсического эпидермального некролиза). Кроме того возможно повышение концентрации ламотриджина в плазме (его метаболизм в печени замедляется под действием вальпроата натрия).

Если такое сочетание необходимо, нужно тщательно наблюдать за состоянием пациента.

С препаратами группы карбапенемов: сообщалось о снижении уровня вальпроевой кислоты в крови при одновременном применении с препаратами группы карбапенемов (панипенем/меропенем/имипенем и т. п.), приводящими к 60-100% снижению уровней вальпроевой кислоты в течение двух дней, иногда связанного с судорогами. В связи с быстрым снижением уровня вальпроевой кислоты следует избегать одновременного применения препаратов группы карбапенемов пациентам, применяющим вальпроевую кислоту (см. Побочные реакции). Если лечение этими антибиотиками нельзя избежать, следует проводить тщательный мониторинг уровня вальпроевой кислоты в крови.

Комбинации, требующие меры предосторожности при применении

С азтреонамом: риск возникновения судорог из-за снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Необходимо клиническое наблюдение за состоянием больного, определение концентраций препаратов в плазме крови и возможно коррекция дозы противосудорожного препарата во время лечения антибактериальным препаратом и после его отмены.

С карбамазепином: увеличение концентрации активного метаболита карбамазепина в плазме, появление признаков его передозировки. Кроме этого, снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме из-за усиления ее метаболизма в печени под действием карбамазепина. При применении обоих противосудорожных препаратов рекомендуется клиническое наблюдение за состоянием пациента, определение концентраций вальпроевой кислоты и карбамазепина в плазме крови и коррекция их дозировки.

С фелбаматом: увеличение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови вследствие уменьшения на 22-50% клиренса вальпроевой кислоты и риска передозировки.

Рекомендуется клинический контроль и контроль результатов лабораторных анализов и возможно коррекция дозы вальпроата во время лечения фелбаматом и после его отмены. Кроме того, вальпроевая кислота может снижать средний клиренс фелбамата на величину до 16%.

С фенобарбиталом и как экстраполяция – с примидоном: увеличение концентрации фенобарбитала или примидона в плазме с признаками передозировки вследствие ингибирования печеночного метаболизма, наиболее часто возникающего у детей. Кроме того, снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме из-за увеличения ее метаболизма в печени под действием фенобарбитала.

Рекомендуется клиническое наблюдение за состоянием пациента в течение первых 15 дней комбинированного лечения и немедленное уменьшение дозы фенобарбитала при появлении каких-либо признаков седативного эффекта. Особенно тщательно следует контролировать концентрацию обоих противосудорожных средств в плазме крови.

С фенитоином и как экстраполяция – с фосфентоином: изменение концентрации фенитоина в плазме крови. Кроме того, существует риск снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови из-за усиления ее метаболизма в печени под действием фенитоина.

Рекомендуется клиническое наблюдение за состоянием больного, определение концентраций обоих противоэпилептических препаратов в плазме крови и, возможно, коррекция их дозировки.

С холестирамином: может снижать абсорбцию Конвулекса.

С рифампицином: риск возникновения судорог вследствие усиления печеночного метаболизма вальпроата под действием рифампицина.

Рекомендуется клиническое наблюдение за состоянием больного, проведение лабораторных исследований и возможно коррекция дозы противосудорожного средства во время лечения рифампицином и после его отмены.

С топираматом: риск возникновения гипераммониемии или энцефалопатии, обычно объясняемых действием вальпроевой кислоты, при одновременном применении с топираматом.

Рекомендован усиленный клинический и лабораторный контроль в начале лечения и в случае появления каких-либо симптомов, которые могут указывать на возникновение этих явлений.

С зидовудином: риск усиления побочных реакций зидовудина, особенно со стороны крови, вследствие уменьшения его метаболизма под действием вальпроевой кислоты.

Рекомендуется регулярное клиническое наблюдение и контроль результатов лабораторных анализов. В течение первых двух месяцев одновременного применения следует проводить анализ крови для выявления анемии.

Комбинации, которые следует принимать во внимание

С нимодипином (перорально и как экстраполяция – парентерально): риск усиления гипотензивного эффекта нимодипина из-за повышения его концентрации в плазме крови (снижение его метаболизма под действием вальпроевой кислоты).

Другие виды взаимодействия

Пероральные контрацептивы. Вальпроат не приводит к индукции ферментов, поэтому он не снижает эффективности эстроген-прогестагенов у женщин, применяющих гормональные средства контрацепции.

Нейролептики, ингибиторы моноаминооксидазы (ИМАО), антидепрессанты и бензодиазепины. Конвулекс может потенцировать эффекты других нейропсихотропных средств, таких как нейролептики, ИМАО, антидепрессанты и бензодиазепины. В этой связи необходимо клиническое наблюдение и, возможно, корректировка терапии.

Литий. Вальпроат не влияет на уровне лития в сыворотке крови.

Данные клинического исследования показали, что добавление оланзапина к терапии вальпроатом или литием может значительно повысить риск побочных реакций связанных с оланзапином, а именно нейтропению, тремор, сухость во рту, повышение аппетита, повышение массы тела, расстройства речи и сонливость.

Одновременное применение с циметидином или эритромицином с высокой вероятностью будет приводить к увеличению сывороточных концентраций вальпроевой кислоты (из-за снижения печеночного метаболизма вальпроевой кислоты).

Применение Конвулекса одновременно с лекарственными средствами, имеющими высокую степень связывания с белками плазмы крови (такими как ацетилсалициловая кислота), может приводить к повышению концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты в плазме крови.

Конвулекс может увеличивать концентрацию свободной фракции варфарина из-за конкурирования по местам связывания с альбумином. Поэтому у пациентов, получающих антагонисты витамина К, следует более тщательно контролировать протромбиновое время.

Темозоломид. Одновременное применение темозоломида и вальпроата может вызвать небольшое снижение клиренса темозоломида, но нет данных о клиническом значении этого взаимодействия.

Кветиапин.Одновременное применение вальпроата и кветиапина повышает риск развития нейтропении/лейкопении.

Оланзапин. Вальпроевая кислота может снижать концентрацию оланзапина в плазме крови.

Руфанамид. Вальпроевая кислота может обусловить повышение концентраций руфанамида в плазме крови. Это повышение является зависимым от концентраций вальпроевой кислоты. Необходимо соблюдать осторожность, особенно при применении детям, поскольку этот эффект более выражен в этой популяции пациентов.

Одновременное применение с ингибиторами протеаз, такими как лопинавир и ритонавир, увеличивает концентрацию вальпроата в плазме крови.

Особенности применения

Начало применения противоэпилептического препарата может сопровождаться восстановлением эпилептических приступов или возникновением более тяжелых приступов или развитием у больного новых типов приступов, независимо от спонтанных флуктуаций, наблюдаемых при некоторых эпилептических состояниях. В случае применения вальпроата это прежде всего касается внесения изменений в схему комбинированной терапии противоэпилептическими препаратами или фармакокинетического взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), токсичности (заболеваний печени или энцефалопатии – см. раздел «Побочные»).

В организме человека действующее вещество препарата превращается в вальпроевую кислоту, поэтому не следует применять одновременно другие препараты, подвергающиеся такой же трансформации (например дивальпроат, вальпромид), чтобы избежать передозировки вальпроевой кислоты.

Дети женского пола / подростки женского пола / женщины репродуктивного возраста / беременные женщины. Из-за высокого тератогенного потенциала и риска нарушений развития у младенцев, подвергавшихся внутриутробному влиянию вальпроата, препарат Конвулекс не следует применять детям женского пола, подросткам женского пола, женщинам репродуктивного возраста и беременным женщинам, за исключением случаев, когда альтернативные методы лечения неэффективны или не переносятся пациентами. Польза и риск применения этого препарата должны тщательно пересматриваться при регулярной оценке лечения, половом созревании и в немедленном порядке, когда женщина репродуктивного возраста, принимающая Конвулекс, планирует беременность или забеременела.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения этим лекарственным средством и сообщать о рисках, связанных с применением препарата Конвулекс во время беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Врач, назначающий препарат, должен убедиться, что пациентка обеспечена исчерпывающей информацией о рисках в виде соответствующих материалов, таких как буклет с информацией для пациентов, для лучшего понимания ею рисков применения данного препарата.

В частности, врач, который назначает препарат, должен убедиться, что пациент понимает:

- сущность и важность рисков, связанных с влиянием препарата во время беременности, в частности тератогенных рисков и рисков нарушений развития;

– необходимость использования эффективных средств контрацепции;

- необходимость регулярной оценки лечения;

- необходимость немедленного обращения к врачу при планировании или вероятном наступлении беременности.

По возможности нужно принять все меры по замене препарата женщинам, которые планируют забеременеть, соответствующим альтернативным методом лечения перед оплодотворением (см. Применение в период беременности или кормления грудью).

Лечение вальпроатом можно продолжать только после переоценки врачом, имеющим опыт лечения эпилепсии, пользы и рисков такой терапии для пациентки.

Начало применения противоэпилептического препарата может сопровождаться восстановлением эпилептических приступов или возникновением более тяжелых приступов или развитием у больного новых типов приступов, независимо от спонтанных флуктуаций, наблюдаемых при некоторых эпилептических состояниях. В случае применения вальпроата это прежде всего касается внесения изменений в схему комбинированной терапии противоэпилептическими препаратами или фармакокинетического взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), токсичности (заболеваний печени или энцефалопатии) – см. раздел «Побочные реакции». Препарат следует вводить только внутривенным путем. Внутримышечные инъекции этого лекарственного средства делать нельзя, поскольку существует риск развития локального некроза тканей

Нарушение функции печени. Есть единичные сообщения о тяжелых, а иногда и летальных случаях поражения печени.

Группу повышенного риска составляют младенцы и дети до 3 лет с тяжелой эпилепсией, особенно эпилепсией, связанной с повреждением головного мозга, задержкой психического развития и/или врожденным метаболическим или дегенеративным заболеванием нервной системы. У детей от 3 лет частота таких осложнений значительно уменьшается и постепенно снижается с возрастом.

В подавляющем большинстве случаев такое повреждение печени наблюдалось в течение первых 6 месяцев лечения, обычно в течение 2-12 недель, и чаще - при комплексной противоэпилептической терапии.

Ранняя диагностика основывается преимущественно на клинических симптомах. Прежде всего, следует принимать во внимание два типа симптомов, которые могут предшествовать появлению желтухи, особенно у пациентов группы риска:

• общие неспецифические симптомы, такие как общая слабость, отсутствие аппетита, утомляемость, сонливость, обычно возникающие внезапно и иногда сопровождающиеся многократной рвотой и болью в животе;
• рецидив эпилептических приступов, несмотря на соблюдение курса лечения.

Рекомендуется проинформировать пациента (а если это ребенок, то его родителей) о том, что при появлении таких клинических симптомов следует немедленно обратиться к врачу. Помимо клинического обследования необходимо немедленно провести функциональные печеночные пробы.

В течение первых 6 мес лечения необходимо периодически проверять функцию печени. Среди традиционных анализов наиболее важными являются тесты, отражающие белково-синтетическую функцию печени, особенно протромбиновое время. При выявлении слишком низкого значения протромбинового времени, особенно если это сопровождается изменениями других лабораторных показателей (значительное снижение уровня фибриногена и факторов свертывания крови, повышение уровня билирубина и уровней трансаминаз – см. раздел «Особенности применения»), лечение вальпроатом следует прекратить. Следует прекратить применение производных салицилатов, если эти препараты назначены одновременно, поскольку они используют те же пути метаболизма.

Панкреатит. Крайне редко наблюдались случаи панкреатита, которые иногда заканчивались летально. Эти случаи не зависели от возраста больного и продолжительности лечения. Группу особого риска составляют дети помладше. Панкреатит, сопровождающийся отрицательными последствиями, чаще всего наблюдается у детей младшего возраста или у пациентов с тяжелой эпилепсией, повреждением головного мозга или у пациентов, принимающих комплексную противоэпилептическую терапию.

Если панкреатит сопровождается печеночной недостаточностью, риск летального исхода значительно возрастает. При возникновении острой боли в животе или симптомов желудочно-кишечного тракта, таких как тошнота, рвота и/или отсутствие аппетита, следует рассмотреть диагноз панкреатита (включая измерение уровня амилазы крови). Пациентам с повышенным уровнем ферментов поджелудочной железы следует прекратить терапию и принять необходимые альтернативные терапевтические меры.

Женщины репродуктивного возраста. Не следует применять это лекарственное средство женщинам репродуктивного возраста, за исключением случаев, когда это абсолютно необходимо, например, в случае неэффективности или непереносимости других лекарственных средств. Это следует выяснить перед назначением препарата Конвулекс впервые или если женщина репродуктивного возраста, получающая терапию препаратом Конвулекс, планирует беременность. Во время лечения препаратом женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные методы контрацепции.

Риск суицида. Приходили сообщения о возникновении суицидальных мыслей и поведения у пациентов, получавших противоэпилептические средства по некоторым показаниям. Метаанализ данных, полученных в ходе рандомизированных плацебо-контролируемых исследований по изучению противоэпилептических средств, также показал небольшое повышение риска суицидальных мыслей и поведения. Причины этого повышения риска не выяснены и доступные данные не дают оснований исключать повышение этого риска и при лечении вальпроатом. В этой связи следует тщательно контролировать состояние пациента с целью выявления любых признаков суицидальных мыслей и поведения, а также назначить соответствующее лечение. Пациентов (и лиц, за ними ухаживающих) следует предупреждать, что при появлении суицидальных мыслей или поведения следует обратиться за медицинской помощью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Не рекомендуется одновременное использование этого лекарственного средства с ламотриджином и пенемами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Не следует применять препарат вместе с салицилатом у детей до 16 лет (см. справочную информацию аспирина/салицилатов относительно синдрома Рея).

Меры предосторожности при применении. Лабораторное исследование функции печени следует проводить перед началом лечения (см. раздел «Противопоказания») и периодически в течение первых 6 месяцев лечения, особенно у пациентов, относящихся к группе риска (см. «Особенности применения»).

При лечении этим препаратом, особенно в начале, как и при лечении другими противоэпилептическими средствами, может наблюдаться изолированное и временное умеренное повышение уровня трансаминаз без каких-либо клинических проявлений. В таком случае рекомендуется провести полное лабораторное обследование (в частности, определить протромбиновое время) и, возможно, пересмотреть дозировку препарата и провести повторные анализы в зависимости от изменений показателей.

Перед началом терапии, перед проведением любого хирургического вмешательства, а также при появлении гематом или спонтанных кровотечений рекомендуется выполнить анализы крови (общий анализ крови, в том числе с определением содержания тромбоцитов, оценка времени кровотечения и показателей свертывания крови) (см. раздел «Побочные реакции»).

Для пациентов с почечной недостаточностью следует учитывать возможность повышения концентрации свободной формы вальпроевой кислоты в плазме крови и соответственно снизить дозу препарата. Поскольку иногда очень сложно интерпретировать данные по концентрации препарата в плазме крови, дозу необходимо корректировать в зависимости от полученного клинического эффекта.

Это лекарство не рекомендуется применять пациентам с недостаточностью ферментов цикла мочевины. У таких больных были описаны случаи гипераммониемии, сопровождавшиеся ступором или запятой.

Хотя при лечении вальпроатом нарушение функции иммунной системы наблюдалось крайне редко, следует тщательно взвесить потенциальную пользу от применения вальпроата и потенциальный риск при назначении препарата больным системной красной волчанкой.

Перед началом лечения пациентов следует предупредить о риске увеличения массы тела, а также принять соответствующие меры, преимущественно диетического характера, чтобы свести это явление к минимуму.

Пациентам с сопутствующим дефицитом карнитин-пальмитоилтрансферазы (КПТ) II типа следует предупредить о повышенном риске развития рабдомиолиза при приеме вальпроата.

Воздействие на лабораторные и диагностические тесты. Поскольку вальпроат выводится в основном почками, частично в форме кетоновых тел, анализ мочи на кетоновые тела может дать ложноположительный результат у пациентов с сахарным диабетом.

В период терапии препаратом Конвулекс рекомендуется избегать употребления алкоголя.

Вальпроат натрия может стимулировать репликацию ВИЧ в различных инфицированных клеточных линиях in vitro. Хотя клиническое значение этих данных пока не установлено, следует проявлять особую осторожность, назначая этот препарат пациентам, больным СПИДом.

Пациенты с известным или подозреваемым митохондриальным заболеванием. Вальпроат может провоцировать или усугублять клинические признаки существующих митохондриальных заболеваний, вызванных мутациями митохондриальной ДНК, а также ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент полимеразу (POLG).

В частности, у пациентов с наследственными нейрометаболическими синдромами, вызванными мутациями в гене POLG (например с синдромом Альперса-Гуттенлохера), сообщалось о случаях вызванной вальпроатом острой печеночной недостаточности и случаях смерти из-за нарушения функции печени. Связанные с POLG нарушения следует подозревать у пациентов, имеющих случаи связанных с POLG нарушений в родственном анамнезе или у которых есть симптомы, указывающие на существование такого нарушения, в том числе (но не ограничиваясь нижеследующим) энцефалопатию невыясненного происхождения, рефрактерную эпилепсию развития, регрессию психомоторных функций, аксональную сенсомоторную нейропатию, миопатию, мозжечковую атаксию, офтальмоплегию или осложненную мигрень с затылочной аурой. Исследование на наличие мутации POLG следует выполнять в соответствии с текущей клинической практикой диагностической оценки таких нарушений;

Применение в период беременности или кормления грудью

Конвулекс не следует применять детям женского пола, подросткам женского пола, женщинам репродуктивного возраста и беременным женщинам, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны или не переносятся пациентами. Женщины репродуктивного возраста при лечении препаратом должны использовать эффективные средства контрацепции. По возможности нужно принять все меры по замене препарата женщинам, которые планируют забеременеть, соответствующим альтернативным методом лечения перед оплодотворением.

Риск, связанный с влиянием вальпроата во время беременности.

Как монотерапия вальпроатом, так и политерапия, содержащая вальпроат, ассоциированы с отрицательными последствиями беременности. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что противоэпилептическая политерапия, одним из препаратов которой является вальпроат, ассоциируется с более высоким риском врожденных пороков развития, чем монотерапия вальпроатом.

Врожденные пороки развития.

Данные, полученные при метаанализе, в который были включены исследования-реестры и когортные исследования, показали, что у 10,73% детей, рожденных женщинами с эпилепсией, получавших монотерапию вальпроатом во время беременности, были врожденные пороки развития (95% ДИ: 8,16–13,29). Такой риск наиболее частых пороков развития выше, чем в общей популяции, где риск составляет примерно 2-3%. Этот риск дозозависим, однако установить предельное значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удается.

Имеющиеся данные свидетельствуют об увеличенной частоте редких и частых пороков развития. Наиболее частые пороки развития включают дефекты развития нервной трубки, лицевой дизморфизм, несращивание верхней губы и неба, краниостеноз, дефекты развития сердца, почек и мочеполовой системы (особенно гипоспадия), дефекты конечностей (в том числе билатеральную аплазию лучевой кости) и множества.

Нарушения развития.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что внутриутробная экспозиция вальпроата может повлечь за собой нежелательные эффекты относительно умственного и физического развития детей, подвергавшихся его влиянию. Этот риск, вероятно, дозозависим, однако установить на основании имеющихся данных предельное значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удается. Точный период беременности, во время которого существует риск данных эффектов, не определен и возможность риска на протяжении всего периода беременности не может быть исключена.

Исследования с участием детей дошкольного возраста, которые при внутриутробном развитии подвергались влиянию вальпроата, показали, что примерно в 30-40% случаев отмечались задержки их развития, такие как задержка развития речи и ходьбы, снижение интеллектуальных функций, недостаточные речевые навыки (разговорный язык и понимание языка) и нарушения памяти.

Коэффициент интеллекта (IQ), определяемый у детей школьного возраста (возрастом 6 лет), которые при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, был в среднем на 7-10 баллов ниже, чем у детей, подвергавшихся воздействию других противоэпилептических средств. Хотя роль других факторов не может быть исключена, есть доказательные данные о том, что риск снижения интеллектуальных функций у детей, подвергавшихся влиянию вальпроата, может не зависеть от материнского уровня IQ.

Данные о долгосрочных последствиях ограничены.

Имеющиеся данные свидетельствуют, что у детей, которые при внутриутробном развитии подвергались влиянию вальпроата, существует повышенный риск расстройств аутистического спектра (приблизительно в 3 раза) и детского аутизма (приблизительно в 5 раз) по сравнению с общей изучаемой популяцией.

Ограниченные данные свидетельствуют, что у детей, которые при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, с большей вероятностью могут развиться симптомы синдрома нарушения внимания с гиперактивностью.

Дети женского пола, подростки женского пола и женщины репродуктивного возраста (см. информацию выше и раздел «Особенности применения»).

Если женщина планирует беременность. Тонико-клонические судороги у матери и эпилептическое состояние с гипоксией во время беременности могут нести риск смерти для матери и нерожденного ребенка; необходимо провести повторный анализ терапии, если женщина планирует забеременеть или беременна; если женщина планирует беременность, необходимо приложить максимальные усилия для перехода на альтернативные методы лечения к оплодотворению, если это возможно.

Лечение вальпроатом женщин, которые планируют забеременеть или беременны, необходимо переоценить.

По возможности нужно принять все меры по замене препарата женщинам, которые планируют забеременеть, соответствующим альтернативным методом лечения перед оплодотворением.

Лечение вальпроатом не следует прекращать без переоценки врачом, имеющим опыт лечения эпилепсии, пользы и рисков такой терапии для пациентки. Если на основании тщательной оценки рисков и пользы решено продолжать лечение вальпроатом во время беременности, рекомендуется указанное ниже.

Следует применять низкую эффективную дозу и разделить суточную дозу вальпроата на несколько доз для приема в течение дня. Применение лекарственной формы с пролонгированным высвобождением может быть более приемлемым по сравнению с другими лекарственными формами, чтобы избежать высоких пиковых концентраций в плазме крови.

Применение добавок, содержащих фолаты, перед беременностью может снизить риск дефектов развития нервной трубки плода, что характерно для любой беременности. Однако имеющиеся доказательные данные не подтверждают, что это предотвращает родовые дефекты или недостатки развития из-за экспозиции вальпроата.

Необходимо проводить специализированный пренатальный мониторинг для выявления возможных дефектов развития нервной трубки плода или других пороков развития.

Риск в неонатальный период.

Очень редко сообщалось о случаях геморрагического синдрома у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время беременности. Данный геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или снижением уровня других факторов свертывания крови. Также сообщалось об афибриногенемии, что может привести к летальному исходу. Однако следует отличать этот синдром от снижения уровня витамина К, вызванного фенобарбиталом и индукторами ферментов. В этой связи у новорожденных нужно определить количество тромбоцитов, уровень фибриногена в плазме крови, провести коагуляционные пробы и определить факторы свертывания крови.

Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время третьего триместра беременности.

Сообщалось о случаях гипотиреоза у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время беременности.

У новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время последнего триместра беременности, может развиться синдром отмены (в частности, в виде нервного возбуждения, раздражительности, повышенной возбудимости, повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, гиперкинезии, тонических расстройств, тремора, судорог и расстройств).

Кормление грудью.

Вальпроат экскретируется в грудное молоко человека в концентрации от 1 до 10% его уровня в плазме крови матери. У новорожденных/младенцев, чьи матери получали лечение этим препаратом, наблюдались расстройства со стороны крови (см. раздел «Побочные реакции»).

Решение о том, прекратить кормление грудью или прекратить/воздержаться от приема препарата Конвулекс, следует принимать с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы для лечения женщины.

фертильность.

Были сообщения о случаях аменореи, поликистоза яичников и повышении уровней тестостерона у женщин, принимавших вальпроат (см. раздел «Побочные реакции»). Применение вальпроата может также привести к нарушению фертильной функции у мужчин (см. раздел «Побочные реакции»). В случаях, о которых было сообщено, отмечается, что фертильная дисфункция обратима и исчезает после прекращения лечения препаратом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Пациенты, управляющие транспортными средствами и работающие с механизмами, должны быть предупреждены об опасности возникновения сонливости, особенно в случае комплексной противосудорожной терапии или одновременного применения других медицинских препаратов, которые могут усиливать сонливость.

Способ применения и дозы

В случае невозможности приема препарата перорально через 4-6 часов после последнего приема таблетированной формы препарата рекомендуется внутривенное введение вальпроата натрия, разведенного 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций:

или в виде непрерывной инфузии суточной дозы препарата в течение 24 часов;

или разделить суточную дозу на 4 инфузии продолжительностью 1 час каждая (доза обычно составляет 20-30 мг/кг/сут).

При необходимости быстрого достижения и поддержания эффективной концентрации в плазме:

внутривенная инъекция в течение 5 мин в дозе 15 мг/кг болюсно; затем – постоянная инфузия со скоростью 1 мг/кг/ч с постепенной корректировкой скорости введения для обеспечения уровня вальпроата в крови примерно 75 мг/л. После этого скорость введения изменяют в зависимости от клинического течения.

После окончания инфузии возобновление лечения пероральной формой компенсирует количество выведенного средства. При этом либо используется назначенная ранее дозировка, либо сначала вводится откорректированная дозировка.

Ввести препарат необходимо в течение 24 часов после приготовления раствора.

Следует использовать следующие растворы для приготовления инфузионного раствора Конвулекса: изотонический раствор хлорида натрия; раствор глюкозы 5%; раствор Рингера лактатный.

Дети женского пола, подростки женского пола, женщины репродуктивного возраста и беременные женщины. Лечение препаратом следует начинать и проводить под наблюдением специалиста, имеющего опыт лечения эпилепсии. Лечение этим препаратом следует назначать только в том случае, когда другие виды терапии неэффективны или не переносятся пациентами (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»); пользу и риск применения этого препарата необходимо тщательно пересматривать при регулярной оценке лечения. Как правило, препарат Конвулекс назначают как монотерапию в самой низкой дозе, при которой наблюдается эффект лечения, и, по возможности, в виде лекарственной формы с пролонгированным высвобождением во избежание высоких пиковых концентраций в плазме крови. Суточную дозу следует разделять по крайней мере на два приема.

Дети.

Детям младше 3 лет рекомендуется применять вальпроат исключительно в виде монотерапии, предварительно тщательно взвесив терапевтическую пользу от лечения и риск повреждения печени и возникновения панкреатита у пациентов, принадлежащих к этой возрастной группе.

Перед началом терапии или хирургического вмешательства, а также при появлении спонтанных гематом или кровотечений рекомендуется провести анализ крови (определить формулу крови, включая количество тромбоцитов, время кровотечения и коагуляционные тесты) (см. раздел «Побочные реакции»).

Следует избегать одновременного назначения производных салицилатов детям до 16 лет, поскольку при этом возрастает риск возникновения гепатотоксических явлений и кровотечения.

У детей с невыясненными симптомами со стороны печени и желудочно-кишечного тракта (отсутствие аппетита, рвота, случаи цитолиза), эпизодами летаргии или комы в анамнезе, с задержкой умственного развития, в случае смерти младенца или ребенка в семейном анамнезе до начала лечения вальпроатом и после еды.

Передозировка

Клиническим проявлением острой массивной передозировки является кома, более или менее глубокая, сопровождающаяся гипотонией мышц, снижением рефлексов, миозом, угнетением активности дыхательных центров и явлениями метаболического ацидоза, артериальной гипотензии и сосудистого коллапса/шока.

Описаны также несколько случаев повышения внутричерепного давления, связанных с отеком головного мозга.

Срочная помощь в условиях стационара должна включать поддержание эффективного диуреза, тщательное наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой и дыхательной системы. В очень серьезных случаях производят диализ.

Прогноз при передозировке обычно благоприятный. Однако описано несколько случаев передозировки, закончившихся смертью больного.

Наличие содержания натрия в составе вальпроата может привести к гипернатриемии при передозировке.

Стационарные медицинские мероприятия должны быть следующими: промывание желудка может быть полезно в течение периода до 10-12 часов после приема препарата; необходим контроль сердечной деятельности и дыхательной функции.

В нескольких частных случаях успешно применялся налоксон. В случае массивной передозировки успешно применялись гемодиализ и гемоперфузия.

При плазменных концентрациях выше в 5-6 раз терапевтического максимума возможно возникновение тошноты, рвоты и головокружения.

Побочные реакции

Врожденные, родственные и генетические расстройства (см. раздел «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Тератогенный риск (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны крови и лимфатической системы.

Сообщалось о случаях дозозависимой тромбоцитопении, которые, как правило, проявлялись систематически, но не имели никаких клинических последствий.

Пациентам с бессимптомной тромбоцитопенией, если это возможно, учитывая данные об уровне тромбоцитов в крови и контроле заболевания, уменьшают дозу этого лекарственного средства, после чего тромбоцитопения обычно исчезает.

Сообщалось об частных случаях снижения уровня фибриногена или увеличении времени свертывания крови, особенно при применении высоких доз, но, как правило, без клинических последствий. Вальпроат ингибирует вторую фазу агрегации тромбоцитов. Реже наблюдались случаи анемии, макроцитоза, макроцитарной анемии, лейкопении и в исключительных случаях – панцитопении.

Аплазия костного мозга или истинная эритроцитарная аплазия.

Агранулоцитоз.

Снижение уровня факторов коагуляции (по меньшей мере одного), патологические результаты тестов на коагуляцию (например удлинение протромбинового времени, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, удлинение тромбинового времени, повышение показателя международного нормализованного соотношения (МЧС)) (см. раздел «Особенности применения» де биотина/дефицит биотинидазы.

Со стороны нервной системы.

Сообщалось о транзиторных и/или дозозависимых нежелательных эффектах: мелкоамплитудный постуральный тремор и сонливость.

Нечасто возникают случаи атаксии и парестезии.

Иногда возникали необратимые экстрапирамидные расстройства, среди которых, однако, возможны случаи обратимого синдрома Паркинсона.

Очень редко наблюдалось появление когнитивных расстройств с постепенным началом и прогрессирующим течением (которые могли прогрессировать до полной деменции), которые исчезали через несколько недель или месяцев после отмены препарата.

Спутанность сознания или судороги: при лечении вальпроатом было несколько случаев возникновения ступора или летаргии, иногда приводили к транзиторной коме (энцефалопатии). Эти случаи были изолированы или сопровождались парадоксальным увеличением частоты эпилептических приступов; их частота уменьшалась при остановке лечения или уменьшении дозы препарата. Такие случаи наиболее часто наблюдались при политерапии (особенно в комбинации с фенобарбиталом или топираматом) или после резкого увеличения доз вальпроата.

Также сообщалось о возникновении головной боли, ухудшении памяти, нистагме, головокружении, которое может наблюдаться через несколько минут после внутривенной инъекции; спонтанно исчезает в течение нескольких минут.

Может возникать повышение настороженности; вообще это является полезным эффектом, но сообщалось о случаях внезапной агрессии, гиперактивности и ухудшении поведения.

Шум/звон в ушах.

Со стороны психики.

Нарушение интеллектуального развития.

Состояние спутанности сознания, галлюцинации, агрессия*, возбуждение*, нарушение внимания*, анормальное поведение*, психомоторная гиперактивность*, трудности с обучением*.

* Эти побочные реакции, главным образом, наблюдаются у детей.

Со стороны органов слуха и равновесия.

В исключительных случаях наблюдалась потеря слуха, как обратимая, так и необратимая.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

У некоторых пациентов в начале лечения могут возникать желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота, заболевание десен (в основном гиперплазия десен), стоматит, боль в желудке, диарея), которые обычно проходят через несколько дней без отмены терапии препаратом.

Сообщалось об очень редких случаях панкреатита, требовавших отмены препарата на ранних этапах лечения и иногда заканчивавшихся летально (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны почек и мочевыводящих путей.

Сообщалось об исключительных случаях нарушения функции почек.

Описаны очень редкие случаи энуреза и недержание мочи.

Оборотный синдром Фанкони, но механизм действия неясен.

Тубулоинтерстициальный нефрит.

Сообщалось о случаях почечной недостаточности.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Поражение ногтей и ногтевого ложа.

Гиперчувствительность, сыпь, ангионевротический отек.

Сообщалось о транзиторном и/или дозозависимом выпадении волос.

Наблюдались кожные реакции, такие как экзантематозная сыпь. В исключительных случаях отмечался токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона и полиморфная эритема.

Синдром медикаментозной сыпи с эозинофилией и системными проявлениями (DRUS) или синдром гиперчувствительности к препарату.

Метаболические и алиментарные нарушения.

Очень редки случаи гипонатриемии.

Часто наблюдается изолированная и умеренная гипераммониемия без изменений показателей функции печени, особенно при политерапии. Отменять препарат в этом случае не нужно.

Однако описаны также случаи гипераммониемии с неврологическими симптомами (даже с возможным прогрессированием комы). В таком случае необходимо провести дополнительные обследования (см. раздел «Особенности применения»).

Общие нарушения и реакции в месте введения.

Наблюдались случаи увеличения массы тела. Поскольку увеличение массы тела является фактором риска развития поликистозного синдрома яичников, следует тщательно контролировать массу тела пациентов (см. «Особенности применения»).

Сообщалось об очень редких случаях возникновения нетяжелых периферических отеков.

Через несколько минут после инъекции может возникать тошнота или головокружение, которое проходит самостоятельно через несколько минут.

Риск местного некроза тканей при многократных инъекциях.

Сообщалось о случаях гипотермии.

Сосудистые нарушения.

Кровотечение (см. раздел «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Васкулит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей.

Часто поражение печени (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщалось о случаях тяжелого поражения печени, включая печеночную недостаточность, иногда летальную.

Часто наблюдается повышение уровня печеночных ферментов, особенно на исходных сроках лечения, которые обычно проходят.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Аменорея и нарушение менструального цикла.

Возможно отрицательное влияние на сперматогенез (в том числе снижение подвижности сперматозоидов) (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Мужское бесплодие, поликистоз яичников.

Очень редко сообщалось о возникновении гинекомастии.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Сообщалось, что у пациентов, получавших длительную терапию Конвулексом, наблюдалось уменьшение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз и переломы. Механизм влияния препарата Конвулекс на обмен веществ в костной ткани неизвестен.

Системная красная волчанка (см. раздел «Особенности применения»).

Рабдомиолиз (см. раздел «Особенности применения»)

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Плевральный выпот.

Эндокринные нарушения.

Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.

Гипотиреоз (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Гиперандрогения (гирсутизм, вириллизм, акне, облысение у мужчин и/или увеличение уровня андрогена).

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (в том числе кисты и полипы).

Миелодисплатический синдром.

Срок годности

5 лет.

Условия хранения

Хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте

Несовместимость

Конвулекс не следует смешивать с другими лекарственными средствами в одном инфузионном флаконе или одном шприце.

Для приготовления и разведения инфузионного раствора Конвулекс следует использовать следующие растворы: изотонический раствор натрия хлорида; раствор глюкозы 5%; раствор Рингера лактатный.

Упаковка

По 5 мл в ампуле, по 5 ампул в контурной ячеистой упаковке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

1. L. Pharma GmbH.

Адреса

Шлосплат 1, 8502 Ланах, Австрия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины