ИМПЛИКОР® 50 МГ/7,5 МГ

Состав

Действующие вещества: метопролола тартрат / ивабрадин;

1 таблетка содержит метопролола тартрата 50 мг и ивабрадина гидрохлорида 5,39 мг, что соответствует 5 мг ивабрадина, или 1 таблетка содержит метопролола тартрата 50 мг и ивабрадина гидрохлорида 8,085 мг, что соответствует 7,5 мг ивабрадина;

Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, мальтодекстрин, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат (Е 470b)

Пленочная оболочка: глицерин (E 422), гипромеллоза (E 464), макрогол 6000, магния стеарат (Е 470b), титана диоксид (Е 171).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

ИМПЛИКОР^® 50 мг / 5 мг белого цвета, круглой формы таблетка, покрытая оболочкой, с тиснением "" с одной стороны и «» - с другой.

ИМПЛИКОР^® 50 мг / 7,5 мг белого цвета, продолговатой формы таблетка, покрытая оболочкой, с тиснением "" с одной стороны и «» - с другой.

Фармакотерапевтическая группа

β-адреноблокаторы, другие комбинации.

Код ATX C07FX05.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Ивабрадин. Механизм действия. Ивабрадин - это вещество, которое исключительно снижает частоту сердечных сокращений (ЧСС), действуя на водителя ритма сердца путем селективного и специфического ингибирования Иf-потока, контролирует спонтанную диастолическую деполяризацию на уровне синусового узла, регулируя ЧСС. Ивабрадин действует исключительно на синусовый узел и не влияет на внутрипредсердную, AV-и внутрижелудочковую проводимость, сократимость миокарда и реполяризацию желудочков.

Ивабрадин также может взаимодействовать с Иh-потоком сетчатки глаза, который похож по структуре с Иf-потоком синусового узла сердца. Это лежит в основе развития временного нарушения свитлосприйняття вследствие уменьшения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. При появлении триггерных обстоятельств (внезапная смена освещения) частичное ингибирование ивабрадином Иh-потока может привести к неожиданному возникновения у пациентов зрительных феноменов. Зрительные феномены (фосфен) описывают как временное повышение яркости на ограниченном участке поля зрения (см. Раздел «Побочные реакции»).

Фармакодинамические эффекты. Основной фармакодинамической свойством ивабрадина является выборочное дозозависимое снижение ЧСС. При применении ивабрадина в рекомендованных терапевтических дозах (5 ̶ 7,5 мг дважды в сутки) ЧСС снижается примерно на 10 уд / мин в состоянии покоя и при нагрузке. Это уменьшает работу сердца и потребление кислорода миокардом. Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократимость миокарда (отрицательный инотропный эффект отсутствует) и реполяризацию желудочков:

· В клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не влиял на AV-либо интравентрикулярного проводимость, или на корректируемый интервал QT;

· У пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка [ФВЛЖ] составляет 30 ̶ 45%) ивабрадин не проявлял какого-либо негативного влияния на показатели фракции выброса левого желудочка.

Метопролол. Механизм действия. Метопролол является кардиоселективным β-адренорецепторов; в низких дозах он блокирует β1-адренорецепторы (преимущественно размещены в сердце), блокировка β2-адренорецепторов, расположенных преимущественно в бронхах и периферических сосудах, происходит при применении более высоких доз. Метопролол не имеет ВСА и мембраностабилизирующими свойств.

Фармакодинамические эффекты. Метопролол подавляет или ингибирует эффект катехоламинов на сердце, что приводит к уменьшению ЧСС, сократимости миокарда и объема сердечного выброса. Метопролол оказывает гипотензивное действие как в положении стоя, так и лежа. Также он снижает повышенное вследствие нагрузки артериальное давление.

Фармакокинетика

Скорость и степень абсорбции ивабрадина и метопролола, принятых в фиксированной комбинации Импликор ^®, существенно не отличаются от таковых для ивабрадина и метопролола, принятых отдельно.

Ивабрадин. В физиологических условиях ивабрадин быстро высвобождается и имеет высокую растворимость в воде (> 10 мг/мл). Ивабрадин является S-энантиомером, который не показал биоконверсии in vivo. Основным активным метаболитом ивабрадина является N-десметилированный дериват.

Абсорбция и биодоступность. После приема ивабрадин быстро и почти полностью всасывается. При применении натощак максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигается через 1:00. Биодоступность ивабрадина составляет почти 40%, что обусловлено эффектом первого прохождения через пищеварительный тракт и печень. Прием препарата одновременно с пищей замедляет абсорбцию примерно на 1:00 и повышает концентрацию в плазме на 20 - 30%. Чтобы избежать интраиндивидуальний колебаний концентрации ивабрадина в плазме крови, препарат рекомендуется принимать во время еды (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение. Примерно 70% ивабрадина связывается с белками плазмы крови. Объем распределения в стадии стабильного равновесия составляет около 100 л. При длительном применении рекомендуемой начальной дозы 5 мг дважды в сутки Cmax в плазме составляет 22 нг / мл (CV = 29%). Средняя концентрация в плазме в стадии стабильной концентрации составляет 10 нг / мл (CV = 38%).

Метаболизм. Ивабрадин экстенсивно метаболизируется в печени и кишечнике только путем окисления системой цитохрома P450 3A4 (CYP3A4). Основным активным метаболитом ивабрадина является его N-десметилированный дериват (S18982), концентрация которого составляет 40% от концентрации ивабрадина гидрохлорида. Основной активный метаболит также метаболизируется системой цитохрома CYP3A4. Ивабрадин имеет низкое сродство с CYP3A4, не демонстрирует клинически значимой его активации или угнетения, а следовательно, вероятно, не будет менять метаболизм CYP3A4 или его концентрацию в плазме крови. Однако сильнодействующие ингибиторы и стимуляторы CYP3A4 могут в значительной степени влиять на концентрацию ивабрадина в плазме (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вывод. Основной период полувыведения ивабрадина составляет 2:00 (70 - 75% показателя площади под кривой на графике зависимости концентрации препарата в крови от времени наблюдения [AUC]), эффективный период полувыведения - 11:00. Общий клиренс ивабрадина - примерно 400 мл/мин, а почечный клиренс ивабрадина примерно -70 мл/мин. Экскреция метаболитов равной степени с мочой и калом. Примерно 4% принятой дозы выводятся с мочой в неизмененном виде.

Линейность / нелинейность. Кинетика ивабрадина при дозе 0,5 - 24 мг является линейной.

Особые группы пациентов. Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше) и очень пожилого возраста (от 75 лет и старше): фармакокинетические параметры (AUC и Cmax) у больных данной возрастной группы не отличаются от фармакокинетических параметров общей популяции пациентов (см. Раздел «Способ применения и дозы »).

Почечная недостаточность: влияние почечной недостаточности (клиренс креатинина 15 - 60 мл/мин) на кинетику ивабрадина минимально учитывая небольшую долю почечного клиренса (около 20%) от общего клиренса ивабрадина и его основного метаболита S18982 (см. Раздел «Способ применения и дозы »).

Печеночная недостаточность: у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени несвязанная AUC ивабрадина и основного метаболита были на 20% выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Количество данных фармакокинетики ивабрадина у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью недостаточно; в отношении больных тяжелой печеночной недостаточности эти данные отсутствуют (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).

Соотношение фармакокинетика / фармакодинамика. Анализ соотношения фармакокинетики и фармакодинамики продемонстрировал линейную зависимость уменьшения ЧСС от увеличения концентрации ивабрадина и его активного метаболита в плазме крови при дозе до 15 - 20 мг дважды в сутки. При применении больших доз снижение ЧСС становится непропорциональным к концентрации ивабрадина в плазме и имеет тенденцию достигать плато. Высокая концентрация ивабрадина в плазме может быть обусловлена применением ивабрадина в сочетании с сильными ингибиторами CYP3A4, что может привести к значительному уменьшению ЧСС, однако риск снижается при применении ивабрадина в комбинации с ингибиторами CYP3A4 умеренной силы (см. Разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Метопролол. Абсорбция и распределение. После приема внутрь метопролол полностью всасывается. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1,5 - 2:00 после приема. После первого этапа метаболизма метопролола его биодоступность составляет примерно 50% от принятой внутрь однократной дозы. Одновременный прием пищи увеличивает биодоступность примерно на 30-40%. Только примерно 5 - 10% метопролола связывается с белками плазмы.

Метаболизм. Метопролол метаболизируется путем окисления в печени. Было выявлено 3 основных метаболита, при этом ни один из них не оказывает клинически значимого β-блокирующего эффекта. Метопролол метаболизируется печеночным ферментом системы цитохрома CYP2D6. Через полиморфность гена CYP2D6 скорость метаболизма является индивидуальной у каждого пациента. У пациентов с низкой метаболической активностью (около 7 - 8%) наблюдаются более высокие концентрации метопролола в плазме крови и более медленное его вывода, чем у лиц с нормальной метаболической активностью.

Вывод. Концентрация метопролола в плазме является стабильной, несмотря на то, что более 95% принятой дозы выводится с мочой. Примерно 5% выводятся в неизмененном виде, в отдельных случаях этот показатель достигает 30%. Период полувыведения метопролола составляет около 3,5 часа (интервал - 1 - 9:00). Общий клиренс метопролола - около 1 л/мин.

Особые группы пациентов. Пациенты пожилого возраста фармакокинетические параметры метопролола у больных этой возрастной группы значительно не отличаются от его фармакокинетических параметров у более молодых пациентов.

Печеночная недостаточность: наблюдаются увеличение биодоступности и уменьшение общего клиренса.

Показания

Импликор^®Показан для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии у взрослых пациентов с нормальным синусовым ритмом, которым необходимо лечение метопрололом и ивабрадином в дозах, имеющихся в фиксированной комбинации.

Противопоказания

· Чувствительность к действующим веществам или любых вспомогательных веществ, и к другим β-адреноблокаторов (возможно возникновение перекрестной чувствительности к другим β-адреноблокаторов);

· Симптоматическая брадикардия

· Кардиогенный шок

· Синдром слабости синусового узла (включая синоатриальную блокаду)

· Блокада II и III степени;

Острый инфаркт миокарда или подозрение на острый инфаркт миокарда, осложненный выраженной брадикардией, блокадой первой степени, систолической гипотензии (

· Тяжелая артериальная гипотензия (АД гипотензия

· Нестабильная или острая сердечная недостаточность

· Противопоказано пациентам, которые периодически проходят инотропное терапию агонистами β-рецепторов

· Наличие у пациента искусственного водителя ритма (ЧСС контролируется исключительно с помощью искусственного водителя ритма)

· Нестабильная стенокардия

· Тяжелое заболевание периферических сосудов;

· Нелеченная феохромоцитома;

· Тяжелая печеночная недостаточность

· Метаболический ацидоз,

· Комбинация с ингибиторами P450 3A4 сильного действия противогрибковые препараты - производные азола (кетоконазол, итраконазол), антибиотики класса макролидов (кларитромицин, эритромицин для перорального применения, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон;

· Одновременное применение с верапамилом или дилтиаземом, принадлежащих к ингибиторам CYP3A4 умеренного действия, обладающие свойствами снижать ЧСС;

· Противопоказано при беременности, в период кормления грудью и женщинам детородного возраста, не применяют надлежащие меры контрацепции.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

В исследованиях по взаимодействию, проведенных на здоровых добровольцах, взаимодействия между метопрололом и ивабрадином не обнаружено. Информацию о взаимодействии с другими лекарственными средствами каждой из действующих веществ приведены далее.

Одновременное применение противопоказано.

Ивабрадин. Одновременное применение с ингибиторами P450 3A4 сильного действия, такими как противогрибковые препараты - производные азола (кетоконазол, итраконазол), антибиотики класса макролидов (кларитромицин, эритромицин для перорального применения, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон, противопоказано (см. «Противопоказания»). Такие сильнодействующие ингибиторы CYP3A4, как кетоконазол (200 мг один раз в сутки) и джозамицин (1 г два раза в день), повышают среднюю концентрацию ивабрадина в плазме крови в 7 - 8 раз.

Ивабрадин и метопролол. Ингибиторы CYP3A4 умеренного действия: исследования показали, что комбинация ивабрадина с препаратами, снижающими ЧСС, такими как дилтиазем и верапамил, приводит к повышению концентрации ивабрадина (в 2 - 3 раза по показателю AUC) и дополнительного снижения ЧСС на 5 уд / мин. Одновременное применение ивабрадина и этих лекарственных средств противопоказано (см. «Противопоказания»).

Блокаторы кальциевых каналов, такие как верапамил или дилтиазем, могут усиливать действие β-блокаторов на снижение АД, ЧСС, сократимость миокарда и AV-проводимость. Может возникать увеличение отрицательного инотропного и хронотропным эффектов, поэтому указанные лекарственные средства не рекомендуется назначать в пациентам, которые лечатся β-блокаторами (см. Раздел «Противопоказания»).

Не рекомендуется одновременное применение.

Ивабрадин. Препараты, удлиняющие интервал QT:

• кардиоваскулярные: хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон;

• некардиоваскулярни: пимозид, зипразидон, сертиндол, Мефлоквин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин внутривенный.

Следует избегать одновременного применения ивабрадина и кардиоваскулярных и некардиоваскулярних препаратов, удлиняющих интервал QT, поскольку уменьшение ЧСС может усилить пролонгации интервала QT. При необходимости такой комбинации следует обеспечить тщательный мониторинг сердечной деятельности.

Грейпфрутовый сок: одновременный прием грейпфрутового сока и ивабрадина вдвое увеличивает концентрацию последнего в плазме крови. Должны избегать употребления грейпфрутового сока.

Метопролол. Необходимо избегать таких комбинаций с метопрололом:

• Производные барбитуратовой кислоты (данные по пентобарбитала) стимулируют метаболизм метопролола путем индукции ферментов. При одновременном применении с фенобарбиталом наблюдалось снижение концентрации метопролола в плазме в сочетании со снижением клинической эффективности (ускоренный метаболизм в печени).

• Антигипертензивные препараты центрального действия (например, клонидин).

• Необходимо избегать резкого прекращения лечения антигипертензивим средством центрального действия, поскольку может наблюдаться значительное повышение АД. Внезапная отмена, особенно если она происходит перед отменой β-блокатора, повышает риск возникновения «рикошетной артериальной гипертензии».

• Одновременное применение клонидина с неселективным блокатором β-адренорецепторов и, возможно, с селективным блокатором β-адренорецепторов повышает риск рикошетной артериальной гипертензии. В случае одновременного применения клонидина с β-блокаторами прием клонидина необходимо продолжать в течение некоторого времени после отмены β-блокатора.

• Антиаритмические препараты I класса (например, хинидин, токаинид, прокаинамид, аймалин, амиодарон, флекаинид и дизопирамид). Прием β-блокаторов может увеличивать отрицательный инотропный эффект антиаритмических средств и их влияние на время внутрипредсердной проводимости. В частности, у больных с дисфункцией синусового узла одновременное применение амиодарона может вызвать дополнительные электрофизиологические эффекты, в том числе брадикардия, остановка синусового узла и AV-блокаду. Амиодарон имеет очень долгий период полувыведения (примерно 50 дней). Это означает, что эффекты взаимодействия могут возникать в течение длительного времени после прекращения приема амиодарона. Антиаритмические препараты, такие как хинидин, токаинид, прокаинамид, аймалин, амиодарон, флекаинид и дизопирамид, могут усиливать влияние метопролола на ЧСС и AV-проводимость.

Комбинации, требующие осторожности при применении.

Ивабрадин. Салуретики (тиазидные и петлевые): гипокалиемия повышает риск развития аритмии. Ивабрадин может вызвать брадикардии, сочетание которой с гипокалиемии может спровоцировать аритмию тяжелой степени, особенно у пациентов с синдромом удлиненного интервала QT, как врожденного, так и вызванного лекарственными средствами.

Ингибиторы CYP3A4 умеренного действия (например флуконазол): одновременное применение с ивабрадином может быть начато с дозы 2,5 мг дважды в день, если ЧСС в состоянии покоя> 70 уд / мин. Необходимо проводить мониторинг ЧСС.

Стимуляторы CYP3A4 - рифампицин, барбитураты, фенитоин, зверобой (Hypericum perforatum). Одновременное применение этих препаратов с ивабрадином может привести к уменьшению концентрации последнего и его эффективности, в результате чего возникнет необходимость корректировать дозу ивабрадина. Поэтому применение зверобоя необходимо ограничить во время лечения ивабрадином.

Метопролол. Метопролол метаболизируется системой CYP2D6 цитохрома P450.

Вещества, которые индуцируют или ингибируют ферменты, могут влиять на концентрацию метопролола в плазме крови.

• Рифампицин снижает концентрацию метопролола в плазме.

• Циметидин, алкоголь и гидралазин могут повышать концентрацию метопролола в плазме крови.

• Вещества, подавляющие CYP2D6, например селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, такие как пароксетин, флуоксетин и сертралин, а также дифенгидрамин, гидроксихлороквин, целекоксиб, тербинафин, нейролептические средства (например хлорпромазин, трифлупромазин, хлорпротиксен) и возможно пропафенон могут повышать концентрацию метопролола в плазме крови.

Сообщалось о угнетающий эффект на CYP2D6 таких антиаритмических средств, как амиодарон и хинидин.

Метопролол может уменьшать выведение других препаратов, например лидокаина.

У больных при приеме блокаторов β-адренорецепторов применение ингаляционных анестетиков может вызвать усиление брадикардии.

В начале лечения нижеприведенными лекарственными средствами возможно снижение дозы метопролола:

• нитраты могут усиливать гипотензивное действие метопролола;

• наперстянка пурпурная (дигоксин) в комбинации с блокаторами β-адренорецепторов может увеличивать время AV проводимости и вызывать брадикардию;

• блокаторы β-адренорецепторов (например глазные капли) или ингибиторы МАО (MAO): необходимо контролировать состояние пациентов, которые одновременно применяют их с метопрололом. Одновременное применение β-адренорецепторов может привести к развитию брадикардии и усиление гипотензивного эффекта;

• адреналин: если при определенных условиях адреналин был назначен пациентам, принимающим β-адреноблокаторы, необходимо принять во внимание, что кардиоселективность β-блокаторы значительно меньшей степени влияют на АД при введении адреналина, чем неселективные β-блокаторы;

• парасимпатомиметики: одновременное применение может вызвать длительную брадикардию;

• нестероидные противовоспалительные / противоревматические препараты (НПВП): при одновременном применении с НПВП, такими как индометацин, возможно ослабление антигипертензивного эффекта метопролола;

• инсулин и пероральные противодиабетические средства: метопролол может усиливать гипогликемический эффект, и симптомы гипогликемии могут быть замаскированы, поэтому дозу пероральных противодиабетических средств необходимо откорректировать.

Комбинации, которые следует принимать во внимание.

Ивабрадин. Исследования показали отсутствие клинически значимого влияния следующих лекарственных средств на фармакокинетику и фармакодинамику ивабрадина: ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол), силденафил, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин), дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (амлодипин, лацидипином), дигоксин и варфарин. Исследования также доказали, что ивабрадин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина и варфарина, а также на фармакодинамику аспирина.

Клинические исследования подтвердили безопасность применения ивабрадина с препаратами, которые применяются в общей практике: ингибиторами АПФ, антагонистами ангиотензина II, β-блокаторами, диуретиками, антагонистами альдостерона, нитратами короткого и длительного действия, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, фибратами, ингибиторами протонной помпы, пероральных противодиабетических средств, аспирином и другими антикоагулянтами.

Цитохром P450 3A4 (CYP3A4). Ивабрадин метаболизируется только с помощью цитохрома CYP3A4 и очень слабым ингибитором этого цитохрома. Ивабрадин не влияет на метаболизм и концентрацию в плазме крови других производных CYP3A4 (слабых, умеренных и сильных ингибиторов). Ингибиторы и стимуляторы CYP3A4 могут взаимодействовать с ивабрадином, что имеет клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетику. Исследование взаимодействия подтвердили, что ингибиторы CYP3A4 повышают концентрацию ивабрадина в плазме крови, в то время как индукторы CYP3A4 снижают ее. Увеличение концентрации ивабрадина в плазме крови может повысить риск развития чрезмерной брадикардии.

Метопролол.

• С трициклическими антидепрессантами и нейролептическими средствами: усиление антигипертензивного действия и риска развития ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

• С мефлохином: риск развития чрезмерной брадикардии (аддитивный эффект).

• С дипиридамолом (в): усиление антигипертензивного действия.

• С α-блокаторами, которые применяются в урологической практике (альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин): увеличение гипотензивного эффекта, велик риск развития ортостатической гипотензии.

• С эрготамином: усиление вазоконстрикторного эффекта.

• С миорелаксантами: курареподобные миорелаксанты (за счет усиления блокады нейромышечной передачи).

• С флоктафенином: β-блокаторы могут препятствовать компенсаторным сердечно-сосудистым реакциям, возникающих в ответ на артериальную гипотонию, шок, вызванные флоктафенином.

• С антацидами: наблюдалось увеличение концентрации метопролола в плазме крови при одновременном применении с антацидами.

Особенности применения

Особые предостережения

Недостаточный благоприятное влияние на клинические исходы заболевания у пациентов с симптоматической хронической стабильной стенокардией. Импликор^® показан только для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии, так как лечение ивабрадином не продемонстрировали благоприятного влияния на снижение риска развития сердечно-сосудистых событий (таких как инфаркт миокарда или смерть в результате сердечно-сосудистых событий).

Измерение ЧСС. При определении ЧСС в состоянии покоя перед началом лечения и в случае необходимости проведения титрования дозы у пациентов, принимающих ивабрадин, следует проводить серийные измерения ЧСС, ЭКГ или круглосуточный амбулаторный мониторинг. Это также касается пациентов с низким уровнем ЧСС, особенно если ЧСС снижается уд / мин, или после уменьшения дозы (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Аритмии. Импликор^® не рекомендуется применять пациентам с фибрилляцией предсердий и другими видами аритмий, которые влияют на функцию синусового узла.

У пациентов, принимающих ивабрадин, повышается риск развития фибрилляции предсердий. Фибрилляция предсердий возникает чаще у пациентов, которые одновременно принимают амиодарон или сильнодействующие антиаритмические лекарственные средства I класса. Во время лечения лекарственным средством Импликор^® рекомендуется клинический мониторинг состояния пациентов с целью своевременной диагностики развития мерцательной аритмии (пароксизмальной или ПЕРСИСТИРУЮЩЕЙ) с проведением ЭКГ-мониторинга, если это клинически обосновано (ухудшение симптомов стенокардии, пальпитация, нерегулярный пульс). Пациенты должны знать признаки и симптомы фибрилляции предсердий и о необходимости сообщать врачу в случае их возникновения. Если во время лечения возникает фибрилляция предсердий, следует тщательно взвесить целесообразность продолжения терапии ивабрадином с учетом соотношения «польза / риск».

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), нарушениями внутрижелудочковой проводимости (блокада левой ножки пучка Гиса, блокада правой ножки пучка Гиса) и желудочковой десинхронизацией должны находиться под тщательным наблюдением.

Пациенты с низкой ЧСС. Не следует назначать ивабрадин пациентам, у которых ЧСС в состоянии покоя до начала лечения составляет уд / мин. Если во время терапии лекарственным средством Импликор^® ЧСС в покое снижается уд / мин или пациент испытывает симптомы брадикардии (головокружение, слабость, артериальная гипотензия), дозу необходимо постепенно уменьшить, применяя отдельные компоненты препарата и обеспечивая пациенту оптимальную дозу метопролола или прекратить прием препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Комбинация с блокаторами кальциевых каналов. Применять Импликор^® вместе с блокаторами кальциевых каналов, которые уменьшают ЧСС, такими как верапамил или дилтиазем, противопоказано.

Хроническая сердечная недостаточность. Лечение ивабрадином возможно только при условии, если СН является стабильной. Больным ХСН IV функционального класса по классификации NYHA Импликор^® следует применять с осторожностью из-за ограниченного количества данных по этой популяции.

Инсульт. Импликор^® не следует назначать больным сразу же после перенесенного инсульта, потому что исследования по ивабрадином не проводились с участием таких пациентов.

Функция зрения. В случае возникновения каких-либо непредвиденного нарушения визуальной функции лечения Импликор^® необходимо прекратить. С осторожностью следует назначать пациентам с пигментным ретинитом.

Меры предосторожности при применении.

Прекращения лечения. Необходимо избегать резкой отмены лечения β-адренорецепторов, особенно у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС). Отмена препарата Импликор^® должна немедленно сопровождаться переводом пациента на оптимальную дозу метопролола. Прием ивабрадина может быть прекращено. Далее дозирования метопролола следует снижать постепенно, желательно в течение как минимум двух недель, а при необходимости начать заместительную терапию. Если у пациента появляются какие-либо симптомы, необходимо снижать дозу более медленно.

Пациенты с артериальной гипотонией. Пациентам с артериальной гипотонией легкой и средней степени Импликор^® следует применять с осторожностью. Импликор^® противопоказан пациентам с тяжелой артериальной гипотензии (АД

Фибрилляция предсердий. Кардиоаритмии. Проводить DC-кардиоверсию (которая не является неотложной) рекомендуется не ранее чем через 24 часа после последнего приема ивабрадина.

Пациенты, имеющие пролонгированный интервал QT врожденного генеза или принимающих препараты, которые удлиняют интервал QT. Таким больным следует избегать применения лекарственного средства Импликор^® (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В случае необходимости назначения вышеупомянутым пациентам рекомендуется проводить тщательный кардиологический мониторинг. Уменьшение ЧСС в результате применения ивабрадина может усилить удлинение интервала QT, что может вызвать аритмии тяжелой степени, в том числе пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Пациенты с артериальной гипертензией, требующих изменений в лечении. В случае внедрения изменений в терапии пациентов с ХСН при применении ивабрадина АО следует контролировать через определенные промежутки времени.

Бронхиальная астма и хронические обструктивные заболевания легких (ХОБЛ). Больным бронхиальной астмой и ХОБЛ рекомендуется принимать препарат с осторожностью. В случае необходимости возможно одновременное применение с бронхолитиками, которые селективно стимулируют β2-адренорецепторы, например с тербуталином. Если пациент уже принимает селективный стимулятор β2-адренорецепторов, иногда может потребоваться коррекция дозы.

Тяжелое заболевание периферических артерий. В случае ухудшения состояния больных (болезнь или синдром Рейно, артериит или хронический облитерирующий эндартериит нижних конечностей) лечения Импликор^® следует прекратить и подобрать дозы компонентов в отдельности. Предпочтение следует отдавать кардиоселективным β-блокаторам с частичной активностью агониста β-рецепторов и назначать с осторожностью.

Феохромоцитома. При наличии или подозрении на феохромоцитомой пациентам следует назначать β-адреноблокаторы всегда в сочетании с α-адренорецепторов.

Сахарный диабет. С осторожностью рекомендуется назначать Импликор^® пациентам с сахарным диабетом, особенно тем, кто принимает инсулин или пероральные сахароснижающие средства. Рекомендуется сообщить пациентам с сахарным диабетом, β-блокаторы могут маскировать тахикардию, вызванную гипогликемией. Однако другие симптомы гипогликемии, такие как сонливость и потливость, не обязательно будут подавленными, и возможно возникновение повышенного потоотделения.

Стенокардия Принцметала. Применение β-блокаторов может увеличить количество и продолжительность приступов у больных стенокардией Принцметала. Применение кардиоселективных β1-блокаторов возможно при легких и ассоциированных формах заболевания при условии одновременного назначения вазодилататора.

Псориаз. Сообщалось об обострении псориаза на фоне приема β-блокаторов. Пациентам с псориазом или его проявлениями в анамнезе следует назначать β-блокаторы только после тщательного определения преимуществ лечения перед существующими рисками.

Тиреотоксикоз. Прием β-блокаторов может маскировать симптомы тиреотоксикоза.

Общая анестезия. В случае длительного применения β-блокатора перед хирургическим вмешательством его не следует отменять рутинным способом. Снижение способности сердца отвечать на адренергичну стимуляцию увеличивает риски, связанные с хирургическим вмешательством и общей анестезией. Перед любыми хирургическими вмешательствами, требующих проведения общей анестезии, необходимо сообщить анестезиологу, что пациент принимает β-блокатор. Если перед оперативным вмешательством отмена β-блокатора считается необходимым, ее следует выполнить постепенно и завершить за 48 часов до общей анестезии.

Пациенты пожилого возраста. Во время лечения β-блокаторами необходимо проводить тщательный мониторинг состояния пациентов пожилого возраста по поводу чрезмерного снижения АД или ЧСС, что может привести недостаточное кровенаполнения жизненно важных органов.

Аллергические реакции. Препарат рекомендуется с осторожностью назначать пациентам, у которых ранее были реакции гиперчувствительности тяжелой степени, и пациентам, которые принимают десенсибилизирующее терапию из-за риска возникновения более тяжелых анафилактических реакций. Метопролол может повышать чувствительность к аллергенам и тяжесть анафилактических реакций. У некоторых пациентов, которые лечатся β-адренорецепторов, терапия адреналином не всегда вызывает терапевтический эффект.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Женщины детородного возраста. Во время лечения женщинам детородного возраста следует применять надлежащие меры контрацепции.

Беременность. Учитывая имеющиеся данные по каждому из компонентов фиксированной комбинации, Импликор^® противопоказан в период беременности.

Кормления грудью. Импликор^® противопоказан в период кормления грудью.

Фертильность. Клинические данные о влиянии лекарственного средства Импликор^® на фертильность отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Согласно имеющимся данным по каждому из компонентов, Импликор^® может влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациентов следует предупредить о том, что ивабрадин может вызвать временное возникновение зрительных феноменов, преимущественно в виде фосфен (см. Раздел «Побочные реакции»). Ивабрадин не влияет на способность использовать механизмы.

Метопролол: пациентов необходимо предупредить о возможном возникновении головной боли, головокружения или усталости. Эти эффекты могут усиливаться в случае одновременного приема алкоголя или перехода на другой препарат.

Способ применения и дозы

Импликор^®Назначают взрослым.

Импликор^®Рекомендуется принимать внутрь по одной таблетке два раза в сутки: утром и вечером во время еды. Концентрация метопролола повышается в случае его приема во время еды (см раздел. «Фармакокинетика»). Это следует учитывать у пациентов, принимавших метопролол натощак и переходят на Импликор ^®.

Импликор^®Необходимо назначать пациентам, состояние которых контролируется применением стабильных доз отдельных компонентов препарата и когда доза метопролола является оптимальной.

Решение о титрования дозы рекомендуется принимать при наличии результатов серийных измерений ЧСС, ЭКГ или круглосуточного амбулаторного мониторинга, также необходимо выполнить титрование отдельно метопролола и ивабрадина, следя за тем, чтобы дозы метопролола и ивабрадина были оптимальными. Если во время лечения ЧСС снижается уд / мин в состоянии покоя или пациент испытывает симптомы, которые являются проявлениями брадикардии (головокружение, слабость или артериальная гипотензия), необходимо уменьшить дозу метопролола и ивабрадина отдельно, убедившись, что пациент получает оптимальную дозу метопролола. После снижения дозы следует контролировать ЧСС (см. Раздел «Особенности применения»). Прием препарата необходимо прекратить, если ЧСС остается уд / мин или если симптомы брадикардии продолжаются, несмотря на уменьшение дозы.

Пациенты с почечной недостаточностью. Пациенты с почечной недостаточностью, у которых клиренс креатинина> 15 мл/мин, не требуют коррекции дозы (см. Раздел «Фармакокинетика»). Импликор^® следует назначать с осторожностью больным с клиренсом креатинина 15 мл/мин.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Импликор^® можно назначать пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени. С осторожностью назначают пациентам с умеренной печеночной недостаточностью. Импликор^® противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени (см. Разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста. Импликор^® можно назначать пациентам пожилого возраста, но с осторожностью (см. Раздел «Особенности применения»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Импликор^® детям (18 лет) не исследовались. Данные отсутствуют.

Передозировка

Информация о передозировке лекарственного средства Импликор^® у людей отсутствует.

Симптомы. Передозировка ивабрадином может привести к тяжелой и продолжительной брадикардии. Интоксикация вследствие передозировки метопрололом может привести к развитию тяжелой гипотензии, синусовой брадикардии, AV блокады, сердечной недостаточности, кардиогенного шока, остановки сердца, бронхоспазма, нарушение сознания, коме, тошноты, рвоты и цианоза. Симптомы могут ухудшиться при одновременном применении алкоголя, лекарственных средств влияющих на АО, хинидина или барбитуратов. Первые симптомы обычно проявляются через 20 минут - 2:00 после приема препарата.

Лечение. В дополнение к общим мерам (промывание желудка, которое может быть целесообразным в течение 4:00 после приема, и в случае тяжелой интоксикации, прием активированного угля) пациента необходимо перевести в палату интенсивной терапии, где можно установить контроль жизненно важных функций организма. В случае тяжелой брадикардии необходимо симптоматическая терапия. При наличии брадикардии с низкой гемодинамической толерантности можно рассмотреть симптоматическое лечение, включая введение препаратов, стимулирующих β-адренорецепторы, как изопреналин. При необходимости проводят временную электрическую стимуляцию сердца. К потенциальным антидотов метопролола относят: внутривенно орципреналин (0,5 - 1 мг), внутривенно атропин (0,5 - 2 мг) и в начале, внутривенно глюкагон (1 - 5 мг, максимальная доза - 10 мг). Кроме того, можно рекомендовать использование β-симпатомиметиков в соответствующих дозах в зависимости от массы тела и необходимого эффекта (например, добутамин, изопреналин, орципреналин и адреналин). Могут потребоваться дозы, выше рекомендованных терапевтические. Медленное введение диазепама рекомендовано при наличии припадков.

Побочные реакции

Профиль безопасности лекарственного средства Импликор ^®, который приведен ниже, состоит из имеющихся данных по отдельным компонентам препарата.

Во время лечения ивабрадином и метопрололом отдельно наблюдались нижеприведенные побочные реакции с такой частотой возникновения: очень часто (³ 1/10) часто (³ 1/100, ³ 1/1000, ³ 1/10000,

Со стороны системы крови и лимфатической системы. Эозинофилия: ивабрадин - нечасто; тромбоцитопения: метопролол - редко; лейкопения: метопролол - очень редко.

Со стороны иммунной системы. Обострение псориаза: метопролол - редко.

Со стороны метаболизма и обмена веществ. Гиперурикемия: ивабрадин - нечасто; гипогликемия: метопролол - редко.

Со стороны п сих ики. Депрессия: метопролол - нечасто; кошмарные сновидения, необычные сновидения: метопролол - часто; нервозность: метопролол - редко; тревога: метопролол - редко; спутанность сознания: метопролол - нечасто; галлюцинации: метопролол - нечасто; деперсонализация: метопролол - очень редко.

Со стороны нервной системы. Головная боль: ивабрадин - часто, метопролол - часто; амнезия: метопролол - очень редко; снижение бдительности, нарушение сознания: метопролол - нечасто; сонливость: метопролол - часто; бессонница: метопролол - часто; головокружения ивабрадин - часто, метопролол - часто; обморок: ивабрадин - нечасто *, метопролол - редко; парестезии: метопролол - нечасто; ступор: метопролол - редко.

Со стороны органов зрения. Зрительные феномены (фосфен): ивабрадин - очень часто; размытое зрение: ивабрадин - часто; нарушения зрения: ивабрадин - нечасто *, метопролол - редко; ксерофтальмия: метопролол - очень редко; сухость глаз: метопролол - нечасто; раздражение слизистой оболочки глаз: метопролол - нечасто; снижение слезоотделения: метопролол - редко; диплопия: ивабрадин - нечасто *; конъюнктивит: метопролол - редко.

Со стороны органов слуха и лабиринта. Вертиго: ивабрадин - нечасто; звон в ушах: метопролол - редко; нарушения слуха, гипакузия: метопролол - очень редко; глухота: метопролол - очень редко.

Со стороны сердца. Брадикардия: ивабрадин - часто, метопролол - часто; АВ-блокада I степени (на ЭКГ - удлинение интервала РQ): ивабрадин - часто; АВ-блокада I степени: метопролол - нечасто; желудочковая экстрасистолия: ивабрадин - часто; пальпитация: ивабрадин - нечасто, метопролол - часто; наджелудочковая экстрасистолия: ивабрадин - нечасто; фибрилляция предсердий ивабрадин - часто; АВ-блокада II степени: ивабрадин - очень редко; АВ-блокада III степени: ивабрадин - очень редко; синдром слабости синусового узла: ивабрадин - очень редко; сердечная недостаточность: метопролол - нечасто; кардиогенный шок: метопролол - нечасто; усиление приступов стенокардии: метопролол - очень редко; аритмии: метопролол - редко; нарушение сердечной проводимости: метопролол - редко; боль в груди: метопролол - редко.

Со стороны сосудистой системы. Неконтролируемый артериальное давление: ивабрадин - часто; гипотензия (возможно связана с брадикардией): ивабрадин - нечасто *; ортостатическая гипотензия (с обмороком): метопролол - часто; похолодание конечностей метопролол - часто; болезнь Рейно: метопролол - часто; сухая гангрена (у пациентов с тяжелыми формами нарушения периферического кровообращения): метопролол - очень редко; перемежающаяся хромота: метопролол - нечасто; снижение АД: метопролол - редко.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Одышка: ивабрадин - нечасто; бронхоспазм (также у больных без ХОБЛ): метопролол - нечасто; ринит: метопролол - редко; одышка при нагрузке: метопролол - часто.

Со стороны пищеварительной системы. Тошнота: ивабрадин - нечасто, метопролол - часто; запор: ивабрадин - нечасто, метопролол - часто; диарея: ивабрадин - нечасто, метопролол - часто; боль в животе: ивабрадин - нечасто *, метопролол - часто; рвоты: метопролол - часто; сухость во рту: метопролол - редко; дисгевзия: метопролол - редко; ретроперитонеальный фиброз: метопролол - очень редко.

Со стороны пищеварительной системы. Гепатит: метопролол - очень редко; нарушение функции печени: метопролол - редко; нарушение функции печени метопролол - редко.

СоСтороны кожи и ее производных. Ангионевротический отек: ивабрадин - нечасто *; высыпания: ивабрадин - нечасто *, метопролол - нечасто; дистрофия кожи: метопролол - нечасто; эритема: ивабрадин - редко *; зуд: ивабрадин - редко *; крапивница: ивабрадин - редко *, метопролол - нечасто; гипергидроз: метопролол - нечасто; алопеция: метопролол - редко; фотосенсибилизация: метопролол - очень редко; псориаз, псориазиформний сыпь: метопролол - редко.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани. Мышечные спазмы: ивабрадин - нечасто, метопролол - редко; артралгия: метопролол - очень редко; мышечная слабость: метопролол - редко; мышечные судороги: метопролол - редко.

Осложнения общего характера. Астения (вероятно, связана с брадикардией): ивабрадин - нечасто *; усталость: ивабрадин - нечасто *, метопролол - очень часто; недомогания (вероятно, связано с брадикардией): ивабрадин - редко *; отеки метопролол - нечасто; увеличение веса: метопролол - редко.

Исследования. Повышение уровня креатинина в плазме крови: ивабрадин - нечасто; удлинение интервала QT на ЭКГ: ивабрадин - нечасто; повышение уровня трансаминаз: метопролол - редко.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Сексуальная дисфункция / импотенция: метопролол - редко; нарушение либидо: метопролол - часто; болезнь Пейрони: метопролол - очень редко.

ЧастотаПроявлений побочных реакций, выявленных с помощью спонтанных сообщений, рассчитанная по данным клинических исследований.

Описание некоторых побочных реакций.

Зрительные феномены (фосфен) наблюдались в 14,5% пациентов в виде временного повышения яркости на ограниченном участке поля зрения. Обычно их возникновения обусловлено внезапным изменением интенсивности света. Фосфен также описывают как ореол, декомпозиции изображения (стробоскопический и калейдоскопический эффекты), яркие цветные вспышки или многократное изображение (персистенция сетчатки). Фосфен возникают преимущественно в течение двух первых месяцев лечения и могут повторяться позже. Сообщалось основном о легкой или умеренной интенсивности фосфен. Все фосфен проходили во время лечения или после его прекращения, большинство (77,5%) - в течение терапии. Менее 1% пациентов нуждались изменений обычной деятельности или отмены лечения из-за возникновения фосфен.

Брадикардия наблюдалась у 3,3% пациентов, особенно в течение первых 2 - 3 месяцев от начала лечения. Тяжелой формой брадикардии с ЧСС ≤ 40 уд / мин имели 0,5% пациентов.

Срок годности

30 месяцев.

Условия хранения

Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 14 таблеток в блистере из алюминиевой фольги и ПВХ / ПВДХ-пленки; по 4 или 8 блистеров в коробке из картона.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Лаборатории Сервье Индастри / Les Laboratoires Servier Иndustrie.

Адрес

905 рут де Саран, 45520 Жиди, Франция / 905 route de Saran, 45520 Gidy, France.

Заявитель

ЛЕ Лаборатуар СЕРВЬЕ / Les Laboratoires Servier.

Местонахождение заявителя.

50, рю Карно, 92284 Сюрен Седекс, Франция / 50, rue Carnot, 92284 Suresnes Сedex, France.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины