ИВАКАРД®

Состав

Действующее вещество: ivabradine;

1 таблетка содержит 5 мг или 7,5 мг ивабрадина (в виде ивабрадина гидрохлорида);

Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный; мальтодекстрин; кремния диоксид коллоидный безводный; лактоза, моногидрат; магния стеарат;

Оболочка (Опадрай II оранжевый 31F240016): лактоза, моногидрат; титана диоксид (Е 171); гипромеллоза; макрогол 4000; железа оксид желтый (Е 172); железа оксид красный (Е 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Таблетки 5 мг – овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светлого оранжево-розового цвета, с риской на одной стороне;

Таблетки 7,5 мг – круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светлого оранжево-розового цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Кардиологические средства. Другие кардиологические средства.

Код АТX С01Е В17.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Ивабрадин является средством, замедляющим частоту сердечных сокращений (ЧСС), влияя на водителя ритма сердца путем селективного и специфического ингибирования потоков Иf (ионных f каналов); контролирует спонтанную диастолическую деполяризацию на уровне синусового узла, регулируя ЧСС. Сердечные эффекты являются специфическими для синусового узла, не влияют на время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также на сократительную способность миокарда и реполяризацию желудочков.

Ивабрадин может взаимодействовать с потоком Иh сетчатки глаза, сходным по структуре с Иf каналами синусового узла сердца. Он участвует в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия за счет изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. При провоцирующих обстоятельствах (например, резкое изменение интенсивности освещения) частичное ингибирование потока Иh ивабрадином может привести к неожиданному возникновению у пациентов зрительных феноменов. Зрительные феномены (фосфены) описываются как преходящие световые вспышки в ограниченном участке поля зрения (см. раздел «Побочные реакции»).

Фармакодинамическое действие

Основным фармакодинамическим действием ивабрадина у людей является специфическое зависимое от дозы уменьшение ЧСС. Анализ уменьшения ЧСС в дозах до 20 мг дважды в сутки выявил тенденцию к достижению эффекта плато, что снижает риск развития выраженной брадикардии менее 40 уд/мин (см. раздел «Побочные реакции»).

В обычных рекомендуемых дозах степень уменьшения скорости ЧСС составляет примерно 10 уд/мин в состоянии покоя и при физической нагрузке. Это приводит к уменьшению рабочей нагрузки сердца и потребности миокарда в кислороде. Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократительную способность миокарда (не вызывает отрицательный инотропный эффект) или реполяризацию желудочков:

- в клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не оказывал влияния на время проведения импульсов по предсердно-желудочковым или внутрижелудочковым проводящим путям, а также на скорректированные интервалы QT;

- у пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) составляет 30–45 %) ивабрадин не оказывал какого-либо отрицательного влияния на показатели ФВЛЖ.

Клиническая эффективность и безопасность

Антиангинальный и антиишемический эффекты ивабрадина были изучены в 5 двойных слепых рандомизированных исследованиях (три – по сравнению с плацебо, и по одному – в сравнении с атенололом и амлодипином). В этих исследованиях принимали участие 4111 пациентов с хронической стабильной стенокардией, из которых 2617 получали ивабрадин.

Доказана эффективность ивабрадина в дозе 5 мг 2 раза в сутки по показателям тестов с физической нагрузкой уже после 3–4 недель лечения. Эффективность была подтверждена и для дозы 7,5 мг дважды в сутки. Особенно, дополнительный эффект дозы выше 5 мг дважды в сутки был установлен в сравнительном исследовании с атенололом: общее время выполнения физической нагрузки увеличилось примерно на 1 минуту через 1 месяц применения ивабрадина в дозе 5 мг дважды в сутки, при этом после дополнительного 3 месячного курса приема ивабрадина в дозе 7,5 мг дважды в сутки внутрь отмечен дальнейший прирост этого показателя на 25 секунд. В этом исследовании антиангинальная и антиишемическая активность ивабрадина подтвердилась для пациентов в возрасте от 65 лет. В перекрестных исследованиях эффективность ивабрадина при применении в дозах 5 мг и 7,5 мг дважды в сутки отмечалась в отношении всех показателей нагрузочных проб (общая продолжительность физической нагрузки, время до появления лимитирующей стенокардии, время до начала развития приступа стенокардии и время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм), а также сопровождалась уменьшением частоты приступов стенокардии примерно на 70 %. Применение ивабрадина дважды в сутки обеспечивало постоянную терапевтическую эффективность в течение 24 часов.

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 889 пациентов, принимавших ивабрадин, показана дополнительная эффективность ивабрадина в отношении всех показателей нагрузочных проб при добавлении к максимальной дозе атенолола (50 мг) на спаде терапевтической активности (через 12 часов после приема внутрь).

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании при участии 725 пациентов не выявлено улучшение показателей эффективности ивабрадина при добавлении к максимальной дозе амлодипина 10 мг на спаде терапевтической активности (через 12 часов после приема внутрь), в то время как на максимуме активности амлодипина (через 3–4 часа после приема внутрь) дополнительная эффективность ивабрадина была доказана.

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании при участии 1277 пациентов ивабрадин показал статистически значимую дополнительную эффективность в ответ на лечение (показано как уменьшение, по крайней мере, на 3 приступа стенокардии в неделю и/или удлинение времени депрессии сегмента ST на 1 мм, по крайней мере, на 60 секунд при нагрузке на беговой дорожке) максимальной дозой амлодипина 5 мг или нифедипина GITS 30 мг на спаде терапевтической активности (через 12 часов после приема ивабрадина внутрь) в течение 6‑недельного периода лечения (отношение шансов [Odds Ratio] =1,3; 95 % ДИ (доверительный интервал) [1,0–1,7]; р=0,012). Ивабрадин не показал дополнительного влияния на вторичные результаты параметров нагрузки на спаде активности, в то время как дополнительная активность присутствовала на максимуме эффективности (через 3–4 часа после применения ивабрадина внутрь).

В исследованиях клинической эффективности ивабрадина его терапевтическое действие полностью сохранялось на протяжении 3–4 месяцев терапии. Во время лечения признаки развития фармакологической толерантности (потери эффективности) отсутствовали, а после прекращения лечения синдром отмены не отмечался. Антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина проявлялись в виде дозозависимого снижения ЧСС и значительного снижения двойного произведения (ДП) ЧСС – артериального давления (ЧСС х систолическое артериальное давление [САД]) в состоянии покоя и при физической нагрузке. Влияние ивабрадина на артериальное давление (АД) и резистентность периферических сосудов было минимальным и не имело клинического значения.

Исследование продолжительностью 1 год при участии 713 пациентов подтвердило устойчивый эффект ивабрадина по снижению ЧСС и продемонстрировало отсутствие влияния ивабрадина на метаболизм глюкозы и липидов.

У больных сахарным диабетом (n=457) была подтверждена антиишемическая и антиангинальная эффективность и безопасность применения ивабрадина.

В широкомасштабном исследовании BEAUTIFUL по изучению заболеваемости и летальности при участии 10917 пациентов с ишемической болезнью сердца и дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ %) ивабрадин назначали на фоне оптимальной базисной терапии (86,9 % пациентов получали блокаторы β-адренорецепторов). Основным критерием эффективности (первичная комбинированная конечная точка) было сочетание сердечно-сосудистого летального исхода, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда (ИМ) или госпитализации по поводу возникновения или ухудшения сердечной недостаточности. Результаты исследования не показали отличие в скорости первичного составного исхода в группе ивабрадина по сравнению с группой плацебо (относительный риск [HR-hazard ratio] ивабрадин/плацебо 1,00; р=0,945), так и при анализе данных подгруппы пациентов с ЧСС ≥70 уд/мин (HR 0,91; p=0,17). Однако в группе больных с ЧСС ≥70 уд/мин, принимавших ивабрадин, частота госпитализаций в связи с летальным и нелетальным ИМ уменьшилась на 36 % (p=0,001), а реваскуляризации коронарных сосудов – на 30 % (p=0,016).

В ретроспективной подгруппе пациентов с симптоматической стенокардией при рандомизации (n=1507) не было выявлено сигнала безопасности в отношении сердечно-сосудистого летального исхода, госпитализации по поводу острого ИМ или сердечной недостаточности (ивабрадин 12,0 % по сравнению с 15,5 % плацебо; р=0,05). Снижение частоты госпитализаций в связи с летальным и нелетальным ИМ было еще более существенным (HR 73 %; p=0,002) в группе пациентов с лимитирующей стенокардией и ЧСС ≥70 уд/мин.

В широкомасштабном исследовании SIGNIFY по изучению заболеваемости и летальности при участии 19102 пациентов с ишемической болезнью сердца без клинических значимых признаков сердечной недостаточности (ФВЛЖ >40 %) ивабрадин назначали на фоне оптимальной базисной терапии. В этом исследовании применялась терапевтическая схема с высшей дозировкой, чем рекомендованная (начальная доза 7,5 мг 2 раза в сутки (5 мг 2 раза в сутки для пациентов старше 75 лет)), которая затем титровалась до 10 мг 2 раза в сутки и не оказала существенного влияния на комбинированную первичную конечную точку (летальный исход вследствие сердечно-сосудистой причины или развитие нелетального ИМ) в группе ивабрадина по сравнению с группой плацебо (относительный риск ивабрадин/плацебо 1,08; р=0,197). Частота развития брадикардии в группе пациентов, получавших ивабрадин, составила 17,9 % (2,1 % в группе плацебо). Во время исследования 7,1 % пациентов получали верапамил, дилтиазем или ингибиторы CYP3A4 сильного действия.

У пациентов со стенокардией класса II или выше по классификации CCS было выявлено небольшое статистически значимое увеличение количества случаев наступления комбинированной конечной точки при применении ивабрадина (n=12049) (годовые темпы 3,4 % по сравнению с 2,9 %, HR ивабрадин/плацебо 1,18; р=0,018), чего не наблюдалось в подгруппе пациентов со стенокардией класса I и выше по классификации CCS (n=14286) (HR ивабрадин/плацебо 1,11; р=0,110).

Доза, превышающая рекомендованную, не объяснила в полной мере эти результаты.

Исследование SHIFT было большим многоцентровым международным рандомизированным двойным слепым контролируемым исследованием при участии 6505 взрослых пациентов со стабильной хронической сердечной недостаточностью (в течение 4 недель и дольше) II-IV класса NYHA с уменьшенной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ ≤35 %) и ЧСС ≥70 ударов в минуту в состоянии покоя. Пациенты получали стандартную терапию, включающую применение блокаторов β-адренорецепторов (89 %), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и/или антагонистов рецепторов ангиотензина II (91 %), диуретиков (83 %) и антагонистов альдостерона (60 %). В группе ивабрадина 67 % пациентов получали препарат в дозе 7,5 мг дважды в день. Средняя продолжительность наблюдения составляла 22,9 месяца. Лечение ивабрадином сопровождалось средним уменьшением ЧСС на 15 ударов в минуту по сравнению с исходным значением 80 ударов в минуту. Разница в ЧСС между ивабрадином и плацебо составляла 10,8 удара в минуту в течение 28 дней, 9,1 удара в минуту в течение 12 месяцев и 8,3 удара в минуту в течение 24 месяцев.

Исследование показало клинически и статистически значимое уменьшение на 18 % относительного риска в скорости наступления комбинированной первичной конечной точки сердечно-сосудистой летальности и госпитализации по поводу усиления сердечной недостаточности (HR 0,82, 95 % ДИ [0,75–0,90]; р

Влияние лечения ивабрадином на комбинированную первичную конечную точку, ее компоненты и вторичные конечные точки

Ивабрадин (N=3241) n(%)	Плацебо (N=3264) n(%)	Относительный риск [95 % ИД]	p-значение
Комбинированная первичная конечная точка	793 (24,47)	973 (28,71)	0,82 [0,75;0,90]
Компоненты комбинации: · летальный исход в результате сердечно-сосудистых явлений; · госпитализация по поводу усугубления СН	449 (13,85) 514 (15,86)	491 (15,04) 672 (20,59)	0,91 [0,80;1,03] 0,74 [0,66;0,83]	0,128
Другие вторичные конечные точки · летальный исход по любой причине; · летальный исход, вызванный СН; · Госпитализация по любой причине; · Госпитализация по поводу сердечно-сосудистого заболевания	503 (15,52) 113 (3,49) 1231 (37,98) 977 (30,15)	552 (16,91) 151 (4,63) 1356 (41,54) 1122 (34,38)	0,90 [0,80;1,02] 0,74 [0,58;0,94] 0,89 [0,82;0,96] 0,85 [0,78;0,92]	0,092 0,014 0,003 0,0002

Уменьшение частоты комбинированной первичной конечной точки наблюдалось последовательно, независимо от пола, класса NYHA, ишемической или не ишемической этиологии сердечной недостаточности и наличия сопутствующего заболевания (сахарного диабета или артериальной гипертензии) в анамнезе пациента.

В подгруппе пациентов со ЧСС ≥75 ударов в минуту (n=4150) наблюдалось большее уменьшение комбинированной первичной конечной точки на 24 % (относительный риск 0,76, 95 % ДИ [0,68;0,85] – рр=0,0166). В этой подгруппе пациентов профиль безопасности ивабрадина соответствует общей популяции.

Значительное влияние на комбинированную первичную конечную точку наблюдалось в общей группе пациентов, получавших терапию бета-блокаторами (относительный риск 0,85; 95 % ДИ [0,76; 0,94]). В подгруппе пациентов с ЧСС ≥75 ударов в минуту и рекомендуемой целевой дозой блокаторов β-адренорецепторов не наблюдалось существенного преимущества в отношении комбинированной первичной конечной точки (относительный риск 0,97; 95 % ДИ [0,74; 1,28]) и других вторичных конечных точек, включая госпитализацию по поводу сердечной недостаточности (относительный риск 0,79; 95 % ДИ [0,56; 1,10]) или летальный исход от сердечной недостаточности (относительный риск 0,69; 95 % ДИ [0,31; 1,53]).

В конце наблюдений отмечалось значительное улучшение класса NYHA, у 887 (28 %) пациентов, применявших ивабрадин, было улучшение по сравнению с 776 (24 %) пациентами, применявшими плацебо.

Дети

Было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое исследование при участии 116 детей (17 из них были 6–12 месяцев, 36 – 1–3 года и 63 – 3‑18 лет) с хронической сердечной недостаточностью и дилатационной кардиомиопатией (ДКМ) на максимуме оптимального базисного лечения, 74 из них получили ивабрадин (соотношение 2:1).

Начальная доза составляла 0,02 мг/кг дважды в сутки в возрастной группе 6‑12 месяцев, 0,05 мг/кг дважды в сутки в возрастной группе 1–3 года и 3–18 лет массой тела кг, и 2,5 мг/кг дважды в сутки – 3–18 лет ≥40 кг. Дозу подбирали в соответствии с терапевтическим ответом на максимальные дозы 0,2 мг/кг дважды в сутки, 0,3 мг/кг дважды в сутки и 15 мг дважды в сутки соответственно. В этом исследовании ивабрадин применяли в виде орального раствора или таблеток дважды в сутки. В открытом рандомизированном двухпериодном перекрестном исследовании на 24 здоровых взрослых добровольцах было показано отсутствие фармакокинетического отличия между обеими лекарственными формами.

У 69,9 % пациентов группы ивабрадина было получено 20 % уменьшение ЧСС без брадикардии по сравнению с группой плацебо 12,2 % в период титрации от 2 до 8 недель (отношение шансов Е=17,24; 95 % ДИ [5,91; 50,30]).

Средние дозы ивабрадина, понижающие ЧСС на 20 %, составляли 0,13±0,04 мг/кг дважды в сутки, 0,10±0,04 мг/кг дважды в сутки и 4,1±2,2 мг/кг дважды в сутки в возрастных подгруппах 1–3 года, 3–18 лет и кг и 3–18 лет и ≥40 кг соответственно.

Средняя ФВЛЖ возрастала от 31,8 % до 45,3 % при М012 в группе ивабрадина по сравнению с 35,4 %–42,3 % в группе плацебо. У 37,7 % пациентов в группе ивабрадина наблюдалось улучшение класса NYHA по сравнению с 25,0 % пациентов в группе плацебо. Эти улучшения не были статистически значимыми.

Профиль безопасности в течение 1 года был схож с таковым у взрослых пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

Исследований длительного влияния ивабрадина на рост, половое и общее развитие, а также снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и летальности в детском возрасте не проводили.

Фармакокинетика

В физиологических условиях ивабрадин быстро высвобождается из таблеток и хорошо растворяется в воде (>10 мг/мл). Ивабрадин представляет собой S-энантиомер с отсутствием биоконверсии in vivo. Основным активным метаболитом в организме человека является N‑дезметилированное производное ивабрадина.

Абсорбция и биодоступность

Ивабрадин быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь с максимальной концентрацией в плазме крови примерно через 1 час. Абсолютная биодоступность таблеток, покрытых пленочной оболочкой, составляет около 40 %, что обусловлено эффектом «первого прохождения» через кишечник и печень.

Пища задерживает всасывание приблизительно на 1 час и увеличивает концентрацию в плазме крови на 20–30 %. Для уменьшения индивидуальной вариабельности концентрации препарат рекомендуется принимать одновременно с приемом пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Связывание ивабрадина с белками плазмы крови составляет примерно 70 %, объем распределения в равновесном состоянии составляет около 100 л. Максимальная концентрация в плазме крови после длительного применения в рекомендуемой дозе по 5 мг 2 раза в сутки составляет приблизительно 22 нг/мл (коэффициент вариации =29 %). Средняя равновесная концентрация в плазме крови составляет 10 нг/мл (коэффициент вариации =38 %).

Биотрансформация

Ивабрадин в значительной степени метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления цитохромом Р450 3А4 (CYP3A4). Основным активным метаболитом является N-дезметилированное производное (S18982), концентрация которого составляет 40 % от дозы ивабрадина. Метаболизм активного метаболита ивабрадина также происходит с вовлечением CYP3A4. Ивабрадин обладает малым сродством к CYP3A4, не индуцирует и не ингибирует его. В связи с этим маловероятно, что ивабрадин влияет на метаболизм или концентрацию субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови. С другой стороны, мощные ингибиторы или индукторы могут значительно влиять на концентрацию ивабрадина в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Выведение

Средний период полувыведения ивабрадина в плазме крови составляет 2 ч (70–75 % показателя площади под кривой на графике зависимости концентрации препарата в крови от времени наблюдения [AUC]), эффективный период полувыведения составляет 11 часов. Общий клиренс ивабрадина – 400 мл/мин, почечный клиренс ивабрадина – 70 мл/мин. Выведение метаболитов происходит в одинаковых количествах с фекалиями и мочой. Около 4 % от принятой дозы выводится мочой в неизмененном виде.

Линейность/нелинейность

Кинетика ивабрадина является линейной в диапазоне доз 0,5–24 мг.

Особые группы пациентов

- Пациенты пожилого возраста: фармакокинетические показатели (AUC и Cmax) существенно не различаются в группах пожилых пациентов (≥65 лет) или пациентов старше ≥75 лет и пациентов общей популяции.

- Нарушение функции почек: влияние почечной недостаточности (клиренс креатинина 15–60 мл/мин) на фармакокинетику ивабрадина небольшое, т. к. лишь около 20 % ивабрадина и его основного метаболита S18982 выводится почками (см. раздел «Способ применения и дозы»).

- Нарушение функции печени: у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (до 7 баллов по шкале Чайлда-Пью) AUC свободного ивабрадина и его основного метаболита на 20 % больше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Данные о применении ивабрадина у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью ограничены и не позволяют сделать вывод об особенностях фармакокинетики препарата в данной группе пациентов. Доступные данные о применении ивабрадина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).

- Дети: фармакокинетический профиль ивабрадина у пациентов с 6 месяцев до 18 лет с хронической сердечной недостаточностью подобен фармакокинетике, описанной у взрослых при применении схемы титрации на основании возраста и массы тела.

Фармакокинетическое/фармакодинамическое (ФК/ФД) отношение

Анализ отношения ФК/ФД показал, что ЧСС уменьшается почти линейно при увеличении концентрации ивабрадина и его основного метаболита в плазме крови при приеме в дозах до 15–20 мг дважды в сутки. В более высоких дозах уменьшение ЧСС не имеет пропорциональной зависимости от концентрации ивабрадина в плазме крови и характеризуется тенденцией к достижению плато. Высокие концентрации ивабрадина, которых можно достичь при комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4, могут приводить к чрезмерному уменьшению ЧСС, однако этот риск ниже при комбинации с умеренными ингибиторами CYP3A4 (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Отношения ФК/ФД ивабрадина у пациентов с 6 месяцев до 18 лет с хронической сердечной недостаточностью аналогично отношению ФК/ФД у взрослых.

Показания

- Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии.

Ивабрадин рекомендуется применять для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии у взрослых пациентов с ишемической болезнью сердца, с нормальным синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥70 ударов в минуту. Препарат следует назначать:

· при непереносимости или наличии противопоказаний к применению блокаторов β-адренорецепторов у взрослых;

· в комбинации с блокаторами β-адренорецепторов у пациентов, состояние которых является недостаточно контролируемым при применении оптимальной дозы блокаторов β-адренорецепторов.

- Лечение хронической сердечной недостаточности.

Ивабрадин рекомендуется применять при хронической сердечной недостаточности (II‑IV функциональный класс по классификации NYHA) с систолической дисфункцией у пациентов с синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥75 ударов в минуту в комбинации со стандартной терапией, включающей терапию блокаторами β-адренорецепторов, или при противопоказаниях к применению блокаторов β-адренорецепторов, а также их непереносимости.

Противопоказания

- Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу препарата;

- частота сердечных сокращений в состоянии покоя менее 70 ударов в минуту до начала лечения;

- кардиогенный шок;

- острый инфаркт миокарда;

- тяжелая артериальная гипотензия (АД 50 мм рт. ст.);

- тяжелая печеночная недостаточность;

- синдром слабости синусового узла;

- синоатриальная блокада;

- нестабильная или острая сердечная недостаточность;

- наличие у пациента искусственного водителя ритма (частота сердечных сокращений контролируется исключительно с помощью искусственного водителя ритма);

- нестабильная стенокардия;

- AV блокада III степени;

- одновременное применение с мощными ингибиторами цитохрома Р450 3А4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотиками группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для перорального применения, джозамицин, телитромицин), ингибиторами ВИЧ‑протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»);

- одновременное применение с верапамилом или дилтиаземом, которые являются умеренными ингибиторами CYР3А4 cо свойствами понижать частоту сердечных сокращений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);

- беременность, период кормления грудью и женщины репродуктивного возраста, которые не пользуются надлежащими методами контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Фармакодинамическое взаимодействие

Одновременное применение не рекомендуется

Лекарства, удлиняющие интервал QT

- Сердечно-сосудистые лекарства, удлиняющие интервал QT (например, хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон).

- Лекарства, не влияющие на сердечно-сосудистую систему, удлиняющие интервал QT (например, пимозид, зипрасидон, сертиндол, мефлохин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, внутривенный эритромицин).

Одновременное применение этих лекарств с ивабрадином не рекомендуется, так как удлинение интервала QT может быть усилено уменьшением скорости сердечных сокращений. При необходимости комбинации требуется строгий контроль сердечной деятельности (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение с осторожностью

Некалийсберегающие диуретики (тиазиды и петлевые диуретики): гипокалиемия может увеличить риск аритмии. Так как ивабрадин может вызывать брадикардию, гипокалиемия одновременно с брадикардией является предрасполагающим фактором к началу тяжелой аритмии, особенно у пациентов с синдромом удлинения интервала QT как врожденного происхождения, так и вызванного лекарственными средствами.

Фармакокинетическое взаимодействие

Цитохром Р450 3А4 (CYP3A4)

Ивабрадин метаболизируется только с помощью CYP3A4, и он является очень слабым ингибитором этого цитохрома. Было подтверждено, что ивабрадин не влияет на метаболизм и концентрацию в плазме крови других субстратов CYP3A4 (слабые, умеренные и сильные ингибиторы). Ингибиторы и индукторы CYP3A4 способны взаимодействовать с ивабрадином и клинически значимо изменять его метаболизм и фармакокинетику. Исследования, в которых изучали взаимодействия препаратов, подтвердили, что ингибиторы CYP3A4 увеличивают концентрации ивабрадина в плазме крови, в то время как индукторы CYP3A4 снижают их. Повышенная концентрация ивабрадина в плазме может быть связана с повышенным риском брадикардии (см. раздел «Особенности применения»).

Противопоказанное одновременное применение

- Противопоказано одновременное применение ивабрадина и таких сильных ингибиторов CYP3A4 как противогрибковые средства, относящиеся к группе азолов (кетоконазол, итраконазол), макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин перорально, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон (см. раздел «Противопоказания»). Такие сильные ингибиторы CYP3A4 как кетоконазол (200 мг 1 раз в сутки) и джозамицин (1 г дважды в сутки) повышают среднюю концентрацию ивабрадина в плазме крови в 7–8 раз.

- Ингибиторы CYP3A4 умеренного действия: исследования специфического взаимодействия на здоровых добровольцах и пациентах показали, что комбинация ивабрадина с дилтиаземом или верапамилом приводит к увеличению концентрации ивабрадина (2–3 раза по показателю AUC) и дополнительному уменьшению ЧСС на 5 ударов в минуту. Одновременное применение ивабрадина с этими лекарствами противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение не рекомендуется

Грейпфрутовый сок: при одновременном применении с грейпфрутовым соком действие ивабрадина увеличивается в 2 раза. Поэтому применение грейпфрутового сока должно быть исключено.

Одновременное применение с осторожностью

- Другие ингибиторы CYP3A4 умеренного действия (например, флуконазол). Одновременное применение с ивабрадином возможно с начальной дозой 2,5 мг дважды в сутки, если частота сердечных сокращений в состоянии покоя выше 70 ударов в минуту и контроле частоты сердечных сокращений.

- Индукторы CYP3A4 (например, рифампицин, барбитураты, фенитоин, Hypericum perforatum (трава зверобоя продырявленного)) могут уменьшить действие и активность ивабрадина. При одновременном применении индукторов CYP3A4 может потребоваться коррекция дозы ивабрадина. Комбинированное применение ивабрадина в дозе 10 мг дважды в сутки и травы зверобоя продырявленного показало уменьшение AUC ивабрадина наполовину. Поэтому следует избегать применения зверобоя при лечении ивабрадином.

Одновременное применение других лекарств

Исследования специфического лекарственного взаимодействия не выявило клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику ивабрадина следующих лекарственных препаратов: ингибиторы протонного насоса (омепразол, лансопразол), силденафил, ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (симвастатин), дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (амлодипин, лацидипин), дигоксин и варфарин. Кроме того, отсутствовало клинически значимое влияние ивабрадина на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина, варфарина и фармакодинамику аспирина.

В основной III фазе клинических исследований следующие медицинские продукты применяли с ивабрадином без влияния на безопасность: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты ангиотензина II, блокаторы β-адренорецепторов, диуретики, антагонисты альдостерона, нитраты короткого и длительного действия, ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, фибраты, ингибиторы протонного насоса, пероральные противодиабетические средства, аспирин и другие антитромботические средства.

Дети

Исследования взаимодействия было проведено только у взрослых.

Особенности применения

Особые предупреждения

Отсутствие положительного эффекта в отношении клинических исходов у пациентов с симптоматической хронической стабильной стенокардией

Ивабрадин следует применять только для симптоматической терапии хронической стабильной стенокардии, так как лечение ивабрадином не продемонстрировало благоприятного влияния на снижение риска развития сердечно-сосудистых событий (таких как инфаркт миокарда или смерть в результате сердечно-сосудистых событий) (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Измерение частоты сердечных сокращений (ЧСС)

Учитывая возможность существенного колебания ЧСС при определении ЧСС в состоянии покоя перед началом терапии или при принятии решения о титрации дозы у пациентов, принимающих ивабрадин, следует проводить серийные измерения частоты сердечных сокращений, ЭКГ или круглосуточный амбулаторный мониторинг. Такое определение должно быть также проведено пациентам с медленной ЧСС, особенно если ЧСС замедляется 50 ударов в минуту или после уменьшения дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Сердечные аритмии

Ивабрадин не эффективен для лечения или профилактики сердечных аритмий и, возможно, теряет эффективность при развитии тахиаритмии (например, желудочковой или наджелудочковой тахикардии). Ивабрадин не рекомендуется пациентам с фибрилляцией предсердий или с другими сердечными аритмиями, связанными с функцией синусового узла.

У пациентов, принимающих ивабрадин, повышен риск развития фибрилляции предсердий (см. раздел «Побочные реакции»). Фибрилляция предсердий возникает чаще у пациентов, одновременно принимающих амиодарон или сильнодействующие антиаритмические лекарственные средства I класса. Рекомендуется во время терапии ивабрадином проводить регулярное клиническое наблюдение за пациентами на предмет выявления фибрилляции предсердий (постоянной или пароксизмальной), которое должно также включать контроль ЭКГ при клинических показаниях (например, ухудшение течения стенокардии, появление ощущения сильного сердцебиения (трепетания), нерегулярность сердечного ритма).

Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах фибрилляции предсердий, им следует обратиться к врачу в случае появления таких симптомов.

Если во время терапии возникла фибрилляция предсердий, соотношение ожидаемой пользы к возможному риску при дальнейшем применении ивабрадина должно быть тщательным образом рассмотрено повторно.

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью и нарушениями внутрижелудочковой проводимости (блокада левой или правой ножки пучка Гиса) и желудочковой десинхронизацией должны находиться под тщательным наблюдением.

Применение пациентам с AV блокадой II степени

Ивабрадин не рекомендуется применять пациентам с AV блокадой II степени.

Применение пациентам с медленной частотой сердечных сокращений

Ивабрадин противопоказан пациентам, если до начала терапии частота сердечных сокращений в состоянии покоя меньше 70 ударов в минуту (см. раздел «Противопоказания»).

Если на фоне терапии частота сердечных сокращений в покое постоянно 50 ударов в минуту или у пациента возникают симптомы, связанные с брадикардией (такие как головокружение, усталость, артериальная гипотензия), необходимо уменьшить дозу или прекратить лечение, если частота сердечных сокращений остается менее 50 ударов в минуту или сохраняются симптомы брадикардии (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Комбинация с блокаторами кальциевых каналов

Одновременное применение ивабрадина с блокаторами кальциевых каналов, которые сокращают частоту сердечных сокращений, такими как верапамил или дилтиазем, противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При комбинированном применении ивабрадина с нитратами и блокаторами кальциевых каналов дигидропиридинового ряда, такими как амлодипин, изменения профиля безопасности проводимой терапии не было отмечено. Не установлено, что одновременное применение с дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов повышает эффективность ивабрадина (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Хроническая сердечная недостаточность

Ивабрадин следует применять только пациентам со стабильной сердечной недостаточностью. Следует с осторожностью применять ивабрадин пациентам с сердечной недостаточностью IV функционального класса по классификации NYHA из-за ограниченных данных по применению в данной группе пациентов.

Инсульт

Не рекомендуется применять ивабрадин непосредственно после перенесенного инсульта, потому что исследования с участием такой группы пациентов не проводили.

Зрительная функция

Ивабрадин влияет на функцию сетчатки глаза (см. раздел «Фармакологические свойства»). До настоящего времени не было выявлено токсического действия ивабрадина на сетчатку глаза, однако его влияние на сетчатку глаза при длительном применении (более 1 года) неизвестно. При возникновении нарушений зрительных функций, не описанных в настоящей инструкции, необходимо рассмотреть вопрос о прекращении применения ивабрадина. Пациентам с пигментным ретинитом ивабрадин следует применять с осторожностью.

Меры предосторожности при применении

Пациенты с артериальной гипотензией

В связи с недостаточным количеством данных ивабрадин следует применять с осторожностью пациентам с легкой и умеренной гипотензией. Ивабрадин противопоказан при тяжелой артериальной гипотензии (АД /50 мм рт. ст.) (см. раздел «Противопоказания»).

Фибрилляция предсердий – сердечные аритмии

Не доказано увеличение риска развития выраженной брадикардии на фоне приема ивабрадина при восстановлении синусового ритма во время фармакологической кардиоверсии. Тем не менее, из-за отсутствия достаточного количества данных при возможности отсрочить плановую электрическую кардиоверсию прием ивабрадина следует прекратить за 24 часа до ее проведения.

Применение пациентам с врожденным синдромом удлиненного интервала QT или принимающим препараты, удлиняющие интервал QT

Ивабрадин не следует применять при врожденном синдроме удлиненного интервала QT, а также в комбинации с препаратами, удлиняющими интервал QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При необходимости такой комбинации требуется строгий контроль сердечной деятельности. Замедление частоты сердечных сокращений, вызываемое ивабрадином, может усилить удлинение интервала QT, что может привести к тяжелым аритмиям, осебенно Torsade de pointes (полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт»).

Пациенты с артериальной гипертензией, требующие изменения лечения понижения артериального давления

В ходе исследования SHIFT при лечении ивабрадином у многих пациентов наблюдалось повышение артериального давления (7,1 %) по сравнению с пациентами, применявшими плацебо (6,1 %). Эти эпизоды наблюдались наиболее часто вскоре после изменения лечения, понижающего артериальное давление, были временными и не влияли на эффект лечения ивабрадином. При изменении лечения у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, применявших ивабрадин, артериальное давление контролировали в соответствующие интервалы (см. раздел «Побочные реакции»).

Вспомогательные вещества

Так как таблетки содержат лактозу, пациентам с редкой врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы их не следует применять.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Женщины репродуктивного возраста

Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны использовать подходящие меры контрацепции.

Беременность

Данные о применении ивабрадина беременным женщинам ограничены или отсутствуют, потенциальный риск для людей неизвестен. Исследования на животных показали токсическое воздействие ивабрадина на репродуктивность, а также наличие эмбриотоксического и тератогенного действия. Поэтому применение ивабрадина противопоказано в период беременности.

Кормление грудью

Исследования на животных показали, что ивабрадин проникает в грудное молоко. Поэтому применение ивабрадина в период кормления грудью противопоказано. Женщины, которым необходимо лечение ивабрадином, следует прекратить кормление грудью и выбрать другой способ кормления ребенка.

Фертильность

В ходе исследований на крысах влияния ивабрадина на фертильность самок и самцов обнаружено не было.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

У здоровых добровольцев было проведено специфическое изучение возможного влияния ивабрадина на способность управления транспортными средствами, которое не выявило изменений этой способности. Однако в пострегистрационных наблюдениях были отмечены случаи ухудшения способности управления транспортными средствами вследствие зрительных симптомов. Ивабрадин может вызывать временное возникновение зрительных феноменов, главным образом в виде фосфенов, которые обычно появляются в результате внезапного изменения интенсивности света. Возможность таких зрительных феноменов следует принимать во внимание при управлении транспортными средствами или механизмами в случаях внезапного изменения интенсивности света, особенно при езде ночью.

Способ применения и дозы

Ивакард® следует назначать взрослым пациентам.

Таблетки следует применять внутрь дважды в сутки, т. е. утром и вечером во время еды.

Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии

Рекомендуется, чтобы решение о начале или изменении терапии принималось при регулярном контроле частоты сердечных сокращений, ЭКГ или круглосуточного амбулаторного мониторинга.

Начальная доза ивабрадина не должна превышать 5 мг дважды в сутки у пациентов до 75 лет.

Если у пациентов, принимающих ивабрадин по 2,5 мг или 5 мг дважды в сутки, после 3–4 недель лечения продолжаются симптомы стабильной стенокардии, дозу можно повысить до следующей при условии хорошей переносимости начальной дозы и если ЧСС в состоянии покоя остается на уровне >60 уд/мин. Поддерживающая доза не должна превышать 7,5 мг дважды в сутки.

Если в течение 3 месяцев после начала лечения симптомы стенокардии не уменьшаются, лечение ивабрадином должно быть прекращено.

Кроме того, лечение должно быть прекращено, если в течение 3 месяцев симптоматическое улучшение незначительное или если не наблюдается клинически значимого уменьшения частоты сердечных сокращений в состоянии покоя.

Если при лечении частота сердечных сокращений в состоянии покоя уменьшается 50 ударов в минуту или пациент ощущает такие симптомы брадикардии как головокружение, повышенная утомляемость или артериальная гипотензия, необходимо уменьшить дозу ивабрадина до 2,5 мг (половина таблетки 5 мг) дважды в сутки. После снижения дозы необходимо контролировать частоту сердечных сокращений (см. раздел «Особенности применения»). Лечение должно быть прекращено, если при снижении дозы ивабрадина частота сердечных сокращений остается менее 50 ударов в минуту или сохраняются симптомы брадикардии.

Лечение хронической сердечной недостаточности

Лечение следует проводить только для пациентов со стабильной сердечной недостаточностью. Необходимо, чтобы лечащий врач имел опыт в лечении хронической сердечной недостаточности.

Обычная рекомендуемая начальная доза ивабрадина составляет 5 мг дважды в сутки. После двухнедельного курса лечения дозу можно повысить до 7,5 мг дважды в сутки, если частота сердечных сокращений в состоянии покоя стабильно более 60 ударов в минуту, или уменьшить до 2,5 мг дважды в сутки (половина таблетки 5 мг дважды в сутки), если частота сердечных сокращений в состоянии покоя стабильно менее 50 ударов в минуту или в случае сохранения симптомов брадикардии, таких как головокружение, усталость или артериальная гипотензия. Если частота сердечных сокращений составляет 50–60 ударов в минуту, дозу ивабрадина 5 мг дважды в сутки следует оставить неизменной.

Если во время лечения частота сердечных сокращений в состоянии покоя стабильно менее 50 ударов в минуту или если у пациента отмечаются симптомы брадикардии, доза должна быть снижена до следующей меньшей дозы у пациентов, получавших 7,5 мг дважды в сутки или 5 мг дважды в сутки. Если у пациентов, получавших 2,5 мг дважды в сутки или 5 мг дважды в сутки, частота сердечных сокращений в состоянии покоя стабильно более 60 ударов в минуту, доза может быть увеличена до следующей более высокой дозы (см. раздел «Особенности применения»).

Лечение должно быть прекращено, если частота сердечных сокращений остается менее 50 ударов в минуту или у пациента сохраняются симптомы брадикардии.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

У пациентов от 75 лет лечение начинать с меньшей начальной дозы (2,5 мг дважды в сутки, т. е. половина таблетки препарата Ивакард®, таблетки по 5 мг дважды в сутки). При необходимости дальнейшего уменьшения ЧСС дозу можно постепенно повысить.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с почечной недостаточностью и клиренсом креатинина выше 15 мл/мин коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Из-за отсутствия достаточного количества данных больным с клиренсом креатинина

Пациенты с печеночной недостаточностью

Пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется. Следует соблюдать осторожность при применении ивабрадина у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Ивабрадин противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, поскольку его применение таким пациентам не изучали, а также из-за возможности значительного увеличения концентрации препарата в крови (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Дети.

Безопасность и эффективность ивабрадина при лечении хронической сердечной недостаточности у детей до 18 лет не установлены.

Доступные данные описаны в разделах «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика», но невозможно дать рекомендаций о дозах.

Передозировка

Симптомы

Передозировка может привести к тяжелой и продолжительной брадикардии (см. раздел «Побочные реакции»).

Лечение

Тяжелую брадикардию следует лечить симптоматически в специализированных условиях. При брадикардии со слабой гемодинамической толерантностью следует оценить симптоматическое лечение, включая внутривенное введение таких бета-стимулирующих средств как изопреналин. В крайне тяжелых случаях можно рассмотреть вопрос о временном использовании электрокардиостимулятора.

Побочные реакции

Ивабрадин изучали в ходе клинических исследований с участием примерно 45000 пациентов. Наиболее частые побочные реакции ивабрадина – зрительные феномены (фосфены) и брадикардия, носили зависимый от дозы характер и были связаны с фармакологическим действием ивабрадина.

Упомянутые далее побочные реакции приведены в соответствие с классификацией систем органов MedDRA и частотой возникновения: очень часто: (≥1/10), часто: (≥1/100 до нечасто (≥1/1000 до редко (≥1/1000 до /1000), очень редко (/10000), неизвестно (нельзя определить по доступным данным).

Со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто – эозинофилия.

Со стороны сердца

Часто – брадикардия, AV блокада I cтепени (удлинение интервала PQ на ЭКГ), желудочковая экстрасистолия, фибрилляция предсердий.

Нечасто – пальпитация, наджелудочковая экстрасистолия.

Очень редко – AV блокады II и III cтепени, синдром слабости синусового узла.

Со стороны сосудов

Часто – неконтролируемое артериальное давление.

Нечасто* – артериальная гипотензия (возможно, связанная с брадикардией).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто – одышка.

Со стороны нервной системы

Часто – головная боль (обычно во время первого месяца лечения), головокружение (возможно, связанное с брадикардией).

Нечасто* – обморок (возможно, связанный с брадикардией).

Нарушения со стороны метаболизма и питания

Нечасто – повышение уровня мочевой кислоты в плазме крови.

Со стороны органов зрения

Очень часто – зрительные феномены (фосфены).

Часто – размытое зрение.

Нечасто* – диплопия, нарушение зрения.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата

Нечасто – вертиго.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Нечасто – тошнота, запор, диарея, боль в области живота*.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Нечасто* – ангионевротический отек, высыпания.

Редко* – эритема, зуд, крапивница.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани

Нечасто – мышечные судороги.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Нечасто* – астения (возможно, связанная с брадикардией), усталость (возможно, связанная с брадикардией).

Редко* – недомогание (возможно, связанное с брадикардией).

Исследования

Нечасто – повышенный уровень креатина в плазме крови, удлинение интервала QТ на ЭКГ.

* Частота проявлений побочных реакций, выявленных с помощью спонтанных сообщений, рассчитанная по данным клинических исследований.

Описание отдельных побочных реакций

Зрительные феномены (фосфены) наблюдались у 14,5 % пациентов в виде временного повышения яркости на ограниченном участке поля зрения. Обычно их возникновение обусловлено внезапным изменением интенсивности света. Фосфены также описывают как ореол, декомпозицию изображения (стробоскопический или калейдоскопический эффекты), цветные яркие вспышки или многократное изображения (устойчивость сетчатки глаза). Обычно фосфены появляются в первые два месяца лечения, после чего они могут появиться повторно. Сообщали в основном о легкой или умеренной интенсивности фосфенов. Фосфены исчезают во время или после прекращения лечения, большинство из них (77,5 %) проходило во время лечения. Менее 1 % пациентов изменили свой распорядок дня или прекратили лечение из-за возникновения фосфенов.

БрадикардияНаблюдалась у 3,3 % пациентов, особенно в первые 2–3 месяца лечения. Тяжелой формой брадикардии с ЧСС ≤ 40 уд/мин имели 0,5 % пациентов.

В исследовании SIGNIFY фибрилляция предсердий наблюдалась у 5,3 % пациентов, принимавших ивабрадин по сравнению с 3,8 % у пациентов группы плацебо. Сводный анализ результатов всех двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований II и III фаз продолжительностью не менее 3 месяцев с участием более 40000 пациентов показал, что частота возникновения фибрилляции предсердий составляла 4,86 % у пациентов, принимавших ивабрадин по сравнению с 4,08 % у пациентов группы плацебо, что соответствует соотношению риска 1,26, ДИ 95 % [1,15–1,39].

Отчет о подозреваемых побочных реакциях.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях в пострегистрационный период лекарственного средства является важным. Это позволяет вести непрерывный мониторинг баланса показателя «польза/риск» препарата. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать через национальную систему отчетности о любых случаях подозреваемых побочных эффектов.

Срок годности

4 года.

Не применять после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

Не требует специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 14 таблеток в блистере; по 4 блистера в пачке из картона.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Х. Уриач и Компанья, С. А.

Адрес

Авда. Ками Рейал, 51-57, Палау–Солита и Плегаманс, Барселона, 08184, Испания.

Заявитель

АО «Гриндекс».

Местонахождение заявителя и/или представителя заявителя.

Ул. Крустпилс, 53, Рига, LV-1057, Латвия.

Тел./факс: +371 67083205 / +371 67083505.

Эл. почта: grindeks@grindeks.lv

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины