ПОЛБОЦИКЛИБ-ВИСТА

Состав:

действующее вещество: палбоциклиб;

1 таблетка содержит 75 мг, 100 мг или 125 мг палбоциклиба;

другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая (тип 102), кремния диоксид коллоидный безводный, кросповидон (тип А), коповедон, магния стеарат, янтарная кислота, микрокристаллическая целлюлоза (тип 200), кросповидон (тип В), натрия :

для таблеток 75 мг и 125 мг Opadry 03K140024 pink (титана диоксид (Е 171), триацетин, железа оксид красный (Е172));

для таблеток 100 мг – Opadry 03K240007 red (титана диоксид (Е 171), триацетин, железа оксид красный (Е172)).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 75 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой розового цвета, диаметром 9 мм и с тиснением «L» с одной стороны и без надписи с другой стороны;

таблетки по 100 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой красного цвета, длиной 15 мм и шириной 7 мм с тиснением «I» с одной стороны и без надписи с другой стороны;

таблетки по 125 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой розового цвета, длиной 16 мм и шириной 8 мм с тиснением «Н» с одной стороны и без надписи с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Код ATX L01E F01.

Фармакологические свойства

Механизм действия

Палбоциклиб является высокоселективным обратимым ингибитором циклинзависимой киназы (CDK)

4 и 6. Циклин D1 и CDK4/6 являются компонентами многих нисходящих сигнальных путей, которые активируют клеточную пролиферацию.

Фармакодинамика

Из-за угнетения CDK4/6 палбоциклиб снижает пролиферацию клеток, блокируя переход клеток от фазы G1 к фазе S клеточного цикла. Тестирование палбоциклиба на линиях клеток рака молочной железы с идентифицированным молекулярным профилем показали высокую активность против люминального рака молочной железы, особенно ER-положительного рака молочной железы. В протестированных клеточных линиях потеря ретинобластомы (Rb) была связана с потерей активности палбоциклиба. Однако в ходе дальнейшего исследования на новых образцах опухолей не было обнаружено никакой связи между экспрессией RB1 и ответом опухоли. Также не наблюдалось никакой причинно-следственной связи при изучении ответа на лечение палбоциклибом in vivo на моделях ксенотрансплантатов опухолей, полученных у пациентов (модели PDX). Имеющиеся клинические данные представлены ниже (см. Клиническая эффективность и безопасность).

Электрофизиология сердца

Влияние палбоциклиба на интервал QT, скорректированное по частоте сердечных сокращений (QTc), оценивали с помощью синхронизированной по времени электрокардиограммы (ЭКГ), оценивая изменение по сравнению с начальным уровнем и соответствующие фармакокинетические данные у 77 пациентов с распространенным раком молочной железы. Палбоциклиб не вызывал увеличения QTc клинически в значительной степени при применении рекомендуемой дозы 125 мг/сут (график 3/1).

Клиническая эффективность и безопасность

Рандомизированное исследование фазы 3 PALOMA-2: палбоциклиб в комбинации с летрозолом

Эффективность применения палбоциклиба в сочетании с летрозолом по сравнению с применением летрозола и плацебо оценивали в международном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании с параллельными группами, проведенном с участием женщин с ER-положительным, HER2-отрицательным местом. лучевой терапии с лечебной целью, или с участием женщин с метастатическим раком молочной железы, ранее не получавших системного лечения распространенного заболевания.

В общей сложности 666 женщин в период после менопаузы было рандомизировано 2:1 в группу лечения палбоциклибом и летрозолом или плацебо и летрозолом и стратифицировано по локализации заболевания (висцеральное по сравнению с невисцеральным), периодом без признаков заболевания с момента окончания (нео)адъювантной терапии. по сравнению с метастазами de novo >12 месяцев), а также по типу предварительной (нео)адъювантной противоопухолевой терапии (наличие предварительной гормональной терапии по сравнению с отсутствием предварительной гормональной терапии). Пациенты с прогрессирующим симптоматическим висцеральным заболеванием с риском опасных для жизни осложнений в краткосрочной перспективе (в том числе пациенты с массивным неконтролируемым выпотом [плевры, перикарда, брюшины], легочным лимфангитом и поражением печени более чем на 50%) не могли быть.

Пациенты продолжали получать назначенное лечение к объективному прогрессированию заболевания, ухудшению симптомов, неприемлемой токсичности, летальному исходу или отзыву согласия участия в исследовании. Перекрестное изменение лечения в группах не разрешалось.

Пациенты были тщательно распределены по начальным демографическим и прогностическим характеристикам в группу лечения палбоциклибом и летрозолом и группу лечения плацебо и летрозолом. Медиана возраста пациентов, включенных в это исследование, составляла 62 года (диапазон 28-89), 48,3% пациентов получали химиотерапию и 56,3% получали антигормональную терапию в составе (нео)адъювантного лечения до диагностирования распространенного рака молочной железы, а 37 составе (нео)адъювантного лечения. У большинства пациентов (97,4%) были метастазы в исходном состоянии, 23,6% пациентов имели только костное заболевание и 49,2% пациентов имели висцеральное заболевание.

Первоначальной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП), определенная по критериям оценки ответа у пациентов с солидными опухолями (RECIST) v 1.1, по оценке исследователя. Вторичные конечные точки эффективности включали объективный ответ, клинический ответ, безопасность и изменение качества жизни.

На дату проведения среза данных 26 февраля 2016 г. исследование достигло своей основной цели – установление улучшения показателя выживаемости без прогрессирования заболевания. Наблюдаемое отношение рисков составляло 0,576 (95% доверительный интервал [ДИ]: 0,46, 0,72) в пользу применения палбоциклиба и летрозола, р-значение <0,000001 одностороннего стратифицированного логрангового критерия. После дополнительного

15-месячный период дальнейшего наблюдения (дата проведения среза данных – 31 мая 2017 г.) выполнен обновленный анализ первичной и вторичных конечных точек. В общей сложности было зарегистрировано 405 явлений ВБП: 245 явлений (55,2 %) в группе палбоциклиба и летрозола и

160 явлений (72,1%) в группе препарата сравнения. Результаты изучения эффективности на основе первичного и обновленного анализов с учетом данных исследования PALOMA-2, по оценкам исследователя и независимого экспертного комитета, приведены в таблице 1.

Таблица 1

Результаты оценки эффективности на основании первичного и обновленного анализа данных по исследованию PALOMA 2 по оценке исследователя и по результатам независимой оценки

N – количество пациентов; ДИ – доверительный интервал; НО – не поддается оценке; ОВ – объективный ответ; ЧКВ – частота клинического ответа; ВБП – выживаемость без прогрессирования.

*Вторичные конечные точки эффективности на основании подтвержденных и неподтвержденных ответов согласно RECIST 1.1.

Были проведены серии анализов ВБП внутри подгрупп на основании прогностических факторов и начальных характеристик для исследования внутренней стабильности эффекта лечения. Снижение риска прогрессирования заболевания или летального исхода в пользу группы применения палбоциклиба и летрозола наблюдалось во всех подгруппах пациентов, определенных по факторам стратификации и начальным характеристикам, о чем свидетельствуют результаты первичного и обновленного анализов.

На дату проведения среза данных 31 мая 2017 г. это снижение риска в пользу группы применения палбоциклиба и летрозола и в дальнейшем наблюдалось в следующих подгруппах:

(1) пациенты с висцеральными метастазами (ср. 0,62 [95% ДИ: 0,47; 0,81], медиана выживаемости без прогрессирования [мВБП] 19,3 месяца по сравнению с 12,3 месяца или без висцеральных метастазов (ср. 0,50 0,70 [95%); 35,9 месяца по сравнению с

17,0 месяца) и (2) пациенты только с заболеваниями костей (ср. 0,41 [95% ДИ: 0,26; 0,63], мВБП 36,2 месяца по сравнению с 11,2 месяца) или пациенты с заболеваниями не только костей (ср. 0,62 [95% ДИ, 0,8; с 14,5 месяца). Аналогично снижение риска прогрессирования заболевания или бетального последствия в группе палбоциклиба в комбинации с летрозолом наблюдалось у 512 пациентов, у которых был получен положительный результат иммуногистохимического (ИГХ) анализа опухоли на экспрессию белка Rb (СР 0,543 [95% ДИ; 0,4; 27,4 месяца (по сравнению с 13,7 месяца). Для 51 пациента с отсутствием экспрессии Rb, подтвержденной ИГХ исследованием, разница между группами терапии палбоциклибом в комбинации с летрозолом и плацебо в комбинации с летрозолом не была статистически значимой (ср. 0,868 [95% ДИ: 0,427;

23,2 (по сравнению с 18,5 месяца).

Дополнительные показатели эффективности (объективный ответ и время первого ответа опухоли [ЧПВ]), которые оценивались в подгруппах пациентов с висцеральным заболеванием или без него, по состоянию на дату проведения среза данных 31 мая 2017 г. приведены в таблице 2.

Таблица 2

Результаты исследования PALOMA-2 по эффективности у пациентов с висцеральным и невисцеральным заболеванием (пациенты Intent-to-Teat, по состоянию на дату проведения среза данных 31 мая 2017 г.)

N – количество пациентов; ДИ – доверительный интервал; ОВ – объективный ответ на основании подтвержденных и неподтвержденных ответов согласно RECIST 1.1.; ЧПВ – время до первого ответа опухоли.

К моменту выполнения обновленного анализа медиана времени от рандомизации до получения второй последующей терапии составляла 38,8 месяца в группе палбоциклиба в комбинации с летрозолом и 28,8 месяца в группе плацебо плюс летрозол, ОР 0,73 (95% ДИ: 0,58; 0,91).

Результаты окончательного анализа общей выживаемости (ОП) в рамках исследования PALOMA-2 представлены в таблице 3.

После медианы времени следующего наблюдения (90 месяцев) окончательные показатели ОП не были статистически значимыми.

Таблица 3

PALOMA-2 (пациенты Intent-to-Treat) – окончательные результаты общей выживаемости

ДИ – доверительный интервал.

* Не является статистически значимым.

† Двустороннее р-значение по стратифицированному логарифмическому критерию со стратификацией по локализации заболевания (с висцеральным или невисцеральным метастазами) на каждую группу рандомизации.

Рандомизированное исследование 3 фазы PALOMA-3: палбоциклиб в комбинации с фулвестрантом

Эффективность применения палбоциклиба в сочетании с фулвестрантом по сравнению с применением фулвестранта и плацебо оценивали в международном рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании с параллельными группами, проведенном с участием женщин с HR-положительным, HER2-отрицательным местно распространенным раком молочного препарата. терапии с лечебной целью или с участием женщин с метастатическим раком молочной железы независимо от статуса менопаузы, у которых прогрессировало заболевание после ранее проведенной гормональной терапии в составе (нео)адъювантной терапии или при метастазах.

В общей сложности 521 женщину в период пре/пери- и постменопаузы с прогрессированием заболевания в течение 12 месяцев или после завершения адъювантной гормональной терапии, или в течение 1 месяца или после завершения предварительной гормональной терапии распространенного заболевания было рандомизировано в соотношении 2:1 к группе применения палбоциклиба и фулвестранта. Пациентки были стратифицированы по задокументированной чувствительности к предыдущей гормональной терапии, статусу менопаузы на момент включения в исследование (в период пре/пери- или постменопаузы) и метастазов во внутренние органы. Женщины в период пре/перименопаузы получали агонистом ЛГРГ гозерелин. Пациенты с прогрессирующим метастатическим симптоматическим висцеральным заболеванием с риском опасных для жизни осложнений в краткосрочной перспективе (в том числе пациенты с массивным неконтролируемым выпотом [плевры, перикарда, брюшины], легочным лимфангитом и поражением печени более чем на 50%).

Пациенты продолжали получать назначенную терапию к объективному прогрессированию заболевания, ухудшению симптомов, неприемлемой токсичности, летальному исходу или отзыву согласия в зависимости от того, что происходило первым. Переход между группами терапии не разрешали.

Пациенты были тщательно распределены по начальным демографическим и прогностическим характеристикам у группы палбоциклиба и фулвестранта и группу плацебо и фулвестранта. Медиана возраста, включенная в исследование пациентов, составляла 57 лет (диапазон от 29 до 88). Большинство участников исследования принадлежали к европеоидной расе, имели зарегистрированную чувствительность к предыдущей гормональной терапии и были в периоде постменопаузы. Приблизительно 20% пациентов были в периоде пре/перименопаузы. Все пациенты предварительно получали системную терапию, и большинство пациентов каждой группы лечения предварительно получали химиотерапию по поводу первоначального диагноза. Более половины пациентов (62%) имели функциональный статус по ECOG PS 0, 60% пациентов были метастазы во внутренние органы и 60% пациентов получили более 1 предварительной гормональной терапии по поводу первичного диагноза.

Первоначальной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования заболевания, определяемого по критериям RECIST 1.1, по оценке исследователя. Дополнительные анализы ВБП были определены на основании оценки независимой центральной радиологической экспертизы. Вторичные конечные точки включали объективный ответ (ОВ), частоту клинического ответа (ЧКВ), общую выживаемость (ЗВ), безопасность и время до ухудшения (ЧП) симптомов по конечной точке интенсивности боли.

Исследование достигло своей основной конечной точки – длительной ВБП по оценкам исследователя при промежуточном анализе 82% запланированных данных ВБП; результаты были выше заранее определенного предела эффективности Хейбиттла – Пето (α = 0,00135), демонстрируя статистически значимое удлинение выживаемости без прогрессирования заболевания и клинически значимый эффект лечения.

Более подробная информация об эффективности приведена в таблице 4.

После последующего наблюдения (среднее время – 45 месяцев) был проведен окончательный анализ ОВ на основе 310 случаев (60% рандомизированных пациентов). Разница в медианной ЗО составляла 6,9 месяца между группой палбоциклиба в комбинации с фулвестрантом и группой плацебо в комбинации с фулвестрантом; этот результат не был статистически значимым в соответствии с предопределенным (односторонним) уровнем значимости 0,0235. В группе плацебо в комбинации с фулвестрантом 15,5% рандомизированных пациентов получали палбоциклиб и другие ингибиторы циклинзависимой киназы в качестве последующего лечения после прогрессирования заболевания.

Результаты по ВБП, оцениваемой исследователем, и окончательные данные по ЗВ, полученные в исследовании PALOMA-3, представлены в таблице 4. Таблица 4

Результаты эффективности, исследование PALOMA-3 (по оценке исследователя, пациенты Intent-to-Treat)

ЧКВ – частота клинического ответа; ДИ – доверительный интервал; N – количество пациентов; ОВ – объективный ответ.

Вторичные конечные точки эффективности на основании подтвержденных и неподтвержденных ответов согласно RECIST 1.1.

* Не имеет статистической значимости.

† Одностороннее p-значение, полученное на основе логарифмического рангового критерия, с стратификацией при наличии висцеральных метастазов и чувствительности к предыдущей эндокринной терапии на момент рандомизации.

Снижение риска прогрессирования заболевания или летального исхода в пользу группы применения палбоциклиба и фулвестранта наблюдалось во всех подгруппах пациентов, определенных по показателям стратификации и начальным характеристикам. Эффект был показательным у женщин в пре/перименопаузе (ср. 0,46 [95% ДИ: 0,28; 0,75]) и у женщин в постменопаузе (ср. 0,52 [95% ДИ: 0,40; 0,66]), а также у пациентов с метастазами во внутренние органы (С: 0; 0,65]) и пациентов без метастаз во внутренние органы (ср. 0,48 [95% ДИ: 0,33; 0,71]). Польза также наблюдалась независимо от линий предварительной терапии при наличии метастазов при 0 (ср. 0,59 [95% ДИ: 0,37; 0,93]), 1 (ср. 0,46 [95% ДИ: 0,32; 0,64]), 2 (ср. 0,48 0,6; 0,6; ≥3 линий (ср. 0,59 [95 % ДИ: 0,28; 1,22]). Дополнительные показатели эффективности (ОВ и ЧПУ), которые оценивались в подгруппах пациентов с висцеральным заболеванием или без него, показаны в таблице 5.

Таблица 5

Результаты исследования PALOMA-3 по эффективности при висцеральном и невисцеральном заболевании (пациенты Intent-to-Treat)

N – количество пациентов; ДИ – доверительный интервал; ОВ – объективный ответ на основании подтвержденных и неподтвержденных ответов соответственно RECIST 1.1; ЧПУ – время до первого ответа опухоли.

Симптомы, которые сообщали пациентки, оценивали с помощью опросника оценки качества жизни (QLQ)-C30 Европейской организации по исследованиям и лечению онкологических заболеваний (EORTC) и его модуля по раку молочной железы (EORTC QLQ-BR23). Всего 335 пациенток в группе палбоциклиба в комбинации с фулвестрантом и 166 пациенток в группе монотерпапии фулвестрантом ответили на анкету в начале исследования и, во всяком случае, во время 1 визита после начала исследования.

Время до ухудшения заранее установлено как время между исходным уровнем боли и первым возникновением увеличения результата на ≥ 10 баллов по сравнению с исходным состоянием по шкале болевого симптома. Включение палбоциклиба в схему лечения фулвестрантом значительно задерживает время до ухудшения болевых симптомов по сравнению с применением плацебо плюс фулвестрант (медиана 8,0 месяцев по сравнению с 2,8 месяца; ср. 0,64 [95% ДИ: 0,49; 0;85] р;

Фармакокинетика

Фармакокинетика палбоциклиба была охарактеризована у пациентов с солидными опухолями, включая пациентов с распространенным раком молочной железы и у здоровых добровольцев.

Абсорбция

Среднее значение Cmax палбоциклиба достигается обычно через 4-12 часов (время до достижения максимальной концентрации [Tmax]) после перорального приема. Средняя абсолютная биодоступность палбоциклиба после перорального приема дозы 125 мг составляет 46%. При применении доз в диапазоне от 25 до 225 мг значения площади под фармакокинетической кривой (AUC) и Cmax возрастали пропорционально дозе. Равновесное состояние достигалось в течение 8 сут после применения палбоциклиба 1 раз в сутки. При повторяющемся применении 1 раз в сутки палбоциклиб накапливался со средним коэффициентом кумуляции 2,4 (диапазон 1,5-4,2).

Воздействие пищи

Значения AUCinf и Cmax палбоциклиба повышались на 22% и 26% соответственно при применении палбоциклиба с высококалорийной пищей с высоким содержанием жира (около 800–1000 калорий, из которых 150, 250 и 500–600 калорий) и 10% соответственно при применении таблеток палбоциклиба с пищей стандартной калорийности с низким содержанием жира (около 500–700 калорий, из которых

75-100, 250-350 и 175-245 калорий от белков, углеводов и жиров соответственно) по сравнению с применением палбоциклиба натощак. На основании этих результатов таблетки палбоциклиба можно применять независимо от еды.

Распределение

Связывание палбоциклиба с белками плазмы крови человека in vitro составило примерно

85% вне зависимости от концентрации лекарственного средства. Среднее значение несвязанной фракции (fu) палбоциклиба в плазме крови человека in vivo постепенно увеличивалось с ухудшением функции печени. Не наблюдалось очевидной тенденции изменения среднего значения fu палбоциклиба в плазме крови человека in vivo с ухудшением функции почек. В условиях in vitro накопление палбоциклиба в клетках печени человека происходило преимущественно с помощью пассивной диффузии. Палбоциклиб не является субстратом OATP1B1 или OATP1B3.

Биотрансформация

Исследования in vitro и in vivo показали, что у человека палбоциклиб метаболизируется в печени. После перорального одноразового применения14C]-палбоциклиба в дозе 125 мг у человека основные пути первичного метаболизма палбоциклиба были окисление и сульфирование, а вспомогательными путями ацилирование и глюкуронирование. Палбоциклиб в плазме крови был основным циркулирующим веществом, высвободившимся из лекарственного средства.

Большая часть лекарственного средства выведена в виде метаболитов. В кале основным метаболитом лекарственного средства был конъюгат палбоциклиба с сульфаминовой кислотой, на долю которого приходилось 25,8% примененной дозы. Исследования in vitro с применением гепатоцитов человека, цитозольной фракции печени и фракции S9 и рекомбинантных ферментов сульфотрансферазами (SULT) продемонстрировали, что в метаболизме участвуют главным образом CYP3A и SULT2A1.

Вывод

Среднее геометрическое мнимого общего клиренса (СL/F) палбоциклиба составляло

63 л/ч, и среднее геометрическое период полувыведения из плазмы крови составляло

28,8 часов у пациентов с распространенным раком молочной железы. У 6 здоровых добровольцев мужского пола, получивших однократную пероральную дозу [14C] палбоциклиба, в среднем 92% примененной радиоактивной дозы было выведено в течение 15 суток преимущественно с калом (74% дозы), 17% – с мочой. Выведение неизмененного палбоциклиба с калом и мочой составило 2% и 7% введенной дозы соответственно.

In vitro палбоциклиб не является ингибитором CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 не является индуктором CYP1A2, 2B6, 2C8 и 3A4 в клинически значимых концентрациях.

Оценки, проводимые в условиях in vitro, показывают, что палбоциклиб имеет низкий потенциал ингибирования активности транспортера органических анионов (OAT)1, OAT3, переносчиков органических катионов (OCT)2, транспортного полипептида органических анионов (OATP)1B1 и OATP1B3 значимых концентрациях.

Особые группы пациентов

Возраст, пол и масса тела

По результатам популяционного фармакокинетического анализа у 183 пациентов с раком (50 мужчин и 133 женщины в возрасте от 22 до 89 лет и с массой тела в диапазоне от 38 до 123 кг), пол не влиял на экспозицию палбоциклиба, возраст и масса тела не оказывали клинически важного влияния.

Печеночная недостаточность

Данные фармакокинетического исследования с участием пациентов с различными уровнями функции печени свидетельствуют о снижении экспозиции неизмененного палбоциклиба (неизмененный AUCinf) на 17% у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс A по классификации Чайлда - Пью) и повышению на 7% по 7 Чайлда – Пью) и тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс C по классификации Чайлда – Пью) степенью печеночной недостаточности соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Максимальное значение экспозиции палбоциклиба (несвязанное значение Сmax) повышалось на 7%, 38% и 72% при легком, среднем и тяжелом нарушении функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Кроме того, на основании результатов популяционного фармакокинетического анализа с участием 183 пациентов с распространенным онкологическим заболеванием, среди которых у 40 пациентов было нарушение функции печени легкой степени по классификации Национального института онкологии (NCI) (общий билирубин ≤ВМН билирубин > 1,0 до 1,0 до 1,0 до 1,0 печени легкой степени не влияли на фармакокинетику палбоциклиба.

Почечная недостаточность

Данные фармакокинетического исследования с участием пациентов с различными уровнями функции почек свидетельствуют о повышении общей экспозиции палбоциклиба (AUCinf) на 39%, 42% и

31% при легком (60 мл/мин ≤ клиренс креатинина < 90 мл/мин), умеренном (30 мл/мин

≤ клиренс креатинина < 60 мл/мин) и тяжелом ( клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин) нарушении функции почек, в соответствии с пациентами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 90 мл/мин). Максимальное значение экспозиции палбоциклиба (Cmax) повышалось на

17%, 12% и 15% при легком, умеренном и тяжелом нарушении функции почек соответственно по сравнению с пациентами с нормальной почечной функцией. Кроме того, на основании результатов популяционного фармакокинетического анализа данных 183 пациента с распространенным онкологическим заболеванием, среди которых 73 пациента имели легкое нарушение функции почек и 29 пациентов имели среднее нарушение функции почек, нарушение функции почек легкой и средней степени не влияло на фармакокинетику палбоциклиба. Фармакокинетику палбоциклиба у пациентов, нуждающихся в гемодиализе, не исследовали.

Этническая принадлежность

В фармакокинетическом исследовании с участием здоровых добровольцев значения AUCinf и Cmax палбоциклиба после применения одной дозы перорально были на 30% и 35% выше у добровольцев из Японии по сравнению с данными добровольцами неазиатского происхождения. Однако этот результат не был воспроизведен последовательно в дальнейших исследованиях у пациентов японского или азиатского происхождения с раком молочной железы после многократного приема препарата. Исходя из анализа сводных данных по фармакокинетике, безопасности и эффективности в популяциях пациентов азиатского и неазиатского происхождения, коррекция дозы для пациентов с азиатским происхождением не требуется.

Показания

Лекарственное средство ПАЛБОЦИКЛИБ-ВИСТА показано для лечения гормон-рецептор-положительного (HR-положительного), отрицательного по рецептору эпидермального фактора роста человека 2 (HER2) местно-распространенного или метастатического рака молочной железы:

- в комбинации с ингибитором ароматазы;

- в комбинации с фулвестрантом у женщин, предварительно получавших эндокринную терапию (см. раздел «Фарамакодинамика»).

У женщин в пременопаузе и перименопаузе эндокринную терапию следует проводить в комбинации с агонистом лютеинизирующего гормон-рилизингового гормона (ЛГРГ).

Противопоказания

Гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ лекарственного средства.

Применение препаратов, содержащих зверобой (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Палбоциклиб предпочтительно метаболизируется с помощью изофермента цитохрома CYP3A и ферментом сульфотрансферазой (SULT) SULT2A1. In vivo палбоциклиб является слабым ингибитором CYP3A и его ингибирующая активность зависит от времени.

Воздействие других лекарственных средств на фармакокинетику палбоциклиба

Воздействие ингибиторов CYP3A

Одновременное многократное применение дозы итраконазола 200 мг ежедневно и однократное применение дозы палбоциклиба 125 мг повышает общую экспозицию (AUCinf) и максимальную концентрацию (Cmax) палбоциклиба приблизительно на 87% и 34% соответственно по сравнению с однократным применением дозы палбоцикла.

Следует избегать одновременного применения с мощными ингибиторами CYP3A, включая, но не ограничиваясь: кларитромицином, индинавиром, итраконазолом, кетоконазолом, лопинавиром/ритонавиром, нефазодоном, нелфинавиром, внеконазолом, саквинавиром, телапревиром, телапревиром, телапревиром или грейпфрутовым соком (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

При применении слабых и умеренных ингибиторов CYP3A коррекция дозы не требуется.

Воздействие индукторов CYP3A

Одновременное применение многократных доз рифампицина 600 мг и однократной дозы палбоциклиба 125 мг приводило к снижению AUCinf и Cmax палбоциклиба на 85%.

70% по сравнению с монотерапией палбоциклиба в дозе 125 мг.

Следует избегать одновременного применения с мощными индукторами CYP3A, включая карбамазепин, энзалутамид, фенитоин, рифампицин и зверобой (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Одновременное применение умеренного индуктора CYP3A модафинила в дозе 400 мг и однократной дозы палбоциклиба 125 мг снижало AUCinf и Cmax палбоциклиба приблизительно на 32% и 11% соответственно по сравнению с однократным применением палбоциклиба в дозе.

125 мг по отдельности. При одновременном применении с умеренными индукторами CYP3A корректировка дозы не требуется (см. раздел «Особенности применения»).

Влияние средств, снижающих уровень кислотности

При совместном применении натощак однократной дозы палбоциклиба 125 мг и многократных доз ингибитора протонной помпы (ИПП) рабепразола не оказывало влияния на уровень и скорость абсорбции палбоциклиба по сравнению с однократной дозой палбоциклиба 125 мг отдельно.

Учитывая уменьшенное влияние на РН желудка антагонистов рецепторов Н2 и местных антацидов по сравнению с ИПП, ожидается, что влияние этих лекарственных средств на экспозицию палбоциклиба будет отсутствовать.

Воздействие палбоциклиба на фармакокинетику других лекарственных средств

Палбоциклиб является слабым временным ингибитором CYP3A при приеме ежедневной дозы 125 мг в равновесном состоянии. Одновременное многократное применение палбоциклиба и мидазолама повышало значение AUCinf и Cmax на 61% и 37% по сравнению с применением мидазолама в качестве монотерапии.

Может потребоваться снижение дозы чувствительных субстратов CYP3A с узким терапевтическим индексом (например, алфентанила, циклоспорина, дигидроэрготамина, эрготамина, эверолимуса, фентанила, пимозида, хинидина, сиролимуса и такролимуса), поскольку поджигательный ингредиент поджигается.

Возможны медикаментозные взаимодействия между палбоциклибом и летрозолом.

Данные, полученные в клиническом исследовании с участием пациентов с раком молочной железы, показали отсутствие взаимодействия между палбоциклибом и летрозолом при совместном применении.

Воздействие тамоксифена на экспозицию палбоциклиба

Данные исследования с участием здоровых мужчин-добровольцев показали, что экспозиция палбоциклиба при одновременном применении одной дозы палкоциклиба с многократными дозами тамоксифена была сопоставимой с полученной при мототерапии палбоциклибом.

Медикаментозное взаимодействие между палбоциклибом и фулвестрантом

Данные клинического исследования с участием пациентов с раком молочной железы показали, что клинически значимое взаимодействие между палбоциклибом и фулвестрантом при одновременном применении этих лекарственных средств отсутствует.

Медикаментозное взаимодействие между палбоциклибом и пероральными контрацептивами

Исследование медикаментозных взаимодействий палбоциклиба с пероральными контрацептивами не проводилось (см. раздел «Применение в период беременности и кормления грудью»).

Исследование применения с транспортерами in vitro

На основе данных, полученных в in vitro исследованиях, ожидается, что палбоциклиб ингибирует активность транспортеров P-гликопротеином (P-gp) в кишечнике и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Поэтому применение палбоциклиба с лекарственными средствами, являющимися субстратами P-gp (например дигоксин, дабигатран, колхицин) или BCRP (например, правастатин, розувастатин, флувастатин, сульфасалазин), может увеличивать их терапевтический эффект и побочные реакции.

На основании данных исследований in vitro палбоциклиб может ингибировать поглощение транспортеров органических катионов OCT1 а, затем увеличивать экспозицию лекарственных средств – субстратов этих транспортеров (например, метформина).

Медикаментозное взаимодействие между палбоциклибом и статинами

Одновременное применение палбоциклиба со статинами, являющимися субстратами CYP3A4 и/или BCRP, может повышать риск рабдомиолиза из-за повышения концентрации статинов в плазме крови. Случаи рабдомиолиза, включая летальные случаи, были зарегистрированы после одновременного применения палбоциклиба с симвастатином или аторвастатином.

Особенности применения

Женщины в пре/перименопаузном периоде

Авариальная абляция или супрессия агонистом ЛГРГ является обязательным условием для женщин в пре/перименопаузном периоде, которым назначено лечение палбоциклибом в комбинации с ингибитором ароматазы, что обусловлено механизмом действия ингибиторов ароматазы. Исследования проводили только для комбинированной терапии палбоциклибом и фулвестрантом женщин в пре/перименопаузном периоде в сочетании с агонистом ЛГРГ.

Критическое висцеральное заболевание

Безопасность и эффективность применения палбоциклиба пациентам с критическим висцеральным заболеванием не исследовали (см. раздел Фармакодинамика).

Гематологические нарушения

В случае развития нейтропении ступени 3 или 4 рекомендуется временное прекращение применения препарата, снижение дозы или отсрочка начала цикла лечения. Следует осуществлять соответствующий контроль (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Интерстициальная болезнь легких (ИХЛ) / пневмонит

Тяжелые, опасные для жизни или летальные случаи ИХЛ и/или пневмонита могут возникать у пациентов, получающих палбоциклиб в сочетании с эндокринной терапией.

В клинических исследованиях (PALOMA-1, PALOMA-2, PALOMA-3) у 1,4% пациентов, страдающих палбоциклибом, были зарегистрированы ИХЛ/пневмонит любой степени тяжести, у 0,1% -

3 степени, а явлений 4 степени или летальных исходов не наблюдалось. Кроме того, случаи ИХЛ/пневмонита, в том числе летальные, были зарегистрированы в послерегистрационный период (см. раздел «Побочные реакции»).

Необходимо наблюдать состояние пациентов для своевременного выявления симптомов со стороны легких, указывающих на ИХЛ/пневмонит (таких как гипоксия, кашель, одышка). Если у пациента появились новые или ужесточились уже существующие респираторные симптомы и подозревается развитие ИХЛ/пневмонита, следует немедленно приостановить применение палбоциклиба и направить пациента на обследование. Пациентам с тяжелой ИХЛ или пневмонитом применение палбоциклиба необходимо полностью прекратить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Инфекции

Поскольку палбоциклиб оказывает миелосупрессивное действие, возможна склонность пациентов к развитию инфекций.

Сообщалось о более высоких уровнях инфекций у пациентов, получавших палбоциклиб в рандомизированных клинических исследованиях по сравнению с пациентами соответствующей группы сравнения. Инфекции 3 и 4 степени возникали соответственно у 5,6% и 0,9% пациентов, получавших палбоциклиб в любой комбинации (см. раздел «Побочные реакции»).

Необходимо контролировать состояние пациентов по поводу возникновения симптомов инфекции и лечить в соответствии с рекомендациями (см. «Способ применения и дозы»).

Врачи должны информировать пациентов о необходимости немедленного уведомления о

любые случаи лихорадки.

Венозная тромбоэмболия

Сообщалось о венозных тромбоэмболических случаях у пациентов, получавших палбоциклиб (см. раздел «Побочные реакции»). Необходимо контролировать состояние пациентов на наличие признаков и симптомов тромбоза глубоких вен и легочной эмболии, а также лечить в соответствии с рекомендациями.

Нарушение функции печени

Палбоциклиб следует применять с осторожностью у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени с тщательным мониторингом признаков токсичности (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Палбоциклиб следует назначать с осторожностью пациентам с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек с тщательным мониторингом признаков токсичности (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Одновременное применение с ингибиторами или индукторами CYP3A4

Мощные ингибиторы CYP3A4 могут привести к повышению токсичности лекарственного средства (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A с палбоциклибом. Одновременное применение следует рассматривать только после тщательной оценки потенциальной пользы и риска. Если невозможно избежать одновременного применения палбоциклиба с мощным ингибитором CYP3A, дозу палбоциклиба следует снизить до 75 мг один раз в сутки. После прекращения применения мощного ингибитора дозу палбоциклиба следует увеличить (по завершении 3-5 периодов полураспада ингибитора) до той дозы, которую принимали до начала применения мощного ингибитора CYP3A (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение индукторов CYP3A может привести к ослаблению действия палбоциклиба, а затем – к потере эффективности. Поэтому следует избегать одновременного применения палбоциклиба с сильными индукторами CYP3A4. Корректировка дозы не требуется при применении палбоциклиба с умеренными индукторами CYP3A (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Женщины с репродуктивным потенциалом или их партнеры

Женщины с репродуктивным потенциалом или их партнеры мужчины должны использовать высокоэффективные методы контрацепции при применении палбоциклиба (см. Применение в период беременности или кормления грудью).

Важная информация о вспомогательных веществах

Натрий

Лекарственное средство ПАЛБОЦИКЛИБ-ВИСТА, таблетки по 75 мг и по 100 мг содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в 1 таблетке, то есть практически свободно от натрия.

Лекарственное средство ПАЛБОЦИКЛИБ-ВИСТА, таблетки по 125 мг содержит более 1 ммоль.

(26 мг) натрия в 1 таблетке, которую следует учитывать при лечении пациентов, находящихся на диете с контролируемым содержанием натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины с репродуктивным потенциалом / контрацепция женщин и мужчин

Женщины с репродуктивным потенциалом, которые получают это лекарственное средство, или их партнеры-мужчины должны использовать надежные методы контрацепции (например, двойной барьерный метод контрацепции) во время терапии и в течение не менее 3 недель или 14 недель после завершения терапии для женщин и мужчин соответственно (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами).

Беременность

Данные о применении палбоциклиба беременным женщинам отсутствуют или имеются в ограниченном количестве. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Палбоциклиба не рекомендуется применять беременным и женщинам с репродуктивным потенциалом без использования надежных методов контрацепции.

Кормление грудью

Не проводили исследования влияния палбоциклиба на выработку грудного молока у людей и животных, его присутствия в грудном молоке или его влияния на грудных детей. Неизвестно, проникает ли палбоциклиб в грудное молоко. Кормление грудью запрещено пациентам, получающим лечение палбоциклибом.

Фертильность

В доклинических исследованиях репродуктивности не выявлено влияния на эстральный цикл (у самок крыс) или спаривание и фертильность у крыс (самцов или самок). Однако клинических данных о влиянии палбоциклиба на фертильность у людей нет. Основываясь на данных о влиянии на репродуктивную систему у самцов (дегенерация семенных канальцев, эпидидимальная гипоспермия, сниженная концентрация и подвижность сперматозоидов, сниженная секреция простаты), полученных в доклинических исследованиях безопасности, фертильность у самцов может быть нарушена при применении. Поэтому мужчинам следует рассмотреть целесообразность консервации спермы до начала применения палбоциклиба.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Палбоциклиб оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Однако из-за риска возникновения утомляемости в течение лечения палбоциклиба следует рекомендовать пациентам быть осторожными при управлении автотранспортом или при работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение лекарственным средством ПАЛБОЦИКЛИБ-ВИСТА должно начинаться и проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

Дози

Рекомендуемая доза составляет 125 мг палбоциклиба перорально 1 раз в сутки.

21 день подряд с последующим семидневным перерывом (режим 3/1), для образования полный цикл с 28 дней. Лечение палбоциклибом следует продолжать, пока сохраняется клиническая эффективность терапии или до появления его неприемлемого токсического действия.

При одновременном применении с палбоциклибом ингибитор ароматазы следует применять по схеме, указанной в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства. При лечении женщин в пре- или перименопаузном периоде комбинированную терапию палбоциклибом и ингибитором ароматазы всегда следует сочетать с агонистом ЛГРГ (см. раздел «Особенности применения»).

При одновременном применении с палбоциклибом рекомендуемая доза фулвестранта составляет 500 мг внутримышечно, которую применяют в 1-й, 15-й и 29-й день лечения и 1 раз ежемесячно. Для получения более подробной информации см. инструкцию по медицинскому применению фулвестранта. Женщинам в пре/перименопаузном периоде перед началом и во время комбинированной терапии палбоциклибом и фулвестрантом следует применять агонисты ЛГРГ в соответствии с локальными стандартами клинической практики.

Пациентам следует рекомендовать принимать дозу палбоциклиба примерно в одно и то же время каждый день. Если у пациента возникла рвота или пропустил дозу, дополнительную дозу принимать не нужно. Следующую назначенную дозу следует принять в обычное время.

Корректировка дозы

Рекомендуется изменять дозировку палбоциклиба с учетом индивидуальных показателей безопасности и переносимости.

Лечение некоторых побочных реакций может потребовать временной приостановки терапии/отсрочки применения дозы и/или снижения дозы лекарственного средства или окончательного прекращения приема лекарственного средства в соответствии со схемами снижения дозы, приведенными в таблицах 6, 7 и 8 (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Таблица 6

Рекомендуемая модификация дозы лекарственного средства ПАЛБОЦИКЛИБ-ВИСТА при возникновении побочных реакций

*Если необходимо дальнейшее снижение дозы (ниже 75 мг/сут), следует прекратить лечение.

До начала лечения палбоциклибом и в начале каждого цикла, а также на 15-й день первых 2 циклов и в случае клинической необходимости необходимо проводить общий анализ крови.

Пациентам, у которых наблюдается нейтропения максимум степени 1 или 2 в течение первых 6 циклов, следует проводить общий анализ крови для последующих циклов каждые

3 месяца, перед началом цикла или в случае клинической необходимости.

Рекомендуется применять лекарственное средство ПАЛБОЦИКЛИБ-ВИСТА, если абсолютное количество нейтрофилов (АКН) ≥1000/мм3 и тромбоцитов - ≥50000/мм3.

Таблица 7

Модификация дозы лекарственного средства ПАЛБОЦИКЛИБ-ВИСА и лечение

Гематологическая токсичность

Определение степени согласно CTCAE 4.0.

АКН – абсолютное количество нейтрофилов; CTCAE – общие критерии терминологии для классификации побочных реакций; НМН – нижняя граница нормы.

а Касается всех гематологических побочных реакций, кроме лимфопении (если она не связана с клиническими явлениями, например оппортунистическими инфекциями).

б ОКН: степень 1: АКН<НМН – 1500/мм3; степень 2: АКН 1000 – <1500/мм3; степень 3: АКН 500 – <1000/мм3; степень 4: ОКН<500/мм3.

Таблица 8

Модификация дозы лекарственного средства ПАЛБОЦИКЛИБ-ВИСТА и лечение – Негематологическая токсичность

Определение степени согласно CTCAE 4.0.

CTCAE – общие критерии терминологии для классификации побочных реакций.

Пациентам с тяжелыми формами интерстициальной болезни легких (ИХЛ)/пневмонита применение лекарственного средства ПАЛБОЦИКЛИБ-ВИСТА следует полностью прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста (от 65 лет) коррекция дозы лекарственного средства ПАЛБОЦИКЛИБ-ВИСТА не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

Пациентам с нарушениями функции печени легкой или умеренной степени (класс А и В по Чайлду – Пью) коррекция дозы лекарственного средства ПАЛБОЦИКЛИБ-ВИСТА не требуется.

Пациентам с нарушениями функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлду - Пью) рекомендуется применять дозу 75 мг 1 раз в сутки по схеме 3/1 (см. «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью легкой, умеренной или тяжелой степени (клиренс креатинина [CrCl] ≥15 мл/мин) коррекция дозировки лекарственного средства ПАЛБОЦИКЛИБ-ВИСТА не требуется. Данных для предоставления рекомендаций по коррекции дозы лекарственного средства пациентам, которым необходим гемодиализ, недостаточно (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Способ применения

Лекарственное средство ПАЛБОЦИКЛИБ-ВИСТА предназначено для перорального применения. Палбоциклиб следует принимать с пищей, желательно во время еды, чтобы обеспечить устойчивую экспозицию палбоциклиба (см. раздел Фармакокинетика). Следует избегать приема палбоциклиба с грейпфрутом или грейпфрутовым соком (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Таблетки лекарственного средства ПАЛБОЦИКЛИБ-ВИСТА следует глотать целиком (нельзя разжевывать). Не следует принимать таблетки, если они сломаны, треснуты или имеют другие повреждения.

Дети

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства ПАЛБОЦИКЛИБ-ВИСТА детям и подросткам (младше 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка

При передозировке палбоциклибом могут возникать желудочно-кишечные (например, тошнота, рвота) и гематологические токсические эффекты (например, нейтропения). Следует провести общую поддерживающую терапию.

Побочные реакции

Краткий обзор профиля безопасности

Общий профиль безопасности палбоциклиба основывается на объединенных данных, полученных от 872 пациентов, получавших палбоциклиб в сочетании с гормональной терапией (N = 527 в комбинации с летрозолом и N = 345 в комбинации с фулвестрантом) в рандомизированных клинических исследованиях при HR2 рака молочной железы.

Наиболее распространенные побочные реакции (≥20%) любой степени, зарегистрированные у пациентов, принимавших палбоциклиб в рандомизированных клинических исследованиях, включали нейтропению, инфекции, лейкопению, усталость, тошноту, стоматит, анемию, диарею, алопео и тромбо. Наиболее распространенными побочными реакциями (≥2%) 3 степени или выше при применении палбоциклиба были нейтропения, лейкопения, инфекции, анемия, повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), усталость и повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ).

Снижение или модификация дозы вследствие возникновения побочных реакций были зафиксированы у 38,4% пациентов, получавших палбоциклиб в рандомизированных клинических исследованиях независимо от комбинации.

Применение препарата было прекращено в результате побочных реакций у 5,2% пациентов, получавших палбоциклиб в рандомизированных клинических исследованиях независимо от комбинации.

Табличный осмотр побочных реакций

В таблице 9 приведены побочные реакции, о которых сообщалось в ходе трех рандомизированных исследований. Медиана продолжительности лечения палбоциклибом по данным сводного набора данных к моменту проведения окончательного анализа общей выживаемости (ОВ) составляла 14,8 месяца.

В таблице 10 приведены отклонения наблюдавшихся в ходе лабораторных показателей

трех рандомизированных исследований.

Побочные реакции приводятся по классу системы органов и частоте. Частота определяется как: очень распространенные (≥1/10); распространены (≥1/100, <1/10) и нераспространены (>1/1000, <1/100).

Таблица 9

Побочные реакции на основе совокупных данных трех рандомизированных исследований (N=872) и во время постмаркетингового опыта

АЛТ – аланинаминотрансфераза; АСТ – аспартотаминотрансфераза; ИХЛ – интерстициальная болезнь легких; N(n) – количество пациентов; Н/З – не применяется.

а Указаны предпочтительные термины (ПТ) для явлений в соответствии с MedDRA 17.1.

б Все ПТ, относящиеся к классу системы органов: инфекции и инвазии.

с Нейтропения включает следующие ПТ: нейтропения, пониженное количество нейтрофилов.

д Лейкопения включает следующие ПТ: лейкопения, пониженное количество лейкоцитов.

является Анемия включает следующие ПТ: анемию, снижение уровня гемоглобина, снижение уровня гематокрита.

ф Тромбоцитопения включает следующие ПТ: тромбоцитопения, пониженное количество тромбоцитов.

г Стоматит включает следующие ПТ: афтозный стоматит, хейлит, глоссит, глосодения, язвы в полости рта, воспаление слизистых, боль в полости рта, дискомфорт в ротоглотке, боль в ротоглотке, стоматит.

час Высыпания включают следующие ПТ: сыпь, макулопапулезную сыпь, сыпь со зудом, эритематозную сыпь, папулезный дерматит, дерматит, угреобразный дерматит, токсические кожные высыпания.

я Случаи ИХЛ/пневмонита включают любые зарегистрированные сообщения, указанные предпочтительными терминами словаря MedDRA по стандартизированному запросу «заболевания легких» (узкий поиск).

джВенозная тромбоэмболия включает следующие ПТ: легочная эмболия, эмболия, тромбоз глубоких вен, периферическая эмболия, тромбоз. Таблица 10

Отклонения лабораторных показателей, наблюдавшихся в ходе 3 рандомизированных исследований (N=872)

АСТ – аспартотаминотрансфераза; АЛТ – аланинаминотрансфераза; N – количество пациентов; н/з – не применимо.

Примечание: степень тяжести отклонения определена согласно шкале CTCAE 4.0. Национального института рака США (NCI)

* Летрозол или фулвестрант.

Описание отдельных побочных реакций

В целом о нейтропении любой степени сообщалось у 716 (82,1%) пациентов, принимавших палбоциклиб независимо от комбинации, о нейтропении 3 степени сообщалось у 500 (57,3%) пациентов и о нейтропении 4 степени

97 (11,1%) пациентов (см. таблицу 9).

В трех рандомизированных клинических исследованиях медиана времени до первого эпизода нейтропении любой степени составляла 15 дней (13-317), медиана продолжительности нейтропении 3 степени и выше – 7 дней.

О возникновении фебрильной нейтропении сообщалось у 0,9% пациентов, принимавших палбоциклиб в сочетании с фулвестрантом, и у 1,7% пациентов, принимавших палбоциклиб в комбинации с летрозолом.

О возникновении фебрильной нейтропении сообщалось у 2% пациентов, принимавших палбоциклиб в течение всей клинической программы.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 7 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Синтон Хиспания, С.Л.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

Ул. К/Кастелло, №1, Сант Бои де Ллобрегат, Барселона, 08830, Испания.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины