ЛИФЕЛА

Состав:

действующее вещество: бемпедоевая кислота;

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит 180 мг бемпедоевой кислоты;

другие составляющие: гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная; лактоза, моногидрат; натрия крахмалгликолят (тип А); повидон К30; магния алюминометасиликат (тип А); целлюлоза микрокристаллическая (тип 102); магния стеарат; пленочная оболочка (спирт поливиниловый, диоксид титана (Е 171), макрогол 4000, тальк).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: овальные таблетки белого или почти белого цвета с тиснением «7Р» с одной стороны и «180» с другой.

Фармакотерапевтическая группа

Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему. Гиполипидемические средства. Другие гиполипидемические средства. Бемпедоевая кислота. Код ATX C10A X15.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Бемпедоевая кислота – это ингибитор аденозинтрифосфатцитратлиазы (ACL), снижающий уровень холестерина ЛПНП путем угнетения синтеза холестерина в печени. ACL – это фермент, расположенный выше по течению от 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима (ГМГ-КоА) редуктазы в пути биосинтеза холестерина. Бемпедоевая кислота требует активации коэнзима А (CoA) очень длинноцепочечной ацил-КоА-синтетазой 1 (ACSVL1) до ETC-1002-CoA. ACSVL1 экспрессируется преимущественно в печени, а не в скелетных мышцах. Угнетение ACL с помощью ETC-1002-CoA приводит к снижению синтеза холестерина в печени и снижает уровень холестерина ЛПНП в крови путем повышения регуляции рецепторов липопротеинов низкой плотности. Кроме того, угнетение ACL с помощью ETC-1002-CoA приводит к сопутствующему угнетению биосинтеза жирных кислот в печени.

Фармакодинамические эффекты

Применение бемпедоевой кислоты отдельно и в комбинации с другими липидомодификационными лекарственными средствами снижает уровень ЛПНП, холестерина нелипопротеинов высокой плотности (не-ЛПВП), аполипопротеина B (апо B), общего холестерина (ЗХ) и С-реактив смешанной дислипидемией.

Поскольку у пациентов с диабетом повышен риск развития атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний, клинические испытания бемпедоевой кислоты включали пациентов с сахарным диабетом. Среди подгруппы пациентов с диабетом наблюдались более низкие уровни гемоглобина A1c (HbA1c) по сравнению с плацебо (в среднем 0,2%). У пациентов без диабета разницы в HbA1c между бемпедоевой кислотой и плацебо не наблюдалось, а также не было разницы в частоте гипогликемии.

Электрофизиология сердца

В дозе 240 мг (в 1,3 раза превышает утвержденную рекомендованную дозу) бемпедоевая кислота не удлиняет интервал QT в клинически значимой степени.

Клиническая эффективность и безопасность

Клиническая эффективность и безопасность при первичной гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемии

Эффективность бемпедоевой кислоты исследовали в четырех многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях первичной гиперлипидемии фазы 3, в которых приняли участие 3623 взрослых пациентов с гиперхолестеринемией или смешанной дислипидемией, причем 2425 пациентов были рандомизированы. Все пациенты получали бемпедоевую кислоту 180 мг или плацебо перорально 1 раз в сутки. В двух исследованиях пациенты принимали фоновую липидомодифицирующую терапию, состоявшую из максимально переносимой дозы статинов, с другими липидомодифицирующими терапиями или без них. Два исследования проводили с участием пациентов с документированной непереносимостью статинов. Первоначальной конечной точкой эффективности во всех исследованиях фазы 3 было среднее процентное снижение уровня ЛПНП от начального уровня на 12-й неделе по сравнению с плацебо. Комбинированная терапия со статинами

CLEAR Wisdom (исследование 1002-047) было многоцентровым рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым 52-недельным исследованием первичной гиперлипидемии фазы 3 у пациентов с гиперхолестеринемией или смешанной дислипидемией. Эффективность бемпедоевой кислоты оценивали на 12 неделе. В исследовании принимали участие 779 пациентов, рандомизированных в соотношении 2:1 для получения бемпедоевой кислоты (n=522) или плацебо (n=257) в дополнение к максимально переносимой липидоснижающей терапии. Максимально переносимая липидоснижающая терапия определялась как максимально переносимая доза статинов (включая режимы приема статинов, отличные от ежедневной дозировки, и дозы отсутствия или очень низкие) отдельно или в комбинации с другими липидоснижающими терапиями. Пациенты, принимавшие симвастатин в дозе 40 мг/сут или выше, были исключены из исследования.

Средний возраст в начале исследования составил 64 года (диапазон: от 28 до 91 года), 51% были в возрасте ≥65 лет, 36% были женщинами, 94% были белыми, 5% - чернокожими и 1% - азиатами. Средний начальный уровень ХС ЛПНП составлял 3,1 ммоль/л (120,4 мг/дл). К моменту рандомизации 91% пациентов получали статинотерапию, а 53% - высокоинтенсивную статинотерапию. Бемпедоевая кислота значительно снизила уровень ХС ЛПНП от начального уровня до 12-й недели по сравнению с плацебо (p<0,001). Бемпедоевая кислота также значительно снизила уровень не-ХС ЛПВП, апо B и TC. CLEAR Harmony (исследование 1002-040) было многоцентровым рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым 52-недельным исследованием первичной гиперлипидемии фазы 3, которое оценивало безопасность и эффективность бемпедоевой кислоты у пациентов с гиперхолестеринемией или смешанной дислипидой.

Эффективность бемпедоевой кислоты оценивали на 12 неделе. В исследовании принимали участие 2230 пациентов, рандомизированных в соотношении 2:1 для получения либо бемпедоевой кислоты (n=1488), либо плацебо (n=742) в качестве дополнения к максимально переносимой липидоснижающей терапии. Максимально переносимая липидоснижающая терапия определялась как максимально переносимая доза статинов (включая режимы приема статинов, отличные от ежедневной дозы и очень низких доз) отдельно или в комбинации с другими липидоснижающими методами. Пациенты, получавшие 40 мг симвастатина в сутки или выше, и пациенты, получавшие ингибиторы PCSK9, были исключены из исследования.

Средний возраст в начале исследования составлял 66 лет (диапазон: от 24 до 88 лет), 61% были в возрасте ≥65 лет, 27% были женщинами, 96% были белыми, 3% - чернокожими и 1% - азиатами. Средний начальный уровень ХС ЛПНП составлял 2,7 ммоль/л (103,2 мг/дл). К моменту рандомизации все пациенты получали статинотерапию, а 50% получали высокоинтенсивную статинотерапию. Бемпедоевая кислота значительно снизила уровень ХС ЛПНП от начального уровня до 12-й недели по сравнению с плацебо (p<0,001). Значительно большая доля пациентов достигла уровня ЛПНП ˂1,81 ммоль/л (<70 мг/дл) в группе бемпедоевой кислоты по сравнению с плацебо на 12-й неделе (32% против 9%, P<0,001), бемпедоевая кислота также значительно снизила уровень не-ЛПВП, а также B-НПВ.

Пациенты с непереносимостью статинов

CLEAR Tranquility (исследование 1002-048) было многоцентровым рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым 12-недельным исследованием первичной гиперлипидемии фазы 3, которое оценивало эффективность бемпедоевой кислоты по сравнению с плацебо в снижении уровня ХС ЛПНП ЛПНП, которые имели в анамнезе непереносимость статинов и не могли переносить более низкую одобренную начальную дозу статина. В исследовании приняли участие 269 пациентов, рандомизированных в соотношении 2:1 для получения бемпедоевой кислоты (n=181) или плацебо (n=88) в качестве дополнения к езетимибу 10 мг ежедневно в течение 12 недель. В среднем возраст в начале исследования составил 64 года (диапазон: от 30 до 86 лет), 55% были в возрасте ≥65 лет, 61% были женщинами, 89% были белыми, 8% - чернокожими, 2% - азиатами и 1% - другими. Средний начальный уровень ХС ЛПНП составлял 3,3 ммоль/л (127,6 мг/дл). На момент рандомизации 33% пациентов, получавших бемпедоевую кислоту, против 28% пациентов, получавших плацебо, получали статины в дозах, меньших или равных низким утвержденным. Бемпедоевая кислота значительно снизила уровень ХС ЛПНП от начального уровня до 12-й недели по сравнению с плацебо (p<0,001). Бемпедоевая кислота также значительно снизила уровень не-ХС ЛПВП, апо B и ОЦ. CLEAR Serenity (исследование 1002-046) было многоцентровым рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым 24-недельным исследованием первичной гиперлипидемии фазы 3, которое оценивало эффективность бемпедоевой кислоты по сравнению с плацебо у пациентов с повышенным уровнем ХС ЛПН статинов, один из которых находится в самой низкой дозе. Пациентам, которые могли переносить дозу, менее утвержденную начальную дозу статина, разрешалось продолжать прием этой дозы в течение исследования. Эффективность бемпедоевой кислоты оценивали на 12 неделе. В исследовании приняли участие 345 пациентов, рандомизированных в соотношении 2:1 для получения бемпедоевой кислоты (n=234) или плацебо (n=111) в течение 24 недель. На момент рандомизации 8% пациентов, получавших бемпедоевую кислоту, по сравнению с 10% пациентов, получавших плацебо, получали статины в дозах ниже самых низких утвержденных, а 36% пациентов, получавших бемпедоевую кислоту, по сравнению с 30% пациентов. средства, не связанные со статинами

Средний возраст в начале исследования составлял 65 лет (диапазон: от 26 до 88 лет), 58% были в возрасте ≥65 лет, 56% были женщинами, 89% были белыми, 8% - чернокожими, 2% - азиатами и 1% - другими. Средний начальный уровень холестерина ЛПНП составил 4,1 ммоль/л (157,6 мг/дл).

Бемпедоевая кислота значительно уменьшила уровень ЛПНП от начального уровня до 12-й недели по сравнению с плацебо (p<0,001). Бемпедоевая кислота также значительно снизила уровень не-ЛПВП, апо B и TC.

Лечение при отсутствии липидомодифицирующей терапии

В исследовании CLEAR Serenity (исследование 1002-046) 133 пациента в группе бемпедоевой кислоты и 67 пациентов в группе плацебо не получали фоновую липидомодифицирующую терапию. Бемпедоевая кислота значительно снизила уровень ХС ЛПНП от начального уровня до 12-й недели по сравнению с плацебо в этой подгруппе. Разница между бемпедоевой кислотой и плацебо в среднем процентном изменении ХС ЛПНП от начального уровня до 12 недели составляла -22,1% (ДИ: -26,8%, -17,4%; p<0,001).

Во всех четырех исследованиях максимальный эффект снижения уровня ХС ЛПНП наблюдался уже на 4-й неделе и эффективность сохранялась на протяжении всех исследований. Эти результаты были одинаковыми для всех подгрупп, исследовавшихся в любом из исследований, включая возраст, пол, расу, этническую принадлежность, регион, историю диабета, начальный уровень ХС ЛПНП, индекс массы тела (ИМТ), статус гемофильтр-гемолитической гиперактивности (HeFH) и фоновую терапию.

Клиническая эффективность и безопасность в профилактике сердечно-сосудистых событий

Исследование CLEAR Outcomes (исследование 1002-043) было многоцентровым рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым событиями-ориентированным исследованием с участием 13970 взрослых пациентов с установленным атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием (ССЗ) (70%). (30%). Пациенты с установленным ССЗ имели в анамнезе документально подтвержденную ишемическую болезнь сердца, симптоматическое заболевание периферических артерий и/или цереброваскулярное атеросклеротическое заболевание. Пациенты без установленного ССЗ считались высокими рисками ССЗ на основе соответствия по крайней мере одному из следующих критериев: (1) сахарный диабет (1 или 2 типа) у женщин в возрасте от 65 лет или мужчин в возрасте от 60 лет, или (2) балл риска по шкале Рейнольдса > 50% или 30% или 3) балл кальция коронарных артерий >400 единиц Агатстона в любое время в прошлом. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения бемпедоевой кислоты 180 мг/сут (n = 6992) или плацебо (n = 6978) отдельно или в качестве дополнения к другим базовым липидоснижающим средствам, которые могли включать очень низкие дозы статинов. В общей сложности более 95% пациентов находились под наблюдением до конца исследования или летального исхода, и менее 1% были потеряны из последующего наблюдения. Медиана продолжительности наблюдения составила 3,4 года.

В начале исследования средний возраст составлял 65,5 лет, 48 % составили женщины, 91 % – белые. Выбранные дополнительные начальные характеристики включали гипертензию (85%), сахарный диабет (46%), преддиабет (42%), табакокурение (22%), рЖКФ <60 мл/мин на 1,73 м² (21%) и средний индекс массы тела 29,9 кг/м². Средний начальный уровень ХС ЛПНП составлял 3,6 ммоль/л (139 мг/дл). В начале исследования 41% пациентов принимали по меньшей мере одну липидомодифицирующую терапию, включая езетимиб (12%), и очень низкую дозу статинов (23%). Бемпедоевая кислота значительно уменьшил риск первичной составляющей конечной точки основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE-4), состоящий из сердечно-сосудистой смерти, нелетального инфаркта миокарда, нелетального инсульта или коронарной реваскуляризации, на 13% по сравнению с плацебо 9; ДИ: 0,79, 0,96; а риск ключевой вторичной составляющей конечной точки MACE-3 (сердечно-сосудистая смерть, нелетальный инфаркт миокарда или нелетальный инсульт) был значительно уменьшен на 15% по сравнению с плацебо (соотношение рисков: 0,85; 95% ДИ: 0,76, 0,96; Результат первичной составляющей конечной точки был согласован в предварительно определенных подгруппах (включая начальный возраст, расу, этническую принадлежность, пол, категорию ЛПНП, применение статинов, применение езетимиба и диабет). Воздействие бемпедоевой кислоты на отдельные компоненты первичной конечной точки включало снижение риска нелетального инфаркта миокарда на 27% и снижение риска коронарной реваскуляризации на 19% по сравнению с плацебо. Не было выявлено статистически значимой разницы в снижении нелетального инсульта и риска сердечно-сосудистой смерти по сравнению с плацебо. Результаты первичных и ключевых вторичных конечных точек эффективности представлены в таблице ниже. Оценки кривой Каплана-Мейера относительно кумулятивной частоты первичной и вторичной конечных точек MACE-3 приведены на рисунках 1 и 2 ниже. Кумулятивная частота первичной конечной точки MACE-4 разделена на 6-й месяц.

Кроме того, разница между бемпедоевой кислотой и плацебо в среднем процентном изменении уровня ЛПНП от начального уровня до 6-го месяца составила -20% (95% ДИ: -21%, -19%). Воздействие бемпедоевой кислоты на серьезные сердечно-сосудистые события

ДИ = доверительный интервал; MACE = серьезное неблагоприятное сердечно-сосудистое событие; NS = незначительное

а. Коэффициент риска и соответствующий 95% ДИ базировались на пропорциональной модели риска Кокса, которая использовалась как пояснительная переменная.

б. p-значение базировалось на логарифмическом ранговом тесте.

Примечание: в этой таблице также приведено время первого возникновения каждого из компонентов MACE; пациенты могут быть включены в более чем 1 категорию.

Педиатрическая популяция

Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство по представлению результатов исследований бемпедоевой кислоты у детей от 4 до 18 лет для лечения повышенного уровня холестерина. См. раздел См. раздел «Способ применения и дозы» для получения информации о применении у детей.

Фармакокинетика

Абсорбция

Фармакокинетические данные указывают на то, что бемпедоевая кислота абсорбируется с медианой времени до достижения максимальной концентрации 3,5 ч при применении в форме таблеток. Фармакокинетические параметры бемпедоевой кислоты представлены как среднее значение [стандартное отклонение (SD)], если не указано иное. Бемпедоевую кислоту можно считать пролекарством, активируемым внутриклеточно с помощью ACSVL1 к ETC-1002-CoA. Стационарные значения Cmax и AUC после многократного применения пациентам с гиперхолестеринемией составляли 24,8 (6,9) мкг/мл и 348 (120) мкг∙ч/мл соответственно. Фармакокинетика бемпедоевой кислоты в стационарном состоянии была линейной в диапазоне от 120 мг до 220 мг. Не наблюдалось изменений фармакокинетики бемпедоевой кислоты, зависящих от времени после повторного применения в рекомендуемой дозе, а стационарное состояние бемпедоевой кислоты было достигнуто через 7 дней. Средний коэффициент скопления бемпедоевой кислоты был приблизительно в 2,3 раза. Сопутствующий прием пищи не оказывал влияния на пероральную биодоступность бемпедоевой кислоты при применении в форме таблеток. Пища замедляет скорость абсорбции бемпедоевой кислоты; константа скорости абсорбции при еде составляет 0,32/час.

Распределение

Видимый объем распределения (V/F) бемпедоевой кислоты составлял 18 л. Связывание бемпедоевой кислоты, ее глюкуронида и активного метаболита ESP15228 с белками плазмы крови составило 99,3%, 98,8% и 99,2% соответственно. Бемпедоевая кислота не проникает в эритроциты.

Биотрансформация

Исследования метаболического взаимодействия in vitro показывают, что бемпедоевой кислоты, а также ее активный метаболит и глюкуронидные формы не метаболизируются ферментами цитохрома P450 и не ингибируют их и не индуцируют.

Основным путем выведения бемпедоевой кислоты является метаболизм к ацилглюкурониду. Бемпедоевая кислота также обратимо превращается в активный метаболит (ESP15228) на основе активности альдо-кеторедуктазы, наблюдаемой in vitro в печени человека. Среднее соотношение AUC метаболита/выходного препарата в плазме крови для ESP15228 после повторного введения составляло 18% и оставалось постоянным со временем. Оба соединения превращаются в неактивные глюкуронидные конъюгаты in vitro с помощью UDP-глюкуронозилтрансферазы-2B7 (UGT2B7). Бемпедоевая кислота, ESP15228 и их соответствующие конъюгированные формы были обнаружены в плазме крови, причем бемпедоевая кислота составляла большинство (46%) AUC 0-48 часов, а ее глюкуронид был следующим по распространенности (30%). ESP15228 и его глюкуронид составляли 10% и 11% AUC 0-48 часов плазмы крови соответственно.

Стационарные значения Cmax и AUC эквипотентного активного метаболита (ESP15228) бемпедоевой кислоты у пациентов с гиперхолестеринемией составляли 3,0 (1,4) микрограмм/мл и 54,1 (26,4) микрограмм∙час/мл соответственно. ESP15228, вероятно, вносил незначительный вклад в общую клиническую активность бемпедоевой кислоты исходя из системной экспозиции и фармакокинетических свойств.

Вывод

Стационарный клиренс (CL/F) бемпедоевой кислоты, определенный с помощью фармакокинетического (ФК) анализа популяции у пациентов с гиперхолестеринемией, составлял 12,1 мл/мин после ежедневного однократного приема; почечный клиренс неизмененной бемпедоевой кислоты составил менее 2% общего клиренса. Средний (SD) период полувыведения бемпедоевой кислоты у людей составил 19(10) часов в стационарном состоянии.

После однократного перорального приема 240 мг бемпедоевой кислоты (в 1,3 раза превышающей утвержденную рекомендуемую дозу) 62,1% общей дозы (бемпедоевая кислота и ее метаболиты) выводилось с мочой, преимущественно в виде ацилглюкуронидного конъюгата 4,5%, аъеом 4,5%. Менее 5% введенной дозы выводилось в виде неизмененной бемпедоевой кислоты с калом и мочой вместе.

Особые группы населения

Нарушение функции почек

Фармакокинетику бемпедоевой кислоты оценивали в популяционном фармакокинетическом анализе, проведенном на основе объединенных данных всех клинических испытаний (n=2261) для оценки функции почек по AUC бемпедоевой кислоты в стационарном состоянии и в фармакокинетическом исследовании. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек средняя экспозиция бемпедоевой кислоты была выше у пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек в 1,4 раза (90% PI: 1,3, 1,4) и 1,9 раза (90% PI: 1,7, 2,0) соответственно (см. Информация о пациентах с тяжелым нарушением функции почек ограничена; в исследовании однократного применения AUC бемпедоевой кислоты увеличилось в 2,4 раза у пациентов (n=5) с тяжелым нарушением функции почек (рККФ <30 мл/мин/1,73 г2)по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Клинические исследования бемпедоевой кислоты не включали пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе (см. раздел «Особенности применения»). Нарушение функции печени

Фармакокинетику бемпедоевой кислоты и ее метаболита (ESP15228) изучали у пациентов с нормальной функцией печени или легким или умеренным нарушением функции печени (класс A или B по шкале Чайлда-Пью) после однократного применения (n=8/группа). По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени средние значения Cmax и AUC бемпедоевой кислоты снизились на 11% и 22% соответственно у пациентов с легким нарушением функции печени и на 14% и 16% соответственно у пациентов с умеренным нарушением функции печени. Не ожидается, что это приведет к понижению эффективности. Поэтому коррекция дозы для пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени не требуется.

Бемпедоевую кислоту не исследовали у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (шкала C по Чайлду-Пью).

Другие особые группы населения

Фармакокинетика бемпедоевой кислоты не зависела от возраста, пола или расы. Масса тела была статистически значимой ковариатой. Самый низкий квартиль массы тела (<73 кг) был связан примерно на 30% с большей экспозицией. Увеличение экспозиции не было клинически значимым и корректировка дозы в зависимости от массы тела не рекомендуется.

Показания

Гиперхолестеринемия и смешанная дислипидемия

Лекарственное средство Лифела показано для взрослых пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) или смешанной дислипидемией как вспомогательная терапия к диете:

• в сочетании со статинами или статином в сочетании с другими гиполипидемическими средствами для пациентов, у которых адекватный уровень ХС-ЛПНП невозможно достичь при максимальной переносимой дозе статина;
• отдельно или в сочетании с другими гиполипидемическими средствами для пациентов, имеющих непереносимость статинов или противопоказанных статинам.

Сердечно-сосудистые заболевания

Лекарственное средство Лифела показано взрослым с установленным или высоким риском атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний для снижения сердечно-сосудистого риска за счет снижения уровня холестерина ЛПНП как дополнение к корректировке других факторов риска:

• для пациентов, принимающих максимально переносимую дозу статина с езетимибом или без него;
• отдельно или в сочетании с езетимибом у пациентов с непереносимостью статинов или для которых статины противопоказаны.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, входящих в его состав лекарственного средства. Период беременности или кормления грудью. Одновременное применение с симвастатином в дозе > 40 мг/сут.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Воздействие других лекарственных средств на бемпедоевую кислоту

Взаимодействие лекарственных средств, опосредованное транспортерами

Исследования взаимодействия лекарственных средств in vitro показывают, что бемпедоевая кислота, а также ее активный метаболит и глюкуронидная форма не являются субстратами общеупотребительных транспортеров лекарства, за исключением глюкуронида бемпедоевой кислоты, который является субстратом OAT3.

Пробенецид

Пробенецид, ингибитор глюкуронидной конъюгации, исследовали для оценки потенциального влияния этих ингибиторов на фармакокинетику бемпедоевой кислоты. Введение 180 мг бемпедоевой кислоты вместе с пробенецидом в стационарном состоянии привело к увеличению площади под кривой (AUC) бемпедоевой кислоты в 1,7 раза и увеличению AUC активного метаболита бемпедоевой кислоты (ESP15228) в 1,9 раза. Это повышение не является клинически значимым и не влияет на рекомендации по дозировке.

Воздействие бемпедоевой кислоты на другие лекарственные средства

Статини

Фармакокинетические взаимодействия между бемпедоевой кислотой 180 мг и симвастатином 40 мг, аторвастатином 80 мг, правастатином 80 мг и розувастатином 40 мг оценивались в клинических исследованиях. Прием однократной дозы симвастатина 40 мг вместе со стационарной бемпедоевой кислотой 180 мг привел к двукратному увеличению экспозиции симвастатина. При одновременном применении с бемпедоевой кислотой 180 мг наблюдалось увеличение AUC в 1,4-1,5 раза для аторвастатина, правастатина и розувастатина (принимались однократно) и/или их основных метаболитов. Более значительное повышение наблюдалось при одновременном применении этих статинов с супратерапевтической дозой бемпедоевой кислоты 240 мг (см. «Особенности применения»).

Взаимодействие лекарственных средств, опосредованное транспортерами

Бемпедоевая кислота и ее глюкуронид слабо ингибируют OATP1B1 и OATP1B3 в клинически значимых концентрациях. Одновременное применение бемпедоевой кислоты с лекарственными средствами, являющимися субстратами OATP1B1 или OATP1B3 (то есть бозентан, фимасартан, асунапревир, глекапревир, гразопревир, воксилапревир и статины, такие как аторвастатин, правастатин, флувастатин, пита. «Особенности применения», может привести к повышению концентрации этих лекарственных средств в плазме крови. средств, являющихся субстратами OAT2.

Эзетимиб

Общая AUC и максимальная концентрация Cmax езетимиба глюкуронида в сыворотке крови (езетимиб) (езетимиб и его глюкуронидная форма) и езетимиба глюкуронида увеличивались приблизительно в 1,6 и 1,8 раза соответственно при приеме разовой дозы езетимиба. Это увеличение, вероятно, связано с угнетением OATP1B1 бемпедоевой кислотой, что приводит к снижению поглощения печенью и, как следствие, снижению выведения езетимиба глюкуронида. Увеличение AUC и Cmax для езетимиба составило менее 20%. Это повышение не является клинически значимым и не влияет на рекомендации по дозировке.

Другие взаимодействия

Бемпедоевая кислота не влияла на фармакокинетику или фармакодинамику метформина или фармакокинетику перорального контрацептива норетиндрона/этинилестрадиола.

Особенности применения

Потенциальный риск миопатии при одновременном применении статинов

Бемпедоевая кислота повышает концентрацию статинов в плазме крови (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). Пациентов, получающих лекарственное средство как дополнительную терапию к статинам, следует контролировать по побочным реакциям, связанным с применением высоких доз статинов. Статины иногда вызывают миопатию. В редких случаях миопатия может проявляться в форме рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью или без нее, возникающей вследствие миоглобинурии, и может привести к летальному исходу. Всем пациентам, получающим бемпедоевую кислоту в дополнение к статинам, следует предупредить о потенциальном повышенном риске миопатии и немедленно сообщать о любых непонятных мышечных болях, чувствительности или слабости. Если такие симптомы возникают при лечении пациента лекарственным средством и статином, следует рассмотреть вопрос о снижении максимальной дозы того же статина или альтернативного статина или прекращении приема бемпедоевой кислоты и начале альтернативной липидоснижающей терапии под тщательным мониторингом уровня липидов и побочных реакций. Если миопатия подтверждена уровнем креатинфосфокиназы (КФК) >10× верхний предел нормы (ВМН), прием лекарственного средства и любых статинов, принимаемых пациентом, следует немедленно прекратить. Миозит с уровнем КФК >10 ВМН редко наблюдался при применении бемпедоевой кислоты и фоновой терапии симвастатином 40 мг. Дозы симвастатина >40 мг не следует применять с бемпедоевой кислотой (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»). Разрыв сухожилия.

Применение лекарственного средства связано с повышенным риском разрыва или травмы сухожилия. В клинических испытаниях разрыв сухожилия встречался у 0,5% пациентов, получавших бемпедоевую кислоту, по сравнению с 0% пациентов, получавших плацебо, и касался ротаторной манжеты плеча, сухожилия двуглавой мышцы плеча или ахиллова сухожилия. Разрыв сухожилия случался в течение недель или месяцев после начала применения лекарственного средства и может чаще встречаться у пациентов старше 60 лет, у тех, кто принимает кортикостероидные средства или фторхинолоны, у пациентов с почечной недостаточностью и у пациентов с предыдущими заболеваниями сухожилий. Рекомендуется немедленно прекратить прием бемпедоевой кислоты, если у пациента возникнет разрыв сухожилия, а также следует рассмотреть возможность прекращения приема лекарственного средства, если у пациента возникнет боль в суставах, отек или воспаление. Пациентам следует обеспечить покой при первых признаках тендинита или разрыве сухожилия и обратиться к врачу, если возникнут симптомы тендинита или разрыв сухожилия. Необходимо рассмотреть альтернативную терапию для пациентов с заболеваниями сухожилия или разрывом сухожилия в анамнезе.

Повышенный уровень мочевой кислоты в сыворотке крови

Бемпедоевая кислота может повышать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови из-за угнетения ОАТ2 почечных канальцев и может вызвать или обострить гиперурикемию и спровоцировать подагру у пациентов с подагрой в анамнезе или склонными к подагре (см. раздел «Побочные реакции»). Лечение бемпедоевой кислотой следует прекратить, если возникает гиперурикемия, сопровождающаяся симптомами подагры.

Повышенные печеночные ферменты

В клинических испытаниях сообщалось о повышении уровней печеночных ферментов аланин-аминотрансферазы (АЛТ) и аспартат-аминотрансферазы (АСТ) >3×ВМН при применении бемпедоевой кислоты. Это повышение было бессимптомным и не связано с повышением уровня билирубина ≥2×ВМН или с холестазом, и возвращалось к исходному уровню при продолжении лечения или после прекращения терапии. В начале терапии следует проводить печеночные пробы. Лечение бемпедоевой кислотой следует прекратить, если повышение уровня трансаминаз >3×ВМН сохраняется (см. раздел «Побочные реакции»). Нарушение функции почек

Опыт применения бемпедоевой кислоты пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (определенной как рЖКФ <30 мл/мин/1,73 м²) ограничен, а пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, не исследовали (см. раздел «Фармакокинетика»). При применении лекарственного средства таким пациентам может потребоваться дополнительный мониторинг побочных реакций.

Нарушение функции печени

Пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс C по Чайлду-Пью) не исследовали (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациентам с тяжелым нарушением функции печени следует рассмотреть периодические печеночные пробы.

Меры контрацепции у женщин репродуктивного возраста

Перед началом лечения женщин репродуктивного возраста следует дать им соответствующие рекомендации по эффективным методам контрацепции и начать эффективную контрацепцию.

Пациенткам, принимающим пероральные контрацептивы на основе эстрогена, следует предупредить о возможной потере эффективности из-за диареи и/или рвоты. Пациенткам следует посоветовать немедленно обратиться к врачу и прекратить лечение, если они планируют беременность или забеременели (см. раздел «Применение в период беременности или кормление грудью»).

Важная информация о вспомогательных веществах

Лекарственное средство содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, полным дефицитом лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать это лекарственное средство.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на 1 таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Лекарственное средство противопоказано в период беременности (см. раздел «Противопоказания»). Данные по применению бемпедоевой кислоты беременным женщинам отсутствуют или ограничены. Исследования влияния бемпедоевой кислоты на животных показали репродуктивную токсичность. Поскольку бемпедоевая кислота снижает синтез холестерина и, возможно, синтез других производных холестерина, необходимых для нормального развития плода, бемпедоевая кислота может нанести вред плоду при применении беременным женщинам. Прием лекарственного средства следует прекратить до зачатия или как только беременность планируется или диагностируется (см. «Противопоказания»).

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные средства контрацепции в период лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Грудное кормление

Неизвестно, проникает ли бемпедоевая кислота или ее метаболиты в грудное молоко. Из-за потенциальной возможности серьезных побочных реакций женщинам, принимающим лекарственное средство, следует прекратить кормление грудью. Лекарственное средство противопоказано в период кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность

Данные о влиянии бемпедоевой кислоты на фертильность человека отсутствуют. На основе исследований на животных не ожидается влияние лекарственного средства на репродуктивную функцию или фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Лекарственное средство не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Способ применения и дозы

Способ применения

Каждую таблетку, покрытую плёночной оболочкой, следует принимать перорально, независимо от еды. Таблетку следует глотать целиком.

Дозировка

Рекомендованная доза лекарственного средства составляет 1 таблетку, покрытую пленочной оболочкой, 180 мг, которую следует принимать 1 раз в сутки.

Сопутствующая терапия симвастатином

При одновременном применении лекарственного средства и симвастатина дозу симвастатина следует ограничить до 20 мг в сутки (или 40 мг в сутки для пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, которые не достигли своей цели лечения при более низких дозах, и если ожидается, что польза. "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Корректировка дозы для пациентов пожилого возраста не требуется (см. раздел Фармакокинетика).

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с легким или умеренным нарушением функции почек коррекция дозы не требуется. Данные относительно пациентов с тяжелым нарушением функции почек (определенным как расчетная скорость клубочковой фильтрации [рШКФ] <30 мл/мин/1,73 м²) ограничены, а пациенты с терминальной почечной недостаточностью, находящиеся на диализе, не исследовались. Для таких пациентов может потребоваться дополнительный мониторинг побочных реакций при применении лекарственного средства (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Пациентам с легким или умеренным нарушением функции печени (шкала Чайлда-Пью A или B) коррекция дозы не требуется. Данные о пациентах с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют. Пациентам с тяжелым нарушением функции печени следует периодически проводить определение печеночных проб (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

Безопасность и эффективность лекарственного средства для применения у детей младше 18 лет еще не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка

Симптомы. В клинических испытаниях применяли дозы до 240 мг/сутки бемпедоевой кислоты (в 1,3 раза превышающей утвержденную рекомендованную дозу) без признаков дозолимитирующей токсичности.

В исследованиях на животных при экспозиции, которая до 14 раз превышала экспозицию у пациентов, получавших бемпедоевую кислоту в дозе 180 мг 1 раз в сутки, побочных эффектов не наблюдалось.

Лечение. Специфического лечения передозировки бемпедоевой кислоты не существует. При передозировке пациенту следует проводить симптоматическое лечение и при необходимости принимать поддерживающие меры.

Побочные реакции

Краткое описание профиля безопасности

Чаще сообщали о побочных реакциях бемпедоевой кислоты во время ключевых исследований, в частности гиперурикемия (3,8%), боли в конечностях (3,1%), анемия (2,5%), подагра (1,4%). Больше пациентов, получавших бемпедоевую кислоту по сравнению с плацебо, прекратили лечение из-за мышечных спазмов (0,7% против 0,3%), диареи (0,5% против <0,1%), разрыва сухожилия (0,5% против 0%), боли в конечностях (0,4% против 0,2% против хотя разница между бемпедоевой кислотой и плацебо не была существенной.

Табличный список побочных реакций

Побочные реакции, о которых сообщалось при применении бемпедоевой кислоты, на основе показателей заболеваемости, полученных в исследованиях первичной гиперлипидемии фазы 3 и скорректированных по экспозиции показателей заболеваемости, полученных в исследовании CLEAR Outcomes, отражены по классам систем органов и частоте в таблице ниже. Все побочные реакции приведены по системе классов и органов и частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), редко (≥ 1/10000 – < 1/1000), очень редко (< 1/1000); быть оценены по имеющимся данным).

Побочные реакции

а Гиперурикемия включает гиперурикемию и уровень мочевой кислоты в крови.

б (Исследование CLEAR Outcomes) снижение массы тела наблюдалось только у пациентов с начальным индексом массы тела (ИМТ) ≥30 кг/м², со средним снижением массы тела на -2,28 кг на 36 месяце. Среднее снижение массы тела составило ≤0,5 кг у пациентов с начальным ИМТ от 25 до <30 кг/м². Бемпедоевая кислота не была связана со средним изменением массы тела у пациентов с начальным ИМТ <25 кг/м².

Описание отдельных побочных реакций

Повышение уровня печеночных ферментов

Сообщалось о повышении уровня сывороточных трансаминаз (АСТ и/или АЛТ) при применении бемпедоевой кислоты. В исследованиях первичной гиперлипидемии фазы 3 частота повышения (≥3×ВМН) уровней печеночных трансаминаз составила 0,7% для пациентов, получавших бемпедоевую кислоту, и 0,3% для плацебо. В исследовании CLEAR Outcomes частота повышения уровня печеночных трансаминаз >3×ВМН также чаще наблюдалась у пациентов, получавших бемпедоевую кислоту (1,6%), чем у пациентов, получавших плацебо (1%). Это повышение уровня трансаминаз не связано с другими признаками дисфункции печени (см. раздел «Особенности применения»).

Повышенный уровень мочевой кислоты в сыворотке крови

В клинических испытаниях бемпедевой кислоты наблюдалось повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови, возможно, связано с угнетением ОАТ2 почечных канальцев (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). В исследованиях первичной гиперлипидемии фазы 3 наблюдалось среднее повышение уровня мочевой кислоты на 47,6 микромоль/л (0,8 мг/дл) по сравнению с начальным уровнем при применении бемпедоевой кислоты на 12 неделе. Повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови обычно происходило в течение первых 4 недель лечения и возвращалось к исходному уровню после прекращения лечения. В исследованиях первичной гиперлипидемии фазы 3 о подагре сообщалось у 1,4% пациентов, получавших бемпедоевую кислоту, и у 0,4% пациентов, получавших плацебо (см. раздел «Особенности применения»). В исследовании CLEAR Outcomes у пациентов, получавших бемпедоевую кислоту, наблюдалось среднее увеличение уровня мочевой кислоты на 47,6 микромоль/л (0,8 мг/дл) по сравнению с начальным уровнем на 3-м месяце, а подагра также чаще сообщалась у пациентов, получавших бемпедоев плацебо (2,1%). В обеих группах лечения пациенты, которые сообщали о подагре, чаще имели подагру в анамнезе и/или начальный уровень мочевой кислоты выше верхнего предела нормы.

Воздействие на креатинин сыворотки крови и азот мочевины крови

Было показано, что бемпедоевой кислоты повышают уровень креатинина в сыворотке крови и азота мочевины крови (АСЕ). В исследованиях фазы 3 первичной гиперлипидемии наблюдалось среднее увеличение креатинина в сыворотке крови на 4,4 микромоль/л (0,05 мг/дл) и среднее увеличение АСЕ на 0,61 ммоль/л (1,7 мг/дл) по сравнению с начальным уровнем при применении бемпедоевой кислоты на 1. Повышение уровня креатинина в сыворотке крови и АСЕ обычно происходило в первые 4 недели лечения, оставалось стабильным и возвращалось к начальному уровню после прекращения лечения. Подобное среднее повышение уровня креатинина в сыворотке крови (5,8 микромоль/л (0,066 мг/дл)) и АСЕ (0,82 ммоль/л (2,3 мг/дл)) наблюдалось при применении бемпедоевой кислоты в исследовании CLEAR Outcomes. Наблюдаемое повышение уровня креатинина в сыворотке крови может быть связано с угнетением бемпедоевой кислоты OAT2-зависимой канальцевой секреции креатинина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), что представляет собой взаимодействие бемпедоевой кислоты. ухудшение функции почек. Этот эффект следует учитывать при интерпретации изменений расчетного клиренса креатинина у пациентов, получающих терапию бемпедоевой кислотой, особенно у пациентов с заболеваниями или получающих лекарственные средства, требующие мониторинга расчетного клиренса креатинина.

Сниженный гемоглобин

В клинических испытаниях бемпедоевой кислоты наблюдалось снижение уровня гемоглобина. В исследованиях первичной гиперлипидемии фазы 3 снижение уровня гемоглобина от начального уровня на ≥20 г/л и < нижней границы нормы (НМН) наблюдалось у 4,6% пациентов в группе бемпедоевой кислоты по сравнению с 1,9% пациентов, получавших плацебо. Снижение уровня гемоглобина более 50 г/л и <НМН наблюдалось с аналогичной частотой в группах бемпедоевой кислоты и плацебо (0,2% против 0,2% соответственно). Снижение уровня гемоглобина обычно происходило в течение первых 4 недель лечения и возвращалось к исходному уровню после прекращения лечения. Среди пациентов, у которых в начале исследования были нормальные значения гемоглобина, у 1,4% в группе бемпедоевой кислоты и у 0,4% в группе плацебо наблюдались значения гемоглобина ниже НМН во время лечения. В исследованиях первичной гиперлипидемии фазы 3 об анемии сообщали у 2,5% пациентов, получавших бемпедоевую кислоту, и у 1,6% пациентов, получавших плацебо. В исследовании CLEAR Outcomes наблюдалось подобное снижение уровня гемоглобина, а анемия также чаще сообщалась у пациентов, получавших бемпедоевую кислоту (4,7%), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (3,9%).

Пациенты пожилого возраста

Из 3621 пациента, которых лечили бемпедоевой кислотой в исследованиях первичной гиперлипидемии фазы 3, 2098 (58%) были в возрасте >65 лет. В исследовании CLEAR Outcomes 4141 пациент (59%), которых лечили бемпедоевой кислотой, были в возрасте ≥65 лет, а 1066 пациентов (15%), которых лечили бемпедоевой кислотой, были в возрасте ≥75 лет. Общей разницы в безопасности людей пожилого возраста и младшей популяции не наблюдалось.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в пачке из картона.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Синтон Хиспания, С.Л.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

Ул. К/Кастелло, №1, Сант Бои де Ллобрегат, Барселона, 08830, Испания.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины