КЛАДРИБИН-ВИСТА

Состав:

действующее вещество: кладрибин;

1 таблетка содержит 10 мг кладрибина;

другие составляющие: гидроксипропилбетадекс, вода очищенная, сорбит (Е 420), магния стеарат.

Лекарственная форма

Таблетки.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета с тиснением «751» на одной стороне и гладкие с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Селективные иммуносупрессанты. Кладрыбин. Код ATX L04A A40.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Кладрибин является нуклеозидным аналогом дезоксиаденозина. Замещение на атом хлора в пуриновом кольце защищает кладрибин от разложения аденозиндезаминазой, увеличивая время внутриклеточного пребывания пролекарства кладрибина. Дальнейшее фосфорилирование кладрибина с образованием его активной формы в виде трифосфата – 2-хлордезоксиаденозин-трифосфата (Cd-ATP) – особенно эффективно достигается в лимфоцитах благодаря тому, что у них имеется постоянно высокий уровень дезоксицитидинкиназы (DCK) и относительно низкий уровень 5'-5'. Высокое соотношение DCK к 5'-NTазе способствует кумуляции Cd‑ATP, что делает лимфоциты особенно чувствительными к клеточной смерти. Вследствие более низкого соотношения DCK/5'-NTаза другие клетки, происходящие из спинного мозга, поражаются в меньшей степени, чем лимфоциты. DCK является ферментом, который ограничивает скорость превращения кладрибина в его активную трехфосфатную форму, что приводит к селективному исчерпанию делящихся и не делящихся Т- и В-клеток.

Основной механизм действия Cd-ATP, индуцирующий апоптоз, оказывает непосредственное и опосредованное влияние на синтез ДНК и функцию митохондрий. В делящихся клетках Cd-ATP влияет на синтез ДНК путем ингибирования рибонуклеотид-редуктазы и конкурирует с дезоксиаденозин-трифосфатом за встраивание в ДНК с участием ДНК-полимераз. В находящихся в состоянии покоя клетках кладрибин вызывает одноцепочечный разрыв ДНК, быстрое исчерпание никотинамид-аденин-динуклеотида, расщепление АТФ и клеточную смерть. Существует доказательство, что кладрибин также может вызывать непосредственный, зависимый и независимый от каспазы, апоптоз путем высвобождения цитохрома С и индуцирующего апоптоз фактора в цитозоль клеток, которые не делятся.

Патогенез рассеянного склероза (РС) привлекает комплексный каскад явлений, в которых важную роль играют разные типы иммунных клеток, включая аутореактивные Т- и В-клетки. Механизм терапевтического действия кладрибина при РС еще полностью не изучен, но считается, что его основное влияние на В- и Т-лимфоциты прерывает каскад иммунных явлений, имеющих решающее значение для РС.

Различные уровни экспрессии DCK и 5'-NTазы в подтипах иммунных клеток могут объяснять разницу в чувствительности иммунных клеток к кладрибину. Благодаря этим уровням экспрессии клетки врожденной иммунной системы менее поражаются, чем клетки приобретенной иммунной системы.

Фармакодинамические эффекты

Было показано, что кладрибин оказывает длительный эффект, в основном влияя на лимфоциты и аутоиммунные процессы, вовлеченные в патофизиологию РС.

В исследованиях наибольшая доля пациентов с лимфопенией 3 или 4 степени (от < 500 до 200 клеток/мм³ или < 200 клеток/мм³) выявлялась через 2 месяца после приема первой дозы кладрибина ежегодно, что указывает на наличие временного промежутка между нахождениям кладрибина в плазме крови.

Данные, полученные в клинических исследованиях предложенной кумулятивной дозы 3,5 мг/кг массы тела, указывают на постепенное восстановление медианного количества лимфоцитов до нормального диапазона на 84 неделе после приема первой дозы кладрибина (приблизительно через 30 недель после приема последней дозы кладрибина). Количество лимфоцитов более чем у 75% пациентов возвращалось к нормальному диапазону до 144-й недели после приема первой дозы кладрибина (приблизительно через 90 недель после приема последней дозы кладрибина).

Лечение пероральным кладрибином приводит к быстрому уменьшению в кровотоке CD4+ и CD8+ Т-клеток. Для CD8+ T-клеток происходит менее выраженное уменьшение и скорее восстановление, чем для CD4+ T-клеток, что приводит к временному уменьшению соотношения CD4 к CD8. Кладрибин уменьшает количество CD19+ B-клеток и клеток природных киллеров CD16+/CD56+, количество которых также быстрее восстанавливается, чем количество CD4+ T-клеток.

Клиническая эффективность и безопасность

РС с рецидивирующе-ремитирующим течением

Эффективность и безопасность перорального применения кладрибина оценивались в рандомизированном двойно слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании (CLARITY) с участием 1326 пациентов с рецидивирующим ремитирующим течением РС. Целью исследования была оценка эффективности кладрибина по сравнению с плацебо в уменьшении перечисленной на год частоты рецидивов (ARR) (первичная конечная точка), замедлении прогрессирования инвалидизации и уменьшении активных очагов по данным МРТ.

Пациенты принимали либо плацебо (n = 437), либо кумулятивную дозу кладрибина 3,5 мг/кг (n = 433) или 5,25 мг/кг массы тела (n = 456) в течение 96-недельного (2-летнего) периода исследований, состоявшего из двух лечебных. Пациентов рандомизированным способом распределяли для приема кумулятивной дозы 3,5 мг/кг в течение первого курса лечения на неделях 1 и 5 первого года и второго курса лечения на неделях 1 и 5 второго года. Пациентов рандомизированным способом распределяли для приема кумулятивной дозы 5,25 мг/кг в течение дополнительного периода лечения на неделях 9 и 13 первого года. Большинство пациентов в группе плацебо (87%) и группах лечения кладрибином в дозах 3,5 мг/кг (91,9%) и 5,25 мг/кг (89%) завершили полный 96-недельный период исследования.

Пациенты должны были иметь, по меньшей мере, один рецидив в предыдущие 12 месяцев. В общей исследуемой популяции медиа возраст пациентов составлял 39 лет (диапазон от 18 до 65 лет), а соотношение женщин к мужчинам - примерно 2:1. Средняя продолжительность заболевания РС перед включением в исследование составляла 8,7 года, а медианный исходный показатель неврологической инвалидизации, установленный во всех группах лечения по расширенной шкале статуса инвалидизации Куртцке (EDSS), составлял 3 балла (диапазон от 0 до 6 баллов). Более 2/3 пациентов до проведения исследования не принимали лекарственные средства, которые модифицируют течение РС. Остальные пациенты ранее лечились интерфероном бета-1а, интерфероном бета-1b, глатирамера ацетатом или натализумабом.

У пациентов с рецидивирующе-ремитирующим течением РС, принимавших кладрибин в дозе 3,5 мг/кг, наблюдалось статистически значимое улучшение по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо, относительно перечисленной на год частоты рецидивов, доли пациентов без рецидивов в течение 96 недель, 6 пациентов 3-месячное прогрессирование EDSS (см. таблицу 1).

Таблица 1

Клинические результаты исследования CLARITY (96 недель)

Результаты лечения кладрибином в дозе 3,5 мг/кг превосходили плацебо относительно количества и относительного уменьшения T1 Gd+ очагов, активных очагов T2 и комбинированных уникальных очагов на томограмме мозга в течение полных 96 недель исследования. Пациенты, принимавшие кладрибин, по сравнению с группой плацебо имели относительное уменьшение на 86 % среднего количества очагов T1 Gd+ (откорректированное среднее количество для группы кладрибина 3,5 мг/кг и группы плацебо составляло 0,12 и 0,91 соответственно). количество для группы кладрибина 3,5 мг/кг и группы плацебо составляло 0,38 и 1,43 соответственно) и относительное уменьшение на 74% среднего количества комбинированных уникальных очагов в перечислении на томограмму пациента (откорректированное среднее количество для группы кладрибина 3,5 мг/кг и 3) <0,001 по всем трем результатам МРТ). Ретроспективный анализ времени до 6-месячного подтвержденного прогрессирования по EDSS выявил уменьшение на 47% риска прогрессирования инвалидизации в группе пациентов, принимавших кладрибин в дозе 3,5 мг/кг, по сравнению с группой плацебо (коэффициент риска 0,53; 95% ДИ < 0,36; В группе плацебо 10-й процентиль для прогрессирования инвалидизации был достигнут через 245 дней, тогда как в группе кладрибина 3,5 мг/кг он не был достигнут в течение всего срока исследования.

Как показано в таблице 1, высшие кумулятивные дозы кладрибина не оказывали никаких клинически значимых преимуществ, но были связаны с большей частотой лимфопении степени ≥3 (44,9% в группе 5,25 мг/кг по сравнению с 25,6% в группе 3,5 мг/кг).

Пациенты, завершившие участие в исследовании CLARITY, могли быть включены в исследование CLARITY Extension, первоначальной целью которого была оценка безопасности. В этом расширенном исследовании 806 пациентов принимали либо плацебо, либо кумулятивную дозу кладрибина 3,5 мг/кг (по режиму, подобному используемому в CLARITY) в течение 96 недель.

Величина эффекта уменьшения частоты рецидивов и замедления прогрессирования инвалидизации у пациентов, принимавших дозу 3,5 мг/кг в течение 2 лет, поддерживалась на 3 и 4 годах.

Эффективность лечения пациентов с высокой активностью заболевания

Ретроспективно был проведен анализ эффективности в подгруппах пациентов с высокой активностью заболевания, принимавших перорально кладрибин в рекомендуемой кумулятивной дозе 3,5 мг/кг. Эти подгруппы включали:

- пациентов с одним рецидивом в течение предыдущего года и по меньшей мере одним очагом T1 Gd+ или с девятью или более очагами T2 во время терапии другими лекарственными средствами, модифицирующими течение заболевания;

- пациентов с двумя или более рецидивами в течение предыдущего года независимо от того, находились они на терапии лекарственными средствами, которые модифицируют течение заболевания или нет.

Анализ данных, полученных в исследовании CLARITY, показал подобное влияние лечения на частоту рецидивов, причем перечисленная в год частота рецидивов находилась в диапазоне от 0,16 до 0,18 в группах кладрибина и от 0,47 до 0,5 в группе плацебо (p < 0,0001). По сравнению с общей популяцией наблюдалось большее влияние лечения на величину периода до 6-месячной устойчивой инвалидизации, когда кладрибин уменьшал риск прогрессирования инвалидизации на 82% (коэффициент риска 0,18; 95% ДИ [0,07; 0,47]). В группе плацебо 10-й процентиль для прогрессирования инвалидизации был достигнут между 16 и 23 неделями, тогда как в группах кладрибина он не был достигнут в течение всего срока исследования.

Вторично прогрессирующий РС с рецидивами

Дополнительное исследование приема кладрибина дополнительно к бета-интерферону по сравнению с приемом плацебо и бета-интерферона также включало ограниченное количество пациентов с вторично-прогрессирующим течением РС (26 пациентов). У этих пациентов лечение кладрибином в дозе 3,5 мг/кг привело к уменьшению перечисленной в год частоты рецидивов по сравнению с таковой при применении плацебо (0,03 по сравнению с 0,3; соотношение риска: 0,11; p<0,05). Между пациентами с рецидивирующим РС и пациентами с вторично прогрессирующим течением РС с рецидивами не наблюдалось разницы в перечисленной на год частоте рецидивов. Ни в одной из этих подгрупп не было показано влияние кладрибина на прогрессирование инвалидизации. Пациенты с вторично прогрессирующим течением РС были исключены из исследования CLARITY. Однако ретроспективный анализ смешанных групп пациентов по исследованиям CLARITY и ONWARD, которых определяли по исходному баллу по шкале EDSS ≥ 3,5 как индикатору РС с вторично прогрессирующим течением, показал подобное уменьшение перечисленной на год частоты рецидивов по сравнению с пациентами с баллом по ED.

Фармакокинетика

Кладрибин относится к пролекарствам и должен фосфорилироваться внутри клетки для того, чтобы приобрести биологическую активность. Фармакокинетика кладрибина исследовалась после перорального и внутривенного введения пациентам с РС и пациентам со злокачественными новообразованиями, а также на системах in vitro.

Абсорбция

После приема внутрь кладрибин быстро абсорбируется. Прием 10 мг кладрибина приводит к среднему Cmax кладрибина в диапазоне от 22 до 29 нг/мл и соответствующему среднему значению AUC в диапазоне от 80 до 101 нг∙ч/мл.

При пероральном приеме кладрибина натощак медианное значение Tmax составляло 0,5 часа (диапазон от 0,5 до 1,5 часа). При приеме с жирной пищей абсорбция кладрибина происходила с задержкой (медианное значение Tmax составляло 1,5 часа, диапазон от 1 до 3 часов) и Cmax уменьшалось на 29%, тогда как значение AUC оставалось неизменным. Биодоступность пероральной дозы 10 мг кладрибина составила примерно 40%.

Распределение

Кладрибин имеет большой объем распределения, что указывает на его экстенсивное распределение в ткани и внутриклеточное поглощение. В исследованиях было установлено, что средний объем распределения кладрибина находится в диапазоне от 480 до 490 л. Связывание с белками плазмы крови составляет 20% и не зависит от концентрации кладрибина в плазме крови. Распределение кладрибина через биологические мембраны осуществляется разными транспортными белками, включая ENT1, CNT3 и BCRP.

В исследованиях in vitro было показано, что эфлюкс кладрибина лишь минимально связан с P-гликопротеином (P-gp), поэтому клинически значимые взаимодействия с ингибиторами P-gp не ожидаются. Исследования in vitro показали незначительное попадание кладрибина в гепатоциты человека, опосредованное транспортерами.

Кладрибин имеет потенциал проникать через гематоэнцефалический барьер. Небольшое исследование с участием пациентов, больных раком, показало, что соотношение его концентраций в спинномозговой жидкости/плазме крови составляет примерно 0,25.

Кладрибин и/или его фосфорилированные метаболиты значительно кумулируются и удерживаются лимфоцитами человека. В условиях in vitro было обнаружено, что соотношение внутри- и внешнеклеточной кумуляции составляет примерно от 30 до 40 уже через 1 час после начала экспозиции.

Биотрансформация

Метаболизм кладрибина изучался у пациентов с РС после приема одной таблетки по 10 мг и однократного введения дозы 3 мг. После как перорального, так и внутривенного введения основным компонентом, обнаруженным в плазме крови и моче, было исходное соединение кладрибина. Содержание его метаболита 2-хлораденина как в плазме крови, так и в моче было несущественным. В плазме крови и моче можно найти только следы других метаболитов кладрибина.

В печеночных системах in vitro наблюдался незначительный метаболизм кладрибина (не менее 90% составлял неизмененный кладрибин).

Кладрибин не является значимым субстратом для ферментов цитохрома Р450 и не имеет значительного потенциала как ингибитор CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4. Не ожидается, что ингибирование этих ферментов или генетический полиморфизм (например, CYP2D6, CYP2C9 или CYP2C19) будет оказывать клинически значимое влияние на фармакокинетику или экспозицию кладрибина. Кладрибин не оказывает клинически значимого индуктивного влияния на ферменты CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4.

После попадания в клетки-мишени кладрибин фосфорилируется с участием DCK (а также с участием дезоксигуанозин-киназы в митохондриях) в кладрибин монофосфат (Cd-AMP), а затем - в кладрибин дифосфат (Cd-ADP) и кладрибин C-ADP. Дефосфорилирование и дезактивация Cd-AMP катализируется цитоплазматической 5'-NTазой. В исследовании внутриклеточной фармакокинетики Cd-AMP и Cd-ATP при участии пациентов с хронической миелогенной лейкемией уровень Cd-ATP составил примерно половину уровня Cd‑AMP.

Внутриклеточный период полувыведения составлял 15 часов для Cd-AMP и 10 часов для Cd-ATP.

Вывод

На основании объединенных популяционных фармакокинетических данных, собранных в различных исследованиях, медиа значение выведения составляли 22,2 л/час для почечного клиренса и 23,4 л/час для непочечного клиренса. Почечный клиренс превышал скорость клубочковой фильтрации, что указывает на активную почечную канальцевую секрецию кладрибина. Непочечная часть выведения кладрибина (приблизительно 50%) включает незначительный печеночный метаболизм и экстенсивное внутриклеточное распределение и захват активного производного кладрибина (Cd‑ATP) целевым внутриклеточным компартментом (т.е. лимфоцитами) с последующим выведением внутриклеточного с клеток. По оценке конечный период полувыведения у типичного пациента популяции, для которой проводилась оценка фармакокинетических параметров, составляет примерно 1 сутки. Однако это не приводит к какой-либо кумуляции лекарственного средства после ежедневного приема дозы, поскольку этот период полувыведения касается только небольшой доли AUC. Зависимость от дозы и времени

После приема кладрибина в дозах от 3 до 20 мг Cmax и AUC возрастали в зависимости от дозы, что позволяет предположить, что для пероральных доз до 20 мг на абсорбцию не влияют процессы, ограничивающие ее скорость или емкость.

После приема повторных доз значительной кумуляции кладрибина в плазме крови не наблюдалось. Нет указаний на то, что после повторного приема фармакокинетика кладрибина может изменяться в зависимости от времени.

Отдельные группы пациентов

Оценка фармакокинетики кладрибина у пациентов с РС пожилого или детского возраста не проводилась, как и у пациентов с поражением функции почек или печени.

Популяционный анализ кинетики не показал никакого влияния возраста (диапазон от 18 до 65 лет) или пола пациента на фармакокинетику кладрибина.

Нарушение функции почек

Показано, что почечный клиренс кладрибина зависит от клиренса креатинина. На основании анализа популяционной фармакокинетики, включающего данные пациентов с нормальной функцией почек и легким поражением почек, ожидается, что общий клиренс кладрибина у пациентов с легким поражением почек (CLCR = 60 мл/мин) будет умеренно уменьшаться, что приведет к росту 5%.

Нарушение функции печени

Роль функции печени в выведении кладрибина считается незначительной.

Фармакокинетические взаимодействия

Исследование лекарственных взаимодействий у пациентов с РС показало, что биодоступность 10 мг кладрибина при пероральном приеме не изменяется при одновременном применении с пантопразолом.

Показания

Лекарственное средство показано для лечения взрослых пациентов с рецидивирующими формами рассеянного склероза (РС) с высокой активностью заболевания, установленной на основании клинических или визуализирующих обследований.

Противопоказания

- гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства;

- инфицирование вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ);

- активные хронические инфекции (туберкулез или гепатит);

- начало лечения кладрибином пациентов с ослабленным иммунитетом, включая пациентов, принимающих иммуносупрессивную или миелосупрессивную терапию;

- активные злокачественные новообразования;

- умеренное или тяжелое поражение почек (клиренс креатинина <60 мл/мин);

- период беременности и кормления грудью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Лекарственное средство содержит гидроксипропилбетадекс, который может образовывать комплексы с другими лекарственными средствами, что может привести к росту биодоступности таких средств (особенно лекарственных средств с низкой растворимостью). Поэтому в течение ограниченного количества дней приема кладрибина рекомендуется принимать какие-либо пероральные лекарственные средства по меньшей мере с 3-часовым интервалом перед приемом или после приема лекарственного средства.

Иммуносупрессивные лекарственные средства

Пациентам с ослабленным иммунитетом, включая пациентов, проходящих иммуносупрессивную или миелосупрессивную терапию, например, метотрексатом, циклофосфамидом, циклоспорином или азатиоприном, или тем, кто постоянно применяет кортикостероиды, противопоказано начинать лечение кладрибином. Во время лечения кладрибином можно назначать интенсивную краткосрочную терапию системными кортикостероидами.

Другие лекарственные средства, модифицирующие течение заболевания

Применение кладрибина с бета-интерфероном приводит к росту риска лимфопении. Безопасность и эффективность применения кладрибина в комбинации с другими лекарственными средствами, модифицирующими течение РС, не были установлены, поэтому такое одновременное лечение не рекомендуется.

Гематотоксические лекарственные средства

Поскольку кладрибин индуцирует уменьшение количества лимфоцитов, может ожидаться развитие дополнительных побочных гематологических реакций при приеме кладрибина перед или одновременно с другими веществами, влияющими на гематологический профиль (такими как карбамазепин). В этих случаях рекомендуется тщательный контроль гематологических параметров.

Живые или живые аттенуированные вакцины

Применение кладрибина не следует начинать в пределах 4-6 недель после вакцинации живыми или живыми аттенированными вакцинами из-за риска острого инфицирования вакциной. Во время и после лечения кладрибином следует избегать вакцинации живыми или живыми аттенуированными вакцинами, пока количество лимфоцитов у пациента не вернется в пределы нормы. Сильные ингибиторы транспортеров ENT1, CNT3 и BCRP

На уровне абсорбции кладрибина единственным вероятным источником взаимодействий, имеющим клиническое значение, является белок резистентности к раку молочной железы (BCRP или ABCG2). Ингибирование BCRP в желудочно-кишечном тракте может повышать пероральную биодоступность и системное действие кладрибина. Известные ингибиторы BCRP, которые могут in vivo изменять фармакокинетику субстратов BCRP на 20%, включают эльтромбопаг.

Исследования in vitro показывают, что кладрибин является субстратом равновесного нуклеозидного (ENT1) и концентрирующего нуклеозидного (CNT3) транспортных белков. Соответственно, биодоступность, внутриклеточное распределение и почечный вывод кладрибина теоретически могут влиять на сильные ингибиторы транспортеров ENT1, CNT3 и BCRP, такие как дилазеп, нифедипин, нимодипин, цилостазол, сулиндак и резерпин. Однако итоговое влияние, выражающееся в изменении потенциального действия кладрибина, трудно предсказать. Хотя клиническое значение таких взаимодействий неизвестно, во время 4- или 5-дневного лечения кладрибином рекомендуется избегать одновременного приема сильных ингибиторов ENT1, CNT3 и BCRP. Если это невозможно, следует рассмотреть подбор альтернативных лекарственных средств для одновременного применения, не имеющих свойств или минимальных ингибирующих свойств относительно транспортеров ENT1, CNT3 и BCRP. Если это невозможно, рекомендуется снизить дозу лекарственных средств, содержащих такие соединения, до минимальной обязательной дозы, разделить прием лекарственных средств во времени и тщательно контролировать состояние пациента.

Сильные индукторы транспортеров BCRP и P-gp

Влияние сильных индукторов эфлюксных транспортеров BCRP и Pgp на биодоступность и распределение кладрибина в специальных исследованиях не изучалось. При одновременном приеме сильных индукторов транспортеров BCRP (например, кортикостероидов) или P-gp (например, рифампицина, продырявленного зверобоя) следует учитывать возможное ослабление действия кладрибина.

Гормональные контрацептивы

При одновременном приеме кладрибина с пероральными контрацептивами (этинилэстрадиолом и левоноргестрелом) клинически значимого фармакокинетического взаимодействия с кладрибином не выявлено. Поэтому не ожидается, что одновременное применение с кладрибином приведет к уменьшению эффективности гормональных контрацептивов (см. Применение в период беременности или кормления грудью).

Особенности применения

Гематологический мониторинг

Механизм действия кладрибина тесно связан с уменьшением количества лимфоцитов. Воздействие на количество лимфоцитов является дозозависимым. В клинических исследованиях также наблюдалось уменьшение количества нейтрофилов, эритроцитов, гематокрита, гемоглобина и количества тромбоцитов по сравнению с исходными значениями, хотя эти параметры обычно оставались в пределах нормы.

При приеме кладрибина перед применением или одновременно с другими веществами, влияющими на гематологический профиль, можно ожидать развития дополнительных побочных реакций.

Количество лимфоцитов необходимо определять:

- перед началом лечения в год 1;

- перед началом лечения в год 2;

- через 2 и 6 месяцев после начала лечения в каждом году лечения; если количество лимфоцитов ниже 500 клеток/мм³, этот параметр следует активно контролировать, пока значение не увеличится снова.

Информацию о принятии решения о лечении на основании количества лимфоцитов см. в разделе «Способ применения и дозы» и в разделе «Инфекции» ниже.

Инфекции

Кладрибин может ослаблять иммунную защиту организма, тем самым увеличивая вероятность инфекции. При применении кладрибина наблюдались серьезные тяжелые и оппортунистические инфекции, включая случаи с летальным исходом. Инфекция ВИЧ, активный туберкулез и активный гепатит должны быть исключены до начала лечения кладрибином (см. «Противопоказания»). При лечении могут активироваться латентные инфекции, включая туберкулез или гепатит. Поэтому перед началом терапии в год 1 и 2 необходимо провести проверку наличия латентных инфекций, в частности туберкулеза и гепатитов В и С. Начало лечения кладрибином следует отложить до адекватного излечения инфекций. У пациентов с острыми инфекциями следует учесть возможность отсрочки начала лечения кладрибином до тех пор, пока инфекции не будут полностью контролируемыми. Особое внимание рекомендуется уделять пациентам, у которых в анамнезе нет контакта с вирусом ветряной оспы. Перед терапией кладрибином рекомендуется провести вакцинацию пациентов с отсутствующими антителами к ветряной оспе. В таком случае начало применения кладрибина следует отложить на 4-6 недель, чтобы добиться полного эффекта от вакцинации. У пациентов, принимавших кладрибин, возрастала частота случаев опоясывающего герпеса. Если количество лимфоцитов падает ниже 200 клеток/мм³, во время лимфопении 4 степени следует учесть проведение противогерпесной профилактики в соответствии с местными стандартными протоколами. У пациентов с количеством лимфоцитов ниже 500 клеток/мм³ следует проводить активный мониторинг признаков и симптомов, позволяющих предположить наличие инфекции, в частности опоясывающего герпеса. Если такие признаки и симптомы наблюдаются, следует начать лечение инфекции по клиническим показаниям. Можно рассмотреть целесообразность прерывания или отсрочки применения кладрибина до надлежащего излечения инфекции. Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) при применении парентерального кладрибина у пациентов, лечивших волосатоклеточный лейкоз по другой схеме лечения. Хотя при применении кладрибина таблеток о случаях ПМЛ не сообщалось, перед началом приема таблеток кладрибина (обычно в пределах 3-х месяцев) следует провести базовое МРТ-исследование. Злокачественные новообразования

В клинических исследованиях случаи злокачественных новообразований наблюдались чаще у пациентов, принимавших кладрибин, по сравнению с пациентами, принимавших плацебо. Лекарственное средство противопоказано пациентам с РС, имеющим активные злокачественные новообразования (см. раздел «Противопоказания»). У пациентов с предварительными злокачественными новообразованиями перед началом лечения следует провести индивидуальную оценку преимуществ и рисков применения лекарственного средства. Пациентам, принимающим кладрибин, следует посоветовать выполнять стандартные рекомендации по обследованию раком.

Функция печени

Нечасто сообщалось о случаях поражения печени, включая серьезные случаи, у пациентов, лечившихся кладрибином.

Перед назначением лекарственного средства следует принимать во внимание полный анамнез пациента, учитывая предыдущие эпизоды поражения печени другими лекарственными средствами и печеночные расстройства. До начала лечения в год 1 и 2 следует определять уровень аминотрансферазы, щелочной фосфатазы и общего билирубина в сыворотке крови пациента. Во время лечения следует проводить мониторинг печеночных ферментов и билирубина на основании клинических признаков и симптомов. Если у пациента развиваются клинические признаки, наблюдается рост уровня печеночных ферментов невыясненного происхождения или симптомы, позволяющие предположить дисфункцию печени (например, тошнота, рвота, абдоминальная боль, слабость, анорексия невыясненного происхождения или желтуха и/или потемнение мочевины). билирубина. При необходимости лечение кладрибином следует прервать или прекратить. Контрацепция

Перед началом лечения в год 1 и 2 женщин репродуктивного возраста и мужчин, которые могут стать родителями, следует проинформировать о потенциальном серьезном риске для плода и необходимости принятия эффективных мер по контрацепции. Женщины репродуктивного возраста должны предотвращать наступление беременности, применяя эффективные средства контрацепции при лечении кладрибином и по меньшей мере в течение 6 месяцев после приема последней дозы. Пациенты-мужчины должны принимать меры по предотвращению беременности своей партнерши во время лечения кладрибином и по меньшей мере в течение 6 месяцев после приема последней дозы. Переливание крови

Для пациентов, нуждающихся в переливании крови, рекомендуется проводить лучевую обработку клеточных компонентов крови перед введением для предотвращения связанных с переливанием заболеваний «трансплантат против хозяина». Рекомендуется проконсультироваться с врачом-гематологом.

Переход на лечение кладрибином и из него

Перед началом лечения пациентов, ранее принимавших иммуномодулирующие или иммуносупрессивные средства, следует учесть механизм действия и продолжительность эффекта этих лекарственных средств. Потенциальное дополнительное влияние на иммунную систему также следует учитывать, если такие лекарственные средства применяются после лечения кладрибином. При переходе из другого лекарственного средства для лечения PC рекомендуется провести базовое МРТ-сканирование (см. подраздел «Инфекции» выше).

Нарушение функции печени

Применение кладрибина не рекомендуется пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции печени (>6 баллов по классификации Чайлда – Пью).

Важная информация о вспомогательных веществах

Сорбит. Лекарственное средство содержит сорбит. В случае установленной непереносимости некоторых сахаров следует проконсультироваться с врачом перед началом приема этого лекарственного средства. Следует учитывать дополнительное влияние лекарственных средств, применяемых одновременно и содержащих сорбит (или фруктозу), и пищевое потребление сорбита (или фруктозы). Наличие сорбита в лекарственных средствах перорального применения может влиять на биодоступность других лекарственных средств для перорального приема, применяемых одновременно.

Применение в период беременности или кормления грудью

Контрацепция у мужчин и женщин

Перед началом лечения в год 1 и 2 женщин репродуктивного возраста и мужчин, которые могут стать родителями, следует проинформировать о потенциальном серьезном риске для плода и необходимости принятия эффективных мер по контрацепции.

У женщин репродуктивного возраста перед началом лечения кладрибином в годы 1 и 2 следует исключить беременность, а наступление беременности следует предотвращать, применяя эффективные средства контрацепции во время лечения кладрибином и в течение не менее 6 месяцев после приема последней дозы. Женщины, которые забеременели во время лечения кладрибином, должны прекратить терапию. Поскольку кладрибин оказывает влияние на синтез ДНК, следует ожидать негативного влияния на гаметогенез человека. Поэтому пациенты-мужчины должны принимать меры по предотвращению беременности у своей партнерши во время лечения кладрибином и в течение не менее 6 месяцев после приема последней дозы.

Беременность

Учитывая опыт применения других веществ, ингибирующих синтез ДНК у человека, кладрибин может вызывать врожденные пороки развития плода при приеме в период беременности. В исследованиях на животных была показана репродуктивная токсичность кладрибина. Лекарственное средство противопоказано беременным женщинам (см. раздел «Противопоказания»).

Кормление грудью

Ограниченные данные из сообщений о случаях показали, что кладрибин выделяется в грудное молоко после перорального применения. Из-за потенциальных серьезных побочных реакций у грудных детей кормление грудью противопоказано во время лечения кладрибином и в течение одной недели после приема последней дозы (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность

У мышей не наблюдалось влияние кладрибина на фертильность или репродуктивную функцию потомства, однако у мышей и обезьян наблюдалось влияние на тестикулярную функцию. Поскольку кладрибин оказывает влияние на синтез ДНК, следует ожидать негативного влияния на гаметогенез человека. Поэтому пациенты-мужчины должны принимать меры по предотвращению беременности у своей партнерши во время лечения кладрибином и в течение не менее 6 месяцев после приема последней дозы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Лекарственное средство не влияет или почти не влияет на способность пациентов управлять автомобилем и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение должно начинаться и проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения РС.

Дози

Рекомендуемая кумулятивная дозировка лекарственного средства составляет 3,5 мг/кг массы тела в течение 2 лет и назначается в виде одного курса лечения дозой 1,75 мг/кг ежегодно. Каждый курс лечения состоит из двух недель лечения: одна – в начале первого месяца, а другая – в начале второго месяца соответствующего года лечения. При наличии медицинских оснований (например для восстановления количества лимфоцитов) курс лечения в год 2 может быть отложен на срок до 6 месяцев. Каждая лечебная неделя состоит из 4 или 5 дней, в которые пациент принимает 10 или 20 мг (одна или две таблетки) в виде разовой суточной дозы в зависимости от массы тела. Дальнейшая подробная информация приведена в таблицах 2 и 3. После завершения двух курсов лечения дальнейшее лечение кладрибином в годы 3 и 4 не требуется. Повторное начало лечения через 4 года не изучалось.

Критерии для начала и продолжения терапии

Количество лимфоцитов должно быть:

- нормальной перед началом лечения в год 1;

- не менее 800 клеток/мм³ перед началом лечения в год 2.

В случае необходимости восстановления количества лимфоцитов курс лечения в год 2 может быть отсрочен до 6 месяцев. Если такое восстановление требует больше 6 месяцев, пациент больше никогда не может принимать кладрибин.

Распределение дозы

Распределение общей дозы в течение 2-х лет лечения приведено в таблице 2. Для некоторых пациентов, ввиду массы тела, количество таблеток может быть разным в первую и вторую лечебные недели. Применение пероральных форм кладрибина пациентами с массой тела менее 40 кг не изучалось.

Таблица 2

Доза кладрибина в зависимости от массы тела пациента в лечебную неделю каждого года лечения

В таблице 3 показано, как общее количество таблеток в неделю лечения распределить по отдельным дням. Рекомендуется каждую суточную дозу кладрибина в каждой лечебной неделе принимать с интервалами 24 часа, примерно в одно и то же время дня. Если суточная дозировка составляет две таблетки, обе таблетки принимают вместе как одну дозу.

Таблица 3

Распределение таблеток по дням недели

Пропущенную дозу необходимо принять как можно скорее после выяснения пропуска в тот же день согласно режиму лечения.

Пропущенную дозу нельзя принимать вместе со следующей дозой по схеме лечения на следующий день. В случае пропущенной дозы пациент должен принять на следующий день и увеличить количество дней лечения в эту лечебную неделю. Если пропущены две последовательные дозы, применяется тот же подход и количество дней в лечебной неделе увеличивается на два дня.

Одновременное применение других пероральных лекарственных средств

В течение ограниченного количества дней приема кладрибина рекомендуется отделять прием любых других пероральных лекарственных средств от приема лекарственного средства не менее 3 часов.

Отдельные группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции почек

Специальных исследований лечение пациентов с нарушениями функции почек не проводилось. Для пациентов с легким нарушением функции почек (CLCR = 60–89 мл/мин) коррекция дозы не требуется.

Безопасность и эффективность применения кладрибина пациентами с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек не изучались. Поэтому кладрибин противопоказан таким пациентам (см. «Противопоказания»).

Пациенты с нарушениями функции печени

Исследования лечения пациентов с нарушениями функции печени не проводилось. Коррекция дозы пациентам с легким нарушением функции печени не требуется, поскольку важность функции печени в выведении кладрибина считается незначительной. Из-за отсутствия данных применение кладрибина не рекомендуется пациентам с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени (>6 баллов по классификации Чайлда – Пью). Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста кладрибин рекомендуется применять с осторожностью, учитывая потенциально большую частоту случаев снижения функции печени или почек, сопутствующие заболевания и другие проводимые виды терапии.

Способ применения

Лекарственное средство предназначено для перорального применения. Таблетки следует принимать с водой и глотать, не разжевывая. Таблетки можно принимать независимо от еды. Поскольку таблетки не покрыты оболочкой, их нужно проглатывать немедленно после извлечения из блистера, не оставлять на поверхности и не держать в руках дольше, чем это нужно для приема дозы. Если таблетка оставалась на поверхности или если разломанную или раскрошенную таблетку вынули из блистера, следует тщательно вымыть поверхность контакта с таблеткой. Пациент должен принимать таблетки сухими руками, после чего руки нужно тщательно вымыть. Инструкция для самостоятельного приема пациентом таблеток лекарственного средства

Приготовьте стакан с водой и убедитесь, что у вас сухие и чистые руки. Возьмите коробку с лекарственным средством, повернув ее к себе стороной, на которой напечатаны инструкции. (1) Откройте клапан с левой стороны коробки.

(2) Одновременно нажмите на крючки с обеих сторон указательным и большим пальцами и держите их в таком положении.

(3) Потяните контурную ячейковую упаковку, пока она не двигается.

ВНИМАНИЕ: не извлекайте контурную ячеичную упаковку из коробки.

Извлеките из коробки инструкцию по медицинскому применению. Убедитесь, что Вы внимательно ознакомились с ее содержанием, в том числе с инструкцией по самостоятельному приему таблеток. Поднимите блистер, нажимая пальцами на отверстие в контурной ячеистой упаковке. Поместите руку под блистер и выдавите в руку 1 или 2 таблетки, как назначил врач. Примите таблетки, запивая их водой. Таблетки необходимо проглатывать целиком, не разжевывая и не позволяя им раствориться во рту. Контакт таблеток с кожей должен быть ограничен. При приеме таблеток не прикасайтесь руками к носу, глазам и другим частям тела. После приема таблеток тщательно вымойте руки водой с мылом. Вложите контурную ячеичную упаковку в коробку. Храните в оригинальной упаковке для защиты от влаги.

До приема следующей дозы храните таблетки в блистере. Не выдавливайте таблетки из блистера и не храните их в другом контейнере.

Дети

Для детей (до 18 лет) безопасность и эффективность применения лекарственного средства не были установлены. Соответствующие данные отсутствуют.

Передозировка

Симптоми.

Существует ограниченный опыт передозировки кладрибина при пероральном приеме. Известно, что лимфопения, которая развивается вследствие этого, является дозозависимой.

Лечение.

У пациентов с передозировкой кладрибина рекомендуется проведение особо тщательного мониторинга гематологических параметров. Специфический антидот к кладрибину неизвестен. Лечение состоит в тщательном наблюдении за состоянием пациента и проведении соответствующих поддерживающих мероприятий. Следует учесть возможную необходимость отмены лекарственного средства. Из-за быстрого и экстенсивного внутриклеточного и тканевого распределения маловероятно, что кладрибин будет в значительной степени выводиться при проведении гемодиализа.

Побочные реакции

Краткое описание профиля безопасности

Наиболее клинически значимыми побочными реакциями являются лимфопения (25,6%) и опоясывающий герпес (3%). Частота случаев опоясывающего герпеса была выше в течение периода, когда наблюдалась лимфопения 3 или 4 степени (от < 500 до 200 клеток/мм³ или < 200 клеток/мм³), по сравнению с периодом, когда у пациентов не было лимфопении степени 3 или 4.

Список побочных реакций

Информация о побочных реакциях, описанных ниже, получена на основании объединенных данных клинических исследований лечения РС пероральным кладрибином, применяемым в качестве монотерапии в кумулятивной дозе 3,5 мг/кг. База данных безопасности этих исследований включает в себя данные 923 пациентов. Побочные реакции, установленные в период послерегистрационного периода наблюдений, обозначены знаком сноски (*).

Для определения частоты побочных реакций используют следующую классификацию: очень распространенные (≥ 1/10), распространенные (от ≥ 1/100 до < 1/10), нераспространенные (от ≥ 1/1000 до < 1/100), единичные (от ≥ 1/10000 до < 1/1 частота неизвестна (не может быть установлена из имеющихся данных).

Инфекции и инвазии

Распространены: оральный герпес, дерматомный опоясывающий герпес.

Редкие: туберкулез.

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень распространены: лимфопения.

Часто: уменьшение количества нейтрофилов.

Со стороны иммунной системы

Распространены: реакции гиперчувствительности*, включая зуд, крапивницу, сыпь и единичные случаи ангионевротического отека.

Гепатобилиарные расстройства

Нераспространенные: поражение печени.

Со стороны кожи и подкожной ткани

Распространенные: сыпь, алопеция.

Описание отдельных побочных реакций

Лимфопения

В клинических исследованиях временная лимфопения 3 или 4 степени развилась у 20–25% пациентов, принимавших кумулятивную дозу кладрибина 3,5 мг/кг в течение 2 лет как монотерапию. Лимфопения 4 степени наблюдалась менее чем у 1% пациентов. Наибольшая доля пациентов с лимфопенией 3 или 4 степени выявлялась через 2 месяца после приема первой дозы кладрибина каждый год (4% и 11,3% пациентов с лимфопенией 3 степени в год 1 и год 2% и 0,4% пациентов с лимфопенией 4 степени в год). Ожидается, что у большинства пациентов количество лимфоцитов восстановится до нормального уровня или лимфопении 1 степени в течение 9 месяцев.

Для уменьшения риска развития тяжелой лимфопении количество лимфоцитов необходимо определять до, в течение и после лечения кладрибином, а также соблюдать строгие критерии для начала и продолжения лечения кладрибином.

Злокачественные новообразования

В клинических исследованиях и в течение длительного периода последующего наблюдения пациентов, принимавших кумулятивную дозу кладрибина 3,5 мг/кг перорально, у пациентов, лечившихся кладрибином, явления злокачественных новообразований наблюдались чаще (10 случаев на 3414 пациенток). (3 случая на 2022 пациента года [0,15 случая на 100 пациентолет]). Гиперчувствительность

В клинических исследованиях у пациентов, принимавших кумулятивную дозу 3,5 мг/кг кладрибина перорально, явления гиперчувствительности наблюдались чаще (11,8%) по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (8,4%). Серьезные явления гиперчувствительности наблюдались у 0,3% пациентов, принимавших кладрибин, и не наблюдались у пациентов, принимавших плацебо. Явления гиперчувствительности приводили к прекращению лечения у 0,4% пациентов, принимавших кладрибин, и у 0,3% пациентов, принимавших плацебо.

Поражение печени

Во время послерегистрационных наблюдений сообщалось о нераспространенных случаях поражения печени, включая серьезные случаи и случаи, которые приводили к прекращению лечения, которые во времени были связаны с применением лекарственного средства. Временный рост уровня сывороточных трансаминаз обычно превышал верхний предел нормы (ВМН) более чем в 5 раз. Наблюдались частные случаи временного повышения уровня сывороточных трансаминаз до 40 раз выше ВНМ и/или симптоматического гепатита с временным ростом уровня билирубина и желтухой. Это случалось через разные промежутки времени от начала лечения, но большинство случаев наблюдалось в пределах 8 недель после первого курса лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 1 таблетке в блистере, по 1 блистеру в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Haupt Pharma Amareg GmbH.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

Донаустауфер Штрассе 378, Швабельвейс, Регенсбург, Бавария, 93055, Германия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины