РИКСАТОН 10 МГ/МЛ

Состав:

действующее вещество: ритуксимаб;

1 мл препарата содержит 10 мг ритуксимаба;

1 флакон (10 мл) содержит 100 мг ритуксимаба;

1 флакон (50 мл) содержит 500 мг ритуксимаба;

другие составляющие: натрия цитрат, натрия хлорид, полисорбат 80, натрия гидроксид, кислота хлористоводородная, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: бесцветный или желтоватый раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Антинеопластические средства. Моноклональные антитела и конъюгаты антитела с лекарственным средством. Ингибиторы CD20 (кластеры дифференцировки 20). Ритуксимаб.

Код ATX L01F A01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Ритуксимаб – это генно-инженерные химерические моноклональные антитела мыши/человека, являющиеся гликозилированным иммуноглобулином с последовательностями из постоянного домена IgG1 человека и легких и тяжелых цепей сменных доменов мыши. Антитела производятся культурой суспензии клеток млекопитающих (яичниками китайского хомяка) и очищаются с помощью аффинной хроматографии и ионообмена с применением специальных процедур инактивации и удаления вирусов.

Ритуксимаб специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20, негликозилированным фосфопротеином, расположенным на пре-В-лимфоцитах и зрелых лимфоцитах. Этот антиген экспрессируется более чем у 95% всех В-клеток неходжкинским лимфом.

CD20 расположен на нормальных и злокачественных В-клетках, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, об-В-клетках, здоровых плазматических клетках и здоровых клетках других тканей. После связывания с антителом CD20 не интернализируется и не удаляется из клеточной мембраны в окружающую среду. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена и потому не конкурирует за связывание с антителами.

Домен Fab ритуксимаба связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах, а домен Fс инициирует иммунологические реакции, вызывающие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплементозависимую цитотоксичность (КЗЦ) вследствие связывания C1q и антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦТ), опосредованную одним или несколькими рецепторами Fcγ на поверхности гранулоцитов, макрофагов и НК-клеток. Также было продемонстрировано, что связывание ритуксимаба с антигеном CD20 на В-лимфоцитах индуцирует гибель клеток в результате апоптоза.

Число B-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается до уровня ниже нормы. У пациентов, лечившихся по поводу злокачественных заболеваний крови, через 6 месяцев количество В-клеток начинает восстанавливаться, возвращаясь к норме в течение 12 месяцев после завершения терапии, однако у некоторых пациентов продолжительность периода восстановления количества В-клеток может быть более длинной (в среднем 23 месяца после индукционной терапии). У пациентов с гранулематозом с полиангиитом или микроскопическим полиангиитом число периферических В-клеток в крови уменьшилось до < 10 клеток/мкл после двух инфузий ритуксимаба в дозе 375 мг/м2 с частотой введения один раз в неделю и оставалось на этом уровне у большинства пациентов до 6 месяцев. Признаки восстановления числа В-клеток до уровня > 10 клеток/мкл наблюдались у большинства пациентов: у 81% – до 12-го месяца, у 87% – до 18-го месяца.

Фармакокинетика

Неходжкинская лимфома

По данным популяционного фармакокинетического анализа у 298 пациентов с неходжкинской лимфомой при однократном или многократном введении ритуксимаба в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией по схеме лечения СНОР (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) 500 мг/м2) неспецифический клиренс (CL1), специфический клиренс (CL2) (вероятно, связанные с В-клетками или опухолевой нагрузкой) и центральный объем распределения (V1) составляли 0,14 л/сутки, 0,59 л/сутки и 2,71 л соответственно. Медиана терминального периода полувыведения ритуксимаба составляла 22 дня (от 6,1 до 52 дней). Начальный уровень CD19-положительных клеток и размер опухолевого очага влияют на CL2 ритуксимаба, применяемого в дозе 375 мг/м2 внутривенно один раз в неделю в течение 4 недель (по данным относительно 161 пациента). Показатель CL2 был более высоким у пациентов с более высоким уровнем CD19-положительных клеток или большим размером опухолевого очага. Однако индивидуальная вариабельность CL2 сохраняется после коррекции размера опухолевого очага и уровня CD19-положительных клеток. Относительно небольшие изменения показателя V1 зависят от величины площади поверхности тела и химиотерапии по схеме СНОР. Такая вариабельность V1 (27,1 и 19,0%) за счет колебания площади поверхности тела (1,53-2,32 м).2) и одновременной терапии по схеме лечения СНОР соответственно была относительно незначительной. Воздействие возраста, пола и общего состояния пациента по ВОЗ на фармакокинетику ритуксимаба не отмечалось. Нет оснований ожидать существенного уменьшения фармакокинетических показателей ритуксимаба в результате коррекции его дозы с учетом любого из исследованных ковариатов.

При введении ритуксимаба путем внутривенной инфузии в дозе 375 мг/м2 с недельными интервалами (в общей сложности 4 дозы) 203 пациентам с неходжкинской лимфомой, ранее не получавших ритуксимаб, средняя Cmax после четвертой инфузии составляла 486 мкг/мл (диапазон от 77,5 до 996,6 мкг/мл). Ритуксимаб был обнаружен в сыворотке крови у пациентов через 3–6 месяцев после завершения последнего курса лечения.

При введении ритуксимаба в дозе 375 мг/м2 путем внутривенной инфузии с недельными интервалами (всего 8 доз) 37 пациентам с неходжкинской лимфомой средняя Cmax возрастала с каждой последующей инфузией, изменяясь со среднего значения 243 мкг/мл (диапазон от 16 до 582 мкг/м0/ (диапазон от 171 до 1177 мкг/мл) после восьмой инфузии.

Фармакокинетический профиль ритуксимаба (6 инфузий по 375 мг/м2), применяемого в комбинации с 6 циклами химиотерапии СНОР, был практически таким же, как и при монотерапии.

Дети с ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ

В клиническом исследовании, изучавшем детей с ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ, фармакокинетику исследовали в подгруппе из 35 пациентов в возрасте от 3 лет. Фармакокинетика была сравнима в двух возрастных группах (≥ 3 до < 12 лет против ≥ 12 до < 18 лет). После двух внутривенных инфузий 375 мг/м2 ритуксимаба в каждом из двух индукционных курсов (циклы 1 и 2) с последующей внутривенной инфузией 375 мг/м2 ритуксимаба в каждом из курсов консолидации (циклы 3 и 4) максимальная концентрация наблюдалась после четвертой инфузии (цикл 2), среднее геометрическое значение которой составляло 347 мкг/мл и постепенно снижалось (цикл 4: 247 мкг/мл). При применении этого режима дозирования поддерживались следующие низкие уровни: геометрические средние: 41,8 мкг мл (цикл перед дозой 2; после 1 цикла), 67,7 мкг/мл (цикл перед дозой 3, после 2 циклов) и 58,5 мкг/мл (цикл перед дозой 4, после). Средний период полувыведения у пациентов от 3 лет составлял 26 дней.

Фармакокинетические характеристики ритуксимаба у детей с ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ были подобны тем, что наблюдались у взрослых пациентов с НХЛ.

Нет фармакокинетических данных о пациентах возрастной группы от ≥ 6 месяцев до < 3 лет, однако прогноз популяционного фармакокинетического анализа указывает на сравнимую системную экспозицию (площадь под кривой «концентрация/время» (AUC), Cmin) в этой возрастной группе по сравнению с группой пациентов в возрасте ≥ 3 лет. Меньший исходный уровень размера опухоли связан с более высокой экспозицией препарата вследствие меньшего клиренса, зависящего от времени, однако системная экспозиция, на которую влияют разные размеры опухолей, остается в диапазоне экспозиции, которая была эффективной и имела приемлемый профиль безопасности.

Таблица 1. Прогнозируемые фармакокинетические параметры при соблюдении режима дозировки ритуксимаба у детей с ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ

Результаты представлены в качестве медиана (min/max); Cmin является предозой цикла 4.

Хронический лимфолейкоз

Ритуксимаб применяли путем в/в инфузии: первая доза 375 мг/м2 была повышена до 500 мг/м2 в каждом цикле из 5 доз в комбинации с флударабином и циклофосфамидом при хроническом лимфолейкозе. Средняя максимальная концентрация (Cmax) (N = 15) после пятой инфузии 500 мг/м2 ритуксимаба составляла 408 мкг/мл (диапазон 97–764 мкг/мл), средний терминальный период полувыведения – 32 дня (от 14 до 62 дней).

Гранулематоз с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом.

Взрослые

Популяционный фармакокинетический анализ данных 97 пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получивших 4 дозы ритуксимаба по 375 мг/м2еженедельно показал, что средний терминальный период полувыведения составлял 23 дня (диапазон 9–49 дней). Средний клиренс ритуксимаба и объем распределения составляли 0,313 л/сутки (диапазон 0,116–0,726 л/сутки) и 4,50 л (диапазон 2,25–7,39 л) соответственно. Максимальная концентрация в течение первых 180 дней (Cmax), минимальная концентрация на 180-й день (C180) и кумулятивная площадь под кривой «концентрация/час» в течение 180 дней (AUC180) составляли (медиана [диапазон]) 372,6 (252,3–533 (0–29,3) мкг/мл и 10302 (3653–21874) мкг/мл∙сут соответственно.

Популяционный фармакокинетический анализ данных 25 детей (в возрасте 6–17 лет) с ГПА и МПА, получавших четыре дозы по 375 мг/м2 ритуксимаба один раз в неделю, средний конечный период полувыведения составлял 22 дня (диапазон от 11 до 42 дней). Средний клиренс ритуксимаба и объем распределения составляли 0,221 л/сутки (диапазон от 0,0996 до 0,381 л/сутки) и 2,27 л (диапазон от 1,43 до 3,17 л) соответственно. Максимальная концентрация в течение первых 180 дней (Cmax), минимальная концентрация на 180-й день (C180) и кумулятивная площадь под кривой «концентрация/час» в течение 180 дней (AUC180) составляли (медиана [диапазон]) 382,8 (270,6–513, (0–17,7) мкг/мл и 9787 (4838–20446) мкг/мл∙сут соответственно. Фармакокинетические параметры ритуксимаба у пациентов младенческого возраста с ГПА или МПА были подобны таким показателям у взрослых с ГПА или МПА, учитывая влияние площади поверхности тела на параметры клиренса и объема распределения.

Вульгарный пемфигус вульгарис

Фармакокинетические параметры у взрослых пациентов с вульгарной пузырчаткой, получавших по 1000 мг ритуксимаба в дни 1, 15, 168 и 182, сведены в таблицу 2.

Таблица 2. Популяционные фармакокинетические параметры у взрослых пациентов с вульгарной пузырчаткой, полученные в ОП-исследовании 2

После первых двух введений ритуксимаба (в 1 и на 15 день, соответствующего циклу 1) его фармакокинетические параметры у пациентов с вульгарной пузырчаткой были подобны таковым у пациентов с ГПА/МПА. После двух последних введений (на 168 и 182 день, что соответствует циклу 2), клиренс ритуксимаба уменьшился, тогда как центральный объем распределения оставался неизменным.

Ревматоидный артрит

После двух внутривенных инфузий ритуксимаба в дозе 1000 мг с двухнедельным перерывом средний терминальный период полувыведения составлял 20,8 дня (от 8,58 до 35,9 дня), средний системный клиренс – 0,23 л/сут (от 0,091 до 0,091 до 0,091 до 0 распределения – 4,61 л (от 1,7 до 7,51 л). По данным популяционного фармакокинетического анализа, системный клиренс и период полувыведения составляли 0,26 л/сутки и 20,4 дня соответственно. По данным популяционного фармакокинетического анализа, площадь поверхности тела и пол пациента были наиболее значимыми ковариатами, объясняющими индивидуальную вариабельность фармакокинетических показателей препарата. После коррекции дозы по поверхности тела пациенты мужского пола имели больший объем распределения и клиренс, чем пациенты женского пола. Связанные с полом пациента различия в фармакокинетических показателях не имели клинического значения, поэтому коррекция дозы не требуется. Информация о фармакокинетических показателях, имеющихся у пациентов с поражением функции печени или почек, отсутствует.

Фармакокинетика ритуксимаба оценивалась после двух введений по 500 мг и 1000 мг в 1-й и на 15-й день в четырех исследованиях. Фармакокинетика ритуксимаба была дозопропорциональна в пределах исследуемого ограниченного диапазона дозирования. Среднее значение Cmax ритуксимаба в сыворотке крови после первой инфузии колебалось от 157 до 171 мкг/мл для 2 доз до 500 мг и от 298 до 341 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. После второй инфузии среднее значение Cmax колебалось от 183 до 198 мкг/мл для 2 доз до 500 мг и от 355 до 404 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Средний период полувыведения колебался от 15 до 16 дней при введении 2 доз по 500 мг и от 17 до 21 дня при введении 2 доз по 1000 мг. Среднее значение Cmax было выше на 16–19% после второй инфузии по сравнению с после первой инфузии для обеих доз.

Фармакокинетика ритуксимаба оценивалась после двух в/в инфузий 2 доз по 500 мг и 2 доз по 1000 мг во время второго курса лечения. Среднее значение Cmax ритуксимаба в сыворотке крови после первой инфузии составляло от 170 до 175 мкг/мл для 2 доз до 500 мг и от 317 до 370 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Cmax после второй инфузии составляла 207 мкг/мл для 2 доз до 500 мг и колебалась от 377 до 386 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Средний период полувыведения после второй инфузии второго курса составлял 19 дней для 2 доз по 500 мг и колебался от 21 до 22 дней для 2 доз по 1000 мг. Фармакокинетические показатели ритуксимаба сравнимы в течение двух курсов лечения.

Фармакокинетические показатели в популяции пациентов, которые неадекватно ответили на терапию ингибиторами фактора некроза опухоли, после применения такой же схемы лечения (2 инфузии по 1000 мг внутривенно с интервалом 2 недели) были подобными, средняя Cmax в сыворотке крови м/к 19,2 дня.

Показания

Неходжкинские лимфомы (НХЛ)

Лечение у взрослых ранее не леченной фолликулярной лимфомы III-IV стадии, в комбинации с химиотерапией.

Поддерживающая терапия фолликулярным лимфом после получения ответа на индукционную терапию.

Монотерапия пациентов с фолликулярными лимфомами III–IV стадии, которые резистентны к химиотерапии или находятся в стадии второго или последующих рецидивов после химиотерапии.

Лечение CD20-положительной диффузной В-большеклеточной неходжкинской лимфомы в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон).

Лечение у детей (возрастом от ≥ 6 месяцев до < 18 лет) ранее не леченной CD20-положительной диффузной большой В-клеточной лимфомы поздней стадии (ДВВКЛ), лимфомы Беркитта (ЛБ)/лейкоза Беркитта (зрелого В-клеточного острого лейкоза) (БПЧ), в сочетании с химиотерапией.

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)

Лечение ранее не леченного и рецидивирующего/рефрактерного хронического лимфолейкоза в комбинации с химиотерапией. Существуют лишь ограниченные данные по эффективности и безопасности применения пациентам, ранее леченным моноклональными антителами, включая ритуксимаб, или пациентам, рефрактерным до предварительного лечения ритуксимабом плюс химиотерапия.

Гранулематоз с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом.

Лечение тяжелых форм активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) (ГПА) и микроскопического полиангиита (МПА) в комбинации с глюкокортикоидами с целью индукции ремиссии у взрослых пациентов.

Лечение тяжелого активного ОПА и МПА в комбинации с глюкокортикоидами с целью индукции ремиссии у детей (возраст от ≥ 2 до < 18 лет).

Вульгарный пемфигус вульгарис

Лечение умеренной или тяжелой вульгарной пузырчатки.

Ревматоидный артрит

Лечение тяжелого ревматоидного артрита (активная форма) у взрослых, в комбинации с метотрексатом, при неэффективности или непереносимости лечения другими болезномодифицирующими противоревматическими препаратами, в том числе лечение одним или несколькими ингибиторами фактора некроза опухоли.

При применении в сочетании с метотрексатом Риксатон 10 мг/мл снижает скорость прогрессирования деструктивных изменений в суставах по рентгенологическим данным и улучшает физическую функцию.

Противопоказания

Противопоказания к применению при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе

Повышенная чувствительность к действующему веществу, мышиным белкам или любому другому вспомогательному веществу (см. раздел «Состав»).

Активные тяжелые инфекции (см. раздел «Особенности применения»).

Выраженный иммунодефицит.

Противопоказания для применения при гранулематозе с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом и вульгарной пузырчатке.

Повышенная чувствительность к действующему веществу, мышиным белкам или любому другому вспомогательному веществу (см. раздел «Состав»).

Активные тяжелые инфекции (см. раздел «Особенности применения»).

Выраженный иммунодефицит.

Тяжелая сердечная недостаточность (IV функциональный класс по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов [NYHA]) или тяжелые декомпенсированные заболевания сердца (см. раздел «Особенности применения» в отношении других сердечно-сосудистых заболеваний).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Данные о взаимодействии ритуксимаба с другими лекарственными средствами в настоящее время ограничены. У пациентов с ХЛЛ одновременное применение с ритуксимабом не влияло на фармакокинетику флударабина или циклофосфамида. Также не наблюдалось очевидного влияния флударабина и циклофосфамида на фармакокинетику ритуксимаба.

У пациентов с титрами человеческих антимышиных антител (ЛАМА) или антител к лекарственному средству могут возникать аллергические реакции или реакции гиперчувствительности при введении других моноклональных антител с целью диагностики или лечения.

Особенности применения

Для улучшения отслеживания биологических лекарственных средств торговое название и номер серии введенного препарата должны быть четко задокументированы (или указаны) в медицинской документации пациента.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Всем пациентам, получающим Риксатон 10 мг/мл по поводу ревматоидного артрита (РА), гранулематоза с полиангиитом (ГПА), микроскопического полиангиита (МПА) или пузырчатки обыкновенной (ПО), при каждой инфузии необходимо выдавать предупредительные карточки для пациентов. Предупредительные карточки содержат важную для пациентов информацию по безопасности относительно риска развития инфекций, в том числе прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ).

Очень редко регистрировались случаи ПМЛ с летальным исходом после применения ритуксимаба для лечения ревматоидного артрита и аутоиммунных заболеваний [включая системную красную волчанку (СКВ) и васкулиты], а также во время постмаркетингового применения ритуксимаба при НХЛ и ХЛЛ (где большинство пациентов как часть трансплантации гемопоэтических стволовых клеток). Пациентов необходимо регулярно осматривать по поводу любых новых или усиления существующих неврологических симптомов, которые могут свидетельствовать о ПМЛ. При подозрении на ПМЛ следует приостановить лечение до исключения диагноза ПМЛ. Клиницистам следует обследовать пациента, чтобы определить, указывают ли симптомы на неврологическую дисфункцию и, если да, могут ли эти симптомы свидетельствовать о ПМЛ. Консультацию невролога следует рассматривать как показанную с клинической точки зрения.

Если есть какие-либо сомнения, следует рассмотреть возможность дополнительного обследования, включая МРТ-сканирование (желательно с использованием контраста), анализ спинномозговой жидкости на ДНК вируса Джона Канингема (ДК) и повторное неврологическое обследование.

От врача требуется особое внимание к пациентам, у которых есть подозрение на наличие ПМЛ-симптомов, которые пациент может сам не заметить (например, когнитивные, неврологические или психические симптомы). Пациентам также следует посоветовать сообщить своим родственникам и близким о лечении, поскольку те могут заметить симптомы, на которые пациент не обратил внимание.

При развитии ПМЛ лечение препаратом Риксатон 10 мг/мл необходимо окончательно прекратить.

После восстановления иммунной системы у пациентов с ПМЛ, у которых был ослаблен иммунитет, наблюдалась стабилизация или улучшение состояния. До сих пор неизвестно, может ли раннее выявление ПМЛ и приостановка терапии ритуксимабом вызвать такую же стабилизацию или улучшение состояния.

Со стороны сердца. При лечении ритуксимабом наблюдались случаи стенокардии и нарушения сердечного ритма, например мерцание и трепетание предсердий, сердечная недостаточность и/или инфаркт миокарда. Поэтому состояние пациентов с сердечными заболеваниями в анамнезе следует тщательно наблюдать (см. подраздел «Инфузионные реакции (ИР)» ниже).

инфекции. Учитывая механизм действия ритуксимаба и то, что В-клетки играют важную роль в поддержании нормального иммунного ответа, у пациентов существует повышенный риск возникновения инфекций после лечения ритуксимабом (см. раздел «Фармакологические свойства»). На фоне терапии ритуксимабом могут развиваться серьезные инфекции, в том числе с летальным исходом (см. «Побочные реакции»). Препарат Риксатон 10 мг/мл не следует назначать пациентам с активными тяжелыми инфекциями (например, туберкулезом, сепсисом и оппортунистическими инфекциями) или пациентам с значительно ослабленным иммунитетом (например, с очень низким уровнем CD4 или CD8) (см. раздел «Противопоказания»). Врачам следует проявлять особое внимание, рассматривая вопросы применения ритуксимаба пациентам с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе или с основными заболеваниями, которые могут усиливать склонность пациентов к серьезным инфекциям, например к гипогаммаглобулинемии (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется определение уровней иммуноглобулинов до начала лечения препаратом Риксатон 10 мг/мл.

Пациенты, у которых наблюдаются признаки и симптомы инфекции после терапии препаратом Риксатон 10 мг/мл, необходимо немедленно обследовать и назначить соответствующее лечение. До начала следующего курса лечения препаратом Риксатон 10 мг/мл пациентов необходимо повторно обследовать любой потенциальный риск развития инфекций.

Сообщалось об единичных случаях ПМЛ с летальным исходом после применения ритуксимаба для лечения РА и аутоиммунных заболеваний, в том числе системной красной волчанки (СКВ) и васкулита.

Сообщалось о случаях энтеровирусного менингоэнцефалита, в том числе с летальным исходом, после применения ритуксимаба.

При постмаркетинговом применении ритуксимаба при НХЛ и ХЛЛ поступали сообщения об очень редких случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) (см. раздел «Побочные реакции»). Большинство пациентов получали ритуксимаб в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Гепатит В

Сообщалось о случаях реактивации гепатита В у лиц, получавших лечение ритуксимабом, в том числе случаях фульминантного гепатита с летальным исходом. Большинство таких пациентов также получали цитотоксическую химиотерапию. Ограниченная информация из одного исследования с участием пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ свидетельствует, что лечение ритуксимабом также может ухудшать последствия первичной инфекции вирусом гепатита В. У всех пациентов до начала лечения препаратом Риксатон 10 мг/мл следует проводить скрининговый анализ на вирус гепатита В (BB HBcAb, а также может быть дополнен определением других показателей в соответствии с местными рекомендациями. Риксатон 10 мг/мл не следует применять пациентам с активным гепатитом В. Пациентам с положительными результатами серологических исследований вируса гепатита В (HBsAg или HBcAb) перед началом лечения следует проконсультироваться со специалистами по заболеваниям печени. Таких пациентов следует наблюдать и вести согласно местным медицинским стандартам профилактики реактивации вируса гепатита В.

Ложноотрицательное серологическое тестирование на инфекции. Из-за риска ложноотрицательных результатов серологического тестирования на инфекции следует рассмотреть возможность применения альтернативных методов диагностики для пациентов с симптомами, указывающими на редкие инфекционные заболевания, такие как вирус Западного Нила и нейроборрелиоз.

Реакции со стороны кожи. Сообщалось о тяжелых реакциях со стороны кожи, таких как токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса – Джонсона (некоторые с летальным исходом) (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении указанных реакций со стороны кожи, если есть подозрение на связь с применением ритуксимаба, лечение следует отменить навсегда.

Неходжкинские лимфомы (НХЛ) и хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)

Инфузионные реакции

Применение ритуксимаба ассоциировано с инфузионными реакциями, что может быть связано с высвобождением цитокинов и других химических медиаторов. Синдром высвобождения цитокинов может не отличаться клинически от острых реакций гиперчувствительности.

Этот спектр реакций, включая синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли, анафилактические реакции и реакции гиперчувствительности, описан ниже.

В течение постмаркетингового периода были зарегистрированы случаи тяжелых инфузионных реакций с летальным исходом при внутривенном введении ритуксимаба, которые возникали через 30 минут – 2 ч после начала первой внутривенной инфузии препарата. Они характеризовались проявлениями со стороны легких, и в некоторых случаях быстрый лизис опухоли и признаки синдрома лизиса опухоли наблюдались в дополнение к лихорадке, ознобу, омерзению, гипотензии, крапивнице, ангионевротическому отеку и другим симптомам (см. раздел «Побочные».

Для тяжелого синдрома высвобождения цитокинов характерны выраженная одышка, которая нередко сопровождается бронхоспазмом и гипоксией, дополнительно к лихорадке, ознобу, дрожанию, крапивнице и ангионевротическому отеку. Этот синдром может ассоциироваться с некоторыми признаками синдрома лизиса опухоли, такими как гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперфосфатемия, ОПН, повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и также может ассоциироваться с острой дыхательной недостаточностью и смертью. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться такими явлениями, как интерстициальная инфильтрация или отек легких, выявляемых рентгенографией грудной клетки. Часто синдром проявляется в течение одного или двух часов после начала первой инфузии. Пациенты с дыхательной недостаточностью в анамнезе или опухолевой инфильтрацией легких имеют более высокий риск неблагоприятного исхода, поэтому их лечение требует повышенной осторожности. При развитии тяжелого синдрома высвобождения цитокинов следует немедленно прервать инфузию (см. способ применения и дозы) и применить интенсивное симптоматическое лечение. Поскольку после начального уменьшения клинических симптомов может наблюдаться их усиление, такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении, пока не будет купирован или исключен синдром лизиса опухоли и легочная инфильтрация. Последующее лечение пациентов после полного исчезновения симптомов редко приводило к повторному развитию тяжелого синдрома высвобождения цитокинов.

Лечение пациентов с высокой опухолевой массой или большим количеством (≥ 25 × 109/л) циркулирующих злокачественных клеток (например пациентов с ХЛЛ), имеющих повышенный риск возникновения особо тяжелого синдрома высвобождения цитокинов, следует проводить с исключительной осторожностью. Такие пациенты требуют особенно тщательного наблюдения в течение всей первой инфузии. Если во время первого цикла или любого из следующих циклов у таких пациентов количество лимфоцитов остается >25×109/л, следует рассмотреть возможность уменьшения скорости первой инфузии или разделить дозу для введения на два дня.

Инфузионные побочные реакции всех типов наблюдались у 77% пациентов, получавших лечение ритуксимабом (включая синдром высвобождения цитокинов, сопровождавшийся артериальной гипотензией и бронхоспазмом у 10% пациентов) (см. раздел «Побочные реакции»). Эти симптомы обычно обратимы при прерывании инфузии ритуксимаба и при применении жаропонижающих, антигистаминных препаратов, а в отдельных случаях – кислорода, внутривенного введения физиологического раствора или бронходилататоров, а также глюкокортикоидов, если необходимо. Тяжелые реакции, связанные с синдромом высвобождения цитокинов, описаны выше.

Сообщалось об анафилактической и других реакциях гиперчувствительности после введения средств белковой природы. В отличие от синдрома высвобождения цитокинов, истинные реакции гиперчувствительности обычно развиваются в течение нескольких минут после начала инфузии. Лекарственные средства для лечения реакций гиперчувствительности, например эпинефрин (адреналин), антигистаминные препараты и глюкокортикоиды, должны быть доступны для немедленного применения при аллергической реакции на фоне введения ритуксимаба.

Клинические проявления анафилаксии могут быть подобными клиническим проявлениям синдрома высвобождения цитокинов (описанного выше). О реакциях гиперчувствительности сообщалось реже, чем о реакциях, связанных с высвобождением цитокинов.

В некоторых случаях сообщалось о дополнительных реакциях, таких как инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, отек легких и острая обратимая тромбоцитопения.

Поскольку во время инфузии ритуксимаба может возникать артериальная гипотензия, следует воздержаться от приема гипотензивных препаратов в течение 12 ч до инфузии препарата Риксатон 10 мг/мл.

Гематологическая токсичность. Хотя ритуксимаб в режиме монотерапии не приводит к миелосупрессии, необходимо с осторожностью назначать препарат больным с числом нейтрофилов менее 1,5×109/л и/или числом тромбоцитов менее 75×109/л, поскольку опыт клинического применения ритуксимаба у таких больных ограничен. Ритуксимаб применяли 21 пациенту с аутологической пересадкой костного мозга и пациентам других групп риска с возможным нарушением функции костного мозга, не вызывая при этом явлений миелотоксичности.

Во время терапии с применением препарата Риксатон 10 мг/мл необходимо регулярно проводить полный анализ крови с подсчетом количества нейтрофилов и тромбоцитов.

Иммунизация. Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после терапии ритуксимабом не изучалась у пациентов с НХЛ и ХЛЛ, поэтому вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Пациентам, получавшим Риксатон 10 мг/мл, можно применять вакцины, не содержащие живых вирусов. Однако при применении неодушевленных вакцин может снижаться частота ответа. В нерандомизированном исследовании пациенты с рецидивирующими низкодифференцированными НХЛ, получавшие ритуксимаб в режиме монотерапии, при сравнении со здоровыми добровольцами контрольной группы имели низшую частоту ответа на введение анатоксина столбняка (16% против 81%) и неоантигена гемоцианинали KLH) (4% против 76% при оценке повышенного титра антител более чем в 2 раза). Учитывая сходство между обоими заболеваниями, можно предположить, что у пациентов с ХЛЛ будут получены подобные результаты, хотя соответствующих клинических исследований не проводилось.

Средние титры антител против антигенной панели (Streptococcus pneumoniae, грипп А, эпидемический паротит, краснуха, ветряная оспа), определенные до проведения терапии, сохранялись в течение периода продолжительностью до 6 месяцев после лечения ритуксимабом.

Дети

Данные по лечению пациентов в возрасте до 3 лет ограничены. Дополнительную информацию см. в разделе "Фармакологические свойства".

Ревматоидный артрит (РФ), гранулематоз с полиангиитом (ГПА), микроскопический полиангиит (МПА) и обычная пузырчатка (ПО)

Популяции пациентов с ревматоидным артритом, ранее не получавших лечение метотрексатом

Применение ритуксимаба не рекомендуется пациентам, ранее не получавшим лечение метотрексатом, поскольку благоприятное соотношение польза/риск для этой популяции не было установлено.

Инфузионные реакции (ИР)

Применение ритуксимаба ассоциируется с ИР, которые могут быть обусловлены высвобождением цитокинов и других химических медиаторов.

В постмаркетинговый период у пациентов с РА наблюдались случаи тяжелых ИР с летальным исходом. У пациентов с РА большинство ИР, зарегистрированных в клинических исследованиях, было легкой или умеренной степени тяжести. Наиболее частыми симптомами были аллергические реакции, которые проявлялись в виде головной боли, зуда, раздражения слизистой горла, гиперемии, сыпи, крапивницы, артериальной гипертензии и гипертермии. В целом количество пациентов, у которых развились какие-либо инфузионные реакции, было больше после первой инфузии, чем после второй инфузии любого из курсов лечения. Частота инфузионных реакций снижалась при следующих курсах лечения (см. раздел «Побочные реакции»). Такие реакции обычно носили обратимый характер при уменьшении скорости или прерывании инфузии ритуксимаба и применении жаропонижающих, антигистаминных средств, а в отдельных случаях – кислорода, внутривенного введения физиологического раствора (9 мг/мл (0,9%) или бронходилататоров, а также глюкокортикоидов, если пациент наблюдался в случае инъекции. в анамнезе, а также по состоянию пациентов, у которых ранее возникали сердечно-легочные побочные реакции. (например, со 100 мг/ч до 50 мг/ч).

Лекарственные средства для лечения реакций гиперчувствительности, например эпинефрин (адреналин), антигистаминные препараты и глюкокортикоиды, должны быть доступны для немедленного применения при аллергической реакции на фоне введения препарата Риксатон 10 мг/мл.

Данные по безопасности применения ритуксимаба пациентам с умеренной сердечной недостаточностью (класс III по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов [NYHA]) или тяжелым неконтролируемым сердечно-сосудистым заболеванием отсутствуют. У пациентов, получавших лечение ритуксимабом, наблюдались случаи, когда уже имеющиеся ишемические заболевания сердца приобретали такие клинические проявления, как стенокардия, а также мерцание и трепетание предсердий. Поэтому до начала лечения препаратом Риксатон 10 мг/мл следует учесть риск развития сердечно-сосудистых осложнений вследствие инфузионных реакций у пациентов с известными сердечными заболеваниями в анамнезе и у пациентов, у которых ранее возникали сердечно-легочные побочные реакции, а также обеспечить тщательный надзор за состоянием таких пациентов во время введения. Поскольку на фоне введения ритуксимаба может развиваться артериальная гипотензия, следует воздержаться от применения гипотензивных препаратов в течение 12 ч до инфузии препарата Риксатон 10 мг/мл.

Показатели IР у пациентов с ГПА, МПА и ПО были подобны у пациентов с РА в течение клинических исследований и в постмаркетинговый период (см. раздел «Побочные реакции»).

Поздняя нейтропения

Перед проведением каждого курса лечения препаратом Риксатон 10 мг/мл следует определять число нейтрофилов в крови, а также регулярно в течение 6 месяцев после прекращения лечения и в случае выявления симптомов инфекции (см. «Побочные реакции»).

Иммунизация

До начала терапии препаратом Риксатон 10 мг/мл врачам следует рассмотреть статус вакцинации пациента, провести все необходимые прививки и соблюдать действующие рекомендации по иммунизации. Вакцинацию следует завершить не менее чем за 4 недели до первого введения препарата Риксатон 10 мг/мл.

Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после терапии ритуксимабом не изучалась. Таким образом, вакцинация живыми вирусными вакцинами на фоне лечения препаратом Риксатон 10 мг/мл или на фоне уменьшения количества периферических В-клеток не рекомендуется.

Пациентам, получавшим лечение препаратом Риксатон 10 мг/мл, можно применять вакцины, не содержащие живых компонентов. Однако при применении неодушевленных вакцин может снижаться скорость ответа на вакцинацию. В рандомизированном исследовании пациенты с РА, получавшие ритуксимаб и метотрексат, имели подобную частоту ответа на введение столбнячного антигена (39% против 42%), пониженную частоту ответа на пневмококковую полисахаридную вакцину (43% против 82% до 30%. неоантиген гемоцианина лимфы улитки KLH (47% против 93%) в случае проведения вакцинации через 6 месяцев после введения ритуксимаба по сравнению с пациентами, принимавшими только метотрексат. Если необходимость вакцинации неживыми вакцинами возникает во время лечения ритуксимабом, ее следует завершить не менее чем за 4 недели до начала следующего курса лечения ритуксимабом.

Из общего опыта повторного лечения ритуксимабом в течение одного года при РА известно, что количество пациентов с положительным титром антител против S. pneumoniae, гриппа, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы и столбняка было в целом похоже на начало лечения.

Одновременное/последовательное применение других болезномодифицирующих противоревматических препаратов (disease-modifying anti-rheumatic drugs) при ревматоидном артрите.

Одновременное применение препарата Риксатон 10 мг/мл и противоревматических лекарственных средств кроме указанных в разделах, где описывается показание «ревматоидный артрит (РА)», не рекомендуется.

Данные клинических исследований слишком ограничены, чтобы на их основании можно было в полной мере оценить безопасность последовательного применения других болезномодифицирующих противоревматических препаратов (DMARD) (включая ингибиторы фактора некроза опухоли и другие биологические препараты) после лечения ритуксимабом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и другие). Имеющиеся данные указывают на то, что при применении такой терапии частота клинически значимых инфекций не меняется у пациентов, ранее получавших ритуксимаб, однако за состоянием таких пациентов следует вести тщательное наблюдение по признакам инфекции, если после терапии ритуксимабом применяются биологические препараты и/или DMARD.

Злокачественные новообразования

Иммуномодулирующие препараты могут увеличивать риск развития злокачественных новообразований. Однако имеющиеся данные не указывают на повышение риска злокачественных новообразований в случае применения ритуксимаба при аутоиммунных заболеваниях сверх риска злокачественных новообразований, уже связанного с основным аутоиммунным заболеванием.

Вспомогательные вещества

Это лекарственное средство содержит 2,3 ммоль (или 52,6 мг) натрия на флакон объемом 10 мл и 11,5 ммоль (или 263,2 мг) натрия на флакон объемом 50 мл, что эквивалентно 2,6 % (для флакона объемом 10 мл) и 13,0 ВОЗ максимальной суточной нормы потребления натрия для взрослого человека составляет 2 г.

Это лекарственное средство содержит 7,0 мг полисорбата 80 (E 433) во флаконе объемом 10 мл и 35,0 мг полисорбата 80 (E 433) во флаконе объемом 50 мл, что эквивалентно 0,7 мг/мл. Полисорбаты могут вызывать аллергические реакции.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста / Контрацепция у женщин

При длительном задержке ритуксимаба в организме пациентов с В-клеточным истощением женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 12 месяцев после окончания терапии препаратом Риксатон 10 мг/мл.

Беременность

Известно, что иммуноглобулины IgG проникают через плацентарный барьер.

Уровень В-лимфоцитов у новорожденных, матери которых получали лечение ритуксимабом, не изучался в клинических исследованиях. Достаточные и надлежащим образом контролируемые данные исследований с участием беременных женщин отсутствуют, хотя поступали сообщения о преходящем истощении пула В-клеток и лимфопении у некоторых младенцев, матери которых получали ритуксимаб во время беременности. Подобные эффекты наблюдались в исследованиях животных. Поэтому Риксатон 10 мг/мл не следует назначать беременным, если только возможная польза для женщины не превышает потенциальный риск для плода.

Кормление грудью

Неизвестно, попадает ли ритуксимаб в грудное молоко. Однако с учетом того, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, попадают в грудное молоко и ритуксимаб определяли в молоке лактирующих обезьян, женщинам не следует кормить грудью в период лечения и в течение 12 месяцев после окончания лечения препаратом Риксатон 10 мг/мл.

Фертильность

Исследования на животных не выявили статистически значимого влияния ритуксимаба на репродуктивные органы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследования влияния ритуксимаба на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами не проводились, хотя фармакологическая активность и побочные реакции, описанные на сегодняшний день, свидетельствуют о том, что ритуксимаб не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Инфузии следует проводить под тщательным наблюдением опытного медицинского персонала в специализированных отделениях, где возможно оказание неотложной помощи (см. раздел «Особенности применения»).

Средства для премедикации и профилактические средства

Для всех показаний

Перед каждым введением препарата Риксатон 10 мг/мл следует всегда проводить премедикацию с применением жаропонижающего и антигистаминного средства, например парацетамола и дифенгидрамина.

Неходжкинские лимфомы (НХЛ) и хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)

При лечении взрослых пациентов с неходжкинской лимфомой и хронической лимфоцитарной лейкемией следует рассмотреть примедикацию глюкокортикоидами, если препарат Риксатон 10 мг/мл не применяется в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикоиды.

В случае лечения взрослых пациентов с неходжкинской лимфомой и хронической лимфоцитарной лейкемией, которым вводят препарат Риксатон 10 мг/мл путем 90-минутной инфузии, следует рассмотреть целесообразность применения глюкокортикоидов, если препарат Риксатон 10 мг/мл не содержит глюкокортикоиды.

Детям с НХЛ премедикацию парацетамолом и антигистаминным препаратом H1 (димедрол или эквивалент) следует вводить за 30–60 минут до начала инфузии ритуксимаба. Кроме того, следует дать преднизон, как указано в таблице 3.

У пациентов с хроническим лимфолейкозом необходимо провести профилактику с применением адекватной гидратации и средств, уменьшающих уровень мочевой кислоты, за 48 ч до начала терапии для снижения риска синдрома лизиса опухоли. Пациентам с хроническим лимфолейкозом при количестве лимфоцитов больше 25×109/л рекомендуется применение преднизона/преднизолона в дозе 100 мг внутривенно незадолго до инфузии ритуксимаба для уменьшения частоты и тяжести острых инфузионных реакций и синдрома высвобождения цитокинов.

Ревматоидный артрит, гранулематоз с полиангиитом (ГПА) и микроскопический полиангиит (МПА), вульгарная пузырчатка

У пациентов с ревматоидным артритом, ГПА, МПА или вульгарной пузырчаткой премедикация с помощью внутривенного введения метилпреднизолона в дозе 100 мг должна быть завершена за 30 минут до инфузии препарата Риксатон 10 мг/мл для уменьшения частоты возникновения и тяжести побочных реакций.

Взрослым пациентам с ГПА или МПА рекомендуется введение метилпреднизолона в дозе 1000 мг/сут в течение 1–3 дней перед первой инфузией препарата Риксатон 10 мг/мл (последнюю дозу метилпреднизолона можно ввести в тот же день, что и первую дозу препарата Риксатон 1). В дальнейшем пациентам следует перорально принимать преднизон по 1 мг/кг/сут (не более 80 мг/сут и уменьшать дозу как можно скорее, ввиду клинической необходимости) в течение и после 4-недельного курса индукционного лечения препаратом Риксатон 10 мг/мл.

В случае необходимости взрослым пациентам и детям с ГПА/МПА или вульгарной пузырчаткой во время или после терапии ритуксимабом рекомендуется проводить профилактику пневмоцитной пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, в соответствии с местными руководящими принципами по клинической практике.

Детям с ГПА или МПА рекомендуется введение метилпреднизолона в дозе 30 мг/кг/сут (не более 1 г/сут) для предотвращения тяжелых симптомов васкулита перед первой инфузией ритуксимаба. В первую инфузию ритуксимаба можно ввести до 3 дополнительных суточных доз 30 мг/кг метилпреднизолона внутривенно.

После завершения внутривенного введения метилпреднизолона пациентам следует перорально принимать преднизон по 1 мг/кг/сут (не более 60 мг/сут) и снижать дозу как можно скорее, ввиду клинической необходимости.

Дозировка

Необходимо проверять этикетки на упаковке лекарственного средства, чтобы убедиться, что пациенту вводят именно ту дозу, которая была ему назначена.

Коррекция дозы в ходе терапии

Уменьшать дозу препарата Риксатон 10 мг/мл не рекомендуется. Если препарат Риксатон 10 мг/мл вводят в комбинации с химиотерапией, следует руководствоваться стандартными рекомендациями по снижению дозы химиотерапевтических препаратов.

Неходжкинская лимфома

Фолликулярная неходжкинская лимфома

Комбинированная терапия

Рекомендуемая доза препарата Риксатон 10 мг/мл в комбинации с химиотерапией для индукционного лечения ранее не леченных пациентов или пациентов с рецидивирующими/рефрактерными фолликулярными лимфомами составляет 375 мг/м2 поверхности тела на цикл с общей продолжительностью лечения до 8 циклов.

Препарат Риксатон 10 мг/мл следует вводить в 1-й день каждого цикла химиотерапии после введения глюкокортикостероидного компонента химиотерапии, если он предусмотрен схемой лечения.

Поддерживающая терапия

Раньше не леченная фолликулярная лимфома

Ранее не леченным больным, у которых был получен ответ на индукционную терапию, препарат Риксатон 10 мг/мл назначают в дозе 375 мг/м2 поверхности тела 1 раз в 2 месяца (через 2 месяца после последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или в течение максимального периода 2 года (всего 12 инфузий).

Рецидивирующая/рефрактерная фолликулярная лимфома

Пациентам с рецидивирующим/рефрактерным заболеванием, у которых был получен ответ на индукционную терапию, Риксатон 10 мг/мл назначают в дозе 375 мг/м2 поверхности тела 1 раз в 3 месяца (через 3 месяца после последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или в течение максимального периода 2 года (всего 8 инфузий).

Монотерапия

Рецидивирующая/рефрактерная фолликулярная лимфома

Рекомендуемая доза препарата Риксатон 10 мг/мл при применении в качестве монотерапии для индукционного лечения взрослых пациентов с фолликулярными лимфомами ІІІ–IV стадий, резистентными к химиотерапии или находящихся в стадии второго или последующего рецидива после химиотерапии, составляет 375 мг/м2поверхности тела и вводится путём внутривенной инфузии 1 раз в неделю в течение 4 недель.

Рекомендуемая доза при повторном лечении препаратом Риксатон 10 мг/мл, который применяют в качестве монотерапии пациентам, у которых был получен ответ на предварительную монотерапию ритуксимабом по поводу рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомы, составляет 375 мг/м2 поверхности тела и вводится путем внутривенной инфузии 1 раз в неделю в течение 4 недель (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Диффузная В – крупноклеточная неходжкинская лимфома у взрослых

Риксатон 10 мг/мл следует использовать в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP. Рекомендуемая доза составляет 375 мг/м2 поверхности тела и вводится в 1-й день каждого из 8 циклов химиотерапии после введения глюкокортикостероидного компонента схемы CHOP. Безопасность и эффективность применения ритуксимаба в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами для лечения диффузных В-большеклеточных неходжкинских лимфом не установлены.

Хронический лимфолейкоз

Рекомендованная доза препарата Риксатон 10 мг/мл в комбинации с химиотерапией для ранее не леченных больных и больных с рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфолейкозом составляет 375 мг/м2 поверхности тела и вводится в 0-й день первого цикла с последующим введением дозы 500 мг/м2 поверхности тела в 1-й день каждого последующего цикла в течение 6 циклов. Химиотерапию следует проводить после инфузии препарата Риксатон 10 мг/мл.

Ревматоидный артрит

Пациентам, получающим инфузию препарата Риксатон 10 мг/мл, следует давать памятку для пациентов во время каждой инфузии.

Курс терапии препаратом Риксатон 10 мг/мл состоит из 2 внутривенных введений препарата по 1000 мг, осуществляемых с интервалом 2 недели.

Потребность в последующих курсах должна определяться через 24 нед после предыдущего курса. В настоящее время повторное лечение необходимо проводить, если сохраняются признаки остаточной активности заболевания; в противном случае повторное лечение следует отложить до возобновления активности заболевания.

Доступные данные свидетельствуют о том, что клинический ответ обычно достигается в течение 16–24 недель после начального курса лечения. Вопрос о продолжении терапии необходимо повторно рассмотреть в отношении пациентов, у которых в течение этого периода времени отсутствуют очевидные доказательства терапевтической пользы.

Гранулематоз с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом.

Перед каждой инфузией пациентам, принимающим ритуксимаб, следует выдавать памятку пациенту.

Индукция ремиссии у взрослых

Рекомендованная доза препарата Риксатон 10 мг/мл для взрослых пациентов для индукции ремиссии ГПА или МПА составляет 375 мг/м2 поверхности тела и вводится путём внутривенной инфузии один раз в неделю в течение 4 недель (всего 4 инфузии).

Поддерживающая терапия для взрослых

После индукции ремиссии ритуксимабом поддерживающую терапию для взрослых пациентов с ОПА или МПА следует начинать в период до 16 недель после последней инфузии ритуксимаба.

После индукции ремиссии с помощью другой стандартной иммуносупрессивной терапии поддерживающую терапию ритуксимабом следует начинать в течение 4 недель после ремиссии заболевания.

Ритуксимаб следует применять путем двух внутривенных инфузий по 500 мг с интервалом в 2 недели с последующим проведением внутривенной инфузии по 500 мг каждые 6 месяцев. Пациенты должны получать ритуксимаб в течение не менее 24 месяцев после достижения ремиссии (отсутствие клинических признаков и симптомов). Врачам следует учесть более длительный период поддерживающей терапии ритуксимабом (до 5 лет) для пациентов с высоким риском рецидива заболевания.

Вульгарный пемфигус вульгарис

Перед каждой инфузией пациентам, принимающим ритуксимаб, следует выдавать памятку пациенту.

Рекомендуемая доза ритуксимаба для лечения вульгарной пузырчатки составляет 1000 мг и вводится путем внутривенной инфузии с последующим введением второй дозы 1000 мг путем внутривенной инфузии через 2 недели в комбинации с курсом глюкокортикоидов с постепенным снижением дозы.

Поддерживающая терапия

Поддерживающую внутривенную инфузию по 500 мг следует проводить в месяц 12 и 18, а затем, если необходимо, регулярно каждые 6 месяцев на основании клинической оценки.

Лечение рецидива

При рецидиве пациенты могут применять 1000 мг внутривенно. Медицинский работник также должен рассмотреть возможность восстановления или увеличения дозы глюкокортикоидов на основании клинической оценки.

Последующие инфузии можно проводить не ранее чем через 16 недель после предварительной инфузии.

Дозировка в особых случаях

Дети

Неходжкинская лимфома

Детям от ≥ 6 месяцев до < 18 лет с ранее не леченной запущенной CD20-положительной ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ ритуксимаб следует применять в сочетании с системной химиотерапией по протоколу злокачественной лимфомы Б (см. таблицы 3 и 4). Рекомендуемая доза ритуксимаба составляет 375 мг/м2 поверхности тела и вводится путём внутривенной инфузии. Корректировка дозы ритуксимаба, кроме как в соответствии с площадью поверхности тела, не требуется.

Безопасность и эффективность применения ритуксимаба детям от ≥ 6 месяцев до < 18 лет по другим показаниям, кроме ранее не леченной CD20-положительной ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ, не установлены. Только ограниченные данные доступны пациентам в возрасте до 3 лет.

Ритуксимаб не следует применять детям от рождения до < 6 месяцев с CD20-положительной диффузной В-клеточной лимфомой.

Таблица 3. Дозировка ритуксимаба для детей с неходжкинской лимфомой

Таблица 4. План лечения детей с неходжкинской лимфомой: сопутствующая химиотерапия ритуксимабом

Гранулематоз с полиангиитом (ГПА) и микроскопическим полиангиитом (МПА)

Индукция ремиссии

Рекомендуемая доза ритуксимаба для индукции ремиссии у детей с тяжелым активным ГПА или МПА составляет 375 мг/м2 поверхности тела и вводится путём внутривенной инфузии один раз в неделю в течение 4 недель.

Безопасность и эффективность применения ритуксимаба детям от ≥ 2 до < 18 лет по другим показаниям, кроме тяжелого активного ОПА или МПА, не установлены.

Ритуксимаб не следует применять детям до 2 лет с тяжелым активным ГПА или МПА из-за вероятности неадекватного иммунного ответа на прививку от обычных заболеваний детского возраста (таких как корь, паротит, краснуха и полиомиелит).

Больные пожилого возраста (>65 лет)

Больным пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Способ ввода

Все показания

Риксатон 10 мг/мл предназначен для в/в применения.

Риксатон 10 мг/мл вводят внутривенно инфузионно (медленно) через отдельный катетер.

Нельзя вводить препарат внутривенно струйно или болюсно.

Пациенты должны находиться под наблюдением по поводу появления синдрома высвобождения цитокинов (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты, у которых развиваются проявления тяжелых реакций, в частности выраженная одышка, бронхоспазм или гипоксия, нуждаются в немедленном прерывании инфузии. После возникновения таких реакций пациентов с неходжкинской лимфомой следует обследовать признаки синдрома лизиса опухоли, в том числе провести соответствующие лабораторные анализы, а также рентгенографию грудной клетки для выявления инфильтратов в легких. Инфузии не следует обновлять, пока полностью не исчезнут все симптомы и нормализуются лабораторные показатели и данные рентгенографии грудной клетки. Тогда инфузию можно восстановить со скоростью, составляющей не более половины начальной скорости. Если такие же тяжелые побочные реакции случаются и во второй раз, следует серьезно рассмотреть решение о прекращении лечения в конкретном случае.

Реакции легкой или умеренной тяжести, связанные с инфузией (см. раздел «Побочные реакции»), обычно проходят при уменьшении скорости инфузии. Скорость инфузии может быть увеличена при облегчении симптомов.

Неходжкинская лимфома у взрослых, хронический лимфолейкоз, ревматоидный артрит, гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангит

Первая инфузия

Рекомендуемая начальная скорость инфузии составляет 50 мг/ч; через 30 минут его можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 минут до достижения максимальной скорости 400 мг/ч.

Дальнейшие инфузии

Введение последующих инфузий препарата Риксатон 10 мг/мл можно начинать со скорости 100 мг/ч, которую через каждые 30 минут увеличивают на 100 мг/ч до достижения максимальной скорости 400 мг/ч.

Неходжкинская лимфома у детей

Первая инфузия

Рекомендуемая начальная скорость инфузии составляет 0,5 мг/кг/ч (максимум 50 мг/ч); через каждые 30 минут ее можно увеличивать на 0,5 мг/кг/ч при отсутствии гиперчувствительности или инфузионных реакций до достижения максимальной скорости 400 мг/ч.

Дальнейшие инфузии

Последующие инфузии ритуксимаба можно начинать проводить со скоростью 1 мг/кг/ч (максимум 50 мг/ч) и через каждые 30 минут увеличивать ее на 1 мг/кг/ч до достижения максимальной скорости 400 мг/ч.

Неходжкинская лимфома (НХЛ) и хроническая лимфоцитарная лейкемия (ХЛЛ) у взрослых пациентов

Если у пациентов не наблюдалось побочных явлений 3 или 4 степени, связанных с инфузией, во время цикла 1, 90-минутную инфузию можно вводить в цикле 2 с режимом химиотерапии, содержащим глюкокортикоиды. Начинают со скорости введения 20% общей дозы в течение первых 30 минут, а остальные 80% общей дозы вводят в течение следующих 60 минут. Если 90-минутная инфузия в цикле 2 переносится, то же скорость можно применять при введении остальной схемы лечения (в течение цикла 6 или 8).

Пациентам, имеющим клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания, включая аритмию, или предыдущие серьезные инфузионные реакции на любую предварительную биологическую терапию или на ритуксимаб, не следует проводить инфузию с большей скоростью.

Ревматоидный артрит

Альтернативная схема дальнейшего применения с большей скоростью инфузии

Если у пациента не возникло серьезных инфузионных реакций на первую или последующую инфузию препарата Риксатон 10 мг/мл в дозе 1000 мг при введении по стандартной схеме, вторую и последующие инфузии препарата можно проводить с большей скоростью, вводя препарат в той же концентрации, что и в предыдущих инфузиях. мл). Препарат вводят со скоростью 250 мг/ч в течение первых 30 минут и со скоростью 600 мг/ч в течение следующих 90 минут. Если пациент переносит большую скорость инфузии, препарат можно вводить по этой схеме.

Пациентам с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, в том числе аритмией, или тем, у кого возникали серьезные инфузионные реакции на предварительное применение какого-либо биологического лекарственного средства или ритуксимаба, не следует увеличивать скорость инфузии.

Правила приготовления и хранения раствора

Риксатон 10 мг/мл поставляется в стерильных без консервантов апирогенных флаконах для одноразового использования. Используйте стерильную иглу и шприц для приготовления раствора лекарственного средства Риксатон 10 мг/мл.

При приготовлении раствора для инфузий должна быть обеспечена асептичность. Приготовление должно производиться:

× тренированным персоналом в асептических условиях в соответствии с принятыми нормами с учетом асептического приготовления парентеральных растворов;

× в вытяжном шкафу с ламинарным потоком или в боксе биологической безопасности с применением стандартных мер предосторожности безопасного обращения с препаратами для внутривенного применения.

Набирают нужное количество препарата Риксатон 10 мг/мл в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации ритуксимаба (1–4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) со стерильным 0,9% апирогенным раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы. Для перемешивания раствора осторожно переворачивают флакон (пакет) во избежание пенообразования. Следует обеспечить стерильность приготовленного раствора. Поскольку лекарственное средство не содержит никаких антибактериальных консервантов или бактериостатических средств, следует соблюдать правила асептики. Препарат перед применением следует сначала осмотреть относительно посторонних примесей или изменения окраски.

Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Дети

Это лекарственное средство применяется для лечения детей (возрастом от ≥ 6 месяцев до < 18 лет) с ранее не леченной CD20-положительной диффузной большой В-клеточной лимфомой поздней стадии (ДВВКЛ), лимфомой Беркитта (ЛБ)/лейкозом Беркиттом (зрелым В-зл) Беркитт-подобная лимфома (БПЧ) в комбинации с химиотерапией и для индукции ремиссии у детей (возраст от ≥ 2 до < 18 лет) с тяжелым активным ГПА и МПА в комбинации с глюкокортикоидами.

Передозировка

Опыт применения ритуксимаба в дозах выше одобренных для внутривенного введения в клинических исследованиях ограничен. На сегодняшний день самая высокая внутривенная доза ритуксимаба, исследованная у человека, составляет 5000 мг (2250 мг/м2). Эта доза была применена в клиническом исследовании с увеличением дозы пациентам с хронической лимфоцитарной лейкемией. Дополнительных угроз безопасности пациентов обнаружено не было.

В случае передозировки следует немедленно прервать инфузию и наблюдать за состоянием пациента.

В ходе послерегистрационного наблюдения сообщалось о пяти случаях передозировки ритуксимабом. В трех случаях о нежелательных явлениях не сообщалось. В других двух случаях сообщалось о гриппоподобных симптомах при применении ритуксимаба в дозе 1,8 г и о дыхательной недостаточности с летальным исходом при применении ритуксимаба в дозе 2 г.

Побочные реакции

Неходжкинские лимфомы и хронический лимфолейкоз у взрослых

Общий профиль безопасности применения ритуксимаба при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе определен на основе данных пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, и на основе данных послерегистрационного наблюдения. Пациенты получали ритуксимаб либо в качестве монотерапии (в целях индукционного лечения или поддерживающего лечения после индукционного лечения), либо в комбинации с химиотерапией.

Наиболее частые побочные реакции у пациентов, получавших ритуксимаб, были связаны с инфузионной реакцией и развивались в большинстве случаев во время первой инфузии. Частота появления побочных реакций, связанных с инфузией, существенно уменьшается при последующих инфузиях и составляет менее 1% после введения восьмой дозы ритуксимаба.

На протяжении клинических исследований случаи инфекций (преимущественно бактериальных и вирусных) наблюдались приблизительно у 30–55% пациентов с неходжкинской лимфомой и у 30–50% пациентов с хроническим лимфолейкозом.

Самыми частыми серьезными побочными реакциями были реакции, связанные с инфузией (в том числе синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли); инфекции; явления со стороны сердечно-сосудистой системы (см. раздел «Особенности применения»).

Другие серьезные побочные реакции включали реактивацию гепатита В и прогрессивную мультифокальную лейкоэнцефалопатию (ПМЛ) (см. раздел «Особенности применения»).

Далее приводятся побочные реакции, наблюдавшиеся при монотерапии ритуксимабом или при комбинированном лечении с химиотерапией. Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень частые (≥ 1/10), частые (≥ 1/100 и < 1/10), нечастые (≥ 1/1000 и < 1/100), единичные (≥ 1/10000 и < 1/1000), жидкие неизвестна (не может быть рассчитана на основе имеющихся данных). В каждой группе по частоте побочные реакции приводятся в порядке убывания серьезности. Побочные реакции, идентифицированные только в течение послерегистрационного наблюдения, частота которых не может быть рассчитана, указаны в категории «неизвестная частота».

Инфекции и инвазии: очень частые – бактериальные инфекции, вирусные инфекции, бронхит*; частые – сепсис, пневмония*, фебрильная инфекция*, опоясывающий лишай*, инфекции дыхательных путей*, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии, острый бронхит*, синусит*, гепатит В1;одиночные – серьезные вирусные инфекции2, пневмоциcтная пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii; редкие – прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия; частота неизвестна – энтеровирусный менингоэнцефалит2,3.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень частые – нейтропения, лейкопения, фебрильная нейтропения*, тромбоцитопения*; частые – анемия, панцитопения*, гранулоцитопения*; нечастые – нарушение свертывания крови, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лимфаденопатия; редкие – транзиторное повышение уровня IgM в сыворотке крови4;частота неизвестна – поздняя нейтропения4.

Со стороны иммунной системы: очень частые – инфузионные реакции5, ангионевротический отек; частые – повышенная чувствительность; одиночные – анафилаксия; редкие – синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов5, реакция по типу сывороточной болезни; частота неизвестна – острая обратимая тромбоцитопения, связанная с инфузией5.

Нарушения обмена веществ, метаболизма: частые – гипергликемия, снижение массы тела, периферические отеки, отеки лица, повышение активности лактатдегидрогеназы, гипокальциемия.

Психические нарушения: нечастые – депрессия, нервозность.

Со стороны нервной системы: частые – парестезии, гипестезии, тревога, бессонница, вазодилатация, головокружение, беспокойство; нечастые – искажение вкуса; редкие – периферическая нейропатия, паралич лицевого нерва6;частота неизвестна – краниальная нейропатия, потеря другой чувствительности6.

Со стороны органов зрения: частые – нарушение слезоотделения, конъюнктивит; редкие – тяжелая потеря зрения6.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: частые – звон в ушах, боль в ушах; частота неизвестна – потеря слуха6.

Со стороны сердца: частые – инфаркт миокарда5 и 7*, аритмия*, фибрилляция предсердий*, тахикардия*, нарушения со стороны сердца*; нечастые – левожелудочковая недостаточность*, суправентрикулярная тахикардия*, желудочковая тахикардия*, стенокардия*, ишемия миокарда*, брадикардия; одиночные – тяжелые заболевания сердца5 и 7;редкие – сердечная недостаточность5 и 7.

Со стороны сосудов: частые – артериальная гипертензия, ортостатическая гипотония, артериальная гипотензия; редкие – васкулит (преимущественно кожный), лейкоцитокластический васкулит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частые – бронхоспазм5, заболевания дыхательной системы, боль в грудной клетке, одышка, увеличение кашля, насморк; нечастые – астма, облитерирующий бронхиолит, поражение легких, гипоксия; одиночные – интерстициальное заболевание легких8;редкие – дыхательная недостаточность5;частота неизвестна – легочные инфильтраты.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень частые – тошнота; частые – рвота, диарея, абдоминальная боль, дисфагия, стоматит, запор, диспепсия, анорексия, раздражение в горле; нечастые – вздутие живота; редкие – желудочно-кишечная перфорация8.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень частые – зуд, сыпь, алопеция*; частые – крапивница, потливость, ночная потливость, расстройства со стороны кожи*; редкие – тяжелые буллезные кожные реакции, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)8.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: частые – мышечный гипертонус, миалгия, боли в суставах, боли в спине, боли в шее, боли.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: редкие – почечная недостаточность5.

Общие расстройства и реакции в месте введения: очень частые – лихорадка, озноб, астения, головная боль; частые – боли в опухоли, приливы, недомогание, синдром простуды, слабость*, дрожание*, полиорганная недостаточность5*;одиночные – боль в месте инфузии.

Обследование: очень частые – понижение уровня IgG.

Для каждой побочной реакции показатель частоты возникновения рассчитывался на основе реакций всех степеней тяжести (от легкой до тяжелой), за исключением побочных реакций, обозначенных «*», показатель частоты возникновения которых рассчитывался на основе только тяжелых реакций (≥ 3 степени тяжести по общим критериям токсичности Национального института рака).

1 В том числе реактивация и первичные инфекции; частота при применении режима R-FC (ритуксимаб-флударабин и циклофосфамид) при рецидивирующем/рефрактерном хроническом лимфолейкозе.

2 См. также. См. раздел «Инфекции» ниже.

3 Наблюдались во время постмаркетингового наблюдения

4 См. также. См. раздел «Побочные реакции со стороны крови» ниже.

5 См. также. См. раздел «Инфузионные реакции» ниже. Редко сообщалось о летальных случаях.

6 Признаки и симптомы черепно-мозговой нейропатии. Наблюдались в разное время в течение периода до нескольких месяцев после завершения терапии ритуксимабом.

7 Наблюдались преимущественно у пациентов с ранее перенесенными сердечными заболеваниями и/или кардиотоксической химиотерапией, а также ассоциировались преимущественно с инфузионными реакциями.

8 Среди них летальные случаи.

Во время клинических исследований сообщалось о таких нежелательных явлениях (при этом их частота была такой же или ниже в группе лечения ритуксимабом по сравнению с контрольными группами): токсическое воздействие на кровь, нейтропеническая инфекция, инфекция мочевыводящих путей, сенсорное расстройство, гипертермия.

Во время клинических исследований более чем у 50% пациентов были зарегистрированы признаки и симптомы, указывающие на инфузионные реакции, которые наблюдались преимущественно во время первой инфузии и обычно в течение первых 1–2 часов. Эти симптомы в большинстве случаев сочетали лихорадку, озноб и дрожь. Другие симптомы включали приливы, ангионевротический отек, бронхоспазм, рвоту, тошноту, крапивницу/сыпь, утомляемость, головные боли, раздражение слизистой горла, ринит, зуд, боль, тахикардию, артериальную гипертензию, диартерию, артериальную гипертензию, артериальную гипертензию, артериальную гипертензию признаки синдрома лизиса опухоли Тяжелые инфузионные реакции (такие как бронхоспазм, артериальная гипотензия) наблюдались около 12% пациентов.

В некоторых случаях сообщалось о дополнительных реакциях, таких как инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, отек легких и острая обратимая тромбоцитопения. Обострение уже имеющихся сердечных заболеваний, например стенокардии или застойной сердечной недостаточности, или тяжелые явления со стороны сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий), отек легких, полиорганная недостаточность, синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов более низкой или неизвестной частотой. Частота появления инфузионных симптомов существенно уменьшалась во время последующих инфузий и составляла < 1% пациентов во время восьмого цикла лечения, в состав которого входило лечение ритуксимабом.

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции

Ритуксимаб индуцирует В-клеточное истощение примерно у 70–80% пациентов, но только у меньшей части пациентов применение препарата сопровождалось снижением уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови.

О случаях локализованной кандидозной инфекции, а также о случаях опоясывающего лишая сообщалось с более высокой частотой в группах пациентов, которые в ходе рандомизированных исследований получали ритуксимаб. Тяжелые инфекции развились примерно у 4% пациентов, получавших ритуксимаб в качестве монотерапии. Более высокая частота инфекций в целом, в том числе инфекций 3-й или 4-й степени, наблюдалась на фоне поддерживающего лечения ритуксимабом в течение периода продолжительностью до 2 лет по сравнению с частотой в группе наблюдения. Не отмечалось кумулятивной токсичности по отношению к инфекциям, зарегистрированным в течение двухлетнего периода лечения. Кроме того, при лечении ритуксимабом сообщалось о других серьезных вирусных инфекциях, как новых, так и реактивированных или обостренных, в некоторых случаях с летальным исходом. Большинство пациентов получали ритуксимаб в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Примерами таких серьезных вирусных инфекций являются инфекции, вызванные вирусами герпеса (цитомегаловирус, вирус ветряной оспы и вирус простого герпеса), вирусом Джона Канингема (ДК) (прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)) и вирусом гепатита С, Випадом гепатита С, Выпадом. повторного лечения также наблюдались во время клинических исследований. Поступали сообщения о случаях реактивации гепатита В, большинство из которых наблюдалось у пациентов, получавших ритуксимаб в комбинации с цитотоксической химиотерапией. У пациентов с рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфолейкозом частота вирусного гепатита В степеней 3/4 (реактивация и первичная инфекция) составляла 2% при лечении по схеме R-FC (ритуксимаб, флударабин, циклофосфамид) по сравнению с 0% при лечении по схеме. Прогрессирование саркомы Капоши наблюдалось у пациентов с уже имеющейся саркомой Капоши, получавших ритуксимаб. Указанные случаи наблюдались при применении препарата по незарегистрированным показаниям, а большинство пациентов были ВИЧ-положительными.

Побочные реакции со стороны крови

В клинических исследованиях монотерапии вводимым в течение 4 недель ритуксимабом отклонения в анализе крови наблюдались у меньшего количества пациентов и обычно были легкими и носили обратимый характер. Тяжелая (степень 3/4) нейтропения возникала у 4,2% пациентов, анемия – у 1,1%, а тромбоцитопения – у 1,7% пациентов. Во время поддерживающего лечения ритуксимабом в течение периода лечения продолжительностью до 2 лет о лейкопении (5% против 2%, степень 3/4) и нейтропении (10% против 4%, степень 3/4) сообщалось чаще, чем в группе наблюдения. Частота тромбоцитопении была низкой (< 1%, степень 3/4) и не отличалась между группами лечения. В течение курса лечения в исследованиях с применением ритуксимаба в комбинации с химиотерапией лейкопения степени 3/4 (ритуксимаб (R)-CHOP 88% по сравнению с CHOP 79%; R-FC 23% по сравнению с FC 12%), нейтропения (R-циклофосфамид CVP 14 %; R-CHOP 97 % по сравнению с CHOP 88 %; химиотерапии. Однако более высокая частота нейтропении у пациентов, получавших лечение ритуксимабом с химиотерапией, не ассоциировалась с более высокой частотой развития инфекций и инвазий по сравнению с таковой у пациентов, получавших только химиотерапию. В исследованиях с участием ранее не леченных пациентов с ХЛЛ и пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ было установлено, что у 25% пациентов, получавших схему лечения R-FC, нейтропения была длительной (т.е. число нейтрофилов оставалось ниже 1×109/л в период с 24-го по 42-й день после введения последней дозы) или развивалось поздно (т.е. число нейтрофилов ниже 1×109/л после 42 дня после введения последней дозы у пациентов без длительной нейтропении в анамнезе или у которых число нейтрофилов восстановилось до 42 дня после лечения ритуксимабом в комбинации со схемой FC. Нет сообщений об отличиях в частоте возникновения анемии. Сообщалось об частных случаях поздней нейтропении, развивавшейся более чем через четыре недели после последней инфузии ритуксимаба. В исследовании препарата в качестве лечения первой линии при ХЛЛ у пациентов со стадией С по шкале Бине [Binet] наблюдалась большая частота побочных реакций в группе лечения по схеме R-FC, чем в группе лечения по схеме FC (R-FC 83% против FC 71%). В исследовании при рецидивирующем/рефрактерном ХЛЛ тромбоцитопения 3/4 степени наблюдалась у 11% пациентов в группе лечения по схеме R-FC по сравнению с 9% пациентов в группе FC.

В исследованиях ритуксимаба с участием пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема наблюдалось транзиторное повышение уровней IgM в сыворотке крови после начала лечения, что может сопровождаться повышением вязкости крови и сопутствующими симптомами. Транзиторно повышенный уровень IgM обычно возвращался по крайней мере в начальный уровень в течение 4 месяцев.

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

В ходе клинических исследований монотерапии ритуксимабом о реакциях со стороны сердечно-сосудистой системы сообщалось у 18,8% пациентов, при этом чаще всего в сообщениях говорилось о явлениях артериальной гипотензии и артериальной гипертензии. Во время инфузий сообщалось о случаях аритмии 3-й или 4-й степени (в том числе желудочковая и наджелудочковая тахикардия) и стенокардии. На фоне поддерживающего лечения частота расстройств со стороны сердца 3/4 степени сравнима у пациентов, получавших ритуксимаб, и в группе наблюдения. О явлениях со стороны сердца сообщалось как о серьезных нежелательных явлениях (включая фибрилляцию предсердий, инфаркт миокарда, левожелудочковую недостаточность, ишемию миокарда) у 3% пациентов, получавших ритуксимаб, по сравнению с < 1% в группе наблюдения. В исследованиях применения ритуксимаба в комбинации с химиотерапией частота сердечной аритмии 3-й и 4-й степеней, преимущественно наджелудочковой аритмии, например тахикардии и мигание/трепетание предсердий, была выше в группе лечения по схеме R-CHOP (14 пациентов, 6,9% пациентов, 6,9%) 1,5%). Все аритмии развивались либо во время инфузии ритуксимаба, либо были связаны с провоцирующими состояниями, такими как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или уже существующие заболевания дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Различий между группами лечения по схемам R-CHOP и CHOP относительно частоты явлений со стороны сердца 3-й и 4-й степени, в том числе сердечной недостаточности, заболеваний миокарда и проявлений ишемической болезни сердца, не наблюдалось. При ХЛЛ общая частота расстройств со стороны сердца 3-й или 4-й степени была низкой как в исследовании препарата как лечения первой линии (4% R-FC, 3% FC), так и в исследовании при рецидивирующем/рефрактерном заболевании (4% R-FC, 4% FC).

Со стороны системы дыхания

Сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких, некоторые с летальным исходом.

Неврологические расстройства

Во время лечения (начальная фаза лечения в составе терапии по схеме R-CHOP не более 8 циклов) у четырех пациентов (2%), получавших терапию по схеме R-CHOP и имевших факторы риска для сердечно-сосудистой системы, на фоне первого цикла лечения развились острые расстройства мозгового кровообращения. Различий между группами лечения относительно частоты других тромбоэмболических явлений не было. У трех пациентов (1,5%) в группе лечения по схеме СНОР наблюдались цереброваскулярные явления, развившиеся во время периода последующего наблюдения. При ХЛЛ общая частота расстройств со стороны нервной системы 3-й или 4-й степеней была низкой как в исследовании первой линии (4% R-FC, 4% FC), так и в исследованиях рецидивирующего/рефрактерного заболевания (3% R-FC, 3% FC).

Сообщалось о случаях синдрома обратной задней энцефалопатии (СЗЗЭ)/синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии (СЗЗЛ). Признаки и симптомы включали зрительные расстройства, головные боли, эпилепсию и изменения психического состояния, сопровождавшиеся или не сопровождавшиеся артериальной гипертензией. Диагноз СЗЗЭ/СЗЗЛ требует подтверждения с помощью томографии головного мозга. В случаях, о которых сообщалось, отмечались определенные факторы риска развития СЗЗЭ/СЗЗЛ, включая основное заболевание пациента, артериальную гипертензию, иммуносупрессивную терапию и/или химиотерапию.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

В некоторых случаях у пациентов, получавших ритуксимаб для лечения неходжкинской лимфомы, наблюдалась перфорация желудочно-кишечного тракта, иногда летальная. В большинстве таких случаев ритуксимаб назначался вместе с химиотерапией.

Уровни IgG

В клинических исследованиях поддерживающего лечения ритуксимабом при рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфоме медиана уровня IgG находилась ниже нижней границы нормального значения (НМН) (< 7 г/л) после индукционного лечения как в группе наблюдения, так и в группе лечения ритуксимабом. В группе наблюдения медиана уровня IgG в дальнейшем возрастала, достигая значения выше НМН, но оставалась неизмененной в группе лечения ритуксимабом. Доля пациентов с IgG ниже НМН составила около 60% в группе приема ритуксимаба в течение 2 лет периода лечения, тогда как в группе наблюдения отмечено ее уменьшение (36% после 2 лет).

У детей, получавших лечение ритуксимабом, наблюдалось небольшое количество случаев гипогаммаглобулинемии (спонтанных и описанных в литературных источниках), которые иногда были тяжелыми и нуждались в длительной заместительной терапии иммуноглобулином. Последствия продолжительного истощения В-клеток у детей неизвестны.

Реакции со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень редко сообщалось о случаях токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла) и синдрома Стивенса – Джонсона, некоторые из них были летальными.

Субпопуляция пациентов (монотерапия ритуксимабом)

Пожилой возраст (≥ 65 лет)

Частота побочных реакций всех степеней тяжести и побочных реакций 3/4 у пациентов пожилого возраста была близка к частоте у младших пациентов (< 65 лет).

Высокая опухолевая нагрузка

У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой частота побочных реакций 3/4 степени была выше по сравнению с таковой у пациентов без высокой опухолевой нагрузки (25,6% против 15,4%). Частота побочных реакций всех степеней была сходна в обеих группах пациентов.

Повторное лечение

Доля пациентов, которые сообщили о побочных реакциях при повторном лечении с дополнительными курсами приема ритуксимаба, была близка к количеству пациентов, которые сообщили о побочных реакциях во время первичного лечения (побочные реакции всех степеней и 3/4 степени).

Субпопуляция пациентов (комбинированная терапия ритуксимабом)

Пожилой возраст (≥ 65 лет)

Частота побочных реакций 3/4 степени со стороны крови и лимфатической системы при ранее не леченном или рецидивирующем/рефрактерном ХЛЛ была выше у пациентов пожилого возраста по сравнению с младшими пациентами (<65 лет).

Ритуксимаб в терапии ДВКЛ/ЛБ/ВЛБ/БПЧ у детей

Было проведено многоцентровое открытое рандомизированное исследование химиотерапии по протоколу Lymphome Malin B (LMB) с применением ритуксимаба детям (в возрасте от ≥ 6 месяцев до < 18 лет) с ранее не леченным распространенным CD20-положительным ДВКЛ/ЛБ/ВЛБ/БПЛ.

В общей сложности ритуксимаб получили 309 детей, которые были включены в группу анализа безопасности. Детям, рандомизированным в группу химиотерапии LMB с ритуксимабом или включенным в ту часть исследования, которая проводилась с одной группой, вводили ритуксимаб в дозе 375 мг/м.2 площади поверхности тела и они получили в общей сложности шесть внутривенных инфузий ритуксимаба (по две во время каждого из двух курсов индукционной терапии и по одной во время каждого из двух курсов консолидирующей терапии по схеме LMB).

Профиль безопасности ритуксимаба у детей (в возрасте от ≥ 6 месяцев до < 18 лет) с ранее не леченной прогрессирующей стадией CD20-положительной ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ в целом был подобен по типу, характеру и степени тяжести побочных реакций к известному профилю безопасности у взрослых пациентов. Однако добавление ритуксимаба к химиотерапии привело к повышению риска возникновения некоторых побочных реакций, в частности, инфекций (включая сепсис), по сравнению с таковым при применении только химиотерапии.

Опыт лечения ревматоидного артрита

Общий профиль безопасности применения ритуксимаба по поводу ревматоидного артрита определен на основании данных пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, и на основании данных постмаркетингового наблюдения.

Профиль безопасности ритуксимаба у пациентов с ревматоидным артритом (РА) средней и тяжелой степени подведен в нижеприведенном разделе. В клинических исследованиях более 3100 пациентов получили по меньшей мере один курс лечения, и за ними велось наблюдение в течение периода от 6 месяцев до более 5 лет; примерно 2400 пациентов получили два или более курса лечения, из них более 1000 пациентов получили 5 и более курсов. Информация о безопасности, собранная во время постмаркетингового наблюдения, отражает ожидаемый профиль побочных реакций, который наблюдался в клинических исследованиях ритуксимаба (см. «Противопоказания»).

Дополнительно к метотрексату (10–25 мг/неделю) пациенты получали 2 курса по 1000 мг ритуксимаба с двухнедельным интервалом. Инфузии ритуксимаба проводились после внутривенной инфузии 100 мг метилпреднизолона; пациенты также принимали преднизолон перорально в течение 15 дней.

Далее приводятся побочные реакции, зарегистрированные в течение клинических исследований или в период постмаркетингового наблюдения у пациентов с ревматоидным артритом, получавших ритуксимаб. Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень частые (≥ 1/10), частые (≥ 1/100 и < 1/10), нечастые (≥ 1/1000 и < 1/100), единичные (≥ 1/10000 и < 1/1000), жидкие неизвестна (не может быть рассчитана на основе имеющихся данных). В каждой группе по частоте побочные реакции приводятся в порядке убывания серьезности.

Наиболее частыми побочными реакциями на применение ритуксимаба были инфузионные реакции (IP). Общая частота возникновения ИР в клинических исследованиях составила 23% во время первой инфузии и уменьшалась при дальнейших инфузиях. Серьезные IP были нечастыми (0,5% пациентов) и наблюдались преимущественно во время начального курса лечения. Кроме побочных реакций, наблюдавшихся в клинических исследованиях применения ритуксимаба для лечения ревматоидного артрита, во время постмаркетингового наблюдения сообщалось о прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) (см. раздел «Противопоказания») и реакции, подобные сывороточной болезни.

Инфекции и инвазии: очень частые – инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей; частые – бронхит, синусит, гастроэнтерит, опоясывающий лишай стопы; редкие – ПМЛ, реактивация гепатита В; частота неизвестна: серьезная вирусная инфекция1, 2, энтеровирусный менингоэнцефалит2.

Со стороны крови и лимфатической системы: частые – нейтропения3;одиночные: поздняя нейтропения4;редкие: реакция, подобная сывороточной болезни.

Со стороны иммунной системы, общие расстройства и реакции в месте введения: очень частые – инфузионные реакции5 (артериальная гипертензия, тошнота, сыпь, гипертермия, зуд, крапивница, раздражение горла, приливы, артериальная гипотензия, ринит, озноб, тахикардия, утомляемость, орофарингеальная боль, периферические отеки, эритема); нечастые – инфузионные реакции5(генерализованный отек, бронхоспазм, хрипы, отек гортани, ангионевротический отек, генерализованный зуд, анафилаксия, анафилактоидная реакция).

Нарушения обмена веществ, метаболизма: частые – гиперхолестеринемия.

Психические нарушения: частые – депрессия, тревожность.

Со стороны нервной системы: очень частые – головная боль; частые – парестезия, мигрень, головокружение, ишиас.

Со стороны сердца: одиночные – стенокардия, фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда; редкие – трепет предсердий.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: частые – диспепсия, диарея, гастроэзофагеальный рефлюкс, образование язв в полости рта, боль в верхних отделах живота.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: частые – алопеция; редкие – токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром Стивенса – Джонсона7.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: частые – артралгия/мышечно-скелетная боль, остеоартрит, бурсит.

Обследование: очень частые – снижение уровней IgМ6;частые – снижение уровней IgG6.

1 См. также. См. раздел «Инфекции» ниже.

2Сообщались в ходе постмаркетингового наблюдения.

3Категория частоты, полученная на основе лабораторных показателей, собранных в рамках лабораторного рутинного мониторинга во время клинических исследований.

4 Категория частоты, полученная на базе постмаркетинговых данных.

5 Реакции, возникающие во время или в течение 24 ч после инфузии. См. также. См. раздел «Инфузионные реакции» ниже. Инфузионные реакции могут возникать из-за гиперчувствительности и/или в связи с механизмом действия препарата.

6 Включает в себя наблюдения, собранные в рамках рутинного лабораторного мониторинга.

7 Включая случаи с летальным исходом.

Множественные курсы лечения

Профиль побочных реакций при множественных курсах лечения близок к такому после первого курса лечения. Частота всех побочных реакций после первого курса лечения ритуксимабом была самой высокой в течение первых 6 месяцев, а затем уменьшалась. Чаще наблюдались инфузионные реакции (преимущественно во время первого курса лечения), обострение ревматоидного артрита и инфекции; все явления чаще возникали в течение первых 6 месяцев лечения.

Отдельные побочные реакции

Инфузионные реакции

Наиболее частыми побочными реакциями после приема ритуксимаба во время клинических исследований были инфузионные реакции (ИР). Среди 3189 пациентов, получавших лечение ритуксимабом, у 1135 (36%) развилась по крайней мере одна IP, у 733 из 3189 (23%) пациентов развилась IP после первой инфузии или первого курса лечения ритуксимабом. Частота IP уменьшалась при последующих инфузиях. В клинических исследованиях серьезные ИР возникали менее чем у 1% (17 из 3189) пациентов. Не отмечалось IP степени 4 в соответствии с общими токсикологическими критериями (ЗТК) и летальным исходом в результате IP во время клинических исследований. Часть случаев степени 3 по критериям ЗТК и ИР, которые привели к отмене лечения, снижалась в зависимости от курса, и такие случаи становились редкими, начиная с 3-го курса. Премедикация с помощью внутривенного введения глюкокортикоидов значительно уменьшала частоту и тяжесть ИР (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). В постмаркетинговый период сообщалось о тяжелых ИР со смертельным исходом.

В исследовании, целью которого было оценить безопасность быстрого введения инфузии ритуксимаба пациентам с ревматоидным артритом (РА), пациентам с активной формой РА средней или тяжелой степени, у которых не возникало серьезных ИР во время или в течение 24 часов после первой исследуемой инфузии препарата инфузии. Пациенты с наличием в анамнезе серьезных IP на биологические препараты для лечения РА были исключены из исследования. Частота, типы и тяжесть IP согласовались с полученными ранее данными. Серьезных ИР не наблюдалось.

Инфекции

Общая частота инфекций, о которых сообщалось во время клинических исследований, составляла около 4 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших ритуксимаб. Большинство этих инфекций были легкой или умеренной тяжестью и включали преимущественно инфекции верхних дыхательных путей и инфекций мочевыводящих путей. Частота инфекций, являвшихся серьезными или требовавших внутривенного введения антибиотиков, составляла примерно 4 на 100 пациенто-лет. Существенного роста частоты серьезных инфекций после многократных курсов лечения ритуксимабом не наблюдалось. В ходе клинических исследований сообщалось об инфекциях нижних дыхательных путей (в том числе пневмонии) с подобной частотой в группах лечения ритуксимабом и контрольных группах.

Во время постмаркетингового наблюдения сообщалось о серьезных вирусных инфекциях у пациентов с РА, получавших ритуксимабом.

Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии с летальным исходом после применения ритуксимаба для лечения аутоиммунных заболеваний, которые включали ревматоидный артрит (РА) и аутоиммунные заболевания, не являющиеся зарегистрированными показаниями для применения препарата, в частности системную красную волчанку (С).

Сообщалось о случаях реактивации гепатита В у пациентов с неходжкинской лимфомой, получавших ритуксимаб в комбинации с цитотоксической химиотерапией (см. подраздел «Неходжкинская лимфома»). Также сообщалось об единичных случаях реактивации инфекции, вызванной вирусным гепатитом В, у пациентов с РА, получавших ритуксимаб (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

О серьезных реакциях со стороны сердечно-сосудистой системы сообщалось с частотой 1,3 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших лечение ритуксимабом, по сравнению с 1,3 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших плацебо. Увеличения количества пациентов, у которых развились реакции со стороны сердечно-сосудистой системы (все или серьезные), на протяжении многократных курсов лечения не наблюдалось.

Неврологические реакции

Сообщалось о случаях синдрома обратной задней энцефалопатии (СЗЗЭ)/синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии (СЗЗЛ). Признаки и симптомы включали нарушения зрения, головные боли, эпилепсию и изменение психического состояния, сопровождавшиеся или не сопровождавшиеся гипертензией. Диагноз СЗЗЭ/СЗЗЛ следует подтвердить с помощью томографии головного мозга. В случаях, о которых сообщалось, имелись определенные факторы риска развития СЗЗЭ/СЗЗЛ, в частности сопутствующее заболевание пациента, артериальная гипертензия, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.

Нейтропения

Случаи нейтропении наблюдались при лечении ритуксимабом, большинство из которых были транзиторными и имели легкую или умеренную степень тяжести. Нейтропения может возникнуть через несколько месяцев после введения ритуксимаба (см. «Противопоказания»).

Во время плацебо-контролируемых периодов клинических исследований у 0,94% (13 из 1382) пациентов, получавших лечение ритуксимабом, и у 0,27% (2 из 731) пациентов группы плацебо развилась тяжелая нейтропения.

В постмаркетинговый период редко сообщалось о нейтропенических явлениях, включая тяжелую позднюю нейтропению и персистирующую нейтропению, некоторые из этих явлений были связаны с летальными инфекциями.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень редко сообщалось о токсическом эпидермальном некролизе (синдром Лайелла) и синдроме Стивенса – Джонсона, некоторые из них были летальными.

Отклонение лабораторных показателей

Гипогаммаглобулинемия (IgG или IgM ниже нижней границы нормы) наблюдалась у пациентов с ревматоидным артритом, получавших ритуксимаб. Не наблюдалось повышения общей частоты инфекций или серьезных инфекций после снижения уровня IgG или IgM (см. «Противопоказания»).

Небольшое количество спонтанных и описанных в литературных источниках случаев гипогаммаглобулинемии наблюдалось у детей, получавших ритуксимаб. Некоторые из этих случаев были тяжелыми и нуждались в длительной заместительной иммуноглобулиновой терапии. Последствия продолжительного истощения В-клеток у детей неизвестны.

Гранулематоз с полиангиитом (ГПА) и микроскопический полиангиит (МПА)

Общий профиль безопасности применения ритуксимаба у взрослых и детей с ГПА/МПА базируется на данных, полученных от пациентов в трех клинических исследованиях и постмаркетинговом наблюдении.

Индукция ремиссии у взрослых (исследование 1 ГПА/МПА)

В клиническом исследовании 1 ГПА и МПА 99 взрослых пациентов получали лечение с целью индукции ремиссии ГПА и МПА ритуксимабом (375 мг/м2 один раз в неделю в течение 4 недель) и глюкокортикоидами.

Побочные реакции исследования 1 ГПА/МПА, указанные ниже и классифицированные по частоте как «частые» или «очень частые», были теми нежелательными явлениями, которые наблюдались в течение 6 месяцев у ≥ 5% взрослых пациентов группы применения ритуксимаба и имели большую частоту возникновения, чем в группе сравнения, в исследовании или во время постмаркетингового наблюдения.

Побочные реакции, обнаруженные только во время постмаркетингового наблюдения, для которых частоту невозможно оценить, указаны ниже как «частота неизвестна».

Побочные реакции сгруппированы по системно-органным классам согласно MedDRA.

Инфекции и инвазии: частые: инфекции мочевыводящих путей, бронхит, опоясывающий лишай, назофарингит; частота неизвестна: серьезная вирусная инфекция1,2, энтеровирусный менингоэнцефалит1.

Со стороны крови и лимфатической системы: частые: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: частые: синдром высвобождения цитокинов.

Со стороны обмена веществ и питания: частые: гиперкалиемия.

Психические расстройства: очень частые: бессонница.

Со стороны нервной системы: очень часты: головокружение, тремор.

Сосудистые расстройства: очень частые: артериальная гипертензия; частые: приливы.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: очень часты: кашель, одышка, носовое кровотечение; частые: заложенность носа.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень частые: диарея; частые: диспепсия, запор.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: частые: акне.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень частые: спазмы в мышцах, артралгия, боли в спине; частые: слабость в мышцах, боли в мышцах и костях, боль в конечностях.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень частые: периферический отек.

Обследование: частые: снижение уровня гемоглобина.

1 Сообщалось в ходе постмаркетингового наблюдения.

2 См. раздел См. также раздел «Инфекции» ниже.

Поддерживающая терапия у взрослых (исследование 2 ГПА/МПА)

В исследовании 2 ГПА/МПА в общей сложности 57 взрослых пациентов с тяжелой активной формой ГПА и МПА получали лечение ритуксимабом для поддержания ремиссии.

Ниже приведены побочные реакции, которые возникали у ≥ 5% взрослых пациентов группы применения ритуксимаба и имели большую частоту возникновения, чем в группе сравнения, в исследовании 2 ГПА/МПА (ритуксимаб, n = 57) или во время постмаркетингового наблюдения.

Инфекции и инвазии: очень часто: бронхит; частые: ринит; частота неизвестна: серьезная вирусная инфекция1,2, энтеровирусный менингоэнцефалит1.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: частые: одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: частые: диарея.

Общие расстройства и реакции в месте препарата: частые: лихорадка, гриппоподобные симптомы, периферические отеки.

Травмы, отравления и процедурные осложнения: очень частые: инфузионные реакции3.

1 Сообщалось в ходе постмаркетингового наблюдения.

2 См. раздел также подразделение «Инфекции» ниже.

3 Подробная информация об инфузионных реакциях представлена в разделе «Описание отдельных побочных реакций».

Общий профиль безопасности соответствовал установленному профилю безопасности применения ритуксимаба по утвержденным аутоиммунным показаниям, включая гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангит. В общей сложности у 4% пациентов в группе ритуксимаба отмечались побочные реакции, которые приводили к прекращению лечения. Большинство побочных реакций в группе ритуксимаба были слабой или умеренной тяжестью. Ни у одного пациента в группе ритуксимаба не зафиксированы летальные побочные реакции.

Наиболее частыми побочными реакциями были реакции, связанные с инфузией, и инфекции.

Длительное дальнейшее наблюдение (исследование 3 ГПА/МПА)

В долгосрочном обсервационном исследовании безопасности 97 пациентов с ОПА и МПА получали лечение ритуксимабом (в среднем 8 инфузий [диапазон 1–28]) в течение периода до 4 лет в соответствии со стандартной практикой и оценкой врача. Общий профиль безопасности соответствовал установленному профилю безопасности применения ритуксимаба у пациентов с ОПА и МПА. Никаких новых побочных реакций не зафиксировано.

Дети

Открытое исследование с одной группой было проведено с участием 25 детей с тяжелым активным ОПА или МПА. Общий период исследования состоял из 6-месячной фазы индукции ремиссии с минимальным периодом наблюдения продолжительностью 18 месяцев, в среднем до 4,5 лет. Во время фазы наблюдения ритуксимаб применяли по усмотрению исследователя (17 из 25 пациентов получали дополнительное лечение ритуксимабом). Разрешалось также сопутствующее лечение другими иммуносупрессивными средствами.

Побочными реакциями считались явления, возникающие с частотой ≥ 10%, в том числе: инфекции (17 пациентов [68%] в фазе индукции ремиссии; 23 пациента [92%] в течение общего периода исследования), инфузионные реакции (15 пациентов [60%] в течение периода 6; исследование) и тошнота (4 пациента [16%] в фазе индукции ремиссии; 5 пациентов [20%] в течение общего периода исследования).

В течение всего периода исследования профиль безопасности ритуксимаба соответствовал установленному в фазе индукции ремиссии.

Профиль безопасности ритуксимаба у детей с ГПА или МПА отвечал по типу, характеру и степени тяжести известному профилю безопасности у взрослых пациентов при применении по утвержденным аутоиммунным показаниям, включая ГПА или МПА у взрослых пациентов.

Описание отдельных побочных реакций

Инфузионные реакции

Инфузионные реакции в исследовании 1 ГПА/МПА (исследование индукции ремиссии у взрослых) определялись как любая побочная реакция, развившаяся в течение 24 часов после инфузии и считавшаяся исследователем связанной с инфузией в популяции для оценки безопасности. 99 пациентов получали лечение ритуксимабом, и у 12 (12%) из них развилась по меньшей мере одна инфузионная реакция. Все инфузионные реакции являлись степенью тяжести 1 или 2 по критериям ЗТК. Наиболее распространенными инфузионными реакциями были синдром высвобождения цитокинов, приливы, раздражение горла и тремор. Ритуксимаб применяли в комбинации с внутривенными глюкокортикоидами, что может снизить частоту и тяжесть инфузионных реакций.

В исследовании 2 ГПА/МПА (исследование поддерживающей терапии у взрослых) у 7 из 57 (12%) пациентов в группе ритуксимаба наблюдалась по меньшей мере одна инфузионная реакция. Частота возникновения инфузионных реакций была самой высокой во время или после первой инфузии (9%) и уменьшалась при последующих инфузиях (<4%). Все симптомы инфузионных реакций были легкой или умеренной тяжестью, и большинство из них касались нарушений со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения и нарушений со стороны кожи и подкожной клетчатки.

В клиническом исследовании с участием детей с ОПА или МПА сообщалось об инфузионных реакциях преимущественно во время первой инфузии (8 пациентов [32%]), а затем их частота уменьшалась со временем с каждой последующей инфузией ритуксимаба (20% во время второй инфузии, 12% во время третьей инфузии). Наиболее распространенными симптомами инфузионных реакций, о которых сообщалось во время этапа индукции ремиссии, были: головная боль, сыпь, ринорея и гипертермия (по 8% для каждого симптома). Симптомы инфузионных реакций, которые наблюдались, были подобны известным симптомам у взрослых пациентов с ГПА или МПА, получавших ритуксимаб. Большинство инфузионных реакций имели степень тяжести 1 и 2; сообщалось также о двух несерьезных инфузионных реакциях степени тяжести 3, а об инфузионных реакциях 4-й и 5-й степеней не сообщалось. У одного пациента наблюдалась одна серьезная инфузионная реакция степени тяжести 2 (генерализованный отек, прошедший после лечения).

Инфекции

В исследовании 1 ГПА/МПА общая частота инфекций составляла примерно 237 на 100 пациенто-лет (95% ДИ 197–285) через 6 месяцев в качестве первичной конечной точки. Большинство инфекций были легкой или умеренной степени тяжести и включали преимущественно инфекции верхних дыхательных путей, опоясывающий герпес и инфекции мочевыводящих путей. Частота серьезных инфекций составляла примерно 25 на 100 пациенто-лет. Наиболее частой серьезной инфекцией в группе ритуксимаба была пневмония с частотой 4%.

В исследовании 2 ГПА/МПА у 30 из 57 (53%) пациентов в группе ритуксимаба наблюдались инфекции. Частота возникновения инфекций всех степеней тяжести была схожа в обеих группах. Преимущественно инфекции были легкой и умеренной тяжестью. Наиболее распространенными инфекциями в группе ритуксимаба были инфекции верхних дыхательных путей, гастроэнтерит, инфекции мочевыводящих путей и опоясывающий герпес. Частота возникновения серьезных инфекций была сходной в обеих группах (около 12%). Наиболее частой серьезной инфекцией в группе ритуксимаба был бронхит легкой или умеренной степени тяжести.

В клиническом исследовании с участием детей с тяжелой активной формой ОПА и МПА 91% зарегистрированных инфекций были несерьезными, а 90% – легкой и умеренной степени тяжести.

Наиболее распространенными инфекциями в общей фазе были: инфекции верхних дыхательных путей (ИВДЖ) (48%), грипп (24%), конъюнктивит (20%), назофарингит (20%), инфекции нижних дыхательных путей (16%), синусит (16%), 1 %), гастроэнтерит (12 %), фарингит (12 %), инфекции мочевыводящих путей (12 %). Серьезные инфекции были зарегистрированы у 7 пациентов (28%) и включали грипп (2 пациента [8%]) и инфекции нижних дыхательных путей (2 пациента [8%]), о которых сообщалось чаще всего.

В постмаркетинговый период сообщалось о серьезных вирусных инфекциях у пациентов с ГПА/МПА, получавших лечение ритуксимабом.

Злокачественные новообразования

В клиническом исследовании индукции ремиссии частота возникновения злокачественных новообразований у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получавших лечение ритуксимабом, составляла 2,00 на 100 пациенто-лет на момент завершения исследования (когда для последнего пациента был завершен). По стандартизированному коэффициенту частоты, частота злокачественных новообразований была подобна таковой у пациентов с васкулитом, который ассоциировался с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами.

В клиническом испытании с участием детей случаи злокачественных новообразований во время 54-месячного периода наблюдения не регистрировались.

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

В клиническом исследовании индукции ремиссии кардиальные расстройства наблюдались с частотой примерно 273 случая на 100 пациенто-лет (95% доверительный интервал 149-470) по состоянию на первичную конечную точку 6 месяцев. Частота серьезных кардиальных явлений составляла 2,1 случая на 100 пациенто-лет (95% доверительный интервал 3-15). Чаще сообщалось о тахикардии (4%) и фибрилляции предсердий (3%) (см. раздел «Особенности применения»).

Неврологические явления

Получены сообщения о случаях синдрома обратной задней энцефалопатии (СЗЗЭ) / синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии (СЗЗЛ) при аутоиммунных заболеваниях. Симптомы охватывали нарушения зрения, головные боли, судороги и изменение психического состояния с гипертензией или без нее. Диагноз СЗЗЭ/СЗЗЛ необходимо подтвердить обследованием головного мозга с помощью томографии. В зарегистрированных случаях имелись признанные факторы риска развития СЗЗЭ/СЗЗЛ, в том числе сопутствующая патология, гипертензия, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.

Реактивация гепатита В

Во время постмаркетингового периода у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получавших ритуксимаб, наблюдались случаи реактивации гепатита В, которые иногда были летальными.

Гипогаммаглобулинемия

Гипогаммаглобулинемия (снижение уровня IgA, IgG или IgM ниже нижней границы нормы) наблюдалась у взрослых пациентов и детей с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получавших лечение ритуксимабом.

В исследовании 1 ГПА/МПА через 6 месяцев в группе ритуксимаба 27%, 58% и 51% пациентов с нормальными уровнями иммуноглобулинов в начале лечения имели низкие уровни IgA, IgG и IgM соответственно по сравнению с 25%, 50% и 46% в группе циклофосами. Частота общих и серьезных инфекций не увеличивалась после снижения уровней IgA, IgG или IgM.

В исследовании 2 ГПА/МПА не было выявлено клинически значимых отличий между двумя группами лечения или снижения уровней общего иммуноглобулина, IgG, IgM или IgA на протяжении всего исследования.

В клиническом испытании с участием детей в течение всего периода исследования у 3 из 25 (12%) пациентов отмечалась гипогаммаглобулинемия, 18 пациентов (72%) имели длительное снижение уровня IgG (т.е. уровень Ig ниже нижней границы нормы в течение по крайней мере 4 месяцев), из них у 15 пациентов также наблюдалось. Три пациента получали внутривенную терапию иммуноглобулином (IV-IG). Учитывая ограниченность данных, нельзя сделать однозначных выводов о том, приводило ли длительное снижение уровней IgG и IgM к повышенному риску серьезных инфекций у этих пациентов. Последствия продолжительного истощения В-клеток у детей неизвестны.

Нейтропения

В исследовании 1 ГПА/МПА у 24% пациентов в группе применения ритуксимаба (один курс) и у 23% пациентов в группе применения циклофосфамида развилась нейтропения 3-й степени или выше по критериям ЗТК. Нейтропения не ассоциировалась с увеличением частоты серьезных инфекций у пациентов, получавших ритуксимаб.

В исследовании 2 ГПА/МПА частота развития нейтропении в любой степени составляла 0% в группе ритуксимаба по сравнению с 5% в группе азатиоприна.

Реакции со стороны кожи и подкожных тканей.

Очень редко сообщалось о случаях токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла) и синдрома Стивенса – Джонсона, некоторые из них были летальными.

Вульгарный пемфигус вульгарис

Общий профиль безопасности ритуксимаба при вульгарной пузырчатке базируется на данных, полученных от пациентов из двух клинических исследований и постмаркетингового наблюдения.

Резюме профиля безопасности в ОП-исследовании 1 и ОП-исследовании 2

Профиль безопасности применения ритуксимаба в комбинации с краткосрочными низкими дозами глюкокортикоидов для лечения пациентов с вульгарной пузырчаткой изучался во время рандомизированного, контролируемого, многоцентрового, открытого исследования фазы 3 с участием пациентов с вульгарной пузырчаткой (ВП), в которую было включено рандомизированных в группу ритуксимаба (ОП-исследование 1). Пациенты, рандомизированные в группу ритуксимаба, получали начальную дозу 1000 мг внутривенно в 1 день исследования, а вторую дозу 1000 мг внутривенно - на 15 день исследования. Поддерживающие дозы по 500 мг в/в применялись через 12 и 18 месяцев. Пациенты могли получать 1000 мг внутривенно в момент рецидива.

В ОП-исследовании 2 (рандомизированное, двойно слепое, с двойной маскировкой, с активным сравнением, многоцентровое исследование эффективности и безопасности применения ритуксимаба по сравнению с мофетилом микофенолатом (ММФ) пациентам с умеренной и тяжелой ОП, требовавших перорального применения кортикостероидов (сначала 1000 мг внутривенно в день 1, затем 1000 мг внутривенно в день 15 с повтором на 24 и 26 нед) в течение 52 нед.

Профиль безопасности ритуксимаба у пациентов с вульгарной пузырчаткой совпадал с таковым у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом.

Список побочных реакций

Побочные реакции с ОП-исследованиями 1 и 2, классифицированные по частоте как «частые» или «очень частые», представлены ниже.

Побочные реакции, представленные ниже, наблюдались с частотой ≥ 5% у пациентов с вульгарной пузырчаткой, принимавших ритуксимаб, при ≥ 2% абсолютной разности частоты между получавшей ритуксимаб группой и группой преднизона в стандартной дозе до 24-го месяца. Ни один пациент не прекратил лечение из-за побочных реакций. Побочные реакции, обнаруженные только во время постмаркетингового наблюдения и для которых невозможно оценить частоту, указанные ниже как «частота неизвестна».

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, применяющих ритуксимаб для лечения вульгарной пузырчатки, во время проведения ОП-исследования 1 до 24-го месяца и ОП-исследования 2 до 52-й недели:

Инфекции и инвазии: очень частые – инфекции верхних дыхательных путей; частые – герпесвирусная инфекция, опоясывающий лишай, герпес слизистой ротовой полости, конъюнктивит, назофарингит, кандидоз ротовой полости, инфекции мочевыводящих путей; частота неизвестна – серьезная вирусная инфекция1,2, энтеровирусный менингоэнцефалит1.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): частые – папиллома кожи.

Психические расстройства: очень частые – стойкое депрессивное расстройство, частые – большое депрессивное расстройство, раздражительность.

Со стороны нервной системы: очень частые – головная боль, частые – головокружение.

Со стороны сердца: частые – тахикардия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: частые – боль в верхней части живота.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень частые – алопеция, частые – зуд, крапивница, нарушения со стороны кожи.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: частые – боли в мышцах и костях, артралгия, боли в спине.

Общие расстройства и реакции в месте введения препарата: частые – усталость, астения, пирексия.

Травмы, отравления и процедурные осложнения: очень частые – инфузионные реакции3.

1 Сообщалось в ходе постмаркетингового наблюдения.

2 См. раздел также подразделение «Инфекции» ниже.

3Инфузионные реакции ОП-исследования 1 включали симптомы, собранные во время следующего запланированного визита после каждой инфузии, и побочные реакции, которые наблюдались в день или через день после инфузии. Наиболее частые инфузионные реакции/преимущественные термины включали головную боль, озноб, высокое артериальное давление, тошноту, астению и боли.

Наиболее распространенные симптомы инфузионной реакции (преимущественные сроки) в исследовании 2 ВП включали одышку, эритему, гипергидроз, приливы / приливы жара, гипотензию / низкое артериальное давление и сыпь / зудящую сыпь.

Описание отдельных побочных реакций

Инфузионные реакции

Во время ОП-исследования 1 инфузионные реакции были частыми (58%). Почти все инфузионные реакции были слабой или умеренной степенью тяжести. Количество пациентов, у которых наблюдались инфузионные реакции, составило 29% (11 пациентов), 40% (15 пациентов), 13% (5 пациентов) и 10% (4 пациентов) после первой, второй, третьей и четвертой инфузии соответственно. Ни один пациент не прекратил лечение из-за инфузионных реакций. Симптомы инфузионных реакций по типу и степени тяжести были аналогичны симптомам, которые наблюдались у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом.

В ОП-исследовании 2 инфузионные реакции возникали преимущественно во время первой инфузии и их частота уменьшалась при последующих инфузиях: у 17,9%, 4,5%, 3% и 3% пациентов отмечались инфузионные реакции во время первой, второй, третьей и четвертой инфузий соответственно.

Инфузионные реакции, по которым по меньшей мере одна наблюдалась у 11/15 пациентов, были 1 или 2 степени тяжести.

У 4/15 пациентов сообщалось об инфузионных реакциях ≥ 3 степени, которые привели к прекращению лечения ритуксимабом; у 3 из 4 пациентов наблюдались серьезные (опасные для жизни) инфузионные реакции. Серьезные инфузионные реакции возникали во время первой (2 пациента) или второй (1 пациент) инфузии и проходили при симптоматическом лечении.

Инфекции

Во время ОП-исследования 1 у четырнадцати пациентов (37%) в группе ритуксимаба зафиксированы инфекции, связанные с лечением по сравнению с 15 пациентами (42%) в группе преднизона в стандартной дозе. Наиболее частые инфекции в группе ритуксимаба включали вирус простого герпеса и инфекции, вызванные вирусами герпеса, бронхит, инфекции мочевыводящих путей, грибковые инфекции и конъюнктивит. У трех пациентов (8%) в группе ритуксимаба зафиксировано всего 5 серьезных инфекций (пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii, инфекционный тромбоз, межпозвонковый дисцит, легочная инфекция, стафилококковый сепсис). У одного пациента (3%) в группе преднизона в стандартной дозе отмечена серьезная инфекция (пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii).

В ОП-исследовании 2 инфекции возникли у 42 пациентов (62,7%) в группе ритуксимаба. Наиболее частыми инфекциями в группе ритуксимаба были инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, кандидоз полости рта и инфекция мочевыводящих путей. У 6 пациентов (9%) в группе ритуксимаба были зарегистрированы серьезные инфекции.

В постмаркетинговый период сообщалось о серьезных вирусных инфекциях у пациентов с ПВ, получавших ритуксимаб.

Отклонение лабораторных показателей от нормы

В ОП-исследовании 2 в группе ритуксимаба очень часто наблюдалось преходящее уменьшение количества лимфоцитов, обусловленное уменьшением периферических популяций Т-клеток, а также преходящее снижение уровня фосфора после инфузии. Считалось, что эти реакции вызваны внутривенной инфузией метилпреднизолона во время премедикации.

В исследовании 2 ПВ часто наблюдалось снижение уровня IgG, а снижение уровня IgM очень часто, однако не было никаких доказательств повышенного риска серьезных инфекций после снижения уровней IgG или IgM.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

3 года.

Срок годности готового раствора для инфузий

• После асептического разбавления в растворе натрия хлорида

Химическая и физическая стабильность лекарственного средства Риксатон 10 мг/мл, разведенного в 0,9% растворе натрия хлорида, продемонстрирована в течение 30 дней при хранении при температуре от 2 до 8 °С и после этого в течение 24 ч при комнатной температуре (≤ 25 ⁰С) или в течение 7 дн при 7 дн.

• После асептического разведения в растворе глюкозы

Химическая и физическая стабильность лекарственного средства Риксатон 10 мг/мл, разведенного в 5% растворе глюкозы, продемонстрирована в течение 24 ч при хранении при температуре от 2 до 8 С и после этого в течение 12 ч при комнатной температуре (≤ 25 ⁰С).

С микробиологической точки зрения готовый раствор для инфузий следует использовать немедленно. Если готовый раствор не использован немедленно, срок годности и условия хранения перед применением являются пользовательской ответственностью и обычно не должны превышать 24 часов при хранении при температуре от 2 до 8 °С, за исключением случаев, когда растворение проведено в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Условия хранения

Хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 С в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

Можно хранить при температуре до 30 °C в течение одного периода до 7 дней, но не дольше начальной даты истечения срока годности. Новую дату истечения срока годности следует написать на картонной упаковке. После такого периода вне холодильника нельзя возвращаться к хранению в холодильнике.

Об условиях хранения лекарственного средства после разбавления см. выше «Срок годности готового раствора для инфузий».

Несовместимость

Несовместимости между лекарственным средством и полимерными мешками из поливинилхлорида или полиэтилена или наборами для инфузий не наблюдалось.

Лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка

По 10 мл (100 мг) во флаконе; 2 флакона в картонной коробке или по 50 мл (500 мг) во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Сандоз ГмбХ – Производственный участок Асептические лекарственные средства Шафтенау (Асептические ЛЖ)

или

Лек Фармацевтическая компания д.д.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

Биохемиштрассе 10, 6336 Лангкампфен, Австрия

или

ул. Веровшкова 57, Любляна 1526 г., Словения.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины